CZ339199A3 - Antitusické přípravky - Google Patents

Description

ANTITUSICKÉ PŘÍPRAVKY

Oblast techniky

Tento vynález se týká antitusických přípravků obsahujících jako antitusický prostředek theobromin (3,7dihydro-3,7-dimethyl-lH-purin-2,β-dion) vzorce (III) nebo jeho soli nebo jeho komplexy.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že tři přírodní methylxanthinové alkaloidy, jmenovitě theofylin vzorce (I), kofein vzorce (II) a theobromin vzorce (III), se nacházejí v listech čajovníku (Thea sinensis), kakaových semenech (Theobroma cacao) a kávových zrnech (Coffea arabica). Tyto rostliny mají ve výživě člověka velký význam, neboť jsou zdrojem několika široce konzumovaných potravin a nápojů.

V čaji je vedle theofylinu a theobrominu hlavním alkaloidem kofein. V kávě je dominantním alkaloidem kofein, zatímco v kakaovém prášku a kakaovém oleji, který je hlavní surovinou pro čokoládu, je hlavním alkaloidem theobromin, ale také obsahují trochu kofeinu.

Tyto tři přirozené methylxanthiny (vzorce I, II, III) mají komplexní biologické účinky, ale navzdory těsné chemické podobnosti jsou značné rozdíly z hlediska intenzity účinku a spektra jejich účinků.

Obvykle se v literatuře připouští, že široké spektrum farmakologických účinků methylxanthinů se může odvodit od dvou hlavních molekulárních mechanismů. Prvním je nespecifická inhibice fosfodiesteráz cyklických nukleotidů

tf · * · ‘4 · · • · · · · · « ·· · · · · · · • · · ♦ ♦ · *····* • · * · · · ·« ······· · · *· (PDEáz) a druhým je antagonismus na adenosinových receptorech. Bylo testováno mnoho alkylxanthinů a platí obecné pravidlo, že oba zmíněné efekty klesají v porovnání s odpovídajícím 1,3-dialkylxanthinem, jestliže na NI atomu xanthinové části není navázán substituent, nebo jestliže na atomu N7 je navázán substituent.

V případě theobrominu atom Nl není, ale atom N7 je substituován, tudíž by podle obecného pravidla měla být aktivita theobrominu slabší, než kofeinu nebo theofylinu. Ve skutečnosti je pořadí aktivit tří přirozeně se vyskytujících methylxanthinů z hlediska inhibice PDE a antagonismu adenosinu následující: theofylin>kofein>theobromin.

Velmi důležitým a klinicky vysoce významným rysem methylxanthinů, zvláště theofylinu, je to, že relaxují různé typy hladkých svalů jak in vivo, tak in vitro. Relaxační účinek na hladké svalstvo bronchů a jiné vynikající terapeutické vlastnosti theofylinu se široce využívají k ošetřování astmatu. Obdobné účinky jsou u theobrominu a kofeinu mnohem méně vyjádřeny, než u theofylinu.

Díky vysoké oblibě konzumace čaje a nápojů obsahujících kofein je známo a dokázáno, že jak kofein, tak theofylin mají silně stimulující účinky na centrální nervový systém (CNS). Účinek theobrominu na CNS je slabší, než kofeinu nebo theofylinu (Mumford, G.K., a kol., Psychopharmacology, 115, (1994)) .

Jak kofein, tak i theofylin mají silné a komplexní účinky na srdeční svalovinu a kardiovaskulární systém. Je známo, že tyto sloučeniny mají výrazné dilatační účinky na

periferní cévy,	avšak	ve	vyšších	dávkách také způsobují
tachykardii. Theobromin	má	mnohem	slabší kardiovaskulární
účinky. Diuretický	účinek	je	velmi	charakteristickým rysem

těchto methylxanthinů (vzorce I,II,III), zvláště theofylinu.

t · • · e« a ···· ·· · » O

Theobromin má ve srovnání s theofylinem nebo kofeinem pouze slabý diuretický účinek.

