PL190899B1 - Zastosowanie teobrominy - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie teobrominy i/lub jej soli i/lub jej kompleksów, ewentualnie w mieszaninie z obo- jetnymi, stalymi lub cieklymi nosnikami, dodatkami i srodkami pomocniczymi do wytwarzania prze- ciwkaszlowej kompozycji farmaceutycznej. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie teobrominy i/lub jej soli i/lub jej kompleksów do wytwarzania przeciwkaszlowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej, jako środek przeciwkaszlowy, teobrominę [3,7-dihydro-3,7-dimetylo-1H-puryno-2,6-dion] o wzorze 3 lub jej sole lub jej kompleksy.

Jest rzeczą znaną, że trzy występujące w przyrodzie alkaloidy metyloksantynowe, a mianowicie teofilina o wzorze 1, kofeina o wzorze 2 i teobromina o wzorze 3 znajdują się w liściach herbaty chińskiej (Thea chinensis), nasionach kakaowca właściwego (Theobroma cacao) i nasionach kawy arabskiej (Coffea arabica). Rośliny te mają duże znaczenie, jeśli chodzi o żywienie ludzi, ponieważ są źródłem szeregu powszechnie spożywanych produktów i napojów.

W herbacie, oprócz teofiliny i teobrominy, głównym alkaloidem jest kofeina. W kawie dominującym alkaloidem jest kofeina, natomiast w proszku kakaowym i w płynnej masie czekoladowej, podstawowym półfabrykacie do wyrobu czekolady, głównym alkaloidem jest teobromina, ale zawarta jest w nich także, w pewnej ilości, kofeina.

Trzy występujące w przyrodzie metyloksantyny (wzór 1,2 i 3) wywierają kompleksowe działanie biologiczne, ale pomimo ścisłego podobieństwa chemicznego występują między nimi znaczące różnice w działaniu, jeśli chodzi o poziom skuteczności i zakres skutków działania.

W piśmiennictwie na ogół przyjmuje się, że szeroki zakres farmakologicznego działania metyloksantyn można wyprowadzić z dwóch głównych mechanizmów molekularnych. Jeden z nich polega na niespecyficznym hamowaniu czynności fosfodiesteraz cyklicznych nukleotydów (PDE), a drugi na antagonizmie receptorów adenozyny. Przebadano wiele alkiloksantyn i ustalono, jako ogólną zasadę, że oba wspomniane efekty ulegają osłabieniu wtedy, gdy nie występuje podstawnik przy atomie azotu w pozycji 1 ugrupowania ksantyny albo wtedy, gdy przy atomie azotu w pozycji 7 znajduje się podstawnik, jak to wynika z porównania z odpowiednią 1,3-dialkiloksantyną.

W przypadku teobrominy, atom azotu w pozycji 1 nie jest podstawiony, a atom azotu w pozycji 7 jest podstawiony, tak więc, zgodnie ze wspomnianą ogólną zasadą, aktywność teobrominy powinna być słabsza od aktywności czy to kofeiny, czy teofiliny. Rzeczywiście, obserwuje się następującą kolejność tych trzech występujących w przyrodzie metyloksantyn pod względem aktywności hamowania PDE i antagonizmu adenozynowego: teofilina > kofeina > teobromina.

Bardzo ważną i mającą bardzo duże znaczenie kliniczne właściwością metyloksantyn, a zwłaszcza teofiliny, jest to, że rozluźniają one mięśnie gładkie różnych typów, zarówno in vivo jak i in vitro. Działanie rozluźniające mięśnie gładkie oskrzeli oraz inne doskonałe właściwości terapeutyczne teofiliny są w szerokim zakresie wykorzystywane do leczenia astmy. Podobne działania teobrominy i kofeiny są o wiele słabiej zaznaczone niż odpowiednie właściwości teofiliny.

