CZ339199A3 - Antitusické přípravky - Google Patents
Antitusické přípravky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ339199A3 CZ339199A3 CZ19993391A CZ339199A CZ339199A3 CZ 339199 A3 CZ339199 A3 CZ 339199A3 CZ 19993391 A CZ19993391 A CZ 19993391A CZ 339199 A CZ339199 A CZ 339199A CZ 339199 A3 CZ339199 A3 CZ 339199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- theobromine
- salts
- complexes
- admixture
- additives
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 title description 43
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 title description 17
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 215
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims abstract description 106
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 8
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims description 39
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 6
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 30
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 24
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 12
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 11
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019221 dark chocolate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- NUXLENPAZQNFAM-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC NUXLENPAZQNFAM-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- DYXBSXBXZNSAPO-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1(C)CCCC1 DYXBSXBXZNSAPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000007460 Coffea arabica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000533293 Sesbania emerus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- XGDRZDIAZMPNJZ-UHFFFAOYSA-J calcium;magnesium;octadecanoate;phosphate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XGDRZDIAZMPNJZ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001012 codeine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019220 whole milk chocolate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
ANTITUSICKÉ PŘÍPRAVKY
Oblast techniky
Tento vynález se týká antitusických přípravků obsahujících jako antitusický prostředek theobromin (3,7dihydro-3,7-dimethyl-lH-purin-2,β-dion) vzorce (III) nebo jeho soli nebo jeho komplexy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že tři přírodní methylxanthinové alkaloidy, jmenovitě theofylin vzorce (I), kofein vzorce (II) a theobromin vzorce (III), se nacházejí v listech čajovníku (Thea sinensis), kakaových semenech (Theobroma cacao) a kávových zrnech (Coffea arabica). Tyto rostliny mají ve výživě člověka velký význam, neboť jsou zdrojem několika široce konzumovaných potravin a nápojů.
V čaji je vedle theofylinu a theobrominu hlavním alkaloidem kofein. V kávě je dominantním alkaloidem kofein, zatímco v kakaovém prášku a kakaovém oleji, který je hlavní surovinou pro čokoládu, je hlavním alkaloidem theobromin, ale také obsahují trochu kofeinu.
Tyto tři přirozené methylxanthiny (vzorce I, II, III) mají komplexní biologické účinky, ale navzdory těsné chemické podobnosti jsou značné rozdíly z hlediska intenzity účinku a spektra jejich účinků.
Obvykle se v literatuře připouští, že široké spektrum farmakologických účinků methylxanthinů se může odvodit od dvou hlavních molekulárních mechanismů. Prvním je nespecifická inhibice fosfodiesteráz cyklických nukleotidů
tf · * · ‘4 · · • · · · · · « ·· · · · · · · • · · ♦ ♦ · *····* • · * · · · ·« ······· · · *· (PDEáz) a druhým je antagonismus na adenosinových receptorech. Bylo testováno mnoho alkylxanthinů a platí obecné pravidlo, že oba zmíněné efekty klesají v porovnání s odpovídajícím 1,3-dialkylxanthinem, jestliže na NI atomu xanthinové části není navázán substituent, nebo jestliže na atomu N7 je navázán substituent.
V případě theobrominu atom Nl není, ale atom N7 je substituován, tudíž by podle obecného pravidla měla být aktivita theobrominu slabší, než kofeinu nebo theofylinu. Ve skutečnosti je pořadí aktivit tří přirozeně se vyskytujících methylxanthinů z hlediska inhibice PDE a antagonismu adenosinu následující: theofylin>kofein>theobromin.
Velmi důležitým a klinicky vysoce významným rysem methylxanthinů, zvláště theofylinu, je to, že relaxují různé typy hladkých svalů jak in vivo, tak in vitro. Relaxační účinek na hladké svalstvo bronchů a jiné vynikající terapeutické vlastnosti theofylinu se široce využívají k ošetřování astmatu. Obdobné účinky jsou u theobrominu a kofeinu mnohem méně vyjádřeny, než u theofylinu.
Díky vysoké oblibě konzumace čaje a nápojů obsahujících kofein je známo a dokázáno, že jak kofein, tak theofylin mají silně stimulující účinky na centrální nervový systém (CNS). Účinek theobrominu na CNS je slabší, než kofeinu nebo theofylinu (Mumford, G.K., a kol., Psychopharmacology, 115, (1994)) .
Jak kofein, tak i theofylin mají silné a komplexní účinky na srdeční svalovinu a kardiovaskulární systém. Je známo, že tyto sloučeniny mají výrazné dilatační účinky na
| periferní cévy, | avšak | ve | vyšších | dávkách také způsobují |
| tachykardii. Theobromin | má | mnohem | slabší kardiovaskulární | |
| účinky. Diuretický | účinek | je | velmi | charakteristickým rysem |
těchto methylxanthinů (vzorce I,II,III), zvláště theofylinu.
t · • · e« a ···· ·· · » O
Theobromin má ve srovnání s theofylinem nebo kofeinem pouze slabý diuretický účinek.