Rozdíly, které existují v užitečných terapeutických účincích přirozeně se vyskytujících methylxanthinů, se mohou též nacházet v jejich vedlejších a toxických účincích. Díky úzkému terapeutickému rozsahu dávek theofylinu je riziko předávkování vysoké, zatímco v případě theofylinu je slabší. Ve srovnání s theofylinem nebo kofeinem je riziko vedlejších účinků způsobených theobrominem B., Fd. Chem. Toxic., 26, nebezpečných zanedbatelné 725 (1988)).

Vědecká vyskytuj ícími (Stavric, pnrozene se theofylinem a farmakologických knih: podílejí na několika literatura zabývající se se methylxanthiny, zvláště kofeinem, je mimořádně rozsáhlá. Údaje týkající se tohoto tématu se mohou nacházet v několika tisících vědeckých dokumentací, patentových specifikací, přehledů a knih. Tyto studie naznačují, že díky slabé biologické aktivitě theobrominu nemá tato sloučenina žádný terapeutický význam. Výše uvedená domněnka je doložena jednou z nejznámějších „Theofylin, kofein a theobromin se běžných farmakologických účincích terapeutického zájmu. Relaxují hladkou svalovinu, jmenovitě bronchiální svalovinu, stimulují centrální nervový systém (CNS), stimulují srdeční svalovinu, a působí na ledviny navozením diurézy. Protože theobromin projevuje v těchto farmakologických účincích slabou účinnost, téměř vymizel z terapeutické oblasti. (Rall, T.V. In: Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8.vyd., Pergamon Press, New York, 620 (1990)). Nebyl nalezen žádný odkaz na antitusický účinek theobrominu.

• 9 · tit 9 9 ·

Podstata vynálezu

S dokonalou znalostí výše uvedených faktů bylo velice dospěli k neočekávanému III) projevuje silný a

Tento účinek theobrominu (Forsberg,

Aminofylin překvapivé, když přihlašovatelé závěru, že theobromin (vzorec dlouhotrvající antitusický účinek, je srovnatelný s účinkem kodeinu, který je jedním z nejvíce používaných derivátů morfinu s antitusickým účinkem.

Tento neočekávaný a výhodný antitusický účinek theobrominu se může výborně použít v terapii, protože theobromin má nízkou toxicitu a nemá žádné nebezpečné vedlejší účinky. Přihlašovatelé kladou důraz na význam faktu, že oproti antitusickým sloučeninám se strukturou morfinu, nemá theobromin žádné depresivní účinky na dýchání, a kromě toho má theobromin navíc ke svému antitusickému účinku některé výhodné bronchopulmonální účinky: podle nynějších údajů přihlašovatelů theobromin výrazně stimuluje funkci mukociliární clearance obdobně jako bromhexin, dobře známé sekretolytikum.

Podle literatury má theofylin slabý antitusický účinek na kašel morčete indukovaný postřikem kyselinou citrónovou. Tento slabý antitusický účinek se pro výskyt škodlivých vedlejších účinků nemůže zvýšit zvýšenou dávkou theofylinu

Respiration, 59, 72 (1992)).

sloučenina theofylinu s ethylendiaminem) je na stejném pokusném modelu ve stejných pokusných dávkách téměř neúčinný (Franzone, J.S., a kol., II Farmaco, 36, Ed. Sc., 201 (1981)).

Obdobný antitusický účinek se neprojevil ani u kofeinu ani u theobrominu. Přihlašovatelé zkoušeli jejich antitusický účinek na modelu kašle indukovaného postřikem kyselinou citrónovou, s použitím hydrochloridu kodeinu

K., a kol, (komplexní (kodein-HCl) jako srovnávací sloučeniny.