Wiadomo, i jest to podparte dużą popularnością spożywania herbaty i napojów zawierających kofeinę, że tak kofeina jak i teofilina wywierają silne działanie pobudzające skierowane na centralny układ nerwowy (CNS). Oddziaływanie teobrominy na CNS jest słabsze od działania zarówno kofeiny jak i teofiliny [G.K. Mumford i in., Psychopharmacology, 115, 1 (1994)].

Zarówno kofeina jak i teofilina wywierają silne i kompleksowe działanie na mięsień sercowy i układ sercowo-naczyniowy. Wiadomo, że związki te wywierają szczególnie wyraźne działanie rozszerzające naczynia krwionośne na obwodzie, ale użyte w większych dawkach powodują także częstoskurcz. Oddziaływanie teobrominy na układ sercowo-naczyniowy zaznacza się o wiele słabiej.

Efekt moczopędny jest bardzo charakterystyczną cechą tych metyloksantyn (o wzorze 1, 2, 3), zwłaszcza teofiliny. W porównaniu czy to z teofiliną, czy kofeiną okazuje się, że teobromina też działa moczopędnie, jednakże działanie to jest słabe.

Różnice dotyczące użytecznego działania terapeutycznego, istniejące między metyloksantynami występującymi w przyrodzie, można także stwierdzić przy porównaniu ich działań ubocznych i toksycznych. W wyniku wąskiego zakresu stosunku dawka terapeutyczna/zakres tolerancji w przypadku teofiliny ryzyko przedawkowania jest wysokie, natomiast ryzyko to jest mniejsze w przypadku kofeiny. W porównaniu z teofiliną lub kofeiną, ryzyko zaistnienia niebezpiecznych skutków ubocznych powodowanych przez teobrominę jest nieznaczne [B. Stavric, Fd. Chem. Toxic., 26, 725 (1988)].

Piśmiennictwo naukowe dotyczące metyloksantyn występujących w przyrodzie, a zwłaszcza teofiliny i kofeiny, jest nadzwyczaj bogate. Odnośne dane można znaleźć w tysiącach publikacji naukowych, opisów patentowych, przeglądów i książek zajmujących się tym tematem. Wyniki badań sugerują, że teobromina, w rezultacie swej słabej aktywności biologicznej, nie ma żadnego znaczenia terapeutycznego. Powyższą opinię podpiera stwierdzenie zamieszczone w jednej z najbardziej znaPL 190 899 B1 nych książek z dziedziny farmakologii: Teofilina, kofeina i teobromina partycypują w szeregu wspólnych dla nich działań farmakologicznych. Rozluźniają mięśnie gładkie, w szczególności mięśnie oskrzeli, pobudzają centralny układ nerwowy (CNS), pobudzają mięsień sercowy i działają na nerki stymulując diurezę. Ponieważ w tej aktywności farmakologicznej teobromina wykazuje niski potencjał działania, zniknęła ona ze sceny terapeutycznej [T.V. Rall w: Goodman i Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. VIII, str. 620, Pergamon Press, Nowy Jork (1990)].

Przy pełni wiedzy o powyższych faktach, zaskakujące było to, że uzyskano nieoczekiwane wyniki świadczące o tym, że teobromina (wzór 3) wykazuje silne i długo utrzymujące się działanie przeciwkaszlowe. Tego rodzaju działanie teobrominy jest porównywalne z działaniem kodeiny, jednej z najszerzej stosowanych pochodnych morfiny o działaniu przeciwkaszlowym.

Zastosowanie teobrominy i/lub jej soli i/lub jej kompleksów, ewentualnie w mieszaninie z obojętnymi, stałymi lub ciekłymi nośnikami, dodatkami i środkami pomocniczymi, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się ją do wytwarzania przeciwkaszlowej kompozycji farmaceutycznej.

Korzystnie, teobrominę stosuje się do wytwarzania przeciwkaszlowej kompozycji farmaceutycznej w formie postaci do wstrzykiwania, syropu, drażetki, tabletki, pastylki, czopka, kapsułki i postaci do przedłużonego uwalniania, korzystnie w formie liposomu.

