SK6872001A3

SK6872001A3 - Composition containing an analgesic and a xanthine or a xanthine derivative

Info

Publication number: SK6872001A3
Application number: SK687-2001A
Authority: SK
Inventors: Peter Aranyi; Kovacs Attila B; Zsuzsanna Furst; Peterne Kovacs; Endre Mikus
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2002-05-09
Also published as: HRP20010403A2; EP1131135A1; EA200100581A1; WO2000030715A1; EA004375B1; HUP9802716A2; CZ20011847A3; PL348631A1; YU37001A; HUP9802716A3; AU1510200A; EE200100281A; BG105616A; HU9802716D0

Description

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý ako aktívnu analgetické zložku obsahuje morfín, aminofenazón, analgín, kyselinu acetylsalicylovú, indometacín, ibuprofén, diklofenak alebo kodeín a ako zlúčeninu xantínovej štruktúry

3-metylxantín, teobromín alebo CH-13584 ((1H-purín-2,6-dión-3,7-dihydro-3-metyl-7/5metyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl/metyl), v ktorom je pomer analgetickej aktívnej zložky a xantinového derivátu (1 až 20):1, výhodne 10:1.

Doterajší stav techniky

Analgetické zlúčeniny sú rozdelené do dvoch hlavných skupín:

1. Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) alebo vedľajšie analgetiká.

2. Morfínový typ alebo hlavné analgetiká.

Vedľajšie analgetiká sú menej účinné pri uľahčení bolesti ako hlavné analgetiká, ale ich vedľajšie účinky sú tiež výrazne miernejšie. Použitie hlavných analgetík je obmedzené rizikom fyzickej závislosti. Pomer účinok/vedľajší účinok týchto dvoch farmakologických skupín tiež vytyčuje hranice ich použitia. Vedľajšie analgetiká slúžia na uľahčenie bežnej bolesti (bolesť hlavy, bolesť zubov, reumatická bolesť), zatiaľ čo hlavné analgetiká sa používajú na ošetrenie bolesti spojených s ťažkým úrazom, malígnymi nádormi atď. Výskumní pracovníci v oblasti liečiv už dlhú dobu usilujú o prípravu zlúčenín nemorfínovej štruktúry, ktorých sila dosahuje silu hlavných analgetík bez vyvolania fyzickej závislosti. Táto snaha sa doposiaľ nesplnila.

Je snaha zvýšiť silu vedľajších analgetík ich kombinovaním s prídavnými látkami. Jednou zo široko používaných látok zvyšujúcich analgetické účinky je kofeín (I.SJ-trimetyl-IH-purín-Ž.e-dión). Táto zlúčenina sa v najväčších množstvách vyskytuje v semenách kávového kríka (Co/fea arabica), v listoch čajovníka (Thea la sinensis) a v kakaovom prášku pripravenom z plodov kakaovníka (Theobroma cacao). Kofeín bol izolovaný zo semien kávovníka a jeho chemická štruktúra bola stanovená v roku 1875 (Prog. Drug. Res., 31, 273 až 313 (1987)). Pri klinických štúdiách nemal samotný kofeín žiadny analgetický účinok (Pharmacotherapy, 10, 387 až 393 (1990)); i keď Ward a kol. pozorovali priaznivý účinok jeho 300 mg dávky pri migrenóznej bolesti hlavy, v porovnaní s kontrolnou skupinou (Pain. 44, 151 až 155 (1991)). Pri pokusoch na zvieratách zlúčenina zvýšila účinok vedľajších analgetík spôsobom opísaným krivkou zvonového tvaru, čo znamená, že pri nižších dávkach (<10 mg/kg perorálne) zvýšila, zatiaľ čo pri vyšších dávkach (>10 mg/kg perorálne) ich účinok inhibuje (Meth. Find. Exp. Clin. Pharmol, 13, 529 až 533 (1991)). Kofeín zvyšuje bolesť.

1875 (Prog. Drug. Res., 31, 273 až 313 (1987)). Pri klinických štúdiách nevykazuje samotný kofeín žiadne analgetické účinky (Pharmacotherapy, 10, 387 až 393 (1990)), hoci Ward a kol. pozoroval priaznivé účinky svojich 300 mg dávok na migrénovú bolesť hlavy, v porovnaní s kontrolnou skupinou (Pain, 44, 151 až 155 (1991)). Pri pokusoch na zvieratách zvýšila zlúčenina účinok vedľajších analgetík spôsobom opísaným krivkou zvonového tvaru, čo znamená, že pri nižších dávkach (< 10 mg/kg ústami) účinok zvýšila, zatiaľ čo pri vyšších dávkach (> 10 mg/kg ústami) ich účinok inhibovala (Meth. Exp. Clin. Pharmacol., 13, 529 až 533 (1991)). Kofeín zvyšuje účinok uľahčenia bolesti nielen vedľajších analgetík, ale tiež hlavných analgetík (Pharm. Rev., 45, 43 až 85 (1993)).

Okrem kofeínu, boli vo vyššie uvedených troch rastlinách vo väčších množstvách tiež zistené dva ďalšie alkaloidy xantínovej štruktúry. Jedným z nich je teofylín (1,3-dimetyl-1H-purín-2;6-dión), druhým je teobromín (3,7-dimetyl-1H-purín2,6-dión). Nevýhodou použitia kofeínu je, že jeho úplnou kontraindikáciou je tachyarytmia, zatiaľ čo jeho relatívnou kontraindikáciou sú vred, porucha štítnej žľazy, vysoký tlak a niektoré neuropsychiatrické ochorenia (Med. Monatsschr. Phar., 15, 258 až 269 (1992)).

Podstata vynálezu

Pôvodcovia si položili za cieľ pripraviť analgetickú zmes, v ktorej je analgetický účinok poskytovaný zlúčeninou, ktorá je bezpečnejšia a má menej vedľajších účinkov.

V našej dobe sa stalo známym, ktoré substituenty v rôznych častiach xantínovej kostry sú zodpovedné za zvýšenie alebo zmiernenie vedľajších účinkov. Tak, poloha N1 je zodpovedná za antagonistické a extrapulmonálne účinky adenozínu, poloha N3 je veľmi dôležitá z aspektu intenzity bronchodilatačného účinku, zatiaľ čo H substitúcia v polohe N7 vedie k zníženiu bronchodilatačného účinku. Substitúcia H v polohe N9 spravidla spôsobí celkové zníženie účinku, zatiaľ čo substitúcia v polohe C8 môže viesť k zvýšeniu antialergických, antagonistických účinkov adenozínu a zvýšiť toxicitu (J. Allergy Clin. Immunol., 78, 817 až 824 (1986)). Ohľadne farmakologických účinkov kofeínu, teofylínu a teobromínu, líši sa ich intenzita podľa typu ich účinku. Z aspektu látky spôsobujúcej uvoľnenie hladkého svalstva, antagonistického účinku na receptor adenozínu, diuretických, kardiatických a obehových účinkov, je poradie postupnosti teofylín > kofeín > teobromin, z aspektu látky stimulujúcej centrálnu nervovú sústavu, zvyšujúcu činnosť kostrových svalov a vylučovanie žalúdočných štiav je poradie postupnosti zvyšovania účinku kofeín > teofylín > teobromin. Ako sa môže pozorovať, kofeín a teofylín vykazujú významné farmakologické účinky, zatiaľ čo podľa súčasných znalostí pôvodcov je teobromin z troch derivátov xantínu najslabší.

