CZ20011847A3

CZ20011847A3 - Prostředek obsahující analgetikum a xanthin nebo deriváty xanthinu

Info

Publication number: CZ20011847A3
Application number: CZ20011847A
Authority: CZ
Inventors: Péter Arányi; Kovács Attila B.; Zsuzsanna Fürst; Péterné Kovács; Endre Mikus
Original assignee: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt.
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2002-07-17
Also published as: EP1131135A1; BG105616A; EA004375B1; HUP9802716A2; SK6872001A3; PL348631A1; HRP20010403A2; EE200100281A; WO2000030715A1; EA200100581A1; HU9802716D0; AU1510200A; HUP9802716A3; YU37001A

Description

(57) Anotace:

Předmětem tohoto řešení je farmaceutický prostředek, který jako aktivní složku obsahuje analgetickou sloučeninu a sloučeninu xanthinové struktury, kde poměr analgetických a xanthinových derivátů je (1 až 20) : 1, výhodně 10:1. Jako analgetická sloučenina je výhodně užíván morfin, aminofenazon, analgin, acetylsalicylová kyselina, indomethacin, ibuprofen, diklofenak, kodein, výhodněji analgin, S(+)ibuprofen, diklofenak, jako sloučenina xanthinové struktury 3-methyl-xantin, teobromin nebo CH13584 (lH-purin-2,6-dion-3,7-dihydro-3-methyl-7/5-methyl1,2,4-oxadiazol-2-yl/methyl), přednostně je používán teobromin. Prostředek podle tohoto řešení může obsahovat jako další aktivní složku spasmolytikum pro hladké svalstvo, výhodně drotaverin.

O o CM

N O

1847 A3 • · ··c ě • · · · · ♦ • · · · ♦ * « • 9 ·« • 999 · e·· ♦ 9 ♦ *) * · · · w i » ♦ 9 · • 9 9 9 9 9

Prostředek obsahující analgetikum a xanthin nebo deriváty xanthinu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku, který jako aktivní složku obsahuje analgetickou sloučeninu a sloučeninu xanthinové struktury.

Dosavadní stav techniky

Analgetické sloučeniny jsou farmakologicky rozděleny do dvou hlavních skupin:

1. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) neboli vedlejší analgetika.

2. Morfinového typu neboli hlavní analgetika.

Vedlejší analgetika jsou z hlediska ulehčení bolesti méně účinná než hlavní analgetika, ale jejich vedlejší účinky jsou také značně mírnější. Použití hlavních analgetik je omezeno rizikem fyzické závislosti. Hranice použití těchto dvou farmakologických .skupin také stanovuje poměr účinek/vedlejší účinek. Vedlejší analgetika slouží k ulehčení běžných bolestí (bolesti hlavy, zubů, revmatické bolesti), zatímco hlavni analgetika jsou používána pro ošetření bolesti spojené s těžkým úrazem, maligními nádory atd. Výzkumní pracovníci v oblasti léčiv již dlouhou dobu usilují o přípravu sloučenin nemorfinové struktury, jejichž síla dosahuje síly hlavních analgetik bez toho, že způsobují fyzickou závislost. Tato snaha se dosud nesplnila.

Usiluje se o zvýšení síly vedlejších analgetik jejich kombinací s doplňkovými látkami. Jedna ze široce používaných analgetické účinky zvyšujících látek je kofein (1,3,7-tri-methyl-lH-purin-2,6-dion). Sloučenina se v největších množstvích nachází v semenech kávového keře (Coffea arabica), v listech čajového keře (Thea připraveném z plodů kakaovníku izolován ze semen kávového keře stanovena v roce 1875 (Prog.

(1987)). Při klinických studiích nevykazuje žádné analgetické účinky (Pharmacotherapy (1990)), ačkoliv Ward a kol.

300mg dávek na migrénovou kontrolní skupinou (Pain, 44, sinensis) a v kakaovém prášku (Theobroma cacao). Kofein byl a jeho chemická struktura byla Drug. Res., 31, 273 samotný , 10, pozoroval příznivé bolest hlavy, ve 151 až 155 (1991)).

až 313 kofein

387 až 393 účinky svých srovnání s

Při pokusech na zvířatech zvýšila sloučenina účinek vedlejších analgetik způsobem popsaným křivkou zvonového tvaru, což znamená, že při nižších dávkách (^10 mg/kg ústy) účinek zvýšila, zatímco při vyšších dávkách (>10 mg/kg ústy) jejich účinek inhibovala (Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 13, 529 až 533 (1991)).

Kofein zvyšuje účinek ulehčení bolesti nejen vedlejších analgetik, ale také hlavních analgetik (Pharm. Rev., 45, 43 až (1993)).

Kromě kofeinu, byly ve výše uvedených třech rostlinách ve větších množstvích také zjištěny dva další alkaloidy xanthinové struktury. Jedním z nich je teofyllin (1,3-dimethyl-lH-purin-2,6-dion), druhým je teobromin (3,7-dimethyl-lH-purin-2,6-dion). Nevýhodou použití kofeinu je, že jeho naprostou kontraindikací je tachyarytmie, zatímco jeho relativní kontraindikací jsou vřed, porucha štítné žlázy, vysoký tlak a některá neuropsychiatrická onemocnění (Med. Monatsschr. Phar., 15, 258 až 269 (1992)).

.1 • · · «.

♦ · · ·

Podstata vynálezu

Původci si položili za cil připravit analgetickou směs, ve které je analgetický účinek poskytován sloučeninou, která je bezpečnější a má méně vedlejších účinků.

V naší době se stalo známým, které substituenty v různých částech xanthinové kostry jsou zodpovědné za zvýšení nebo zmírněni vedlejších účinků. Tak, poloha NI je zodpovědná za antagonistické a extrapulmonální účinky adenosinu, poloha N3 je velice důležitá z aspektu intenzity bronchodilatačniho účinku, zatímco H substituce v poloze N7 vede k sníženi bronchodilatačniho účinku. Substituce H v poloze N9 zpravidla působí celkové sníženi účinku, zatímco substituce v poloze C8 může vést k zvýšeni antialergických, antagonistických účinků adenosinu a zvýšit toxicitu (J. Allergy Clin. Immunol., 78, 817 až 824 (1986)). Ohledně farmakologických účinků kofeinu, teofillinu a teobrominu, liší se jejich intenzita podle typu jejich účinku. Z aspektu látky působící uvolněni hladkého svalstva, antagonistického účinku na receptor adenosinu, diuretických, kardiatických a oběhových účinků, je pořadí posloupnosti teofillin>kofein>teobromin, z aspektu látky stimulující centrální nervovou soustavu, zvyšující činnost kosterních svalů a vylučování žaludečních šťáv je pořadí posloupnosti zvyšováni účinku kofein>teofylin>teobromin. Jak může být pozorováno, kofein a teofillin vykazuji významné farmakologické účinky, zatímco podle současných znalostí původců je teobromin ze tři derivátů xanthinu nej slabší.

Stejné konečné pořadí posloupnosti nemůže být uděláno z aspektu sily analgetického účinku, jelikož, překvapivě v tomto ohledu nebyly prováděny žádné systematické studie.

• ·

Pro zkoušení účinku vedlejších analgetik se používají modely založené na zánětu, zatímco pro demonstraci účinku hlavních analgetik jsou nejvhodnější antinocicepčni modely (např. zkouška švihnutí ocasem) . V těchto testech může být spolehlivě vyhodnocen účinek zesílení analgetického působení.

Ve vztahu k předmětu vynálezu původci studovali

1.1. Účinek CH-13584 (lH-purin-2,6-dion-3,7-dihydro-3-methyl-7/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/methyl), teofillinu a 3-methylxanthinu samotných a v kombinaci s orálně nebo podkožně podávanými různými dávkami morfinu při testu švihnutí ocasem u krys.

1.2. Účinek kofeinu, teobrominu a 3-methylxanthinu samotných a v kombinaci s různými orálními dávkami analginu nebo paracetamolu při zkoušce škubů myši.