• · · • · · • ύ ·>

• · · · • · i

9 ♦

Zkoušení akutního antitusického účinku bylo provedeno u albínů morčat Hartley (Charles River) obojího pohlaví o hmotnosti 250 až 300 g. Tardosův způsob byl upraven menšími modifikacemi (Tardos, L., Erdély, I., Arzneim. Forsch.( Drug Res.), 16, 617 (1966)). Aerosol se vyvinul rozprašovačem napojeným na průhlednou komoru (objem 6,7 litru). Postřik se vyvinul stlačeným vzduchem proudícím rychlostí 0,16 1/s a při tlaku 50 kPa (0,5 bar). Oblak pronikající do komory krátkou hadičkou se vháněl konstantní rychlostí. Zvířata se umístila jednotlivě do transparentní komory a po dobu 3 min se vystavila aerosolu kyseliny citrónové (roztok 15 g kyseliny citrónové ve 100 ml destilované vody). Počet zakašlání zaznamenával vyškolený pozorovatel od počátku vystavení postřiku do jeho skončení. Zakašlání zvířat bylo definováno jako přímá kontrakce břišní, po které následovala zesílená exspirace otevřenou tlamou zvířat. Ke zkoušení substance se použila pouze ta zvířata, která projevila 6 nebo více zakašlání během 3 min v průběhu prvního zkoušení. Vybraná zvířata se ošetřila perorálním podáním testovaných xanthinů nebo srovnávacího kodeinu najednou jako suspenze v 0,1% roztoku methylcelulózy (ošetřené skupiny) nebo samotného 0,1% roztoku methylcelulózy (kontrolní skupina). Použilo se vehikulum v objemu 0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti. Druhé poškození kyselinou citrónovou se vyvolalo 1 h po ošetření zkoušenou látkou. Antitusický účinek se vypočítal jako procentuální pokles počtu zakašlání mezi druhou a první provokací. Skupiny ošetřené léčivou látkou se porovnaly s kontrolními skupinami ošetřenými vehikulem.

Jak ukazuje obrázek 1, theobromin a srovnávací kodein po jednotlivém perorálním podání v závislosti na dávce snižovaly počet zakašlání.

• 4 · · · ·· «· 4 4 ;♦ ♦ · 4 · · C 4 4 · 4 · « 4 44 < · · 4 4 4

4« 4 4 4 4 4 444444 • 444 4 4 4 4

4 44 4444444 44 «4

Antitusický účinek theobrominu byl stejně silný jako účinek kodeinu. Antitusický účinek theobrominu a kofeinu byl významný již v dávkách 4 mg/kg (theobromin) a 8 mg/kg (kofein). Dávkou theobrominu 64 mg/kg se dosáhlo prudkého poklesu (69,0+1,9 %) počtu zakašlání. Poněkud menší měrou snížila počet zakašlání stejná dávka kodeinu (54,2±5,7 %) . Vypočítané hodnoty ED₅₀ theobrominu a kodeinu byly 37 mg/kg (theobromin) a 49 mg/kg (kofein).

Naproti tomu v rozmezí dávek 2 až 16 mg/kg nemá kofein žádný antitusický účinek. Ve vyšších dávkách (32 a 64 mg/kg) kofein významně snížil počet zakašlání (17,5±3,7 % a 48,4+3,1 %), avšak tyto dávky se blíží k toxické dávce sloučeniny, takže antitusický účinek kofeinu není při léčbě relevantní. .

Hodnoty akutní toxicity po perorálním podání krysám (LD₅₀ mg/kg) těchto tří sloučenin jsou tyto: kofein: 192, theobromin: 1265, kodein: 427 (The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety Data, editor Lenga, R. E., 2.vyd., SigmaAldrich Corporation, USA, 1988) .

Ze stanovených hodnot ED₅₀ a LD₅o se vypočítal antitusický terapeutický index (LD50/ED50) theobrominu (34) a kodeinu (8,7). Antitusický terapeutický index theobrominu je přibližně čtyřikrát vyšší, než kodeinu.

Dalšími experimenty se prověřilo, že výborný antitusický účinek theobrominu trvá několik hodin. Závislost antitusického účinku na čase perorálně podaného theobrominu morčatům Hartley v dávce 32 mg/kg se stanovila způsobem popsaným pro akutní hodinové experimenty.

Jak ukazuje obrázek 2, theobromin má dlouhotrvající antitusický účinek.