Rovnaké konečné poradie postupnosti nemôže byť urobené z aspektu sily analgetického účinku, keďže, prekvapivo v tomto ohľade neboli uskutočňované žiadne systematické štúdie.

Na skúšanie účinku vedľajších analgetík sa používajú modely založené na zápale, zatiaľ čo na demonštráciu účinkov hlavných analgetík sú najvhodnejšie antinociceptívne modely (napr. skúška švihnutím chvosta). V týchto testoch môže byť spoľahlivo vyhodnotený účinok zosilnenia analgetického pôsobenia.

Vo vzťahu k predmetu vynálezu pôvodcovia študovali

1.1. Účinok CH-13584 (1H-purín-2,6-dión-3,7-dihydro-3-metyl-7/5-metyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl/metyl), teofylínu a 3-metylxantínu samotných a v kombinácii s orálne alebo podkožné podávanými rôznymi dávkami morfínu pri teste švihnutia chvostom u krýs.

1.2. Účinok kofeínu, teobromínu a 3-metylxantínu samotných a v kombinácii s rôznymi orálnymi dávkami analgínu alebo paracetamolu pri skúške šklbnutí u myší.

V nasledujúcej časti sú opisované použité spôsoby skúšok

1. Test švihnutia chvostom u krýs:

Skúšky boli uskutočňované podľa spôsobu D'Amoura a Smitha (J. Pharmacol. Exp. Ter., 72, 74 (1942)). Princípom spôsobu je, že tepelné sálanie je nasmerované na chvost zvierat, je meraný čas latencie do trhnutia chvosta. Rôzne analgetiká tento čas latencie predlžujú. Pokusy sa uskutočňovali na samcoch krýs kmeňa Wistar s hmotnosťou 120 až 140 g. Zvieratá boli fixované, takže tepelné sálanie mohlo byť zamerané na koniec ich chvosta. Na meranie tohto času latencie švihnutia chvostom sa použil automatický merač analgetického účinku. Prístroj vypol tepelné sálanie a zastavil digitálne hodiny na meranie času latencie. Aby sa vyhlo tomu, že sa z dôvodu silného analgetického účinku vyvinie poškodenie tkaniva, bolo tepelné sálanie v každom prípade vypnuté dvakrát na tak dlhý ako bol kontrolný čas latencie. Vo fyziologickom roztoku na podkožné podávanie bol rozpustený morfín. CH-13584, teofylín a 3-metylxantín boli zvieratám podávané v suspenzii s obsahom 1 % metylcelulózy. Vstreknutý objem bol v každom prípade 0,1 ml/100 g telesnej hmotnosti.

Pred orálnym podávaním boli zvieratá ponechané hladovať 16 hodín, ale mali prístup k pitnej vode podľa chuti. V prípade kombinácie perorálne/perorálne boli dve látky podávané súčasne, zatiaľ čo v prípade kombinácie perorálne/podkožne bola podkožné podávaná látka vpichnutá 30 minút po perorálnom ošetrení.

2. Test šklbnutí u myší

Na pokusy boli použité dospelé myši kmeňa CFLP obidvoch pohlaví, s hmotnosťou 23 až 27 g (LATI). Zvieratá požívali štandardnú laboratórnu výživu pre hlodavce (Charles River Co., Maďarsko) a podľa chuti pitnú vodu, okrem dňa pokusu, keď hladovali 16 hodín pred orálnym podaním skúšaných látok a keď mali prístup iba k pitnej vode. Myši boli chované v miestnosti s teplotou 22 ± 2 °C, cyklicky osvetlovanej. Všetky pokusy boli uskutočňované za orálneho podávania. Zo všetkých skúšaných látok, ktoré boli podávané myšiam cez žalúdočnú sondu v objeme 0,1 ml/10 g hmotnosti tela, bola pripravená suspenzia s obsahom 1 % metylcelulózy. (V prípade kombinácií, bola prášková zmes dvoch komponentov suspendovaná v metylcelulóze).

Pri pokusoch bol použitý spôsob podľa Witkin a kol. (Witkin L. B., Heubner C. F., Galdi F., O'Keefe E., Spitaletta P. a Plumer A. J., Pharmacology of 2-amino-indan hydrochloride (Su-8629) a potení non-narcotic analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 133, 400408 (1961)).

Myši boli kvôli aklimatizácii na podmienky pokusu 1 hodinu pred meraním umiestnené po jednej do priehľadných schránok. V deň pokusu dostali intraperitoneálne injekciu 0,2 ml roztoku 0,6 % kyseliny octovej na zviera, potom po 5 minútovom čakaní bol 5 minút počítaný počet šklbnutí. Reakcia na bolesť spôsobená chemickou škodlivinou bola pravidelne stanovovaná u neošetrovaných zvierat (kontrolných), potom bol antinociceptivny účinok vyjadrený v percentách voči kontrole.

U kontrolných pokusov bol počet šklbnutí u myši 24 ± 0,53 (n = 70).

Skúška vzťahu čas - účinok

Prvé meranie bolo uskutočnené 1 hodinu po podávaní skúšaných látok. Pri ošetrovaní iných skupín myší skúšanými látkami, bola po ich podávaní za 2, 3, 4 a 5 hodín injektovaná kyselina octová a antinociceptivny účinok bol stanovený ako funkcia času. Odchýlka účinku bola vyhodnotená zastavením merania v skupinách kde sa počet šklbnutí priblížil kontrolným hodnotám (20 až 22 šklbnutí u myši). Čas prvého z týchto meraní je posudzovaný ako odchýlka účinku.

Výsledky boli prezentované vo forme kriviek čas - účinok a bola odčítaná hodnota polčasu účinku (ti/₂ min).

Štúdie akútnej toxicity

Skúšky sa uskutočňovali na skupinách s 10 myšami, pri orálnom podávaní, po 16 hodinách hladovania. Toxicita skúšaných látok bola stanovená pre jednotlivé látky a ich kombinácie s metylxantínmi. Úmrtia boli zaznamenávané po hodinách a sumarizované po 24 hodinách.

Štatistické vyhodnotenie výsledkov

Stupeň antinociceptívneho účinku je vyjadrený ako počet šklbnutí u myši a udávaný ako % zo šklbnutí u myší kontrolných. Stredná hodnota reakcií na bolesť (šklbnutia u myši), smerodajná odchýlka (SD) a smerodajná chyba (SE) boli vypočítané, potom bola použitím párového Študentovho „ť testu vypočítaná významnosť, potom bola uskutočnená jednofaktorová analýza variancie významných hodnôt.