Rozdíly, které existují v užitečných terapeutických účincích přirozeně se vyskytujících methylxanthinů, se mohou též nacházet v jejich vedlejších a toxických účincích. Díky úzkému terapeutickému rozsahu dávek theofylinu je riziko předávkování vysoké, zatímco v případě theofylinu je slabší. Ve srovnání s theofylinem nebo kofeinem je riziko vedlejších účinků způsobených theobrominem B., Fd. Chem. Toxic., 26, nebezpečných zanedbatelné 725 (1988)).
Vědecká vyskytuj ícími (Stavric, pnrozene se theofylinem a farmakologických knih: podílejí na několika literatura zabývající se se methylxanthiny, zvláště kofeinem, je mimořádně rozsáhlá. Údaje týkající se tohoto tématu se mohou nacházet v několika tisících vědeckých dokumentací, patentových specifikací, přehledů a knih. Tyto studie naznačují, že díky slabé biologické aktivitě theobrominu nemá tato sloučenina žádný terapeutický význam. Výše uvedená domněnka je doložena jednou z nejznámějších „Theofylin, kofein a theobromin se běžných farmakologických účincích terapeutického zájmu. Relaxují hladkou svalovinu, jmenovitě bronchiální svalovinu, stimulují centrální nervový systém (CNS), stimulují srdeční svalovinu, a působí na ledviny navozením diurézy. Protože theobromin projevuje v těchto farmakologických účincích slabou účinnost, téměř vymizel z terapeutické oblasti. (Rall, T.V. In: Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8.vyd., Pergamon Press, New York, 620 (1990)). Nebyl nalezen žádný odkaz na antitusický účinek theobrominu.
• 9 · tit 9 9 ·
Podstata vynálezu
S dokonalou znalostí výše uvedených faktů bylo velice dospěli k neočekávanému III) projevuje silný a
Tento účinek theobrominu (Forsberg,
Aminofylin překvapivé, když přihlašovatelé závěru, že theobromin (vzorec dlouhotrvající antitusický účinek, je srovnatelný s účinkem kodeinu, který je jedním z nejvíce používaných derivátů morfinu s antitusickým účinkem.
Tento neočekávaný a výhodný antitusický účinek theobrominu se může výborně použít v terapii, protože theobromin má nízkou toxicitu a nemá žádné nebezpečné vedlejší účinky. Přihlašovatelé kladou důraz na význam faktu, že oproti antitusickým sloučeninám se strukturou morfinu, nemá theobromin žádné depresivní účinky na dýchání, a kromě toho má theobromin navíc ke svému antitusickému účinku některé výhodné bronchopulmonální účinky: podle nynějších údajů přihlašovatelů theobromin výrazně stimuluje funkci mukociliární clearance obdobně jako bromhexin, dobře známé sekretolytikum.
Podle literatury má theofylin slabý antitusický účinek na kašel morčete indukovaný postřikem kyselinou citrónovou. Tento slabý antitusický účinek se pro výskyt škodlivých vedlejších účinků nemůže zvýšit zvýšenou dávkou theofylinu
Respiration, 59, 72 (1992)).
sloučenina theofylinu s ethylendiaminem) je na stejném pokusném modelu ve stejných pokusných dávkách téměř neúčinný (Franzone, J.S., a kol., II Farmaco, 36, Ed. Sc., 201 (1981)).
Obdobný antitusický účinek se neprojevil ani u kofeinu ani u theobrominu. Přihlašovatelé zkoušeli jejich antitusický účinek na modelu kašle indukovaného postřikem kyselinou citrónovou, s použitím hydrochloridu kodeinu
K., a kol, (komplexní (kodein-HCl) jako srovnávací sloučeniny.
• · · • · · • ύ ·>
• · · · • · i
9 ♦
Zkoušení akutního antitusického účinku bylo provedeno u albínů morčat Hartley (Charles River) obojího pohlaví o hmotnosti 250 až 300 g. Tardosův způsob byl upraven menšími modifikacemi (Tardos, L., Erdély, I., Arzneim. Forsch.( Drug Res.), 16, 617 (1966)). Aerosol se vyvinul rozprašovačem napojeným na průhlednou komoru (objem 6,7 litru). Postřik se vyvinul stlačeným vzduchem proudícím rychlostí 0,16 1/s a při tlaku 50 kPa (0,5 bar). Oblak pronikající do komory krátkou hadičkou se vháněl konstantní rychlostí. Zvířata se umístila jednotlivě do transparentní komory a po dobu 3 min se vystavila aerosolu kyseliny citrónové (roztok 15 g kyseliny citrónové ve 100 ml destilované vody). Počet zakašlání zaznamenával vyškolený pozorovatel od počátku vystavení postřiku do jeho skončení. Zakašlání zvířat bylo definováno jako přímá kontrakce břišní, po které následovala zesílená exspirace otevřenou tlamou zvířat. Ke zkoušení substance se použila pouze ta zvířata, která projevila 6 nebo více zakašlání během 3 min v průběhu prvního zkoušení. Vybraná zvířata se ošetřila perorálním podáním testovaných xanthinů nebo srovnávacího kodeinu najednou jako suspenze v 0,1% roztoku methylcelulózy (ošetřené skupiny) nebo samotného 0,1% roztoku methylcelulózy (kontrolní skupina). Použilo se vehikulum v objemu 0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti. Druhé poškození kyselinou citrónovou se vyvolalo 1 h po ošetření zkoušenou látkou. Antitusický účinek se vypočítal jako procentuální pokles počtu zakašlání mezi druhou a první provokací. Skupiny ošetřené léčivou látkou se porovnaly s kontrolními skupinami ošetřenými vehikulem.