Časový průběh antitusického účinku indukovaného perorálním podáním theobrominu v dávce 32 mg/kg je téměř paralelní s časovým průběhem plazmatické hladiny theobrominu φ · · ·

Φ φφ φ φ φ φ • φ φ

I · Φ * • φ φ φφφ rysem je v krátkém posledních theobrominu, theobromin, ekvivalentní měřené také po perorálním podání 32 mg/kg morčeti (viz obrázek 2) . Znázornění této těsné souběžnosti mezi těmito dvěma časovými průběhy je velmi důležité a výhodné vzhledem k předmětu tohoto vynálezu. Důležitým charakteristickým dosažení očekávaného terapeutického účinku čase po perorálním podání léčiva. Výsledky klinických zkoušek ukázaly, že přípravek s theobrominem na bázi čokolády značně zvýšil jak rychlost intestinální absorpce, tak i plazmatickou koncentraci v porovnání s kapslí obsahující čistý přičemž v obou přípravcích se použily dávky theobrominu. Maximální plazmatické hladiny theobrominu se dosáhlo tři hodiny po podání tobolky, zatímco při použití přípravku na bázi čokolády byla absorpce mnohem rychlejší, maximální plazmatické hladiny se dosáhlo dvě hodiny po ošetření (Mumford, G.K., a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol., 51, 319 (1996)). Přihlašovatelé musí zdůraznit, že pokles plazmatické hladiny theobrominu 4 h po ošetření morčete je relativně prudký, zatímco u člověka je plazmatický poločas theobrominu prodloužený (ti/₂ = 6/1 až 10 h; Shively, C. A., a kol., Clin. Pharmacol. Ther., 37, 415 (1985)). Poločas kodeinu v lidské plazmě je mnohem kratší: 2 až 4 h (Raisine, G., Pasternac, G., In: Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vyd., Mc Graw-Hill, New York, 534 (1996)).

Je velmi cennou připomínkou, že pokles plazmatické hladiny theobrominu u člověka je pomalejší, než theofylinu nebo kofeinu (Birkett, D.J., Methylxanthine metabolism in man. In: Anti-astma xanthines and adenosine, editoři: Andersson, K.E. a Persson, C.G.A., Excerpta Medica,

Amsterdam, 235 (1985) • · · · »··· # · · « • · ·· · * · · · * Q · · 9 · · « ·»«····· o ·««·«· · » • 9 9 · 9····»· 99 9 9

Těsná spojitost mezi plazmatickou hladinou theobrominu a jeho antitusickým účinkem u morčete jasně naznačuje dlouhotrvající antitusický účinek rovněž u lidí.

Vezme-li se v úvahu křivka odpovědi na dávku theobrominu u morčete, jeho výhodný farmakologický profil a minimální vedlejší účinky, mění se antitusická dávka theobrominu pro dospělého člověka v rozmezí 200 až 500 mg, podaná dvakrát nebo třikrát denně.

Jak je zmíněno dříve, přípravek s theobrominem na bázi čokolády pomáhá dosáhnout vyšší plazmatické hladiny u lidí v porovnání s přípravkem v podobě tobolky (Mumford, G.K., a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol., 51, 319 (1996)), tudíž přihlašovatelé zkoušeli, zda je možné dosáhnout požadovaného antitusického účinku jednoduše konzumací běžné čokolády, či nikoli.

Je známo, že různé druhy běžných čokolád od mléčné čokolády po hořkou čokoládu obsahují rozdílná množství theobrominu. Hořká čokoláda obsahuje přibližně třikrát více theobrominu, než mléčná. Speciální tyčinka hořké čokolády o hmotnosti 41 g (Hershey's Speciál Dark, New and Improved) obsahuje 185 mg theobrominu a 36 mg kofeinu (Mumford, G.K., a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol., 51, 319 (1996). To znamená, že k dosažení potřebného antitusického účinku musí člověk ) , dvakrát až třikrát denně sníst dvakrát až třikrát denně nejméně 1 až 3 tyčinky této speciální hořké čokolády (41 až 123 g) . Samozřejmě že tyčinek z čokolády s nižším obsahem theobrominu by člověk musel sníst více. Konzumace takového množství čokolády zvláště po delší časové údobí (chronické podávání) je ze zřejmých zdravotních důvodů kontraindikována. Kofein obsažený v čokoládě, který může způsobit charakteristické CNS stimulující a jiné farmakologické účinky, představuje významnější problémy (Mumford, G.K., a kol., Psychopharmacology, 115, 1 (1994)).