Získali sa nasledujúce výsledky:

1. Testy šklbnutia chvostom u krýs

Ako sa môže pozorovať z tabuľky 111.1.(1), antinociceptívny účinok orálne podávaného CH-13584 je v niekoľkých časových bodoch štatisticky významný, avšak nie je závislý od dávky a stupeň jeho účinku nie je taktiež významný. Maximálne docielený účinok je iba 25,6 ± 4,8 %.

Prekvapivým spôsobom, orálne podávaný CH-13584 zosilnil antinociceptívny účinok vyvolaný orálnou dávkou morfínu ED50 (15 mg/kg) v niekoľkých okamihoch a dávkach (tabuľka 111.1.(2)). Tento zosilňujúci účinok sa ukázal ako významný za 30, 60 a 90 minút po kombinácii morfínu s 100 mg/kg CH-13584 a za 30, 45, 60 a 90 minút po jeho kombinácii s 200 mg/kg CH-13584.

Morfín pri podkožnom podávaní vyvolal antinociceptívny účinok závislý od dávok (tabuľka 111.1.(3)).

Orálne podávanie 100 mg/kg CH-13584 významne zvýšilo analgetický účinok podkožné injektovaného morfínu. Tento účinok CH-13584 bol najviac zrejmý na účinku

3,75 a 5 mg/kg dávok morfínu. Čas trvania účinku dávky 5 mg/kg morfínu bola predĺžený na viac áko svoj dvojnásobok pomocou 100 mg/kg CH-13584 (tabuľka

111.1. (4)) v porovnaní s tabuľkou 111.1.(3)).

Orálna dávka 100 mg/kg CH-13584 dokonca ešte viac zosilnila účinok perorálne podávaného morfínu ako podkožné dávky. Okrem zvýšenia účinku morfínu, CH-13584 tiež výrazne predlžuje jeho trvanie (tabuľka 111.1.(10) v porovnaní s tabuľkou

111.1. (9)).

Ani teofylín ani 3-metylxantín nevykazujú závažný antinociceptívny účinok po orálnej dávke 30 mg/kg (tabuľka 111.1.(5) a tabuľka 111.1.(6)).

Avšak veľmi prekvapivo kombinácia obidvoch zlúčenín, významne zosilnila antinociceptívny účinok vyvolaný podkožné podaným morfínom (tabuľka 111.1.(7) a tabuľka 111.1.(8) v porovnaní s tabuľkou 111.1.(3)).

2. Test šklbnutí u myší

Antinociceptívny účinok analgínu

Pri teste šklbnutí u myši analgín preukázal závislosť antinociceptivneho účinku od dávok a času (tabuľka 111.2.(1)).

Kombinácia analgín - kofeín (porovnávacia)

Kombinácia 50 mg/kg analgínu s 5 a 10 mg/kg kofeínu nespôsobila žiadne zvýšenie účinku analgínu, zatiaľ čo 50 mg/kg kofeínu ho skôr antagonizuje. (Tabuľka lll.2.(2)).

Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 5 a 10 mg/kg kofeínu spôsobila iba mierne, štatisticky nevýznamné zvýšenie účinku, zatiaľ čo 50 mg/kg kofeínu skôr inhibovalo účinok analgínu (tabuľka III.2.(3)). Polčas účinku 100 mg/kg analgínu je 125 minút. Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 10 mg/kg kofeínu zmenila polčas na 120 minút. Táto zmena je posudzovaná ako nedôležitá.

Kombinácia 200 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg kofeínu vedie jednoznačne k zníženiu účinku analgínu (tabuľka III.2 (4)).

Kombinácia analgínu a 3-metylxantínu

Kombinácia 50 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg 3-metylxantínu má za následok tendenciu k zvýšeniu, ale nie však štatisticky významné zvýšenie účinku (tabuľka lll.2.(5)).

Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg 3-metylxantínu tiež vedie k zosilneniu účinku. Toto zvýšenie účinku, ktoré tiež znamená jeho predĺženie, sa zdá byť významné v niekoľkých časových okamihoch (tabuľka III.2.(6)).

Polčas účinku 100 mg/kg analgínu je 125 minút. Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 5 mg/kg 3-metylxantínu zvýšila polčas na 220 minút.

Kombinácia 200 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg 3-metylxantínu tiež vedie k zosilneniu účinku. Stupeň zosilnenia bol menší ako v prípade predchádzajúcej kombinácie, ale v prípade 5 mg/kg 3-metylxantínu sa dostavil štatisticky významný účinok po 3 a 4 hodinách (tabuľka III.2.(7)). Polčas účinku 200 mg/kg analgínu je 230 minút. Kombinácia s 5 mg/kg 3-metylxantínu zvýšila polčas na 270 minút.

Kombinácia analgínu a teobromínu

Kombinácia 50 mg/kg analgínu s 5 a 10 mg/kg teobromínu vedie k rozhodnému zosilneniu účinku, ktorý v prípade dávky 10 mg/kg sa po 1 a 2 hodinách prejaví ako štatisticky významný (tabuľka lll.2.(8)).

Zosilňujúci účinok 5 a 10 mg/kg dávok teobromínu bol dokonca výraznejší, keď bol kombinovaný s 100 mg/kg analgínu, ako zistený pre skôr uvedené pomery kombinácie. S jeho zosilnením bolo tiež predĺžené trvanie účinku analgínu (III.2.(9)). Polčas účinku 100 mg/kg analgínu je 125 minút Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 10 mg/kg teobromínu zvýšila polčas na 230 minút. Polčas účinku 200 mg/kg analgínu, ktorý bol 230 minút, bol zvýšený kombináciou 10 mg/kg teobromínu na 285 minút.

Kombinácia 200 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg teobromínu spôsobila mierne, štatisticky nevýznamné zníženie antinociceptívneho účinku (tabuľka 111.2.(10)).

Antinociceptívny účinok paracetamolu

Paracetamol v 50, 100 a 200 mg/kg dávkach vykazoval krátky, ale od dávok závislý antinociceptívny účinok. Avšak dávka 200 mg/kg, ktorá mala 60 % účinok, je už veľmi blízko akútnemu toxickému rozsahu (tabuľka 111.2.(11)).

Kombinácia paracetamolu a kofeínu

Kombinácia 100 mg/kg paracetamolu s 5, 10 a 50 mg/kg kofeínu jednoznačne viedla ku zníženiu účinku paracetamolu (tabuľka 111.2.(12)).

Keď bolo kombinované 100 mg/kg paracetamolu s 5, 10 a 50 mg/kg 3metylxantínu, dávky 5 a 10 mg/kg spôsobili štatisticky významné zvýšenie účinku (tabuľka 111.2.(13)).