V následující části jsou popisovány použité způsoby zkoušek

l.Test švihnuti ocasem u krys:

Zkoušky byly prováděny podle způsobu D’Amoura a Smitha (J. Pharmacol. Exp. Ter., 72, 74 (1942)). Principem způsobu je, že tepelné sálání je nasměrováno na ocas zvířat, je měřena doba latence do škubnutí ocasu. Různá analgetika tuto dobu latence prodlužují. Pokusy byly prováděny na samcích krys kmene Wistar o hmotnosti 120 až 140 g. Zvířata byla fixována, takže tepelné sálání mohlo být zaměřeno na konec jejich ocasu. K měření této doby latence švihnutí ocasem byl použit automatický měřič analgetického účinku. Přístroj vypnul tepelné sálání a zastavil digitální hodiny k měření doby < ♦ φ φ· · <t · · · ·£ • φ ·· • · * Φ ·« Φ • Φ ·4 •ΦΦΟ ΦΦ*<

• ·

Φ Φ

« ·	♦ Φ	9 9
Φ	I Φ	«
Φ	• · ·	Φ
Φ	4 «	Φ
♦ φ Φ	• V	• φ. · Φ

latence. Aby se vyhnulo tomu, že se z důvodu silného analgetického účinku vyvine poškození tkáně, bylo tepelné sálání v každém případě vypnuto za dobu dvakrát tak dlouhou jako kontrolní doba latence. Ve fyziologickém roztoku pro podkožní podáváni byl rozpuštěn morfin. CH-13584, teofyllin a

3-methylxanthin byly zvířatům podávány v suspenzi s obsahem 1 % methylcelulózy. Vstříknutý objem byl v každém případě 0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti.

Před orálním podáváním byla zvířata ponechána hladovět po 16 hodin, ale měla přístup k pitné vodě dle libosti. V případě kombinace perorálně/perorálně byly dvě látky podávány současně, zatímco v případě kombinací perorálně/podkožně byla podkožně podávaná látka vpíchnuta 30 minut po perorálním ošetření.

2. Test škubů myši

Pro pokusy byly použity dospělé myši kmene CFLP obou pohlaví, o hmotnosti 23 až 27 g (LATI). Zvířata požívala standardní laboratorní výživu pro hlodavce (Charles River Co., Maďarsko) a dle libosti pitnou vodu, kromě dne pokusu, kdy hladověly po 16 hodin před orálním podáním zkoušených látek a kdy měly přístup pouze k pitné vodě. Myši byly chovány v místnosti s teplotou 22+2 °C, cyklicky osvětlované. Všechny pokusy byly prováděny za orálního podávání. Ze všech zkoušených látek, které byly podávány myším skrz žaludeční sondu v objemu 0,1 ml/10 g hmotnosti těla, byla připravena suspenze s obsahem 1 % methylcelulózy. (V případě kombinací, byla prášková směs dvou komponent suspendována v methylcelulóze).

· : i • * (*«

Při pokusech byl použit způsob podle Witkin a kol. (Witkin L. B., Heubner C. F., Galdi F., 0'Keefe E., Spitaletta P. a Plumer A. J., Pharmacology of 2-amino-indan hydrochloride (Su-8629) a potent non-narcotic analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 133, 400408 (1961)).

Myši byly pro aklimatizaci na podmínky pokusu 1 hodinu před měřením umístěny po jedné do průhledných schránek. V den pokusu dostaly intraperitoneálně inijekci 0,2 ml roztoku 0,6% kyseliny octové na zvíře, pak po 5-ti minutovém čekáni byl po 5 minut počítán počet škubů. Reakce na bolest působenou chemickou škodlivinou byl pravidelně stanovován u neošetřovaných zvířat (kontrolních), potom byl antinocicepčni účinek vyjádřen v procentech vůči kontrole. U kontrolních pokusů byl počet škubů na myš 24+0,53 (n=70).

Zkouška vztahu čas-účinek

První měření bylo provedeno 1 hodinu po podáváni zkoušených látek. Při ošetřování jiných skupin myši zkoušenými látkami, byla po jejich podáváni za 2, 3, 4 a 5 hodin injektována kyselina octová a antinocicepčni účinek byl stanoven jako funkce času. Odchylka účinku byla vyhodnocena zastavením měřeni ve skupinách kde se počet škubů přiblížil kontrolním hodnotám (20 až 22 škubů na myš). Čas prvního z těchto měřeni je posuzován jako odchylka účinku.

Výsledky byly prezentovány ve formě křivek čas-účinek a byla odečtena hodnota poločasu účinku (t^min).

Studie akutní toxicity

Zkoušky byly prováděny na skupinách 10-ti myší, při orálním podávání, po 16 hodinách hladovění. Toxicita zkoušených látek byla stanovena pro jednotlivé látky a jejich kombinace s methylxanthiny. Úmrtí byla zaznamenávána po hodinách a sumarizována po 24 hodinách.

Statistické vyhodnocení výsledků

Stupeň antinocicepčního účinku je vyjádřen jako počet škubů na myš a udáván jako % ze škubů u myši kontrolních. Střední hodnota reakcí na bolest (škubů na myš), směrodatná odchylka (SD) a směrodatná chyba (SE) byly vypočítány, potom byla použitím párového Studentova t testu vypočítána významnost, poté byla provedena jednofaktorová analýza variance významných hodnot.

Byly získány následující výsledky:

1. Testy škubnutí ocasem u krys

Jak může být pozorováno z tabulky 111.1.(1), antinocicepční účinek orálně podávaného CH-13584 je v několika časových bodech statisticky významný, avšak není závislý na dávce a stupeň jeho účinku není rovněž významný. Maximální docílený účinek je pouze 25,6±4,8 %.

Překvapivým způsobem, orálně podávaný CH-13584 zesílil antinocicepční účinek vyvolaný orální dávkou morfinu ED50 (15 mg/kg) v několika okamžicích a dávkách (tabulka 111.1.(2)). Tento zesilující účinek se ukázal jako významný za 30, 60 a 90 minut po kombinaci morfinu s 100 mg/kg CH-13584 a za 30, 45, 60 a 90 minut po jeho kombinaci s 200 mg/kg CH-13584.

Morfin při podkožním podávání vyvolal antinocicepční účinek závislý na dávkách (tabulka 111.1.(3)).

Orální podávání 100 mg/kg CH-13584 významně zvýšilo analgetický účinek podkožně injektovaného morfinu. Tento účinek CH-13584 byl nejvíce patrný na účinku 3,75 a 5 mg/kg dávek morfinu. Doba trváni účinku dávky 5 mg/kg morfinu byla prodloužena na více než svůj dvojnásobek pomocí 100 mg/kg CH-13584 (tabulka 111.1.(4)) ve srovnání s tabulkou 111.1.(3)).

Orální dávka 100 mg/kg CH-13584 dokonce ještě více zesílila účinek perorálně podávaného morfinu než podkožní dávky. Kromě zvýšení účinku morfinu, CH-13584 také výrazně prodlužuje jeho trváni (tabulka 111.1.(10) ve srovnání s tabulkou 111.1.(9)).

Ani teofyllin ani 3-methylxanthin nevykazují závažný antinocicepční účinek po orální dávce 30 mg/kg (tabulka

111.1.(5) a tabulka 111.1.(6)).

Avšak velmi překvapivě kombinace obou sloučenin, významně zesílily antinocicepční účinek vyvolaný podkožně podaným morfinem (tabulka 111.1.(7) a tabulka 111.1.(8) ve srovnání s tabulkou III.1.(3)).

2. Test škubů myši

Antinocicepční účinek analginu

Při testu škubů myší analgin prokázal závislost antinocicepčního účinku na dávkách a času (tabulka 111.2.(1)).

Kombinace analgin-kofein (srovnávací)

· • «· • ♦* • ·♦ · • ·· W · •· I · to · > · · · · to f,

Kombinace 50 mg/kg analginu s 5 a 10 mg/kg kofeinu nezpůsobila žádné zvýšení účinku analginu, zatímco 50 mg/kg kofeinu ho spíše antagonizuje. (Tabulka 111.2.(2)).

Kombinace 100 mg/kg analginu s 5 a 10 mg/kg kofeinu způsobila pouze mírné, statisticky nevýznamné zvýšení účinku, zatímco 50 mg/kg kofeinu spíše inhibovalo účinek analginu (tabulka 111.2.(3)). Poločas účinku 100 mg/kg analginu je 125 minut. Kombinace 100 mg/kg analginu s 10 mg/kg kofeinu změnila poločas na 120 minut. Tato změna je posuzována jako nedůležitá.

Kombinace 200 mg/kg analginu s 5, 10 a 50 mg/kg kofeinu vede jednoznačně k snížení účinku analginu (tabulka

III.2 . (4) ) .

Kombinace analginu a 3-methylxanthinu

Kombinace 50 mg/kg analginu s 5, 10 a 50 mg/kg 3-methylxanthinu má za následek tendenci k zvýšení ale nikoliv statisticky významné zvýšení účinku (tabulka 111.2.(5)).