9

9 9 9 · · · · · « · · · ♦ · · · · * ·

Q · · Φ · · 9 99999999 -, 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 9999 99 99

Pokud přihlašovatelé chtějí použít antitusické dávky theobrominu v běžných kakaových výrobcích, (kakaové nápoje a potraviny obsahující kakao) je situace z hlediska obsahu theobrominu a kofeinu v různých kakaových výrobcích podobná, jako v případě čokolády (Zoumas, B.L., Methylxanthine composition and consumption patterns of cocoa and chocolate Products. In: Caffeine, editor Spiller, G., CRC Press, USA, 1997) .

Molekulární mechanismus silného antitusického účinku theobrominu (který je mnohem lepší než antitusický účinek jak kofeinu, tak i theofylinu) není znám. Jak se přihlašovatelé zmínili dříve, tento účinek je opravdu překvapivý, neboť všechny ostatní účinky theobrominu spadají až za ty, které způsobují zbývající dva přirozeně se vyskytující xanthinové deriváty.

Přihlašovatelé se domnívají, že v antitusickém účinku hraje roli několik komplexních účinků. Extrémně dobrý antitusický účinek je theobrominu pravděpodobně faktem, že z komplexních a vícestupňových účinků plynoucí antagonistický účinek na adenosinových receptorech (zejména AI), je významně slabší, než theofylinu nebo kofeinu.

Ke zjišťování vytvoření návyku bylo provedeno několik experimentů. Cílem těchto experimentů bylo ověřit, zda antitusický účinek theobrominu zůstal konstantní po opakovaném (chronickém) podání léčiva. Stejný výše popsaný způsob se upravil. Vybraní jedinci albínů morčat Hartley se 14 dní ošetřovali dávkou 32 mg/kg theobrominu podanou jednou denně jako suspenze v 0,1% roztoku celulózy (ošetřovaná skupina) nebo 0,1% roztokem methylcelulózy samotné (kontrolní skupina). Antitusický účinek se zkoušel první, sedmý a čtrnáctý den. Počet zakašlání se počítal v uvedené dny přesně před a jednu- hodinu po ošetření. Kontrolní • · · · ► « · « ► · · · ··* ··· • ♦ « · · Λ skupina (η = 12) podstoupila stejný záznam, jako skupina ošetřená theobrominem (n - 13).

Hodnoty antitusického účinku upravené vzhledem ke kontrolním hodnotám byly 46,1±2,3 % (l.den), 54,1±3,4 % (7.den) a 49,0+4,9 % (14.den). Antitusický účinek theobrominu se nesnížil vytvořením návyku dokonce ani po 14denním nepřetržitém ošetřováním morčat perorálním podáním vysokých dávek (32 mg/kg).

Všimněte si, že relativně vysoké dávky (6 mg/kg/den) theobrominu podávané člověku ve formě hořké čokolády po dobu jednoho týdne nezměnily ani metabolismus theobrominu ani jeho clearance (Shively, C.A., a kol., Clin. Pharmacol. Ther., 37, 415 (1985)).

Ve spojitosti s metabolismem theobrominu by se mělo také připomenout, že podle experimentů přihlašovatelů má hlavní metabolit theobrominu, 3-methylxanthin, v úzkém rozmezí dávek určitý antitusický účinek. Avšak ve vysokých dávkách křivka závislosti účinku na dávce prudce klesá.