Kombinácia 100 mg/kg paracetamolu s 5, 10 a 50 mg/kg teobromínu vedie ku zníženiu účinku 1 hodinu po podaní. (Tabuľka 111.2.(14)).

Antinociceptívny účinok S (+)-ibuprofénu

Orálne dávky 20, 30 a 50 mg/kg S(+)-ibuprofénu vykazovali antinociceptívny účinok závislý od dávky. Maximálny antinociceptívny účinok bol pozorovaný 1 hodinu po podaní. Tento účinok poklesol v priebehu 4 hodín na kontrolnú úroveň nezávisle od dávky (tabuľka 111.2.(15)).

Kombinácia S(+)-ibuproféríu a teobromínu

Kombinácia všetkých dávok S(+)-ibuprofénu s 5 mg/kg teobromínu mala ako výsledok významné zvýšenie antinociceptívneho účinku S(+)-ibuprofénu. Antinociceptívny účinok bol stále zrejmý dokonca 6 hodín po podaní kombinácie ako 30 mg/kg S(+)-ibuprofénu + 5 mg/kg teobromínu a 50 mg/kg S(+)-ibuprofénu + 5 mg/kg teobromínu. Kombinácia 20, 30 a 50 mg/kg S(+)-ibuprofénu s 10 mg/kg teobromínu mala ako výsledok iba mierne zvýšenie antinociceptívneho účinku v porovnaní s kombináciami 5 mg/kg teobromínu + S(+)-ibuprofénu. Kombinácia 30 a 50 mg/kg S(+)-ibuprofénových dávok s 30 mg/kg teobromínu mala ako výsledok zníženie antinociceptívneho účinku 1 hodinu po podaní, zatiaľ čo prakticky neovplyvnila antinociceptívny účinok 2 a 4 hodiny po podávaní (tabuľka 111.2.(16), tabuľka 111.2.(17) a tabuľka 111.2.(18)).

Polčas 20 mg/kg S(+)-ibuprofénu vyvolaný antinociceptívnym účinkom bol 105 minút, zatiaľ čo v kombinácii s 5 mg/kg teobromínu bol zvýšený na 260 minút. Zvýšenie dávok teobromínu (na 10 alebo 30 mg/kg) nespôsobilo ďalšie zvýšenie polčasu antinociceptívneho účinku.

Antinociceptívny účinok diklofenaku

Orálne dávky 20, 30 a 50 mg/kg diklofenaku vykazovali antinociceptívny efekt závislý od dávok. Maximálny antinociceptívny účinok bol pozorovaný 1 hodinu po podaní. Tento účinok klesal v priebehu 4 hodín na kontrolnú úroveň nezávisle od dávok (tabuľka 111.2.(19)).

Kombinácia diklofenaku a teobromínu

Antinociceptívny účinok vyvolaný perorálnou dávkou 20 mg/kg diklofenaku bol významne zvýšený jej kombináciou s 5 mg/kg teobromínu. Táto dávka teobromínu nielen zvýšila, ale významne predĺžila antinociceptívny účinok diklofenaku. Dve iné dávky teobromínu (10 a 30 mg/kg) tiež predĺžili antinociceptívny účinok 20 mg/kg diklofenaku, ale menej účinne ako to bolo s 5 mg/kg teobromínu (tabuľka III.2.(20)). Dávka 5 mg/kg teobromínu tiež zvýšila a predĺžila ako 30 tak 50 mg/kg dávkami diklofenaku vyvolaný antinociceptívny účinok. Pri použití vyšších dávok teobromínu (10 a 30 mg/kg) bolo zosilnenie antinociceptívneho účinku teobromínom slabšie ako v prípade dávky 5 mg/kg teobromínu (tabuľka 111.2.(21) a tabuľka III.2.(22)).

Dávka 5 mg/kg teobromínu významne zvýšila polčas antinociceptívneho účinku vyvolaného dávkou 20 mg/kg diklofenaku (120 min oproti 300 min). Zvýšenie dávok teobromínu v kombinácii nevyvolalo ďalšie zvýšenie antinociceptívneho účinku S(+)ibuprofénu.

Tabuľka 111.1.(1)

Časová závislosť antinociceptívneho účinku CH-13584

dávka	15 min	30 min	45 min	60 min
(mg/kg)	čas po podaní (minúta)
Vehikulum	1,2±0,4	1,8±0,3	2,5±1,2	4,0±1,2
1	17,9±3,3***	12,0±3,5**	9,1±2,2*	5,6±2,1
3	25,6±4,8***	23,7±3,2***	10,9+4,9	14,8±7,4
10	20,2±4,3***	17,8±1,4**	9,9±2,7*	4,5±1,2
30	20,0±2,0***	22,2±3,8***	14,5±3,7**	5,1±3,3
100	17,3±5,0**	22,1±7,3*	24,4±7,1**	7,5±3,4
200	9,1 ±2,3**	5,6±3,2	1,8±0,8	5,5±2,3

* p<0,05; ** p<0,01;*** p<0,001;

priemer ± stredná priemerná chyba; n = 10 na dávku. Pri štatistickom hodnotení bola skupina ošetrovaná pomocou CH-13584 porovnaná so skupinou ošetrovanou vehikulom (1 % metylcelulózy).

Antinociceptívny účinok zmesi CH-13584 a 15 mg/kg perorálne morfínu > x. z >o o

LL1 Z >

H Q_ LU O

O o z

H z <

120 min	Po podávaní (minúty)	1	1	28,7±11,9	46,9±8,9	r— +l 00 oo CO
90 min	24,1 ±6,2	1	36,7±11,6	58,9±8,8**	65,1 ±0,4***
60 min	48,5±7,2	12,1 ±4,4***	46,6±10,3	74,7±9,6*	♦ * * o CD -H NT to 00
45 min	20,1±5,3	26,3±6,6	24,2±7,0	62,1±11,5	70,5±8,5*
30 min	LO T+l m r< r—	♦ co +l CN x—	16,3±3,5	« ♦ « CO co’ +l T“ O) CD	50,1 ±8,0***
15 min	O Cxí +l '«t xf	12,3±4,7	16,8±7,6	34,9±9,7	17,7±4,6
Dávka (mg/kg)		Vehikulum + 15 mg/kg perorálne morfín	o	30	100	200

II c

'Φ CZ ra i— Φ E o o

X2 Φ C o o o v

CL * * *

o o’, v CL ♦

♦

ÚO o o' v CL *

o V)

Φ C 05 c > o ιΟ

CL

Tf co CO co i

T o +

E o c t o

E •Φ C Φ

Φ >ω

O c

CL ω

o x>

'c Φ -4—· O c

TO O >>

>

(ú ></)

JO >. xz

Q '05

C

Φ

E φ ‘ιΟ.

'05 c:

Ό Φ i— +l

Φ E Φ u. Q.