Jak ukazuje obrázek 1, theobromin a srovnávací kodein po jednotlivém perorálním podání v závislosti na dávce snižovaly počet zakašlání.
• 4 · · · ·· «· 4 4 ;♦ ♦ · 4 · · C 4 4 · 4 · « 4 44 < · · 4 4 4
4« 4 4 4 4 4 444444 • 444 4 4 4 4
4 44 4444444 44 «4
Antitusický účinek theobrominu byl stejně silný jako účinek kodeinu. Antitusický účinek theobrominu a kofeinu byl významný již v dávkách 4 mg/kg (theobromin) a 8 mg/kg (kofein). Dávkou theobrominu 64 mg/kg se dosáhlo prudkého poklesu (69,0+1,9 %) počtu zakašlání. Poněkud menší měrou snížila počet zakašlání stejná dávka kodeinu (54,2±5,7 %) . Vypočítané hodnoty ED50 theobrominu a kodeinu byly 37 mg/kg (theobromin) a 49 mg/kg (kofein).
Naproti tomu v rozmezí dávek 2 až 16 mg/kg nemá kofein žádný antitusický účinek. Ve vyšších dávkách (32 a 64 mg/kg) kofein významně snížil počet zakašlání (17,5±3,7 % a 48,4+3,1 %), avšak tyto dávky se blíží k toxické dávce sloučeniny, takže antitusický účinek kofeinu není při léčbě relevantní. .
Hodnoty akutní toxicity po perorálním podání krysám (LD50 mg/kg) těchto tří sloučenin jsou tyto: kofein: 192, theobromin: 1265, kodein: 427 (The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety Data, editor Lenga, R. E., 2.vyd., SigmaAldrich Corporation, USA, 1988) .
Ze stanovených hodnot ED50 a LD5o se vypočítal antitusický terapeutický index (LD50/ED50) theobrominu (34) a kodeinu (8,7). Antitusický terapeutický index theobrominu je přibližně čtyřikrát vyšší, než kodeinu.
Dalšími experimenty se prověřilo, že výborný antitusický účinek theobrominu trvá několik hodin. Závislost antitusického účinku na čase perorálně podaného theobrominu morčatům Hartley v dávce 32 mg/kg se stanovila způsobem popsaným pro akutní hodinové experimenty.
Jak ukazuje obrázek 2, theobromin má dlouhotrvající antitusický účinek.
Časový průběh antitusického účinku indukovaného perorálním podáním theobrominu v dávce 32 mg/kg je téměř paralelní s časovým průběhem plazmatické hladiny theobrominu φ · · ·
Φ φφ φ φ φ φ • φ φ
I · Φ * • φ φ φφφ rysem je v krátkém posledních theobrominu, theobromin, ekvivalentní měřené také po perorálním podání 32 mg/kg morčeti (viz obrázek 2) . Znázornění této těsné souběžnosti mezi těmito dvěma časovými průběhy je velmi důležité a výhodné vzhledem k předmětu tohoto vynálezu. Důležitým charakteristickým dosažení očekávaného terapeutického účinku čase po perorálním podání léčiva. Výsledky klinických zkoušek ukázaly, že přípravek s theobrominem na bázi čokolády značně zvýšil jak rychlost intestinální absorpce, tak i plazmatickou koncentraci v porovnání s kapslí obsahující čistý přičemž v obou přípravcích se použily dávky theobrominu. Maximální plazmatické hladiny theobrominu se dosáhlo tři hodiny po podání tobolky, zatímco při použití přípravku na bázi čokolády byla absorpce mnohem rychlejší, maximální plazmatické hladiny se dosáhlo dvě hodiny po ošetření (Mumford, G.K., a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol., 51, 319 (1996)). Přihlašovatelé musí zdůraznit, že pokles plazmatické hladiny theobrominu 4 h po ošetření morčete je relativně prudký, zatímco u člověka je plazmatický poločas theobrominu prodloužený (ti/2 = 6/1 až 10 h; Shively, C. A., a kol., Clin. Pharmacol. Ther., 37, 415 (1985)). Poločas kodeinu v lidské plazmě je mnohem kratší: 2 až 4 h (Raisine, G., Pasternac, G., In: Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vyd., Mc Graw-Hill, New York, 534 (1996)).
Je velmi cennou připomínkou, že pokles plazmatické hladiny theobrominu u člověka je pomalejší, než theofylinu nebo kofeinu (Birkett, D.J., Methylxanthine metabolism in man. In: Anti-astma xanthines and adenosine, editoři: Andersson, K.E. a Persson, C.G.A., Excerpta Medica,
Amsterdam, 235 (1985) • · · · »··· # · · « • · ·· · * · · · * Q · · 9 · · « ·»«····· o ·««·«· · » • 9 9 · 9····»· 99 9 9
Těsná spojitost mezi plazmatickou hladinou theobrominu a jeho antitusickým účinkem u morčete jasně naznačuje dlouhotrvající antitusický účinek rovněž u lidí.