Mukociliární clearance, hlavní obranný mechanismus dýchacích cest, se značně zhoršuje chronickou bronchitidou (Dirksen, H., a kol., Eur. J. Respir. Dis., 71 (Suppl. 153), 145 (1987)). Pacienti s bronchitidou patří mezi ty, kteří častěji používají antitusická léčiva. Tradiční opioidní antitusika, jako například kodein, nejen že zhoršují dechové parametry, ale rovněž způsobují depresivní účinek na mukociliární clearance (Melville, G.N., Iravani, J., Can. J. Physiol. Pharmacol., 53, 1122 (1975)). Všimněte si, že theofylin má u lidí a v experimentech na zvířatech in vitro významný účinek zlepšující mukociliární clearance (Wanner, A., Am. J. Med., 79, (Suppl. 6A) 16 (1985); Wagner, U., a kol., Eur. J. Pharmacol., 298, 265 (1996)). Cílem studií přihlašovatelů bylo zjistit, zda theobromin (který oproti theofylinu má silný antitusický účinek, ve své síle podobný

	• ·	* Φ	*	• Φ
•	• ·	•	•	• » ·
•	* · Φ	»	•	» ·· ·
Φ	• ·	• ·		a
	• »	• · · * ·	• ·	• »

Μ

Λ •

• · »

Φ • · kodeinu) ovlivňuje mukociliární clearance respiračních cest u králíků. Ke zjištění účinku theobrominu na aktivitu mukociliární clearance se upravil způsob AchterrathTuckermana (Achterrath-Tuckerman, CJ., a kol., Lung, 170, 201 (1992)). Jako srovnávací látka se použilo známé sekretolytikum, hydrochlorid bromhexinu (bromhexin-HCl).

Tento model zahrnuje inhalační podání suspenze homologních erythrocytů značených ^99mTechneciern. Theobromin a srovnávací látka bromhexin se podaly intravenózně 30 min před inhalací značených erythrocytů. Po poslední inhalaci nebulizované suspenze buněk se v intervalu 60 min zjišťovala radioaktivita gama-kamerou přes uzavřený hrudník. Vytvořily se křivky závislosti účinku na čase a uzpůsobily měřeným bodům. Hodnota mukociliární clearance se stanovila jako množství radioaktivního markéru v procentech eliminace za jednotku času (h). Kvantitativní zvýšení hodnoty mukociliární clearance se ukázalo, pokud se po předchozím ošetření léčivem zvýšila mukociliární aktivita. Ke statistickému hodnocení léčiva se ošetřené skupiny porovnaly se skupinou ošetřenou vehikulem použitím Studentova t-testu.

Intravenózní podání theobrominu v dávkách 2,4 a 8 mg/kg zvýšilo způsobem závislým na dávce mukociliární clearance. Nejvyšší injekční dávka theobrominu (8 mg/kg) měla za následek 60% (p<0,05) zvýšení clearance. Obdobnou clearance by mohl vyvolat bromhexin v dávce 20 mg/kg.

Theobromin významně zvýšil funkci mukociliární clearance u králíků v rozmezí antitusických dávek stanovených ve dříve zmíněných studiích přihlašovatelů.

Antitusika se obvykle podávají k přerušení škodlivého dráždivého kašle, který vede k bludnému kruhu kašel-iritacekašel.

• Φ · · · · · · φ φ φ φφφφ φφφφ *> * φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφφ « φφ φφφ φφφ • ΦΦΦ φφ φ φ φφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ

Musí se zdůraznit, že úplná nebo dokonce příliš prudká inhibice kašle je nežádoucí, neboť tou se potlačí také produktivní kašel.

Ideální antitusické léčivo by mělo snížit frekvenci kašle a učinit ho méně obtížným, ale mělo by zanechat reflex kašle neporušený, jinými slovy, ideální antitusikum je schopné inhibovat škodlivý kašel, ale nezhoršuje užitečný kašel. Navíc, ideální antitusické léčivo má bronchodilatační aktivitu, stimuluje funkce mukociliární clearance a nemá žádné toxické vedlejší účinky.

Zdá se, že theobromin splňuje všechny výše zmíněné požadavky.

Podle tohoto vynálezu se theobromin může výhodně použít jako antitusické léčivo k ošetřování různých onemocnění. Bere-li se v úvahu jeho sekretolytický účinek, mohl by být samostatně nebo v kombinacích zvláště užitečný při léčbě onemocnění dýchacích cest (bronchitidy, chřipky, atd).