É o c t o E

CO

-CZ o '>» c Φ k— •4—' Φ >ω o c

'o. Z3 ω

E o c Ό

O xz

E o 'Z3

TO

Φ > O

CL

Tabuľka 111.1.(3)

Časová závislosť antinociceptívneho účinku podkožné podávaného morfínu m O z >o o z > I— Ol Lll g o O z

I— z <

240 min	^as po podaní (minúta)	1	1	1	1		7,0±6,2
180 min	1	t	1	t	•	13,2+5,4
120 min	1	2,6±0,5	4,0±1,2	9,8±2,7	σ> +i co_ co	19,7±5,5
90 min	1	4,2+1,4	9,7±5,2	CD CO +1 m oo	14,9±4,8	CD N- +l V o ID
60 min	in +i Ncm	ID v +l O b-‘	14,0±7,1	CM ID +1 co CM	37,0+7,8	66,0±7,6
45 min		co +i CD_ co	10,6+2,8	27,5+7,7	co +1 oo’ v	63,6±6,8	84,8±6,4
30 min	CM_ V +1 r> 0' ν	25,1±4,3	47,8+6,9	9‘9+O‘OZ	v ΙΩ +1 •V σ> r^-	92,0±3,9
15 min	5,5±2,3	16,9+4,2	30,5±6,0	51,1±10,6	54,1 ±6,7	56,7+12,8
Dávka (mg/kg)		0,25	0,5	1,25	2,5	3,75	5,0

I

Antinociceptivny účinok zmesi rôznych dávok podkožné podávaného morfínu a 100 mg/kg perorálne podávaného CH-13584

O z >o o >z > I— Q_ LU O o o

z <

240 min	Čas po podávaní (minúta)	f	1		1	50,0±2,9*
180 min	1	1	1	1	* * co’ +1 •N; o’ b-
120 min	1	1	29,8±6,3	32,8±8	91,7±5,4***
90 min		u+i CO in	49,5±14,9	46,0±10,8	93,9±4,1*
60 min	9,7±4,4	xt CD +1 CN CO	53,0±15,7	♦ ♦ oo b-’ +l χτ ID CD	100,0±0,0***
45 min	* to oo’ +1 xT CO	32,2±6,7	76,0±10,2	CO b-’ +l ID V“ CO	95,8+1,8
30 min	16,6±6,5	28,6±5,0	78,5+9,9	70,2+9,0	o_ +i xT oo’ σ>
15 min	25,7±7,3	33,4±11,8	60,4±10,0	OO oo’ +l Xf ID	59,9±10,0
Dávka (mg/kg)		0,5	1,25	2,5	3,75	m

II c 'φ'

C 05 L·*.

Φ

E o o x>

Φ c

I o o o v

CL *

♦ o

ô v CL « « in o o v CL ♦

c ‘cl zj z* cn

E o cz Ό

O x:

E o •Z5 ôľ T5

Φ > O CL Ό

O

N O ω •Φ c 05 > ‘05

C >

O ιΟ CL

XT oo m co

T o

É o c t o E

E ·>.

c o E 05 cn o ‘>>

c:

> O L·-*—·

Φ >C/5

O

Tabuľka 111.1.(5)

Časová závislosť antinociceptívneho účinku vyvolaného perorálnou dávkou 30 mg/kg teofylínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka (mg/kg)	15 min	30 min	45 min	60 min	90 min	120 min
	Čas podávania (minúta)
30	6,4±3,3	11,8±5,3	12,7+4,5	8,0±2,6	8,0±2,5	4,4±1,1

Tabuľka 111.1.(6)

Časová závislosť antinociceptívneho účinku vyvolaného perorálnou dávkou 30 mg/kg

3-metylxantínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka (mg/kg)	15 min	30 min	45 min	60 min	90 min	120 min
	Čas po podávaní (minúl	ίθ)
30	5,8±2,2	8,1 ±5,6	16,7±4,7	18,0±5,0	16,9±5,6	10,0±3,1

Tabuľka 111.1.(7)

Časová závislosť antinociceptívneho účinku podkožné podávaného morfinu v prítomnosti perorálnej dávky 30 mg/kg teofylínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

120 min	Čas po podaní (minúta)	4,7±2,0	cd +i 00 ID	CN +1 O h-	oo cd +1 t— io CN	23,1±10,2	46,9±11,9
90 min	OD +i CD CN	9,0±2,5	oo +i co_ o T—	43,2±13,2	48,6±12,2	63,0±11,0*
60 min	5,6+2,5	10,8±4,3	20,5±5,0	* co T— +1 o co N	« N- +i N co CD	96,0±4,0**
45 min	LO_ sŕ +l Το’	25,2±11,0	30,0±7,6	60,2±12,7	81,2±9,7	♦ ♦ -k O o’ +l o_ o o
30 min	3,4+1,6	10,7±4,6*	36,1±9,9	64,4±10,3	o_ co +i CO o	91,2±8,0*
15 min	3,3+2,2	« σ>_ T“ +1 CO oo	20,1±5,9	55,6±12,9	49,9+12,4	57,1±14,7
Dávka (mg/kg)		0,25	0,5	1.5	2,5	3,75	ID

c 'cl

Λί (Λ

E co o c: TO

O •C

O ‘Φ C OJ > 'CO c > o Uo Q.

É O c t o

E

E c

4O

E co <n

JZ o *5»

C CO > o

1—

Φ >ω o

Tabuľka 111.1.(8)

Časová závislosť antinociceptívneho účinku podkožné podávaného morfínu v prítomnosti perorálnej dávky 30 mg/kg 3-

120 min	ávaní (minúta)	9,0±2,0	10,6±3,8	* v CN +l CN r<	21,9+7,2*	♦ ♦ V“ +i C3 CO	* * CN 6 X“ +l o (D* ΙΟ
90 min	12,1±3,7	16,1±3,4	cn cd +1 r00* x—	27,7±10,1	46,7±11,0	♦ * ♦ CN CD* +l ro* 00
60 min	* * * in io -H CN CN CN	26,8±3,8	13,7±4,4	48,6±13,3*	64,4±8,7**	* K +l Ν’ ó cn
45 min	Čas po pod	* CN K +l CO CN CN	16,8±4,3*	o co' +l CO CN	69,4±9,8*	76,6±8,0 .	* * * o o* +l o o’ o X“
30 min	20,6±5,5	12,3±2,3	35,4±6,8	60,1±10,8	75,9±9,3*	95,0±3,5
15 min	o xŕ -H co_ •v r-	12,0±4,7	37,7±9,2	22,7±6,0**	37,8±12,8	73,9±11,3
Dávka (mg/kg)		0,25	0,5	m	2,5	3,75	m

Tabuľka 111.1.(9)