Kombinace 100 mg/kg analginu s 5, 10 a 50 mg/kg 3-methylxanthinu také vede k zesílení účinku. Toto zvýšeni účinku, které také znamená jeho prodloužení, se zdá být významné v několika časových okamžicích(tabulka 111.2.(6)).

Poločas účinku 100 mg/kg analginu je 125 minut. Kombinace 100 mg/kg analginu s 5 mg/kg 3-methylxanthinu zvýšila poločas na 220 minut.

Kombinace 200 mg/kg analginu s 5, 10 a 50 mg/kg 3*· φ ·

-methylxanthinu také vede k zesíleni účinku. Stupeň zesíleni byl menší než v případě předchozí kombinace, ale v případě 5 mg/kg 3-methyxanthinu se dostavil statisticky významný účinek po 3 a 4 hodinách (tabulka 111.2.(7)). Poločas účinku 200 mg/kg analginu je 230 minut. Kombinace s 5 mg/kg 3-methylxanthinu zvýšila poločas na 270 minut.

Kombinace analginu a theobrominu

Kombinace 50 mg/kg analginu s 5 a 10 mg/kg teobrominu vede k rozhodnému zesílení účinku, který v případě dávky 10 mg/kg se po 1 a 2 hodinách projeví jako statisticky významný (tabulka III.2. (8) ) .

Zesilující účinek 5 a 10 mg/kg dávek teobrominu byl dokonce výraznější, když byl kombinován s 100 mg/kg analginu, než zjištěný pro dříve uvedené poměry kombinace. S jeho zasílením bylo také prodlouženo trvání účinku analginu (111.2.(9)). Poločas účinku 100 mg/kg analginu je 125 minut. Kombinace 100 mg/kg analginu s 10 mg/kg teobrominu zvýšila poločas na 230 minut. Poločas účinku 200 mg/kg analginu, který byl 230 minut, byl zvýšen kombinací 10 mg/kg teobrominu na 285 minut.

Kombinace 200 mg/kg analginu s 5, 10 a 50 mg/kg teobrominu způsobila mírné, statisticky nevýznamné snížení antinocicepčního účinku (tabulka 111.2.(10)).

Antinocicepční účinek paracetamolu

Paracetamol v 50, 100 a 200 mg/kg dávkách vykazoval krátký, ale na dávkách závislý antinocicepční účinek. Avšak dávka 200 mg/kg, která měla 60 % účinek, je již velmi blízko akutnímu toxickému rozsahu (tabulka 111.2.(11)).

Kombinace paracetamolu a kofeinu

Kombinace 100 mg/kg paracetamolu s 5, 10 a 50 mg/kg kofeinu jednoznačně vedla k sníženi účinku paracetamolu (tabulka III.2.(12)).

Když bylo kombinováno 100 mg/kg paracetamolu s 5, 10 a 50 mg/kg 3-methylxanthinu, dávky 5 a 10 mg/kg způsobily statisticky významné zvýšeni účinku (tabulka 111.2.(13)).

Kombinace 100 mg/kg paracetamolu s 5, 10 a 50 mg/kg teobrominu vede ke snížení účinku 1 hodinu po podání. (Tabulka

III.2. (14) ) .

Antinocicepční účinek S(+)-ibuprofenu

Orální dávky 20, 30 a 50 mg/kg S(+)-ibuprofenu vykazovaly antinocicepční účinek závislý na dávce. Maximální antinocicepční účinek byl pozorován 1 hodinu po podávání. Tento účinek poklesl během 4 hodin na kontrolní úroveň nezávisle na dávce (tabulka 111.2.(15)).

Kombinace S(+)-ibuprofenu a teobrominu

Kombinace všech dávek S ( + )-ibuprofenu s 5 mg/kg teobrominu mělo za výsledek významné zvýšení antinocicepčního účinku S ( + )-ibuprofenu. Antinocicepční účinek byl stále patrný dokonce 6 hodin po podání kombinací jak 30 mg/kg S(-+)-ibuprofenu + 5 mg/kg teobrominu a 50 mg/kg S(+)-ibuprofenu + 5 mg/kg teobrominu. Kombinace 20, 30 a 50 mg/kg S(+)-ibuprofenu s' 10 mg/kg teobrominu měla za výsledek pouze mírné zvýšeni antinocicepčního účinku ve srovnání s kombinacemi 5 mg/kg teobrominu + S(+)-ibuprofenu. Kombinace 30 a 50 mg/kg

S(+)-ibuprofenových dávek s 30 mg/kg teobrominu měla za výsledek snížení antinocicepčního účinku 1 hodinu po podávání, zatímco prakticky neovlivnila antinocicepční účinek 2 a 4 hodiny po podávání (tabulka 111.2.(16), tabulka 111.2.(17) a tabulka III.2. (18)) .

Poločas 20 mg/kg S ( + )-ibuprofenu vyvolaný antinocicepčním účinkem byl 105 minut, zatímco v kombinaci s 5 mg/kg teobrominu byl zvýšen na 260 minut. Zvýšení dávek teobrominu (na 10 nebo 30 mg/kg) nezpůsobilo další zvýšení poločasu antinocicepčního účinku.

Antinocicepční účinek diklofenaku

Orální dávky 20, efekt antinocicepční antinocicepční účinek

Tento účinek klesal a 50 mg/kg diklofenaku vykazovaly závislý na dávkách.

Maximální byl pozorován během 4 hodin hodinu po podávání.

na kontrolní úroveň nezávisle na dávkách (tabulka 111.2.(19)).

Kombinace diklofenaku a teobrominu

Antinocicepční účinek vyvolaný perorální dávkou 20 mg/kg diklofenaku byl významně zvýšen její kombinací s 5 mg/kg teobrominu. Tato dávka teobrominu nejen zvýšila, ale významně prodloužila antinocicepční účinek diklofenaku. Dvě jiné dávky teobrominu (10 a 30 mg/kg) také prodloužily antinocicepční účinek 20 mg/kg diklofenaku, ale méně účinně než to učinilo 5 mg/kg teobrominu (tabulka 111.2.(20)). Dávka 5 mg/kg teobrominu také zvýšila a prodloužila jak 30 tak 50 mg/kg dávkami diklofenaku vyvolaný antinocicepční účinek. Při použití vyšších dávek teobrominu (10 a 30 mg/kg) bylo zesílení antinocicepčního účinku teobrominem slabší než v případě dávky 5 mg/kg teobrominu (tabulka 111.2.(21) a tabulka 111.2.(22)).

Dávka 5 mg/kg teobrominu významně zvýšila poločas antinocicepčního účinku vyvolaného dávkou 20 mg/kg diklofenaku (120 min proti 300 min) . Zvýšeni dávek teobrominu v kombinaci nevyvolalo další zvýšeni antinocicepčního účinku

S(+)-ibuprofenu.

Tabulka III.1.(1)

Časová závislost antinocicepčního účinku CH-13584

dávka	15 min	30 min	45 min	60 min
(mg/kg)	čas po podání (minuta)
Vehikulum	l,2±0,4	l,8±0,3	2,5±1,2	4,0±l,2
1	17,9±3,3***	12,0±3,5**	9,1+2,2*	5,6±2,1
3	25,6±4,8***	23,7±3,2***	10,9±4,9	14,8±7,4
10	20,2±4,3***	17,8±1,4**	9,9±2,7*	4,5±1,2
30	20,0±2,0***	22,2±3,8***	14,5±3,7**	5,1±3,3
100	17,3+5,0**	22,1+7,3*	24,4±7,1**	7,5±3,4
200	9,1±2,3**	5,6±3,2	1,8+0,8	5,5±2,3

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001;

průměr ± střední průměrná chyba; n = 10 na dávku. Při statistickém hodnocení byla skupina ošetřovaná pomoci CH-13584 srovnána se skupinou ošetřovanou vehikulem (1 % methylcelulózy).