To nieprzewidywane i korzystne przeciwkaszlowe działanie teobrominy można doskonale wykorzystać w leczeniu, ponieważ teobromina wykazuje niską toksyczność i nie wywołuje żadnych poważnych działań ubocznych. Należy podkreślić doniosłość odkrycia faktu, że w przeciwieństwie do związków o działaniu przeciwkaszlowym posiadającym strukturę morfiny, teobromina nie wywiera żadnego wpływu tłumiącego oddychanie, a co więcej, w dodatku do swego działania przeciwkaszlowego, wykazuje korzystne działanie oskrzelowo-płucne: zgodnie z przedstawianymi w niniejszym opisie danymi stymuluje funkcje klirensu mukolitycznego, podobnie do bromheksyny, dobrze znanego leku sekretolitycznego.

Według danych literaturowych, teofilina wywiera słabe działanie przeciwkaszlowe w przypadku kaszlu wywołanego u świnki morskiej wtryśnięciem kwasu cytrynowego. Tego słabego działania przeciwkaszlowego nie dało się polepszyć zwiększaniem dawki teofiliny, a to ze względu na wystąpienie szkodliwych działań ubocznych [K. Forsberg i in., Respiration, 59, 72 (1992)]. Aminofilina (teofilinoetylenodiamina) okazała się praktycznie nieskuteczna w tym samym modelu badawczym we wszystkich przetestowanych dawkach [J.S. Franzone i in., Il Farmaco, Ed. Sc., 36, 201 (1981)].

Podobnego działania przeciwkaszlowego nie wykazano w przypadku kofeiny lub teobrominy. Twórcy niniejszego wynalazku zbadali ich aktywność przeciwkaszlową na modelu kaszlu wywołanego wtryśnięciem kwasu cytrynowego, z zastosowaniem chlorowodorku kodeiny jako związku porównawczego.

Eksperymenty nad wysoką aktywnością przeciwkaszlową przeprowadzono na świnkach morskich albinosach Harley (Charles River) obu płci, o masie ciała mieszczącej się w zakresie od 250 do 300 g. Zaadaptowano metodę Tardosa z nieznacznymi zmianami [L. Tardos i I. Erdely, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 16, 617 (1966)]. Wtrysk wytworzono przy użyciu rozpylacza złączonego z przezroczystą komorą (o objętości 6,7 litra). Rozpylenie uzyskiwano stosując sprężone powietrze przy szybkości przepływu wynoszącej 0,16 litra/s i pod ciśnieniem wynoszącym 0,5 x 10⁵ Pa (0,5 bara). Para przenikała do komory poprzez krótką rurkę zaciągana stałym przepływem powietrza. Zwierzęta umieszczano w przezroczystej komorze pojedynczo i eksponowano na działanie aerozolu kwasu cytrynowego (15% wag/obj roztwór kwasu cytrynowego w wodzie destylowanej) w ciągu 3 minut. Liczbę kaszlnięć liczył wytrenowany obserwator od momentu rozpoczęcia ekspozycji na natryskiwanie, aż do jej zakończenia. Kaszel zwierząt definiowano jako silny skurcz brzucha, po którym następuje wymuszony wydech przez otwarty pysk zwierzęcia. Do badania działania poszczególnych substancji użyto tylko tych zwierząt, które zakasłały 6 lub więcej razy w czasie 3 minut w pierwszej próbie. Wybranym tak zwierzętom podano doustnie albo badane ksantyny lub, porównawczo, kodeinę, w postaci zawiesiny w 0,1% metylocelulozie (grupy zwierząt, którym podano wspomniane substancje), albo samą tylko 0,1% metylocelulozę (grupa kontrolna). Zaróbkę podawano w objętości wynoszącej 0,1 ml/100 g masy ciała. Drugi atak kaszlu powodowany podziałaniem kwasem cytrynowym wywołano po upływie godziny od podania badanej substancji. Aktywność przeciwkaszlową obliczono jako procent zmniejszenia liczby kaszlnięć między drugą a pierwszą prowokacją. Wyniki dla grup zwierząt, którym podano badaną substancję porównano z wynikami dla grup zwierząt potraktowanych zaróbką.