Časová závislosť antinociceptívneho účinku perorálne podávaného morfínu

O z >o o > z > I— CL UJ O O O Z H Z <

120 min	ávaní (minúta)	4,9±1,3	1			1	24,1 ±8,5**	30,6±6,5**	* t— x— +l LO l·-’ N
90 min	o’ +l CN CN	CD 10’ +1 CD CN	1	* ♦ CN CD* +1 CD_ co’ CN	« * « CN Ν’ +1 co CN CN	♦ « ♦ CD cd’ +l rco CO	51,1 ±8,5***	* * * cd K +l CN o’ co
60 min	CN +i O Ν’	♦ « LD cd’ +1 00 CN	* * * •’t LD +1 r-_ CD CO	« * ♦ CN r-’ +1 iD 00 Ν’	* * « Mh-’ +1 CN o’ CD	* * * CO lo’ -H G) t< CD	* « * COΝ’’ +l O r— 00	95,1 ±3,4***
45 min	70 O CL O CL (Λ OJ >O	CN +i LO CN	* LO θ’ +i cd’ CN	* * * CD_ CN +1 CDCD* CN	* K CO LO* +1 O CN	* * * co_ Ν’’ +1 CD_ co co	« « ♦ cd_ co +l ΙΟΝ·’ to	* * « IOoo +l C0io’ Ν’	67,6±3,3***
30 min	CO o’ +l CO	* CO CD +1 in τΟΝ	* * ♦ CN io’ +1 O Ν’’ CN	* * LO_ +i LO	* ♦ ♦ >- Ν’ +1 CD co’ CO	« « * Oio’ •H LOio' CO	* K * CD to’ -H COcd’ CN	* * « CD_ Ν’ +l Ν’co’ CO
15 min	Ν’ θ’ +l CN T—	hto’ +1 CD CN T“	CN o' +1 LO O	♦ ♦ * o CN +1 N N T—	* co +1 ID oo’	1	Ν’ ΙΟ* +l 00 o’	1
Dávka (mg/kg)		>CJ ’</) O Z	LD	o	io	LD K	LO CN	LO r-’ co	o LO

Tabuľka 1(1.1.(10)

Časová závislosť antinociceptívneho účinku perorálne podávaného morfínu v prítomnosti perorálnej dávky 100 mg/kg CH-13584

240 min	Čas po podávaní (minúta)	1	ro +i CD* CN	36,1±5,2	36,4±12,3	52,3±13,3
c E o 00	•	58,6+12,5	62,3+7,9	59,3±10,2	72,2±10,3
120 min	1	89,5±6,8	79,3±8,7	♦ * * co co' -H CO o' O)	♦ « CN H CO co' CD
90 min	1	♦ * ♦ o co* +l CD o' CD	♦ * * +l CD CN CD	♦ * * M; in +l CD	97,2±1,8
60 min	30,0+11,2	CO +i 00	74,9±12,1	75,2±7,9	100,00±0,0
45 min	44,9±10,4	♦ ♦ ♦ CO in +l o r00	68,5±8,7	68,2±13,3	* * « co_ cn +l COnCD
30 min	26,5±12,6	52,0+11,5	52,0±11,6	o r-’ +l co_ v	♦ * « ID CN 4J 00 co' CD
15 min	10,9±4,8*	25,6+4,2**	22,5±9,6	* ♦ * io LD +l 00 Γ''OJ	69,1 ±9,4
Dávka (mg/kg)		10,0	ID o-'	25,0	37,5	50,0

II

C ro >.

JC o

•ra c uΦ E φ ’C Q.

>05 C

U Φ

L_ *-* tn +l uΦ E φ

CL •Φ C 05 L·Φ E φ c o o o' v

Q.

* * *

O o' v

Cl *

*

LD O

CD V CL *

E o o

Π5 Ό Φ > O Q.

Ό O N

O (Λ •Φ C Π5 >

>05 C > O ίΟ Q.

E o c t o E +

ť io CO τΐ O

Σ5 O O O E o Q.

•Φ C 05 > O

4—· Φ >ω O >»

CL

Z3 ω

o .Q

É o c t o E E c o

E (Λ

CO X)

O >>.

C > O » Φ >(/)

O

C cl

JZ ω

E 05 +-»

O c

Ό O

Tabuľka 111.2.(1)

Antinociceptívny účinok vyvolaný analgínom

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h
(mg/kg)	Čas po podávaní (minúty)
50	6	4	1	-	-
100	30	16	12	3
200	67	51	38	33	13
250	83	63	43	35	17

Tabuľka lll.2.(2)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 50 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok kofeínu

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2h	3 h
(mg/kg)	po podávaní
Vehikulum + 50 mg/kg analgínu	6	4	1
5 kofeín	5	5	-13
10 kofeín	12	11	7
50 kofeín	-22	-21	-

Tabuľka 111.2.(3)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok kofeínu

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3h
(mg/kg)	po podávaní
Vehikulum + 100 mg/kg analgínu	30	16	2
5 kofeín	46	13	2
10 kofeín	41	21	13
50 kofeín	28	-1	-6

Tabuľka lll.2.(4)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 200 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok kofeínu

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2h	3 h	4h
(mg/kg)	po podávaní
Vehikulum + 200 mg/kg analgínu	67	51	38	33
5 kofeín	43	37	25	3
10 kofeín	52	29	18	5
50 kofeín	38	31	10	-

Tabuľka lll.2.(5)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 50 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok 3metylxantínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka	1 h	2h	3h
(mg/kg)	po podávaní
Vehikulum + 50 mg/kg analgínu	6	4	1
5 MTX	6	21	17
10 MTX	23	24	1
50 MTX	15	14	-2

MTX = 3-metylxantín

Tabuľka lll.2.(6)

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka	1 h	2 h	3h	4 h	5h
(mg/kg)	po podávaní
Vehikulum + 100 mg/kg analgínu	30	16	12	3	-
5 MTX	45	40*	39***	16	3
10 MTX	49	57**	40**	18	2
50 MTX	38	24	7	-	-

MTX = 3-metylxantín, * p< 0,05, ** p<0,01, *** p<0,001, n = 10

Tabuľka 111.2.(7)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 200 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok 3metylxantínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka	1 h	2 h	3h	4 h	5h
(mg/kg)	Po podávaní
Vehikulum + 200 mg/kg analgínu	67	51	38	33	13
5 MTX	63	56	60**	53*	10
10 MTX	81	64	52	43	16
50 MTX	65	61	38	30	25

MTX = 3-metylxantín, * p<0,05, ** p<0,01, n = 10

Tabuľka lll.2.(8)

Antinociceptívny účinok 50 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka	1 h	2h	3 h
(mg/kg)	Po podávaní
Vehikulum + 50 mg/kg analgínu	6	4	1
Teobromín 5	16	8	5
Teobromín 10	29**	25*	3
Teobromín 50	5	12	-2

* p< 0,05, “ p<0,01, n =1

Tabuľka 111.2.(9)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h
(mg/kg)	po podávaní
Vehikulum + 100 mg/kg analgínu	30	16	12	3	-
Teobromín 5	31	43*	• 30	12	0
Teobromín 10	42	49*	50**	24*	5
Teobromín 50	38	19	15	-	-

p<0,05, ** p<0,01, n = 10

Tabuľka 111.2.(10)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 200 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávky	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h
(mg/kg)	po podávaní
Vehikulum + 200 mg/kg analgínu	67	51	38	33	13
Teobromín 5	47	39	33	25	10
Teobromín 10	52	49	48	34	28
Teobromín 50	40	43	20	-	-

Tabuľka 111.2.(11)

Antinociceptívny účinok vyvolaný paracetamolom

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	Po podávaní
50	2	-1	0
100	39	6	-4
200	60	14	12

Tabuľka 111.2.(12)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg paracetamolu + kombinácia rôznych dávok kofeínu.