• · ♦· ♦· * «· · · • ·· ♦ · · · · · · · · • · · * · 4 « · « • ·««·« * · · « « « • · * · · · · » ···· ·· ·« ··· a* ···· d •H 44 D O g >Φ d r—I 'ÍÚ μ o P φ ía tn

tJ3	o\o
	g	>4
	LD
CM	i—1	z
-—		1—1
>	(0	>u
τ—1		o
•	xr
H	co	Ή
H	LO	z
H	co	><_)
	t—1	Cli
(0	1	ω
44		o
1—1	o	H
d		U
42	H	O
rO	n	z
EH	>Φ	H
	g	E-1
	<n	z

Φ d •H >u mH d >O & Φ u -H o o d

Ή

4-> d

120 min		1	1	0Ί rH rH Ή Γ- s. 00 CM	03 co +1 03 kw kP *xT	τ—1 K Γ4-1 00 <. 00 co
90 min		CM kO +1 r4 NT CM	1	<£> rH τ—1 +1 r- <0 00	•X * co »w 00 4-1 CTí 00 lO	-X -X •X o 4-1 rH LQ kO
60 min	>1 4-> d d •H 3 \rH	04 *w r+1 LO co	-X •X * kw 44 v-1 K CM rH	00 •w o Γ—1 4-1 kO kP	X kO σι 4-1 r- r-	-X -X -X o kw 140 +1 'S' hk LO 00
45 min	d '<ϋ > 'd Ό 0 04 0 0-,	00 140 +1 rH o CM	kD co +1 00 <40 CM	o r- +1 CM kk CM	140 *» rH rH +1 rH CM kO	* LCO co +1 uo kw o r-
30 min		lO kk r“1 +1 ID kk l> rH	-X t—1 kw co +1 CN K. rH r-4	uo w 00 +1 00 *k kP i—1	* * -X 00 W co +1 rH K. σ> co	•X X •X o kw 00 4-1 r*H •w o CD
15 min		o *k 04 +1 xr kw sr r-1	Γ +1 00 CM 1—1	kO r+1 00 U0 ΐ—1	Γ kw 03 +1 03 «šjť co	t£> sr +1 r- kw rt—1
co cn 44 44 > \ 'Cti cn Q g		Vehikulum + 15 mg/kg perorálně morfin	o rH	o Γ0	o o rH	o o CM

'Φ d Φ >P -P Φ >m o d H

Λ d

CO

O r~I

II a

^3 i—I o d φ >M >Φ β

O I—I >1 Λ Φ a i

o o kw o

v

Q, * -x

O o v a *

*

UO o kw o v a *

Ή d Φ o o d •ú o x: >1 >

'Φ 44

O -H 4-> to •H

4-> Φ 4J CO

H

C4

Ή d Ό φ >p -P <0 +1

SH >Φ

M a

morfinem + CH—13584 srovnány s odpovídajícími hodnotami skupin ošetřených samotným morfinem.

Tabulka III.1.(3)

Časová závislost antinocicepčniho účinku podkožně podávaného morfinu oP w

H >u o

Ή >O

ÍXi w o

H o o a

H

E-< Z

240 min		1	1	1	1	1	Ol K <0 +1 o
β							'T
mi							LO +1
O							Ol
CO ϊ—1							co rd
β			LO	Ol	r~	σι	LO
•rd			K				LO +1 r~
g			o	vI	OJ	rd
		1	+1	+1	+1	+1
o			co	o	00	co
OJ			K		K.		σ> rd
τ—1			O)		CH	co

	CO
β	P			OJ	C0	co	CO
•H	β			LO +1 o-	CO	xr	r-~
g o	•rd g.	1	+1 OJ	+1 LO	+1 σι s.	+1
ΟΊ	'Ή			ch	co rd	rd	o lO
	β
	'f0
min	T3 0 a	lO K. r—1 +1 Γ-	lO rd +1 o	t—1 ΟΤΙ	Ol *1. LO +1	00 Γ— +1	CO ότι
O	0 o,	O <	rd	o K	o
cd	OJ	γ-	sf*	00	o-	co
	<n	rH	OJ	co	co
	(0
	>u
β		co	co	o-	r-	00
•rd			Ol	Γ-	co	<0
g		+1 <0	+1	+1	+1	+1	+1
LO		<0	LO	rd	<0	00
		K
		00	o	r-	co	00
		r-d	OJ		co	00
		OJ	00	CH	co		CH
β					K.		K.
•rd				C0	co	lO	co
g		+1	+1	+1	+1	+1	+1
		r-	r—1	00	o	^r	o
o			K	·»			K.
CO		o	lO	r-	o	σι	Ol
		rd	O!		l>	r-	CH
β •H g		5±2,3	Ol K XT +1 cn	o K CO +1 LO	co o rd +1	r— CO +1 rH	7±12,8
LO			K
x-J		LO	rd	o co	rd to	lO	co iO

«3 >	&	LO O)	LO	LO OJ	LO	LO r--	O
Dá	O g	o	O	rd	Ol	oo	LO

«· ·· •· · · •* * • ·· · • ·· •» · · · · tn Λ!

tn o o

Φ β Η m

Μ o β o x: '<p β Φ >

Tabulka III.1. (4)

'Φ
Ό	00
0	ιη
o.	00 1—1	0\0
>φ	1
β	Ε	Μ
>N	Ο	2
0		Η
Λί	0	>ο
Ό	χ:	Ό
O	'Φ
Λ	β	Ή
	Φ	a
Λ!	>	>ο
Φ	'Φ	Οι
>	Π	Μ
'(0	Ο	Ο
Ό	CL	Η Ο
XI	>φ	ο
υ	β	2
'>1	rH	H
β	'Φ	Η
Ν	Ρ	2
-β	ο
β	ρ φ
»Η	α

m >Φ β cn

Λ! φ β •Η >υ

Ή β >υ α φ ο •Η

Ο Ο β •Η

-Ρ

	I	1	1	1	* σ» κ. CN +1 o s. o in
					*
					*
					r~H
					K
					K£>
		1	1	1	+1


					o
					Γ-
					*
			η <Ο	00 +1	* k
	1	1	+1 00 σ	00 κ. CN 00	m +1 r-
			OJ		v~i
φ Ρ β					CT>
		σ\	00	*
β		Γ-		κ	rH
Ή		Κ		ο
β		1—1	νΗ	5—1	<31
	1	+1	Ή	+1	+1
		η	m	ο	σ>
Ή		>Κ			».
β		ιη	σ	ιχ	00
'φ > 'φ			<χτ		σ
				-κ
η			ι> ιη	*	*
0 α		<ςΓ <0	* 00	* o
od	•sf +1 Γ-	+1 CN κ	νΗ +1 Ο	ο +1	0 +1 0
W φ	σ'»	γ—1 00	*» οο m	κ ιη	κ o
>υ			ιχ	0
					τΗ
	-κ LT)	Γ	<Ν κ.	00	00
	00 +1	IX +1 (Μ	0±10	Γ— +1 m	rH +1 CO
	Γ-Ι C0	<Ν οο	κ. Γ-	γΗ 00	m σ>
	ΙΌ	ο	σ>	ο	o
			κ.	S.	κ
	X	ιη	σ	σ	χ—1
	+1	+1	+1	+1	+1
	<Χ>		ιη	<Ν
	**.		κ	S.
	*χ>	00	C0	ο	co
	γ-4	OJ	Γ-	Γ	σ>
	00	C0	ο	00	ο
	Γ+1 ο	γΗ γ*4 +1	ο γΗ +1	κ 00 +1 rH	9+10,
	ιΓ) OJ	οο οο	ο <ο	m	σ ιη
	m	m <Ν	LO	LT) t—	ιη
	ο	*> τ—1	<ΝΙ	οο

Ο τ—I

II β

ο β φ >Ρ >φ β

ο ,—I

J2 Φ β

I ο ο ο

V α

X γΗ ο ο V α * -κ ιΌ Ο •fc ο V α.

*

Při statistickém vyhodnoceni byly skupiny ošetřované morfinem+CH-13584 srovnávány s odpovídajícími hodnotami skupin ošetřovaných samotným morfinem.