Na základě údajů uvedených výše se tento vynález týká přípravku vhodného ke zmírnění syndromu kašle, který se skládá z terapeuticky účinného množství theobrominu vzorce (III) a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými účinnými složkami a inertními, tuhými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými účinnými složkami a inertními, tuhými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty, k výrobě farmaceutického prostředku vhodného k mírnění syndromu kašle.

K předmětu tohoto vynálezu patří také způsob ošetřování člověka nebo zvířete ve stavu, kdy je žádoucí mírnění kašle, • · 99 r 9 · 9 t 9 99 » · · 9 » · · 9

9 99 který zahrnuje krok podání účinného množství theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s ] mými známými účinnými pevnými nebo kapalnými auxilianty.

složkami a vhodnými inertními nosnými látkami, aditivy a

K výrobě léků nebo parafarmaceutik obsahujících theobromin jsou vhodné různé přípravky, například injekce, sirup, dražé, tableta, pastilka, čípek, tobolka a všechny jejich retardované formy, jako například liposomy. Na základě údajů absorpce u člověka jsou slibné přípravky ve formě pastilky a dražé na bázi čokolády, zvláště čokoládové výrobky obohacené theobrominem a liposomy. K výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle se výhodně používá theobromin a/nebo jeho soli a/nebo komplexy, který je částečnou nebo kompletní kakaového prášku, instantního kakaa nebo čokolády, přípravky podle tohoto vynálezu se vyrábějí standardních farmaceutických a potravinářských

Obsah theobrominu v přípravcích pro potřeby tohoto vynálezu je 0,1 až 99,9 % hmot., výhodně 1 až 30 % hmot. Denní dávka je v závislosti na věku pacientů a způsobu podávání 10 až 3000 mg.

Vynález je podložen těmito příklady příprav, aniž by se použití theobrominu jako antitusické látky omezovalo na tyto příklady.

složkou Uvedené použitím způsobů.

* ·Φ ·· ·· • · · · · · φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1: Tableta theobromin kukuřičný škrob fosforečnan vápenatý stearát horečnatý celkem

Promísené sloučeniny způsoby, vylisuje se 1000 přičemž každá tableta obsahuje se kusů

500 g 130 g 209 g 1, 0 g

840 g granulují dobře známými tablet o hmotnosti 840 mg,

500 mg účinné složky.

PŘÍKLAD 2: Depotní dražé theobromin 450 g karboxymethylcelulóza 300 g kyselina stearová 20 g acetátftalátcelulózy 30 g celkem 800 g

Účinná složka, karboxymethylcelulóza a kyselina stearová se promísí a granulují pomocí roztoku acetátftalátcelulózy ve 200 ml směsi ethylacetátu a ethanolu a vylisované tablety o hmotnosti 800 mg se potahují dobře známým způsobem 5% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu obsahujícím sacharózu . Všechna dražé obsahují 450 mg účinné složky.

• · 99

9 9 4 *Φ ► 9 Φ 9

999 999 • «

Φ · 9 9

PŘÍKLAD 3: Tobolka

theobromin	350 g
polyvinylpyrrolidon	200 g
mastek	60 g
stearát hořečnatý	60 g
natriumglykolát škrobu	100 g
celkem	770 g

Všechny složky se smísí a granulují dobře známým způsobem. Tímto granulátem se naplní 1000 tobolek, přičemž

se získají tobolky obsahující každá 350 mg	účinné složky.
PŘÍKLAD 4: Čípek
theobromin		50 g
Adeps solidus		150 g
celkem		200 g
Adeps solidus	se	roztaví a účinná	složka	se do něj
vmísí. Tato suspenze	se vlije do 100	otvorů	vychlazené

čípkové formy, čímž se získají čípky obsahující 500 mg účinné složky.