Jak to przedstawiono na fig. 1, teobromina i porównawczo użyta kodeina zmniejszały liczbę kaszlnięć, po pojedynczym podaniu doustnym, w sposób zależny od dawki.

PL 190 899 B1

Figura 1

Działanie przeciwkaszlowe teobrominy, kofeiny i chlorowodorku kodeiny użytej dla porównania w modelu kaszlu spowodowanego u świnek morskich wtryśnięciem 15% kwasu cytrynowego (wyniki dopasowano do wartości kontrolnych)

Dla celów analizy statystycznej zastosowano test U Manna-Whitney'a; grupy potraktowane porównano z grupami kontrolnymi.

n.s. = nie znamienny.

** = p < 0,01.

*** = p < 0,001.

Lek podawano zwierzętom drogą doustną, na godzinę przed spowodowaniem drugiego ataku kaszlu.

Jako vehiculum użyto 0,1% metylocelulozy.

Działanie przeciwkaszlowe teobrominy było równie silne jak działanie kodeiny. Działanie przeciwkaszlowe teobrominy i kodeiny wystąpiło już na poziomie dawki wynoszącej, odpowiednio, 4 i 8 mg/kg. Przy dawce teobrominy wynoszącej 64 mg/kg uzyskano silne zmniejszenie liczby kaszlnięć wynoszące 69,0 ± 1,9%. Taka sama dawka kodeiny powodowała zmniejszenie liczby kaszlnięć w niższym stopniu (54,2 ± 5,7%). Obliczone wartości ED50 dla teobrominy i kodeiny wynosiły, odpowiednio, 37 mg/kg i 49 mg/kg.

W przeciwieństwie do tego, kofeina zastosowana w dawce mieszczącej się w zakresie od 2 do 16 mg/kg nie wykazała działania przeciwkaszlowego. W dawkach wyższych (32 mg i 64 mg/kg) kofeina powodowała znaczące zmniejszenie liczby kaszlnięć (odpowiednio, 17,5 ±3,7% i 48,4 ±3,1%), ale dawki są bliskie dawki toksycznej tego związku, wobec czego przeciwkaszlowe działanie kofeiny nie może mieć znaczenia, jeśli chodzi o wykorzystane jej w lecznictwie.

W przypadku szczurów, wartości odnoszące się do ostrej toksyczności przy podawaniu doustnym tych trzech związków przedstawiały się następująco (LD50 mg/kg) : kofeina 192, teobromina 1265, kodeina 427 [The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety Data, red. R. E. Lenga, wyd. II, Sigma-Aldrich Corporation, USA, 1988).

Obliczony na podstawie podanych wartości ED50 i LD50 przeciwkaszlowy wskaźnik terapeutyczny (LD50/ED50) teobrominy wynosi 34, a kodeiny 8,7. Tak więc, przeciwkaszlowy wskaźnik terapeutyczny teobrominy jest mniej więcej 4 razy wyższy od wskaźnika kodeiny.

W dalszych eksperymentach udowodniono, że doskonałe działanie przeciwkaszlowe teobrominy trwa szereg godzin. Zależność od czasu przeciwkaszlowego działania teobrominy podanej p.o. świnkom morskim Hartley w dawce wynoszącej 32 mg/kg przetestowano, jak to wyszczególniono, w eksperymentach z oznaczeniami cogodzinnymi.

PL 190 899 B1

Figura 2

Zależność od czasu działania przeciwkaszlowego i poziomu w osoczu teobrominy po jej doustnym podaniu świnkom morskim w dawce wynoszącej 32 mg/kg

Eksperymenty dotyczące działania przeciwkaszlowego: n = 6-8;

średnia ± SEM.

Poziom w osoczu: n = 3, średnia.