• ·

• · · · · φ · · · · · · • · · · • · · · · ♦ « ♦

Tabulka III.1.(5)

Časová závislost antinocicepčniho účinku vyvolaného perorálni dávkou 30 mg/kg teofyllinu

ANTINOCICEPČNÍ ÚČINEK %

Dávka (mg/kg)	15 min	30 min	45 min	60 min	90 min	120 min
		Čas	po podáváni (minuta)
30	6,4±3,3	11,8±5,3	12,7±4,5	8,0±2,6	8,0±2,5	4,4±1,1

Tabulka III.1.(6)

Časová závislost antinocicepčniho účinku vyvolaného perorálni dávkou 30 mg/kg 3-methylxanthinu

ANTINOCICEPČNÍ ÚČINEK %

Dávka (mg/kg)	15 min	30 min	45 min	60 min	90 min	120 min
		Čas	po podáváni (minuta)
30	5,8±2,2	8,1±5,6	16,7±4,7	18,0+5,0	16,9±5,6	10,0±3,l

•Η -Ρ CO o •P Ή >P Λ

Φ N

P β

Ή <P

P o g

Tabulka III.1. (7) o

XI	P
'Φ	β
β	H
Φ	i—1
>	i—1
'Φ	>1
73		o\O
0	0
a	φ
	X»	ω
>φ		z
β	tn	H
>N	34	>u
o		o
34	d>
73	g	Ή
O		Z
h	o	>o
	oo	ÍX
P		ω
34	>Ί	o
β	34	H
•H	>	o
>u	'Φ	o
'2	73	z H
o	wp	EH
XI	β	Z
•Ή	H
β	'Φ
>u	P
a	0
φ	P
o	Φ
•H	Q,

o o β H -P β

Φ

P co o I—I co •H > »Φ

N '<0 i> O CO (0 >o

120 min		o CM +1 r- šT	cn K i—1 +1 00 K LO	7,0±2, 1	00 L0 +1 rH s> LO CM	CM •fc o i—í +1 ΐ—1 fc 00 CM	cn K vd τ—1 +1
			00	LÍO	00	CM	CM •fc	* o
CÍ H e o			i—1 +1 CO	*» CM +1 o	+1 co ·»	co r~d +1 CM	CM 5—1 +1 CD	r—1 j—i +1 o
σϊ			•fc CM		o i—1	co ’χΤ	CO -χτ	•fc 00 co
						*	X	•X
£ •H		Φ P	U0 CM +1 co	00 K	o U0	00 •fc rH	sr 1—\|	* o
g		CÍ	+1 co	+1 LO	rp +1	t—1 +1	+1
o		g		•fc	O		o
cd		to	o	o	•fc	·.
			vH	CM	oo	CO	CD
		Ή					co	ΟΊ
		β
		'φ						*
		73
		O	uo	o	CD	Γ-	Γ-	*
c Ή g lT)		Ρ 0 ÍX	Ή r_\| ·»	v—1 rH +1 CM	•fc ΓΗ O	•fc CM t—f +1 CM	•fc σ +1 CM •fc	o •fc o +1 o
		co Φ >o	o rH	fc LO CM	o 00	·» O CD	rH 00	K. o o
								Γ-)
				-X	cn	00	o	X
β			CO	CD	•fc	•fc	o
		•fc	•fc	σ +1	o	00	•fc
g			r—1		vH	v-1	00
		+1	+1	+1	+1	+1
o			XT	f	•fc	sr	00	CM
co			00	•fc o	CD 00		o	í—1
				r-	CD	Γ
			CM K	-K	σ	σ>
β •H g U0			σι	UO +1 .—1	•, CM	•fc CM	•fc sr
		CM +1 00	rH +1 LO	rP +1 CD	r—1 +1	r4 +1 r-l
rH			00	K. 00	o CM	LO UO	cn	lT)

Φ 34 > 'Φ Q	σ' 34 to g		U0 CM O	LO o	LO r-d	UO •fc CM	tíO Γ- •fc oo	UO

o r—(

II β

XI υ 'Φ β ρ ><υ ρ α \Γ-| β

Ό

Φ >Ρ Ρ

C0

-Η

Ρ >φ g β

Ρ &

νΗ ο ο •fc ο V Ωη * X X ο

ο

V

α.

-X •X

LO ο •fc ο V α

X β 'Φ > 'Φ β

>

ο Ρ

C0 β Η ΐρ

Ρ Ο g +

Φ β Ή ι—I ι—I 5ί ιρ Ο

Φ -Ρ 'φ β φ > ο >Ρ -Ρ Φ >co ο β •Η

Ο.

Ρ

C0 >1 «—I >ί X)

Ή β φ U ο β 73

Ο

X!

>ι >

'Φ 34

Ο •Η -Ρ

C0 Ή -Ρ

Φ Ρ

C0

Η >Ρ

CU W odpovídajícími hodnotami skupinami ošetřovanými samotným morfinem.

-Η

4-> ω ο ο 4J Ή d

Φ

Ν β

•Η Μ-Ι

Μ

o	•Η
	XI 'φ β φ > 'φ Ό	χ; +j β φ χ ·—1 >1	ο\°
	0 d	XI 4->
		Φ	Η
co	>φ	S	Ζ
—-	β	1	Η
«	>Ν	C0	>υ
fH	0		ο
•	44	tn
H	Ό	44	Ή
H	Ο	\	ζ
H	d	tn	>ο
(ΰ	β	S	0, Μ
Λί		ο	Ο
1—1	β	co	Η
3	•Η		Ο
Ό	>υ	>1	ο
(ΰ	'β	44	ζ
Η		>	Η
	0	'Φ	ΕΗ
	χ:	xs	Ζ
	Ή β >υ d φ 0 •Η 0 ο β Ή 4-> β Φ Ρ ιη Ο ι—I m •Η > 'Φ Ν	Ή β Η 'Φ S-4 Ο Μ Φ d

'Φ ί>

Ο m <ο >υ

120 min		o K Ol +1 O *» σι	co co +1 (O o t—1	4c CM +1 CM r*	•X Ol K. ΓΗ σ> κ f4 CM	* 4c rH k rH f-1 +1 o K rH 00	-X X Ol K o i—1 +1 o K LO LO
90 min		Γ~- CO +1 t—1 »». CM r-4	-sř CO +1 <—1 K. LO i—1	σ> ·» LO +1 Γ» K 00 i—1	i—1 o v—l +1 Γ- K rCM	o T—1 fH +1 Γ- LO sr	4< 4< •K CM kO +1 r- »o O 00
60 min	Čas po podávání (minuta)	* 4c * LO LO +1 OJ OJ Ol	co co +1 co K. LO Ol	sr +1 r- co r-4	X co co i—1 +1 LO CO	4c 4c Γ- »·. CO +í sr kO	4< r* +1 K o σ\
45 min	* CM K r+1 co K CM CM	* 00 +1 co LO T-4	o 00 +1 i—1 K. co OJ	4< CO s. +1 K. CD kD	o K CO +1 k£> K kO r-	•X -X •X o o +1 o o o o i—1
30 min		lo lo +1 lo o <N	CO «* OJ +1 co K CM i—1	co *» LO +1 LO CO	CO K. o v-4 +1 x—1 o to	•X co σι +1 07 LO Γ-	LO co +1 o LO O)
15 min		o +1 ko v4	r- sf< +1 O Oj r~	Ol *>. CTi +1 Γ- ΟΟ)	4c 4< O LO +1 r- Ol Ol	00 Ol rH +1 CO K rco	co i—1 fH +1 O) *1. co r~
Dávka	tn 4x! \ tn 3	LO Ol o	LO o	ιο K ϊ—1	LO K OJ	LO r- co	LO

'Φ c Μ >Φ e •5 Μ d

Ή β Ό Φ >Ρ 4-> w

-Η $4 >Φ

Μ d

Ο β Φ >Ρ >Φ φ β γΗ ο ο ο

V d

* X * γΗ

Ο κ

ο

V d * κ ο

γΗ

II

LO β ο

κ. ·κ Ο Φ ν Λ d >ι χ: -χ ο >1 β 'Φ > 'Φ β

> ο

Μ to β -Η

XI

4-> β Φ X ι—I >1 χ: 4-> φ Π I

'φ β φ > ο >β

4->

Φ >tn ο

β Ή d β Μ ω

>1 <—I >1

Λ

Ή β Φ Ο Ο β Ό Ο

XI >ι >

'Φ υ

•Η

4J

C0 Ή Ρ Φ Ρ w odpovídajícími hodnotami skupin ošetřovanými samotným morfinem.