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY

Dávka	1 h	2 h	3 h
(mg/kg)	Po podávaní
Vehikulum	39	6	-4
Kofeín 5	10	-2	7
Kofeín 10	-18	-2	-4
Kofeín 50	1	8	-10

Tabuľka 111.2.(13)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg paracetamolu + kombinácia rôznych dávok 3-metylxantínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka	1 h	2h	3h
(mg/kg)	po podávaní
Vehikulum + 200 mg/kg paracetamolu	39	6	-4
5 MTX	33	26	33**
10 MTX	47	37***	23*
50 MTX	30	21	21

MTX = 3-metylxantín, * p<0,05, ** p<0,01, n = 10

Tabuľka 111.2.(14)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg paracetamolu + rôznymi kombináciami rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka	1 h	2 h	3h
(mg/kg)	Po podávaní
Vehikulum + 100 mg/kg paracetamolu	39	6	-4
Teobromín 5	10	-	-
Teobromín 10	5	-	-
Teobromín 50	8	2	-4

Tabuľka 111.2.(15)

Antinociceptívny účinok vyvolaný S(+)-ibuprofénom

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka	1 h	2h	3h	4 h
(mg/kg)	po podávaní
20	25	11	8	7
30	60	32	22	13
50	77	49	21	13

Tabuľka 111.2.(16)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 20 mg/kg S(+)-ibuprofénu + kombinácia rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3h	4 h	5h	6h
(mg/kg)	po podávaní (minúty)
Vehikulum + 20 mg/kg S(+)-ibuprofénu	25	11	8	7	-	-
Teobromín 5	43	38	37	23	10	-
Teobromin 10	33	6	8	4	-	-
Teobromín 30	37	28	20	15	-	-

Tabuľka 111.2.(17)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 30 mg/kg S(+)-ibuprofénu + kombinácia rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6h
(mg/kg)	Čas po podávaní (minú	ty)
Vehikulum + 30 mg/kg S(+)-ibuprofénu	. 60	32	22	13	-	-
Teobromín 5	56	53	51	43	45	32
Teobromín 10	53	75	27	16	-	-
Teobromín 30	29	35	48	14	-	-

Tabuľka 111.2.(18)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 50 mg/kg s(+)-ibuprofénu + kombinácia rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4h	5 h	6 h
(mg/kg)	Čas po podávaní (minúty)
Vehikulum + 50 mg/kg S(+)-ibuprofénu	77	49	21	13	-	-
Teobromín 5	75	68	65	61	52	42
Teobromín 10	63	60	50	22	-	-
Teobromín 30	37	41	30	9	-	-

Tabuľka 111.2.(19)

Antinociceptívny účinok vyvolaný diklofenakom

ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %

Dávka	1 h	2 h	3h	4h
(mg/kg)	po podávaní
20	24	8	-	-
30	42	19	9	-
50	68	31	18	.10

Tabuľka 111.2.(20)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 20 mg/kg diklofenaku + kombinácia rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2 h	3 h	4 h	5h	6 h
(mg/kg)	Čas po podávaní (minúty)
Vehikulum + 20 mg/kg diklofenaku	24	8	-	-	-	-
Teobromín 5	49	56	50	43	22	-
Teobromín 10	29	34	30	1,5	-	-
Teobromín 30	43	39	35	17	-	-

Tabuľka 111.2.(21)

Antinociceptívny účinok vyvolaný 30 mg/kg diklofenaku + kombinácia rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2h	3h .	4h	5h	6h
(mg/kg)	Čas po podávaní (minúty)
Vehikulum + 30 mg/kg diklofenaku	42	19	9	-	-	-
Teobromín 5	58	63	52	45	41	12
Teobromín 10	47	39	29	16	-	-
Teobromín 30	48	25	21	12	-	-

Tabuľka 111.2.(22)

Antinociceptivny účinok vyvolaný 50 mg/kg diklofenaku + kombinácia rôznych dávok teobromínu

ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %

Dávka	1 h	2h	3 h	4h	5h	6h
(mg/kg)	Čas po podávaní (minúty)
Vehikulum + 50 mg/kg diklofenaku	68	31	18	10	-	-
Teobromín 5	62	70	57	48	43	23
Teobromín 10	69	48	38	37	31	-
Teobromín 30	61	43	42	32	-	-

Súhrn

CH-13584 rozhodne zvyšuje a predlžuje účinok morfínu. Tento úkaz jednoznačne naznačuje, že táto zlúčenina môže byť vhodná na zníženie dávok morfínu u pacientov, ktorí potrebujú ošetrovanie morfínom. Tak by mohli byť znížené akútne a chronické vedľajšie účinky morfínu.

Pri kombinácii v pomere (5 až 20) :1, výhodne v pomere 10:1, ako teobromín, tak 3-metylxantín významne predlžujú analgetický účinok analgínu. Kofeín bol bez tohto účinku.

Účinok teobromínu zosilňujúci analgéziu sa stal dokonca zrejmejší, ak bol časový priebeh polčasu analgetického účinku porovnaný so skupinou ošetrovanou dávkou 100 mg/kg samotného analgínu alebo v jeho kombinácii s kofeínom alebo teobromínom.

Polčas (ti/2) analgetického účinku analgínu je 125 minút.

		tl/2
analgín 100 mg/kg	+ kofeín 5 mg/kg	105 minút
	+ kofeín 10 mg/kg	120 minút
analgin 100 mg/kg	+ teobromín 5 mg/kg	204 minút

+ teobromín 10 mg/kg 230 minút

Bolo pozorované, že zatiaľ čo v prípade kofeínu sa polčas znížil, teobromín ho zvýšil takmer dvakrát. Tak, polčas dávky 100 mg/kg analgínu sa priblížil polčasu dávky 200 mg/kg analgínu, ktorá bola zistená ako 220 minút.

Účinok teobromínu predlžujúci antinociceptívny účinok je zrejmejší v kombinácii s S(+)-ibuprofénom. Polčas perorálnej dávky 20 mg/kg S(+)-ibuprofénu je 105 minút. Pri kombinácii 20 mg/kg S(+)-ibuprofénu s 5 mg/kg teobromínu bol polčas antinociceptívneho účinku zvýšený na 260 minút.