Zaróbka: 0,1% metyloceluloza

Wyniki dotyczące działania przeciwkaszlowego dopasowano do wartości kontrolnych.

Jak to pokazano na fig. 2, teobromina wykazuje długotrwałe działanie przeciwkaszlowe.

Przebieg w czasie działania przeciwkaszlowego spowodowanego podaniem p.o. teobrominy w dawce wynoszącej 32 mg/kg jest, z grubsza biorąc, równoległy z przebiegiem w czasie utrzymywania się poziomu teobrominy w osoczu świnek morskich przy pomiarze dla takiej samej, 32 mg/kg, dawki doustnej (patrz fig. 2). Wykazanie tego ścisłego paralelizmu między tymi dwiema przebiegami w czasie jest bardzo ważne i korzystne, jeśli chodzi o przedmiot niniejszego wynalazku. Ważną jego cechą znamienną jest osiąganie oczekiwanego działania terapeutycznego w krótkim czasie po doustnym podaniu leku. Obecne wyniki prób na ludziach wykazały, że oparty na czekoladzie preparat teobrominy wyraźnie polepszał zarówno szybkość wchłaniania jelitowego teobrominy, jak i jej stężenie w osoczu, w porównaniu z kapsułką zawierającą czystą teobrominę, przy użyciu równoważnych dawek teobrominy w obu preparatach. Maksymalny poziom teobrominy w osoczu osiągnięto po upływie trzech godzin od podania kapsułki, natomiast wchłanianie teobrominy z preparatu opartego na czekoladzie odbywało się o wiele szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po upływie dwóch godzin od podania [G.K. Mumford i in., Eur. J. Glin. Pharmacol., 51, 319 (1996)]. Należy podkreślić, że obniżenie poziomu teobrominy w osoczu po upływie 4 godzin od podania śwince morskiej ma przebieg względnie nagły, podczas gdy u człowieka okres półtrwania teobrominy jest przedłużony [t1/2 =6,1-10 godzin; C.A. Shively i in., Glin. Pharmacol. Ther., 37, 415 (1985)]. Okres półtrwania kodeiny w osoczu człowieka jest o wiele krótszy i mieści się w zakresie od 2 do 4 godzin [T. Raisine, G. Paternak w: Goodman i Gilman's, The pharmacological Basis of Therapeutics, wyd, IX, Mac Graw-Hill, Nowy Jork, str. 534 (1996)].

Warto również wspomnieć o tym, że obniżanie się poziomu teobrominy w osoczu człowieka przebiega wolnej niż teofiliny czy kofeiny [D.J. Birkett.Methelxanthine metabolism in man w: Antiasthma xanthines and adenosine, red. K.E. Andersson i C.G.A. Persson, Excerpta Medica, Amsterdam, str. 235 (1985)].

Ścisły związek między poziomem teobrominy w osoczu a jej działaniem przeciwkaszlowym u świnki morskiej niedwuznacznie sugeruje istnienie długotrwałego działania przeciwkaszlowego również u ludzi.

PL 190 899 B1

Biorąc pod uwagę przebieg krzywej dawka-odpowiedź dla teobrominy u świnki morskiej, jej korzystny profil toksykologiczny i minimalne tylko działania uboczne, proponowana skutecznie przeciwkaszlowo działająca dawka teobrominy dla dorosłych mieścić się będzie w zakresie od 200 i 500 mg, przy podawaniu dwa lub trzy razy dziennie.

Ponieważ, jak już o tym wcześniej wspomniano, preparat teobrominy oparty na czekoladzie pomaga osiągnąć wyższy poziom w osoczu człowieka w porównaniu z preparatem w postaci kapsułki [G.K. Mumford i in., Eur. J. Glin. Pharmacol., 51, 319 (1996)], zbadano, czy pożądane działanie przeciwkaszlowe można uzyskać przez zwyczajne zjedzenia zwykłej czekolady.