Ή >Μ cu m • · ·· • · · · • · · • ·· · • · * · · · · ·

• ·· «· • · · · ·· * · ·· • · ♦ · · • ·« · ··· · · · · · · β β •H

M o

E o x: Ό) β

(0 > 'Π3

O a >Φ β r—I »Φ

M

O

U CD

CL, β

β Ή >υ 'β ο Λ Ή β >0

Λ φ ο Ή

Ο ο β Ή 4-> β φ ο\ο

Μ

Ζ

Η >υ ο 'Μ ζ >ο

Pj Μ Ο Η Ο ο ζ

H Η

4-> Ο

I—I ω •Η > 'φ

Ν <Τ> 'Φ ·— >

. Ο

S . φ η >ω Η H

Φ ι—I β Λ φ Η

120 min		00 γΗ +1 σ>	I	ι	I	I	X X LO κ 00 Ή γΗ CM	X X LO κ ΙΟ +1 CO ο 00	X γΗ κ γΗ τ^-1 +1 ω Γ—
						*	*	X	*
			ΙΏ		-χ	•X	*	X	X
in		r-	κ LO		OJ	-X CM	X σ')	X LO	X σι
Ε		ο +1	+1 <Ο CN	ι	<0 +1		ΙΟ	C0	*» η-
90		CM κ		+1 00	+1 θ'	+1 τ—1	+1 (Μ
		OJ	ι—1		00 οι	οΤ	ΙΟ	rH	κ. ο
					OJ	00	m	00
				*	X	-X	*	X	*
	φ			*	X	-κ	X		*
β	4-4 β	οι *»	ιη	χ	•X CM	-X •ςρ	X 00	00	X
-Η Ε	β Η	τ—1 +1	<Ο -Η	ιη	Γ-	r*	ιη	sr	οο
	Ε	ο	+1	+1	+1	+1	+1 Ο	+1
ΙΟ				ι>	ιη	οι	CD	τ~1
			C0 CN	«κ.	*·		κ		*»
	Ή		σ>	C0	ο	[-	χ—1 00	m
	β 'φ		00	<ŠJ1	Ό	C0	Ch
	>
	'φ			-X		X	X	X	X
	Ό		LO κ Ο	-X		X	X	X
β	Ο Λ	Ο!	-X ΟΊ	00	X 00	X ΟΊ	X LT)	* 00
Ε	Ο	ι—1 +1	ι—1 +1 t—1	κ οι	m +1 rH	*·	co	00	οο
140	Λ	140	+1 σ>	+1 ΙΟ	+1 m	+1 00	+1 <0
	Φ	CM	κ ΙΟ ΟΙ	·»	ο οι			Μ»
	Φ		on	00	<^1	ιη	Γ-
	>ο		CX!	00	m		ιο
				-X	-X	X	X	X	X
			*	X	-X	*	X	X .	X
β		00	00	*	X	κ	X	X	X
	*»		OJ	ιη	Γ-	ο	ΙΟ	Ό
Ε		ο	ΟΊ		κ.			Κ
	+1	+1	ιη	γΗ		ιη	ιη
		00	m	+1	+1	+1	+1	+1	+1
ΓΟ		Κ	κ	ο	m	ΙΟ	m	00	'šT
	I—	γΗ		κ	κ	κ	κ	ΙΚ
			οι		Γ-	00	m	ΙΟ	οο
				οι	γΗ	00	00	0Ί	00
					*
15 min		'xt¹ *» ο +1 <Ν κ ΐ—	Γ κ ιη +1 οι t—1	OJ •ι» ο +1 ιη ο	X -X ο *» 04 +1 ·=?	X γΗ κ 00 +1 ιη 00	ι	νφ LíO +1 00 κ ο	1
					ϊ—

Dávka	θ' λ; cn Ε	>υ Η Φ Ο Ζ	ιη	ο τΗ	m γ^-1	LT) Γ γΗ	m OJ	m *» Γ- ΟΟ	ο m

Φ

Λ >ι υ

>1

4-1 Φ >Μ Ή > Ν

Φ β 'Φ > 'Φ

Φ β -Η Ψ4

Μ

Ο

Ε 'Φ β Φ > ο >Μ 4-)

Φ >ω

Ο

Φ

4-> Φ >5-1 Ή > Ν

Ο Ο

Ο ν ο.

X *

* ο ο

V a

* κ ιη

Ο ο

V α

ο τ~Ι

II >Ί ι—I

Λ μΗ β φ 0 ο β Ό

Ο .β

5>ί >

'Φ Λί Ο •Η

4->

Φ •Η 4->

Φ

Ρ

Φ β Λ! Η Λ

Φ >

Ή >Μ

CU

-Η £ β Φ > Ο >Μ 4J <υ >η ο

Η

-P w

Ή >Ρ a <ΰ Ν

Tabulka III.1. (10) d Ή Μ-Ι

Ρ

Ο β

Ο Λ 'tu d ίΰ > '<ϋ τ3 ο

ÍX >φ d Η '<ΰ

Μ ο Μ Φ ÍX

Λ! ti -Η >υ ο λ «Η d >υ α φ υ Η ο ο d Η Ρ d Φ št co LO co t—I

I ο

CD

Μ \ tp β ο ο γ~I ί>Ί

Λ! ί>

'Φ

Ό

Ή d Γ—( '<ΰ ρ ο ρ φ !Χ

-Ρ ω ο Η to

Ή > '(0

Ν 'Φ >

Ο ιο

Φ >ο

H β		1	±10,	LO +1	±12,	ch <
o			sr			cn
sr			κ	to η	K
OJ			Oj	kP	Cx]
			CM	CO	LO
d			LO κ	σ'	Cx] K	CO *»
•H			OJ		o	o
β			τ~Η	+1 <η	t—1	rH
		1	+1	+J	+1
o			LD	tn	OJ
co			κ		K	K
<—1			00	k0	Oj	CM
			LO	lO	Γ-*
					*	*
d			00	Γ	-K *	* *
•H β o			LO	00	cn	rH
	1	+1 LO	+1 <η	to +1	OJ +1
12			Oj 00	σ> Γ-	kP O	00 K kP
					Oj	Oj
			*	*	*
	,—.		*	*	•K	CO r4
a	Φ +J		* ο	* νΗ	* •sT
β	c:	1	(Ω		*» LO	+1 OJ
06	Ή		+1	+1	+1
β		LO *. ο	σ> OJ	Oj Ϊ—í	rOj
	Ή d '(0 >		Oj	Oj	σ'
	CM	co	νΗ	σι	o
d •H β o	'Φ 0 ίΧ	νΗ γΗ +1 ο	rH r“H +1 co	CM rH +1 σ>	Γ+1 cm	, 00+0
LO	as po	ο CO	rH ί>	xr Τ'	LO ο-	o o t—í
		*			-K
	>o		*		tn	X
min		Κ.	*			*
	ο ι—1 +1	σ~) ιΟ	co -Η LO	<η *—I +1	tn OJ
LT)		Oj	+1	OJ	+1
		ο			kP
’χΓ				00 kP	CO	*n
			Γ~	to
			00			CT1
						*
		LO	lo	to	o	*
min		κ	«»
	CX1 γ—1	γΗ γΗ	Γ“Η r*H	41,3+7,	LO
	+1	+1	+1	CM
30		ιθ LO	ο OJ	ο *» OJ	4-1 00 kw
		OJ	LO	LO	tn
						Oj
c		-κ co	* * CM	Ό K σ'	* * * lo	Oj
β ιο r-i		'ŠT Ή Oj ο rH	25,6+4	22,5±	to +1 00 K l> OJ	+1 rH Oj kP

Φ Λί	σι Λί	ο	ΙΟ	o	LO	o
> 'Φ Q	\ tn β	ο	Γ-		r*	o
τΗ	Γ“Η	OJ	co	LO

Při statistickém vyhodnocení byly skupiny ošetřované pomoci CH-13584 + morfinem srovnávány s odpovídájicicmi hodnotami skupin ošetřovaných pouze samotným morfinem.