Vezme-li se v úvahu křivka odpovědi na dávku theobrominu u morčete, jeho výhodný farmakologický profil a minimální vedlejší účinky, mění se antitusická dávka theobrominu pro dospělého člověka v rozmezí 200 až 500 mg, podaná dvakrát nebo třikrát denně.
Jak je zmíněno dříve, přípravek s theobrominem na bázi čokolády pomáhá dosáhnout vyšší plazmatické hladiny u lidí v porovnání s přípravkem v podobě tobolky (Mumford, G.K., a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol., 51, 319 (1996)), tudíž přihlašovatelé zkoušeli, zda je možné dosáhnout požadovaného antitusického účinku jednoduše konzumací běžné čokolády, či nikoli.
Je známo, že různé druhy běžných čokolád od mléčné čokolády po hořkou čokoládu obsahují rozdílná množství theobrominu. Hořká čokoláda obsahuje přibližně třikrát více theobrominu, než mléčná. Speciální tyčinka hořké čokolády o hmotnosti 41 g (Hershey's Speciál Dark, New and Improved) obsahuje 185 mg theobrominu a 36 mg kofeinu (Mumford, G.K., a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol., 51, 319 (1996). To znamená, že k dosažení potřebného antitusického účinku musí člověk ) , dvakrát až třikrát denně sníst dvakrát až třikrát denně nejméně 1 až 3 tyčinky této speciální hořké čokolády (41 až 123 g) . Samozřejmě že tyčinek z čokolády s nižším obsahem theobrominu by člověk musel sníst více. Konzumace takového množství čokolády zvláště po delší časové údobí (chronické podávání) je ze zřejmých zdravotních důvodů kontraindikována. Kofein obsažený v čokoládě, který může způsobit charakteristické CNS stimulující a jiné farmakologické účinky, představuje významnější problémy (Mumford, G.K., a kol., Psychopharmacology, 115, 1 (1994)).
9
9 9 9 · · · · · « · · · ♦ · · · · * ·
Q · · Φ · · 9 99999999 -, 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 9999 99 99
Pokud přihlašovatelé chtějí použít antitusické dávky theobrominu v běžných kakaových výrobcích, (kakaové nápoje a potraviny obsahující kakao) je situace z hlediska obsahu theobrominu a kofeinu v různých kakaových výrobcích podobná, jako v případě čokolády (Zoumas, B.L., Methylxanthine composition and consumption patterns of cocoa and chocolate Products. In: Caffeine, editor Spiller, G., CRC Press, USA, 1997) .
Molekulární mechanismus silného antitusického účinku theobrominu (který je mnohem lepší než antitusický účinek jak kofeinu, tak i theofylinu) není znám. Jak se přihlašovatelé zmínili dříve, tento účinek je opravdu překvapivý, neboť všechny ostatní účinky theobrominu spadají až za ty, které způsobují zbývající dva přirozeně se vyskytující xanthinové deriváty.
Přihlašovatelé se domnívají, že v antitusickém účinku hraje roli několik komplexních účinků. Extrémně dobrý antitusický účinek je theobrominu pravděpodobně faktem, že z komplexních a vícestupňových účinků plynoucí antagonistický účinek na adenosinových receptorech (zejména AI), je významně slabší, než theofylinu nebo kofeinu.
Ke zjišťování vytvoření návyku bylo provedeno několik experimentů. Cílem těchto experimentů bylo ověřit, zda antitusický účinek theobrominu zůstal konstantní po opakovaném (chronickém) podání léčiva. Stejný výše popsaný způsob se upravil. Vybraní jedinci albínů morčat Hartley se 14 dní ošetřovali dávkou 32 mg/kg theobrominu podanou jednou denně jako suspenze v 0,1% roztoku celulózy (ošetřovaná skupina) nebo 0,1% roztokem methylcelulózy samotné (kontrolní skupina). Antitusický účinek se zkoušel první, sedmý a čtrnáctý den. Počet zakašlání se počítal v uvedené dny přesně před a jednu- hodinu po ošetření. Kontrolní • · · · ► « · « ► · · · ··* ··· • ♦ « · · Λ skupina (η = 12) podstoupila stejný záznam, jako skupina ošetřená theobrominem (n - 13).
Hodnoty antitusického účinku upravené vzhledem ke kontrolním hodnotám byly 46,1±2,3 % (l.den), 54,1±3,4 % (7.den) a 49,0+4,9 % (14.den). Antitusický účinek theobrominu se nesnížil vytvořením návyku dokonce ani po 14denním nepřetržitém ošetřováním morčat perorálním podáním vysokých dávek (32 mg/kg).
Všimněte si, že relativně vysoké dávky (6 mg/kg/den) theobrominu podávané člověku ve formě hořké čokolády po dobu jednoho týdne nezměnily ani metabolismus theobrominu ani jeho clearance (Shively, C.A., a kol., Clin. Pharmacol. Ther., 37, 415 (1985)).
Ve spojitosti s metabolismem theobrominu by se mělo také připomenout, že podle experimentů přihlašovatelů má hlavní metabolit theobrominu, 3-methylxanthin, v úzkém rozmezí dávek určitý antitusický účinek. Avšak ve vysokých dávkách křivka závislosti účinku na dávce prudce klesá.