PŘÍKLAD 5: Sirup theobromin g

	16	• 9 • 9 9 9 99	99 9 ·9 99 999 9 9 · 9 99 99« 9 999 • 9 9 · 9 99999 • 9 9 9 9 9 99 9999999 99
karboxymethylcelulóza	1 g
sacharóza		30 g
aroma		0,1 g
barvivo		0,01 g
konzervans		0,01 g
destilovaná	voda	ad 100 g
Povaří se	40 g destilované	vody a	sacharóza. Po
ochlazení se	přimísí aroma,	barviva	a suspendovaný

theobromin k nabobtnalé karboxymethylcelulóze (10 ml destilované vody a 1 g karboxymethylcelulózy) a sirup se doplní destilovanou vodou na 100 g. 1 g tohoto sirupu obsahuje 250 mg účinné složky.

PŘÍKLAD 6: Čokoládová pastilka

theobromin	asi 50 g
kakaový prášek	20 g
sacharóza	20 g
sušené mléko	5 g
ethylvanilin	0,01 g
kakaové máslo	ad 250 g
Účinná složka se	naváží, přičemž se vezme v úvahu	obsah
theobrominu v kakaovém prášku, aby se získalo	50 g
theobrominu na 250 g	čokoládového přípravku. 150 g kakaového

másla se roztaví právě nad teplotu tavení a přimísí se k němu sacharóza, sušené mléko, ethylvanilin a účinná složka. Směs se vlije do vychlazených forem. Získá se 100 čokoládových pastilek, přičemž každá obsahuje 500 mg theobrominu.

• · · 9 · 9 9 · · 9 9 9

9· 9 · · · · ·

999· 9 · 9 999 999 • 999 99 9 9

99 ··· 9999 99 99

PŘÍKLAD 7: Liposom theobrominsalicylát 15 g fosfolipon 90H 30 g ethanol 22,5 g purifikovaná voda, USP 82,5 g

Složky se smísí podle formulačního postupu. Teplota lipidové fáze se zvýší na přechodnou teplotu fosfolipidu a přidá se voda o stejné teplotě. Směs se 20 min mísí při teplotě 45 °C rychlostí přibližně 50 otáček/min, zahřívání se odstraní a míšení pokračuje, dokud přípravek nedosáhne °C.

Claims (13)

1. 7/

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický přípravek vhodný k mírnění syndromu kašle vyznačující se tím, že se skládá z terapeuticky účinného množství theobrominu vzorce (III) a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty.
2. 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje theobromin.
3. 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sůl nebo komplex theobrominu.
4. 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje theobromin a/nebo jeho soli a/nebo jeho komplexy jako částečnou nebo kompletní složku kakaového prášku, instantního kakaa a/nebo čokolády.
5. 5. Přípravek podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že je ve formě injekce, sirupu, dražé, tablety, pastilky, čípku, tobolky a jejich retardované formě, zvláště ve formě liposomu.

   • · 9 ·

   9 9··

   9 9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 9

   9 9999
6. 6. Použití theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty, k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle.
7. 7. Použití theobrominu podle nároku 6 k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle.
8. 8. Použití solí a/nebo komplexů theobrominu podle nároku 6 k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle.
9. 9. Použití theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty podle nároku 6, k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle, jako částečné nebo kompletní složky kakaového prášku, instantního kakaa a/nebo čokolády.
10. 10. Použití theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty podle některého z nároků 6 až 9, k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle, kterýžto přípravek je ve formě injekce, sirupu, dražé, tablety, pastilky, čípku, tobolky a jejich φφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ

    φ φφφφ φφφ φ

    φ φ • φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ retardované formě, zvláště ve formě liposomu.
11. 11. Způsob ošetřování člověka nebo zvířete ve stavu, kdy je žádoucí mírnění kašle, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podání účinného množství theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty.
12. 12. Způsob ošetřování podle nároku 11 vyznačující se tím, že theobromin a/nebo jeho soli a/nebo jeho komplexy se použijí jako částečná nebo kompletní složka kakaového prášku, instantního kakaa nebo čokolády.
13. 13. Způsob ošetřování podle nároků 11 a 12 vyznačující se tím, že theobromin a/nebo jeho soli a/nebo jeho komplexy se použijí ve formě injekce, sirupu, dražé, tablety, pastilky, čípku, tobolky a jejich retardované formě, zvláště ve formě liposomu.