• ·

Tabulka III.2.(1)

Antinocicepčni účinek vyvolaný alnaginem

ANTINOCICEPČNI ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h
(mg/kg)	Čas po podávání (minuty)
50	6	4	1	-	—
100	30	16	12	3	—
200	67	51	38	33	13
250	83	63	43	35	17

Tabulka III.2. (2)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 50 mg/kg analginu + kombinaci různých dávek kofeinu

ANTINOCICEPČNI ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	po podávání
Vehikulum + 50 mg/kg analginu	6	4	1
5 kofein	5	5	-13
10 kofein	12	11	7
50 kofein	-22	-21	—

Μ ·4 ·* 4 ··4· • · · ♦ · · ·· » · « « ······ ·· e • ··· · · · ···· · • · · e ····

4444 44 ·· 444 ··<·4·

Tabulka III.2.(3)

Antinocicepční účinek vyvolaný 100 mg/kg analginu + kombinací různých dávek kofeinu

ANTINOCICEPČNÍ ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	po podávání
Vehikulum + 100 mg/kg analginu	30	16	2
5 kofein	46	13	2
10 kofein	41	21	13
50 kofein	28	-1	- 6

Tabulka III.2.(4)

Antinocicepční účinek vyvolaný 200 mg/kg analginu + kombinací různých dávek kofeinu

ANTINOCICEPČNÍ ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h
(mg/kg)	po podávání
Vehikulum + 200 mg/kg analginu	67	51	38	33
5 kofein	43	37	25	3
10 kofein	52	29	18	5
50 kofein	38	31	10	-

·* 44 • · » · · ·

4 4 »4

444 4 »· •<44 •444 44··

4444

4 4 44

4 44 • · 4 44 • 4 44

444 444444

Tabulka III.2.(5)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 50 mg/kg analginu + kombinaci různých dávek 3-methylxanthinu ANTINOCICEPČNI ÚČINEK %

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	po podávání
Vehikulum + 50 mg/kg analginu	6	4	1
5 MTX	6	21	17
10 MTX	23	24	1
50 MTX	15	14	-2

MTX = 3-methylxanthin

Tabulka III.2.(6)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 50 mg/kg analginu + kombinací různých dávek 3-methylxanthinu ANTINOCICEPČNI ÚČINEK %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h
(mg/kg)	po podávání
Vehikulum + 100 mg/kg analginu	30	16	12	3
5 MTX	45	40*	39***	16	3
10 MTX	49	57**	40**	18	2
50 MTX	38	24	7	—	—

MTX = 3-methylxanthin, * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001, n = 10

Tabulka 111.2.(7)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 200 mg/kg analginu + kombinaci různých dávek 3-methylxanthinu

ANTINOCICEPČNI ÚČINEK %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h
(mg/kg)			Po podáváni
Vehikulum + 200 mg/kg analginu	67	51	38	33	13
5 MTX	63	56	60**	53*	10
10 MTX	81	64	52	43	16
50 MTX	65	61	38	30	25

MTX = 3-methylxanthin, * p<0,05, ** p<0,01, n = 10

Tabulka III.2.(8)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 50 mg/kg analginu + kombinaci různých dávek teobrominu

ANTINOCICEPČNI ÚČINEK %

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	Po podáváni
Vehikulum + 50 mg/kg analginu	6	4	1
Teobromin 5	16	8	5
Teobromin 10	29**	25*	3
Teobromin 50	5	12	— 2

** p<0,01_r n

* p<0,05,

♦ ♦ ··	• ·	•	C ·	• ·
« · · ·	< *	9 Φ	• ·	« ·
• · ♦	• ·	•	• ·	*
• · ·· ·	• ·	•	♦ ♦ w	•
• ·	• ·	•	• a	•
···· ··	• 9	®· ·	• ·	·· · ·

Tabulka III.2. (9)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 100 mg/kg analginu + kombinaci různých dávek teobrominu

ANTINOCICEPČNI ÚČINEK %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h
(mg/kg)	po podáváni
Vehikulum + 100 mg/kg analginu	30	16	12	3
Teobromin 5	31	43*	30	12	0
Teobromin 10	42	49*	50**	24*	5
Teobromin 50	38	19	15

** p<0,01 n = 10 * p<0,05 • 9 £·

II

9» «9 9 9 9 ·

Tabulka III.2.(10)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 200 mg/kg analginu + kombinaci různých dávek teobrominu

ANTINOCICEPČNI ÚČINEK %

Dávky	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h
(mg/kg)	po podávání
Vehikulum + 200 mg/kg analginu	67	51	38	33	13
Teobromin 5	47	39	33	25	10
Teobromin 10	52	49	48	34	28
Teobromin 50	40	43	20

Tabulka III.2.(11)

Antinocicepčni účinek vyvolaný paracetamolem

ANTINOCICEPČNI ÚČINKY

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	po podávání
50	2	-1	0
100	39	6	-4
200	60	14	12

4 4		4 4		4 4	4 4
• C	4 4	4 4	4 7	4 4	4 4
•	• 4	4 4	4	rt 4	4
•	«44 *	• 4	•	4 « 4	•
4	4	• 4	•	4 ·	•
• 4 · Φ	• 4	• 4	• 4 ·	4 ·	• 444

Tabulka III.2. (12)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 100 mg/kg paracetamolu + kombinaci různých dávek kofeinu

ANTINOCICEPČNI ÚČINKY

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	po podávání
Vehikulum	39	6	-4
Kofein 5	10	-2	7
Kofein 10	-18	-2	-4
Kofein 50	1	8	-10

Tabulka III.2.(13)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 100 mg/kg paracetamolu + kombinací různých dávek 3-methylxanthinu

ANTINOCICEPČNI ÚČINEK %

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	po podávání
Vehikulum + 200 mg/kg paracetamolu	39	6	-4
5 MTX	33	26	33**
10 MTX	47	37***	23*
50 MTX	30	21	21

* p<0,05 ** p<0,01, n = 10

MTX = 3-methylxanthin, • 4

• Φ · 4 4 • · · *

Φ Φ 4 · 4444

Tabulka III.2.(14)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 100 mg/kg paracetamolu + různými kombinacemi různých dávek teobrominu

ANTINOCICEPČNI ÚČINEK %

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	po podáváni
Vehikulum + 100 mg/kg paracetamolu	39	6	-4
Teobromin 5	10	-	—
Teobromin 10	5	-	—
Teobromin 50	8	2	-4

Tabulka III.2. (15)·

Antinocicepčni účinek vyvolaný S(+)-ibuprofenem

ANTINOCICEPČNI ÚČINEK %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h
(mg/kg)	po podávání
20	25	11	8	7
30	60	32	22	13
50	77	49	21	13

• · · · ·

Tabulka III.2.(16)

Anticicepční účinek vyvolaný 20 mg/kg S ( + )-ibuprofenu + kombinaci různých dávek teobrominu

ANTINOCICEPČNÍ ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
(mg/kg	po podávání(minuty)
Vehikulum + 20 mg/kg S( + )- -ibuprofenu	25	11	8	7
Teobromín 5	43	38	37	23	10	-
Teobromin 10	33	6	8	4		—
Teobromin 30	37	28	20	15	—	—

Tabulka III.2 (17)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 30 mg/kg S(+)-ibuprofenu + kombinací různých dávek teobrominu

ANTINOCICEPČNÍ ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
(mg/kg)	Čas po podávání(minuty)
Vehikulum + 30 mg/kg S( + )~ -ibuprofenu	60	32	22	13
Teobromin 5	56	53	51	43	45	32
Teobromin 10	53	75	27	16	—
Teobromin 30	29	35	48	14	—	—

Tabulka III.2.(18)

Antinocicepční účinek vyvolaný 50 mg/kg S(+)-ibuprofenu + kombinací různých dávek teobrominu

ANTINOCICEPČNÍ ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
(mg/kg)	Čas po podávání (minuty)
Vehikulum + 50 mg/kg S(+)-ibuprofenu	77	49	21	13
Teobromin 5	75	68	65	61	52	42
Teobromin 10	63	60	50	22		—
Teobromin 30	37	41	30	9		—

Tabulka III.2.(19)

Antinocicepční účinek vyvolaný diklofenakem

ANTINOCICEPČNÍ ÚČINEK %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h
(mg/kg)	po podáváni
20	24	8		—
30	42	19	9	—
50	68	31	18	10

• s

Tabulka III.2.(20)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 20 mg/kg diklofenaku + kombinacemi různých dávek teobrominu

ANTINOCICEPČNÍ ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
(mg/kg)	Čas po podáváni (minuty)
Vehikulum + 20 mg/kg diklofenaku	24	8
Teobromin 5	49	56	50	43	22	—
Teobromin 10	29	34	30	15
Teobromin 30	43	39	35	17

Tabulka III.2.(21)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 30 mg/kg diklofenaku + kombinacemi různých dávek teobrominu ANTINOCICEPČNI ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
(mg/kg)	Čas po podávání (minuty)
Vehikulum + 30 mg/kg diklofenaku	42	19	9
Teobromin 5	58	63	52	45	41	12
Teobromin 10	47	39	29	16
Teobromin 30	48	25	21	12

Tabulka III.2.(22)

Antinocicepčni účinek vyvolaný 50 mg/kg diklofenaku + kombinací různých dávek teobrominu ANTINOCICEPČNI ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
(mg/kg)	Čas po podávání (minuty)
Vehikulum + 50 mg/kg diklofenaku	68	31	18	10
Teobromin 5	62	70	57	48	43	23
Teobromin 10	69	48	38	37	31
Teobromin 30	61	43	42	32

Souhrn

CH-13584 rozhodně zvyšuje a prodlužuje účinek morfinu. Tento úkaz jednoznačně naznačuje, že tato sloučenina může být vhodná k sníženi dávek morfinu u pacientů, kteří potřebují ošetřování morfinem. Tak by mohly být sníženy akutní a chronické vedlejší účinky morfinu.