Mukociliární clearance, hlavní obranný mechanismus dýchacích cest, se značně zhoršuje chronickou bronchitidou (Dirksen, H., a kol., Eur. J. Respir. Dis., 71 (Suppl. 153), 145 (1987)). Pacienti s bronchitidou patří mezi ty, kteří častěji používají antitusická léčiva. Tradiční opioidní antitusika, jako například kodein, nejen že zhoršují dechové parametry, ale rovněž způsobují depresivní účinek na mukociliární clearance (Melville, G.N., Iravani, J., Can. J. Physiol. Pharmacol., 53, 1122 (1975)). Všimněte si, že theofylin má u lidí a v experimentech na zvířatech in vitro významný účinek zlepšující mukociliární clearance (Wanner, A., Am. J. Med., 79, (Suppl. 6A) 16 (1985); Wagner, U., a kol., Eur. J. Pharmacol., 298, 265 (1996)). Cílem studií přihlašovatelů bylo zjistit, zda theobromin (který oproti theofylinu má silný antitusický účinek, ve své síle podobný
| • · | * Φ | * | • Φ | |
| • | • · | • | • | • » · |
| • | * · Φ | » | • | » ·· · |
| Φ | • · | • · | a | |
| • » | • · · * · | • · | • » |
Μ
Λ •
• · »
Φ • · kodeinu) ovlivňuje mukociliární clearance respiračních cest u králíků. Ke zjištění účinku theobrominu na aktivitu mukociliární clearance se upravil způsob AchterrathTuckermana (Achterrath-Tuckerman, CJ., a kol., Lung, 170, 201 (1992)). Jako srovnávací látka se použilo známé sekretolytikum, hydrochlorid bromhexinu (bromhexin-HCl).
Tento model zahrnuje inhalační podání suspenze homologních erythrocytů značených 99mTechneciern. Theobromin a srovnávací látka bromhexin se podaly intravenózně 30 min před inhalací značených erythrocytů. Po poslední inhalaci nebulizované suspenze buněk se v intervalu 60 min zjišťovala radioaktivita gama-kamerou přes uzavřený hrudník. Vytvořily se křivky závislosti účinku na čase a uzpůsobily měřeným bodům. Hodnota mukociliární clearance se stanovila jako množství radioaktivního markéru v procentech eliminace za jednotku času (h). Kvantitativní zvýšení hodnoty mukociliární clearance se ukázalo, pokud se po předchozím ošetření léčivem zvýšila mukociliární aktivita. Ke statistickému hodnocení léčiva se ošetřené skupiny porovnaly se skupinou ošetřenou vehikulem použitím Studentova t-testu.
Intravenózní podání theobrominu v dávkách 2,4 a 8 mg/kg zvýšilo způsobem závislým na dávce mukociliární clearance. Nejvyšší injekční dávka theobrominu (8 mg/kg) měla za následek 60% (p<0,05) zvýšení clearance. Obdobnou clearance by mohl vyvolat bromhexin v dávce 20 mg/kg.
Theobromin významně zvýšil funkci mukociliární clearance u králíků v rozmezí antitusických dávek stanovených ve dříve zmíněných studiích přihlašovatelů.
Antitusika se obvykle podávají k přerušení škodlivého dráždivého kašle, který vede k bludnému kruhu kašel-iritacekašel.
• Φ · · · · · · φ φ φ φφφφ φφφφ *> * φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφφ « φφ φφφ φφφ • ΦΦΦ φφ φ φ φφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ
Musí se zdůraznit, že úplná nebo dokonce příliš prudká inhibice kašle je nežádoucí, neboť tou se potlačí také produktivní kašel.
Ideální antitusické léčivo by mělo snížit frekvenci kašle a učinit ho méně obtížným, ale mělo by zanechat reflex kašle neporušený, jinými slovy, ideální antitusikum je schopné inhibovat škodlivý kašel, ale nezhoršuje užitečný kašel. Navíc, ideální antitusické léčivo má bronchodilatační aktivitu, stimuluje funkce mukociliární clearance a nemá žádné toxické vedlejší účinky.
Zdá se, že theobromin splňuje všechny výše zmíněné požadavky.
Podle tohoto vynálezu se theobromin může výhodně použít jako antitusické léčivo k ošetřování různých onemocnění. Bere-li se v úvahu jeho sekretolytický účinek, mohl by být samostatně nebo v kombinacích zvláště užitečný při léčbě onemocnění dýchacích cest (bronchitidy, chřipky, atd).
Na základě údajů uvedených výše se tento vynález týká přípravku vhodného ke zmírnění syndromu kašle, který se skládá z terapeuticky účinného množství theobrominu vzorce (III) a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými účinnými složkami a inertními, tuhými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými účinnými složkami a inertními, tuhými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty, k výrobě farmaceutického prostředku vhodného k mírnění syndromu kašle.