Wiadomo, że różne gatunki zwykłej czekolady, od czekolady mlecznej do czekolady gorzkiej (deserowej), zawierają rozmaite ilości teobrominy. Czekolada gorzka zawiera mniej więcej trzy razy więcej teobrominy niż czekolada mleczna. Tabliczka specjalnej czekolady gorzkiej (41 g) (Hershey's Special Dark, New and Improved) zawiera 185 mg teobrominy i 36 mg kofeiny [G.K. Mumford i in., Eur. J. Glin. Pharmacol., 51, 319 (1996)]. Oznacza to, że dla uzyskania potrzebnego działania przeciwkaszlowego należy zjeść co najmniej trzy tabliczki tej specjalnej czekolady gorzkiej (41 - 123 g), 2-3 razy dziennie. Oczywiście, należałoby zjeść więcej tabliczek czekolady o mniejszej zawartości teobrominy. Spożywanie tak dużej ilości czekolady, zwłaszcza w dłuższym okresie (stosowanie przewlekłe) jest przeciwwskazane z oczywistych powodów zdrowotnych. Zawartość kofeiny w czekoladzie, mogącej powodować charakterystyczne stymulowanie CNS i inne skutki farmakologiczne, stwarza jeszcze bardziej doniosłe problemy [G.K. Mumford i in., Psychopharmacology, 115, 1 (1994)].

Sytuacja podobna do tej w przypadku czekolady zaistniałaby wtedy, gdyby zamierzało się podać skutecznie przeciwkaszlowo działającą dawkę teobrominy w zwykłych wyrobach czekoladowych (kakao do picia i zawierające kakao produkty spożywcze), a to ze względu na zawartość teobrominy i kofeiny w rozmaitych produktach opartych na kakao [B.L. Zoumas: Methylxanthine compositiom and consumption patterns of cocoa and chocolate products w: CAFFEINE, red. G. Spiler, CRC Press, USA (1997)].

Mechanizm molekularny silnie przeciwkaszlowego działania teobrominy (o wiele lepszego od przeciwkaszlowego działania tak kofeiny, jak i teofiliny) nie jest znany. Jak to już wcześniej zauważono, działanie takie jest rzeczywiście zaskakujące, ponieważ wszystkie inne skutki działania teobrominy pozostają w tyle za odpowiednimi skutkami działania obu tych wspomnianych, występujących w przyrodzie, pochodnych ksantyny.

Sugeruje się, że w działaniu przeciwkaszlowym odgrywa rolę cały szereg złożonych oddziaływań metyloksantyn. Przypuszczalnie, nadzwyczaj wysoka aktywność przeciwkaszlowa teobrominy spowodowana jest tym faktem, że wśród wielu złożonych i wieloetapowych oddziaływań, antagonistyczne działanie receptora adenozyny (zwłaszcza A1) jest znacznie słabsze niż odpowiednia aktywność czy to teofiliny, czy kofeiny.

Przeprowadzono szereg eksperymentów w celu zbadania zdolności wytwarzania przyzwyczajenia.

Celem tych eksperymentów była ocena, czy przeciwkaszlowa aktywność teobrominy pozostaje stała w warunkach powtarzalnego (przewlekłego) podawania tego leku. Przystosowano do tego tę samą metodę, jaką opisano w powyższej części niniejszego opisu. Wybranym świnkom morskim, albinosom Hartley, podawano raz dziennie, w ciągu 14 dni, 32 mg/kg teobrominy w postaci zawiesiny w 0,1% metylocelulozie (grupa testowana) lub samą tylko 0,1% metylocelylozę (grupa kontrolna). Aktywność przeciwkaszlowa sprawdzano w dniu 1, 7 i 14 (D1, D7 i D14). Liczbę kaszlnięć liczono, we wskazanych powyżej dniach, tuż przed potraktowaniem i po upływie godziny po potraktowaniu. Zwierzęta grupy kontrolnej (n = 12) podlegały takiemu samemu protokołowi, jak zwierzęta grupy potraktowanej teobrominą (n = 13).