Při kombinaci v poměru (5 až 20) :1, výhodně v poměru 10:1, jak teobromin, tak 3-methylxanthin významně prodlužují analgetický účinek analginu. Kofein byl prostý tohoto účinku.

Účinek teobrominu zesilující analgetii se stal dokonce zřejměj ší, jestliže byl časový průběh poločasu analgetického účinku srovnán se skupinou ošetřovanou dávkou 100 mg/kg samotného analginu nebo v její kombinaci s kofeinem, nebo teobrominem.

Poločas (t^) analgetického účinku analginu je 125 minut.

				t^
analgin 100 mg/kg	+	kofein 5 mg/kg	105 minut
	+	kofein 10	mg/kg	120 minut
analgin 100 mg/kg	+	teobromin	5 mg/kg	204 minut
	+	teobromin	10 mg/kg	230 minut
Bylo pozorováno,	že	zatímco v	případě	kofeinu se poločas
snížil, teobromin ho	zvýšil téměř	dvakrát.	Tak, poločas	dávky
100 mg/kg analginu	se	přiblížil	poločasu	dávky 200	mg/kg

analginu, která byla zjištěna jako 220 minut.

• « • ·

Účinek teobrominu prodlužující antinocicepčni účinek je zřejmější v kombinaci s S(+)-ibuprofenem. Poločas perorální dávky 20 mg/kg S(+)-ibuprofenu je 105 minut. Při kombinaci 20 mg/kg S(+)-ibuprofenu s 5 mg/kg teobrominu byl poločas antinocicepčního účinku zvýšen na 260 minut.

Kombinace 20 mg/kg diklofenaku a 5 mg/kg teobrominu vykazuje podobné prodloužení antinocicepčních účinků jako byly pozorovány v případě S(+)-ibuprofenu + teobrominu (120 minut proti 300 minutám).

V kombinovaném prostředku podle tohoto vynálezu, náhrada kofeinu bezpečnějšími deriváty xanthinu, jako teobromin a 3-methylxanthinu má méně vedlejších účinků a nevede pouze k snížení vedlejších účinků, ale také k prostředku s příznivějším účinkem.

Výše uvedené skutečnosti jsou všechny tím více překvapující, protože v případě paracetamolu, který při testu škubů kyselinou octovou, vykázal slabý analgetický účinek poblíž toxické oblasti, analgetický účinek nebyl významně ovlivněn teobrominem, kofeinem a 3-methylxanthinem. Obecně, teobromin a kofein spíše inhibuji, zatímco 3-methylxanthin 1 hodinu po ošetřeni prakticky neovlivňuje účinek paracetamolu.

Až do současné doby bylo popsáno, že pouze deriváty xanthinu s významnými stimulačními účinky na centrální nervovou soustavu (kofein, teofyllin), zesilují analgetický účinek morfinu a vedlejších analgetik, a je velice překvapující, že deriváty xanthinu jako CH-13584, které nevykazují žádné účinky na centrální nervovou soustavu, mohou také zesilovat účinky morfinu. Dokonce je ještě překvapivější, že 3-methylxanthin (jeden z lidských metabolitú teofyllinu) a

také teofyllin vykazují podobný účinek. Ve spojení s teofyllinem si tento jev zaslouží pozornost, protože podle údajů v literatuře, velice závisí na místě aplikace a dávce k podávání, jestli se zvýší nebo bude inhibovat účinek morfinu. V dávce a při způsobu, kterým byl teofyllin aplikován původci vynálezu, se jednoznačně zvýšil účinek morfinu.

Nejpřekvapivější bylo zjištění, že teobromin, jehož známé farmakologické účinky jsou spíše slabé ve srovnání s účinky kofeinu a následně má mírnější vedlejší účinky, daleko více zesílil analgetii než kofien.

Tímto vynálezem je farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku analgetickou sloučeninu a sloučeninu xanthinové struktury, ve kterém je poměr analgetických a xanthinových derivátů (1 až 20):1, výhodně 10:1.

Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují jako analgetickou sloučeninu morfin, aminofenazon, analgin, kyselinu acetylsalicylovou, indomethacin, ibuprofen, diklofenak, kodein, výhodně analgin, ibuprofen, kodein, jako deriváty xanthinu 3-methylxanthin, teobromin nebo CH-13584 (lH-purin-2,6-dion-3,7-dihydro-3-methyl-7/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/methyl), výhodně teobromin.

Prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jako další aktivní složky spasmolytikum pro hladké svalstvo, přednostně papaverin, drotaverin nebo sůl teofyllin-7-octové kyseliny s drotaverinem.

Výše uvedené prostředky mohou být výhodně použity pro léčbu bolestí hlavy a kostí různého původu, bolesti zubů, bolesti po vytržení zubu, bolestí kloubů, bolestí kostí, φ · bolesti spojených s chirurgickými zákroky a porody, jako mírnějších bolesti způsobených nádory.

Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být různě utvářeny:

1. Tři komponenty jsou v oddělených formách, ale jsou ve společném baleni.

2. Dvě nebo tři komponenty jsou obvykle ve formách podle výběru, třetí komponenta je utvářena odděleně, ale ve společném balení.

3.	Všechny prostřed)	tři :u.	komponetny	jsou ve	formě	j ednoho
Formou	účinné	látky	může být	tableta,	dražé,	pastilka,
pilulka	, kapsle,	čípek,	krém, roztok, kapky,	emulze,	inij ekce,

náplast, oční kapky.

Prostředky kromě aktivních složek obsahuji obvyklé pomocné látky.

Prostředky podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány na následujících příkladech, aniž by je omezovaly.

Příklady provedení vynálezu

Formy účinné látky

1)Tablety

Analgin

00 mg

Drotaverin mg

Teobromin mg

Mikrokrystalická celulóza

0 mg

Polyvinylpyrrolidon	20	mg
Polyvinylpolypirrolidon	5	mg
Stearát horečnatý	5	mg
Amidazofen	400	mg
Drotaverin	40	mg
Teobromin	40	mg
Mikrokrystalická celulóza	70	mg
Polyvinylpyrrolidon	20	mg
Polyvinylpolypirrolidon	5	mg
Stearát horečnatý	5	mg

2) Filmem povlékané tablety

Analgin	400	mg
Drotaverin	40	mg
Teobromin	40	mg
Mikrokrystalická celulóza	70	mg
Polyvinylpyrrolidon	20	mg
Polyvinylpolypyrrolidin	5	mg
Stearát horečnatý	5	mg
Hydroxypropylmethylcelulóza	9	mg
Polyethylenglykol	6	mg
Chinolinové žluté barvivo	1	mg

3) Tvrdé želatinové kapsle

Indomethacin 40 mg Drotaverin 40 mg Teobromin 40 mg Škrob 198 mg Laktóza 150 mg Mikrokrystalická celulóza 150 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Farmaceutický prostředek, vyznačujíc! se tím, že jako aktivní složku obsahuje analgetickou sloučeninu a sloučeninu xanthinové struktury, kde je poměr analgetických a xanthinových derivátů (1 až 20):1, výhodně 10:1.
2. Farmaceutický čujíci se prostředek podle tím, že jako nároku 1, vyznámotfin, obsahuj e acetylsalicylovou, kodein.

analgetickou sloučeninu analgin, indomethacin, ibuprofen, aminofenazon, kyselinu diklofenak,
3. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 a 2, vyznačujíc! se tím, že jako analgetickou sloučeninu obsahuje morfin, aminofenazon, analgin, ibuprofen, diklofenak, výhodně analgin, S(+)-ibuprofen, diklofenak.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako sloučeninu xanthinové struktury obsahuje 3-methylxanthin, teobromin nebo CH-13584 ((lH-purin-2,6-dion-3,7-dihydro-3-methyl-7/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl/methyl)), výhodně teobromin.
5. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jako další aktivní složku obsahuje spasmolytikum pro hladké svalstvo, výhodně papaverin, drotaverin nebo sůl teofyllin-7-octové kyseliny s drotaverinem.
6. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje analgetickou sloučeninu, derivát xanthinu a v uvedenem případe sloučeninu spasmolytika pro hladké svalstvo tvářenou odděleně, ve společném baleni.