K předmětu tohoto vynálezu patří také způsob ošetřování člověka nebo zvířete ve stavu, kdy je žádoucí mírnění kašle, • · 99 r 9 · 9 t 9 99 » · · 9 » · · 9
9 99 který zahrnuje krok podání účinného množství theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s ] mými známými účinnými pevnými nebo kapalnými auxilianty.
složkami a vhodnými inertními nosnými látkami, aditivy a
K výrobě léků nebo parafarmaceutik obsahujících theobromin jsou vhodné různé přípravky, například injekce, sirup, dražé, tableta, pastilka, čípek, tobolka a všechny jejich retardované formy, jako například liposomy. Na základě údajů absorpce u člověka jsou slibné přípravky ve formě pastilky a dražé na bázi čokolády, zvláště čokoládové výrobky obohacené theobrominem a liposomy. K výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle se výhodně používá theobromin a/nebo jeho soli a/nebo komplexy, který je částečnou nebo kompletní kakaového prášku, instantního kakaa nebo čokolády, přípravky podle tohoto vynálezu se vyrábějí standardních farmaceutických a potravinářských
Obsah theobrominu v přípravcích pro potřeby tohoto vynálezu je 0,1 až 99,9 % hmot., výhodně 1 až 30 % hmot. Denní dávka je v závislosti na věku pacientů a způsobu podávání 10 až 3000 mg.
Vynález je podložen těmito příklady příprav, aniž by se použití theobrominu jako antitusické látky omezovalo na tyto příklady.
složkou Uvedené použitím způsobů.
* ·Φ ·· ·· • · · · · · φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1: Tableta theobromin kukuřičný škrob fosforečnan vápenatý stearát horečnatý celkem
Promísené sloučeniny způsoby, vylisuje se 1000 přičemž každá tableta obsahuje se kusů
500 g 130 g 209 g 1, 0 g
840 g granulují dobře známými tablet o hmotnosti 840 mg,
500 mg účinné složky.
PŘÍKLAD 2: Depotní dražé theobromin 450 g karboxymethylcelulóza 300 g kyselina stearová 20 g acetátftalátcelulózy 30 g celkem 800 g
Účinná složka, karboxymethylcelulóza a kyselina stearová se promísí a granulují pomocí roztoku acetátftalátcelulózy ve 200 ml směsi ethylacetátu a ethanolu a vylisované tablety o hmotnosti 800 mg se potahují dobře známým způsobem 5% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu obsahujícím sacharózu . Všechna dražé obsahují 450 mg účinné složky.
• · 99
9 9 4 *Φ ► 9 Φ 9
999 999 • «
Φ · 9 9
PŘÍKLAD 3: Tobolka
| theobromin | 350 g |
| polyvinylpyrrolidon | 200 g |
| mastek | 60 g |
| stearát hořečnatý | 60 g |
| natriumglykolát škrobu | 100 g |
| celkem | 770 g |
Všechny složky se smísí a granulují dobře známým způsobem. Tímto granulátem se naplní 1000 tobolek, přičemž
| se získají tobolky obsahující každá 350 mg | účinné složky. | |||
| PŘÍKLAD 4: Čípek | ||||
| theobromin | 50 g | |||
| Adeps solidus | 150 g | |||
| celkem | 200 g | |||
| Adeps solidus | se | roztaví a účinná | složka | se do něj |
| vmísí. Tato suspenze | se vlije do 100 | otvorů | vychlazené |
čípkové formy, čímž se získají čípky obsahující 500 mg účinné složky.
PŘÍKLAD 5: Sirup theobromin g
| 16 | • 9 • 9 9 9 99 | 99 9 ·9 99 999 9 9 · 9 99 99« 9 999 • 9 9 · 9 99999 • 9 9 9 9 9 99 9999999 99 | |
| karboxymethylcelulóza | 1 g | ||
| sacharóza | 30 g | ||
| aroma | 0,1 g | ||
| barvivo | 0,01 g | ||
| konzervans | 0,01 g | ||
| destilovaná | voda | ad 100 g | |
| Povaří se | 40 g destilované | vody a | sacharóza. Po |
| ochlazení se | přimísí aroma, | barviva | a suspendovaný |
theobromin k nabobtnalé karboxymethylcelulóze (10 ml destilované vody a 1 g karboxymethylcelulózy) a sirup se doplní destilovanou vodou na 100 g. 1 g tohoto sirupu obsahuje 250 mg účinné složky.
PŘÍKLAD 6: Čokoládová pastilka
| theobromin | asi 50 g | |
| kakaový prášek | 20 g | |
| sacharóza | 20 g | |
| sušené mléko | 5 g | |
| ethylvanilin | 0,01 g | |
| kakaové máslo | ad 250 g | |
| Účinná složka se | naváží, přičemž se vezme v úvahu | obsah |
| theobrominu v kakaovém prášku, aby se získalo | 50 g | |
| theobrominu na 250 g | čokoládového přípravku. 150 g kakaového |
másla se roztaví právě nad teplotu tavení a přimísí se k němu sacharóza, sušené mléko, ethylvanilin a účinná složka. Směs se vlije do vychlazených forem. Získá se 100 čokoládových pastilek, přičemž každá obsahuje 500 mg theobrominu.
• · · 9 · 9 9 · · 9 9 9
9· 9 · · · · ·
999· 9 · 9 999 999 • 999 99 9 9
99 ··· 9999 99 99
PŘÍKLAD 7: Liposom theobrominsalicylát 15 g fosfolipon 90H 30 g ethanol 22,5 g purifikovaná voda, USP 82,5 g
Složky se smísí podle formulačního postupu. Teplota lipidové fáze se zvýší na přechodnou teplotu fosfolipidu a přidá se voda o stejné teplotě. Směs se 20 min mísí při teplotě 45 °C rychlostí přibližně 50 otáček/min, zahřívání se odstraní a míšení pokračuje, dokud přípravek nedosáhne °C.