Kombinácia 20 mg/kg diklofenaku a 5 mg/kg teobromínu vykazuje podobné predĺženie antinociceptívnych účinkov ako boli pozorované v prípade S(+)-ibuprofénu + teobromínu (120 minút oproti 300 minútam).

V kombinovanom prostriedku podľa tohto vynálezu, náhrada kofeínu bezpečnejšími derivátmi xantínu, ako teobromín a 3-metylxantínu má menej vedľajších účinkov a nevedie iba k zníženiu účinkov, ale tiež k prostriedku s priaznivejším účinkom.

Vyššie uvedené skutočnosti sú všetky tým viac prekvapujúce, pretože v prípade paracetamolu, ktorý pri teste šklbnutí kyselinou octovou, vykázal slabý analgetický účinok blízko toxickej oblasti, analgetický účinok nebol významne ovplyvnený teobromínom, kofeínom a 3-metylxantínom. Všeobecne, teobromín a kofeín skôr inhibuje, zatiaľ čo 3-metylxantín 1 hodinu po ošetrení prakticky neovplyvňuje účinok paracetamolu.

Až doposiaľ sa opisovalo, že iba deriváty xantínu s významnými stimulačnými účinkami na centrálnu nervovú sústavu (kofeín, teofylín), zosilňujú analgetický účinok morfínu a vedľajších analgetík, a preto je veľmi prekvapujúce, že deriváty xantínu ako CH-13584, ktoré nevykazujú žiadne účinky na centrálnu nervovú sústavu, môžu tiež zosilňovať účinky morfínu. Dokonca je ešte prekvapivejšie, že 3-metylxantín (jeden z ľudských metabolitov teofylínu) a tiež teofylín vykazujú podobný účinok. V spojení s teofylínom si tento jav zaslúži pozornosť, pretože podľa údajov v literatúre, veľmi závisí od miesta aplikácie a dávky na podávanie, či sa zvýši alebo bude inhibovať účinok morfínu. V dávke a pri spôsobe, ktorým bol teofylín aplikovaný pôvodcami vynálezu, sa jednoznačne zvýšil účinok morfínu.

Najprekvapivejšie bolo zistenie, že teobromín, ktorého známe farmakologické účinky sú skôr slabé v porovnaní s účinkami kofeínu a následne má miernejšie vedľajšie účinky, ďaleko viac zosilnil analgéziu ako kofeín.

Týmto vynálezom je farmaceutický prostriedok obsahujúci ako aktívnu zložku analgetickú zlúčeninu a zlúčeninu xantínovej štruktúry, v ktorom je pomer analgetických a xantínových derivátov (1 a 20):1, výhodne 10:1.

Prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú ako analgetickú zlúčeninu morfín, aminofenazón, analgín, kyselinu acetylsalicylovú, indometacín, ibuprofén, diklofenak, kodeín, výhodne analgín, ibuprofén, kodeín, ako deriváty xantínu 3-metylxantín, teobromín alebo CH-13584 (1H-purín-2,6-dión-3,7-dihydro-3-metyl-7/5-metyl-1,2,4oxadiazol-3-yl/metyl), výhodne teobromín.

Prostriedky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať ako ďalšie aktívne zložky spazmolytikum pre hladké svalstvo, prednostne papaverín, drotaverín alebo soľ teofylín-7-octovej kyseliny s drotaverínom.

Vyššie uvedené prostriedky môžu byť výhodne použité na liečbu bolestí hlavy a kostí rôzneho pôvodu, bolesti zubov, bolesti po vytrhnutí zubu, bolestí kĺbov, bolestí kostí, bolestí spojených s chirurgickými zákrokmi a pôrody, rovnako ako miernejších bolestí spôsobených s nádormi.

Prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť rôzne vytvárané:

1. Tri komponenty sú v oddelených formách, ale sú v spoločnom balení.

2. Dva alebo tri komponenty sú zvyčajne vo formách podľa výberu, tretí komponent je utváraný oddelene, ale v spoločnom balení.

3. Všetky tri komponenty sú vo forme jedného prostriedku.

Formou účinnej látky môže byť tableta, dražé, pastilka, pilulka, kapsula, čapík, krém, roztok, kvapky, emulzia, injekcia, náplasť, očné kvapky.

Prostriedky okrem aktívnych zložiek obsahujú zvyčajné pomocné látky.

Prostriedky podľa tohto vynálezu sú ilustrované v nasledujúcich príkladoch, bez toho aby sa ne obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Formy účinnej látky

1) Tablety

Analgín Drotaverín	400 mg 40 mg
Teobromín	40 mg
Mikrokryštalická celulóza Polyvinylpyrolidón Polyvinylpolypyrolidón Stearát horečnatý	70 mg 20 mg 5 mg 5 mg
Amidazofén	400 mg
Drotaverín	40 mg
Teobromín	40 mg
Mikrokryštalická celulóza Polyvinylpyrolidón Polyvinylpolypyrolidón Stearát horečnatý	70 mg 20 mg 5 mg 5 mg

2) Filmom poťahovanej tablety

Analgín	400 mg
Drotaverín	40 mg
Teobromín	40 mg
Mikrokryštalická celulóza Polyvinylpyrolidón Polyvinylpolypyrolidón Stearát horečnatý Hydroxypropylmetylcelulóza Polyetylénglykol	70 mg 20 mg 5 mg 5 mg 9 mg 6 mg

Chinolínové žlté farbivo 1 mg

3) Tvrdé želatínové kapsuly
Indometacín	40 mg
Drotaverín	40 mg
Teobromín	40 mg
Škrob	198 mg
Laktóza	150 mg
Mikrokryštalická celulóza	150 mg

Claims

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu analgetickú zložku obsahuje morfín, aminofenazón, analgín, kyselinu acetylsalicylovú, indometacín, ibuprofén, diklofenak alebo kodeín a ako zlúčeninu xantínovej štruktúry 3metylxantín, teobromín alebo CH-13584 ((1H-purín-2,6-dión-3,7-dihydro-3-metyl7/5-metyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl/metyl), v ktorom je pomer analgetickej aktívnej zložky a xantínového derivátu (1 až 20):1, výhodne 10:1.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako analgetickú aktívnu zložku obsahuje analgín, S(+)-ibuprofén alebo diklofenak.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako zlúčeninu xantínovej štruktúry obsahuje teobromín.

4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že ako ďalšie aktívne zložky obsahuje spazmolytikum pre hladké svalstvo, výhodne papaverín, drotaverín alebo soľ teofylín-7-octovej kyseliny s drotaverínom.

5. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje analgetickú aktívnu zložku, xantínový derivát a v danom prípade, zlúčeninu tvoriacu spazmolytikum pre hladké svalstvo v oddelenej formulácii, v spoločnom balení.

6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje analgetikum, xantínový derivát a relaxačné činidlo pre hladké svalstvo, dve v spoločnej a tretie v oddelenej formulácii, v spoločnom balení.