Claims (13)
- 7/PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek vhodný k mírnění syndromu kašle vyznačující se tím, že se skládá z terapeuticky účinného množství theobrominu vzorce (III) a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje theobromin.
- 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sůl nebo komplex theobrominu.
- 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje theobromin a/nebo jeho soli a/nebo jeho komplexy jako částečnou nebo kompletní složku kakaového prášku, instantního kakaa a/nebo čokolády.
- 5. Přípravek podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že je ve formě injekce, sirupu, dražé, tablety, pastilky, čípku, tobolky a jejich retardované formě, zvláště ve formě liposomu.• · 9 ·9 9··9 9 9 9 99 9 9 99 99 9999
- 6. Použití theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty, k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle.
- 7. Použití theobrominu podle nároku 6 k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle.
- 8. Použití solí a/nebo komplexů theobrominu podle nároku 6 k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle.
- 9. Použití theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty podle nároku 6, k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle, jako částečné nebo kompletní složky kakaového prášku, instantního kakaa a/nebo čokolády.
- 10. Použití theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty podle některého z nároků 6 až 9, k výrobě farmaceutického přípravku vhodného k mírnění syndromu kašle, kterýžto přípravek je ve formě injekce, sirupu, dražé, tablety, pastilky, čípku, tobolky a jejich φφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φφ φ • φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ retardované formě, zvláště ve formě liposomu.
- 11. Způsob ošetřování člověka nebo zvířete ve stavu, kdy je žádoucí mírnění kašle, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podání účinného množství theobrominu a/nebo jeho solí a/nebo jeho komplexů, popřípadě ve směsi s jinými známými účinnými složkami a vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, aditivy a auxilianty.
- 12. Způsob ošetřování podle nároku 11 vyznačující se tím, že theobromin a/nebo jeho soli a/nebo jeho komplexy se použijí jako částečná nebo kompletní složka kakaového prášku, instantního kakaa nebo čokolády.
- 13. Způsob ošetřování podle nároků 11 a 12 vyznačující se tím, že theobromin a/nebo jeho soli a/nebo jeho komplexy se použijí ve formě injekce, sirupu, dražé, tablety, pastilky, čípku, tobolky a jejich retardované formě, zvláště ve formě liposomu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700654A HUP9700654A2 (hu) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Teobromin tartalmú köhögéscsillapító készítmények |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ339199A3 true CZ339199A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ295801B6 CZ295801B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=89994918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993391A CZ295801B6 (cs) | 1997-03-26 | 1998-03-20 | Antitusické přípravky |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6348470B1 (cs) |
| EP (1) | EP0969843B1 (cs) |
| JP (1) | JP4450872B2 (cs) |
| KR (1) | KR100420370B1 (cs) |
| CN (1) | CN1251039A (cs) |
| AT (1) | ATE218868T1 (cs) |
| AU (1) | AU6741498A (cs) |
| BG (1) | BG103780A (cs) |
| BR (1) | BR9809057A (cs) |
| CA (1) | CA2284774C (cs) |
| CZ (1) | CZ295801B6 (cs) |
| DE (1) | DE69805983T2 (cs) |
| DK (1) | DK0969843T3 (cs) |
| EA (1) | EA001971B1 (cs) |
| EE (1) | EE9900428A (cs) |
| ES (1) | ES2178188T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9700654A2 (cs) |
| IL (2) | IL131811A0 (cs) |
| NO (1) | NO994640L (cs) |
| PL (1) | PL190899B1 (cs) |
| PT (1) | PT969843E (cs) |
| SK (1) | SK285023B6 (cs) |
| WO (1) | WO1998042322A2 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030032484A (ko) * | 2001-10-18 | 2003-04-26 | 롯데제과주식회사 | 발암 억제효능을 갖는 데오브로민 |
| JP2004018512A (ja) * | 2002-06-20 | 2004-01-22 | Morinaga & Co Ltd | 冷え性改善用組成物および冷え性改善用組成物の製造のためのカカオ豆加工物の使用 |
| US20080003280A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Levine Brian M | Combination cough treatment compounds and method of treating common coughs |
| KR20080009994A (ko) * | 2006-07-25 | 2008-01-30 | 안국약품 주식회사 | 기침 치료용 조성물 |
| US7914828B2 (en) * | 2008-10-17 | 2011-03-29 | Levine Brian M | Combination herbal product to benefit respiratory tract |
| US20150005325A1 (en) * | 2009-06-16 | 2015-01-01 | Biocopea Limited | Drug Combinations and Uses in Treating a Coughing Condition |
| GB0919889D0 (en) * | 2009-11-13 | 2009-12-30 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB0919893D0 (en) * | 2009-11-13 | 2009-12-30 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB201014391D0 (en) | 2010-08-27 | 2010-10-13 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB0921803D0 (en) | 2009-12-14 | 2010-01-27 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB0910375D0 (en) * | 2009-06-16 | 2009-07-29 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| US20150216869A1 (en) * | 2009-06-16 | 2015-08-06 | Biocopea Limited | Drug Combinations and Uses in Treating a Coughing Condition |
| US9308211B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| US10016437B2 (en) | 2009-06-16 | 2018-07-10 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| GB0921805D0 (en) | 2009-12-14 | 2010-01-27 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| US9314465B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-19 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| AU2015201845B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-11-05 | Infirst Healthcare Limited | Drug combination with theobromine and its use in therapy |
| US8361519B2 (en) | 2010-11-18 | 2013-01-29 | Aadvantics Pharmaceuticals, Inc. | Combination herbal product to benefit respiratory tract in people exposed to smoke |
| NL1040474C2 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-04 | Veramed B V | Nasal compositions stimulating ciliary activity. |
| ES2552706B1 (es) * | 2014-05-29 | 2016-09-13 | Universitat De Les Illes Balears | La teobromina y sus derivados para el tratamiento o prevenciónde la litiasis renal |
| KR20160126217A (ko) | 2015-04-23 | 2016-11-02 | 주식회사 진명 에프 엠 씨 | 용기 투입장치 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1113122B (it) * | 1978-04-06 | 1986-01-20 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' antibrocospastica e antitosse |
| FR2531339A1 (fr) | 1982-08-04 | 1984-02-10 | Dietlin Francois | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation programmee |
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
| GB2201591B (en) | 1987-03-02 | 1990-11-14 | Ricerfarma Srl | Analgesic antipyretic and anti-inflammatory compositions. |
| US5009819A (en) * | 1987-11-12 | 1991-04-23 | The Liposome Company, Inc. | Taste moderating composition |
| DK339289D0 (da) * | 1989-07-07 | 1989-07-07 | Dak Lab As | Farmaceutisk praeparat |
| WO1995007103A1 (en) | 1993-09-07 | 1995-03-16 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing an amino acid salt of propionic acid non-steroidal anti-inflammatory agent and at least one of a decongestant, an expectorant, an antihistamine and an antitussive |
| US5560913A (en) | 1995-01-27 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions |
| US5641512A (en) | 1995-03-29 | 1997-06-24 | The Procter & Gamble Company | Soft gelatin capsule compositions |
| EP0841947A1 (en) | 1995-07-28 | 1998-05-20 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing analgesics and antihistamines and methods for treating respiratory disorders |
-
1997
- 1997-03-26 HU HU9700654A patent/HUP9700654A2/hu unknown
-
1998
- 1998-03-20 BR BR9809057-7A patent/BR9809057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 PL PL335979A patent/PL190899B1/pl unknown
- 1998-03-20 CZ CZ19993391A patent/CZ295801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 EE EEP199900428A patent/EE9900428A/xx unknown
- 1998-03-20 AT AT98912636T patent/ATE218868T1/de active
- 1998-03-20 WO PCT/HU1998/000027 patent/WO1998042322A2/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 US US09/381,841 patent/US6348470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AU AU67414/98A patent/AU6741498A/en not_active Abandoned
- 1998-03-20 EP EP98912636A patent/EP0969843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DE DE69805983T patent/DE69805983T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 SK SK1273-99A patent/SK285023B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 JP JP54531198A patent/JP4450872B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CA CA002284774A patent/CA2284774C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DK DK98912636T patent/DK0969843T3/da active
- 1998-03-20 EA EA199900876A patent/EA001971B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 ES ES98912636T patent/ES2178188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 IL IL13181198A patent/IL131811A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-20 KR KR1019997008709A patent/KR100420370B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 PT PT98912636T patent/PT969843E/pt unknown
- 1998-03-20 CN CN98803693A patent/CN1251039A/zh active Pending
-
1999
- 1999-09-09 IL IL131811A patent/IL131811A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 NO NO994640A patent/NO994640L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-10-04 BG BG103780A patent/BG103780A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ339199A3 (cs) | Antitusické přípravky | |
| US7851478B2 (en) | Agent for preventing and/or treating movement disorder | |
| SE469874B (sv) | Analgetiska och anti-inflammatoriska kompositioner innefattande xantiner och ett eller flera analgetiska medel eller xantiner och ett anti-inflammatoriskt medel | |
| UA72783C2 (en) | Agonist of central canabinoid receptors for preparation of drug disaccustoming smoking, combined pharmaceutical composition and kit | |
| KR101630467B1 (ko) | 진통 내성 억제제 | |
| HUT74949A (en) | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists | |
| KR20010032009A (ko) | 수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법 | |
| KR950002884B1 (ko) | 아세트알데히드의 독성을 감소시키는 조성물 | |
| JP2003511410A (ja) | 肥満症の治療のためのモルホリノール誘導体 | |
| CA2769149A1 (en) | Compositions and methods for treating parkinson's disease | |
| US20050025844A1 (en) | Weight control compositions and methods | |
| KR20180081595A (ko) | 이소성 지방 축적의 치료에 사용하기 위한 a3 아데노신 수용체 리간드 | |
| JP4382480B2 (ja) | γ−ブチロベタインを含んで成る医薬組成物 | |
| MXPA99008786A (en) | Antitussive compositions | |
| HU226708B1 (en) | Antitussive compositions containing theobromine | |
| US20060205756A1 (en) | Antitussives | |
| WO2005049042A1 (en) | Combinations comprising ampa receptor antagonists for the treatment of tinnitus | |
| WO2005049041A1 (en) | Combinations comprising ampa receptor antagonists for the treatment of anxiety disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180320 |