Otrzymane wyniki działania przeciwkaszlowego dostosowane do wartości kontrolnych w D1, D7 i D14 wynosiły, odpowiednio, 46,1 ± 2,3%, 54,1 ± 3,4% i 49,0 ± 4,9%. Aktywność przeciwkaszlowa teobrominy u świnek morskich nie ulegała osłabieniu w wyniku wytworzenia przyzwyczajenia, nawet po upływie 14 kolejnych dni podawania wysokich (32 mg/kg) dawek doustnych.

Należy zauważyć, że w przypadku ludzi, podawanie względnie wysokich dawek dziennych teobrominy w postaci czekolady gorzkiej (6 mg/kg/dzień) w ciągu jednego tygodnia nie powodowało zmiany ani metabolizmu teobrominy, ani jej klirensu [C.A.Shively i in., Clin Pharmacol. Ther., 37, 415 (1985)].

W związku z metabolizmem teobrominy należy także zauważyć, że zgodnie z wynikami eksperymentów przeprowadzonych przez twórców niniejszego wynalazku, 3-metyloksantyna, będąca głównym metabolitem teobrominy, wywiera pewne działanie przeciwkaszlowe w wąskim zakresie wielkości dawek. Jednakże, przy wyższych dawkach, krzywa dawka-odpowiedź załamuje się.

PL 190 899 B1

Klirens mukolityczny, główny mechanizm obronny dolnych dróg oddechowych, ulega znacznemu uszkodzeniu przy zapaleniu oskrzeli przewlekłym [H. Dirksen i in., Eur. J. Respir. Dis., 71 (Suppl. 153), 145 (1987)]. Chorzy na zapalenie oskrzeli należą do tych pacjentów, którzy najczęściej korzystają z leków przeciwkaszlowych. Tradycyjne opioidowe środki przeciwkaszlowe, taki jak kodeina, nie tylko oddziaływują szkodliwie na parametry oddechowe, ale także wywierają działanie depresyjne na klirens mukolityczny [G.N. Melville i K. Iravani., Can. J. Physiol. Pharmacol., 53, 1122 (1975)]. Należy zauważyć, że w eksperymentach przeprowadzonych na ludziach i na modelach zwierzęcych in vitro, teofilina wykazała w znaczącym stopniu aktywność polegającą na polepszaniu klirensu mukolitycznego [A. Wanner, Am. J. Med., 79 (Suppl. 6A), 16 (1985); U. Wagner i in., Eur. J. Pharmacol., 298, 265 (1996)]. Celem eksperymentów przeprowadzonych przez twórców niniejszego wynalazku było zbadanie, czy teobromina (która w przeciwieństwie do teofiliny przejawia silne działanie przeciwkaszlowe, podobne pod względem swej mocy do działania kodeiny) wpływa na klirens mukolityczny dolnych dróg oddechowych u królików. Do zbadania wpływu teobrominy na aktywność klirensu mukolitycznego zaadaptowano metodę U. Achterrath-Tuckermana i in. [Lung, 170, 201 (1992)]. Jako substancji porównawczej użyto chlorowodorku bromheksyny, znanego środka sekretolitycznego.

W modelu tym zastosowano inhalacyjne podawanie zawiesiny homologów erytrocytów znakowanych ^99mTc. Teobrominę i porównawczy środek bromheksynę podawano dożylnie na 30 minut przed rozpoczęciem wziewania znakowanych erytrocytów. Po ostatniej inhalacji rozpylonej zawiesiny komórek mierzono radioaktywność przy użyciu kamery do promieniowania gamma w zamkniętej klatce piersiowej w ciągu 60 minut. Wytworzono krzywe czas-aktywność i dopasowano do zmierzonych punktów. Wartość klirensu mukolitycznego podano jako ilość znacznika radioaktywnego w % wydalenia w jednostce czasu (godzina). Podwyższenie wartości klirensu mukolitycznego wskazywało ilościowo, czy aktywność mukolityczna uległa wzmożeniu w wyniku uprzedniego podawania leku. W celu dokonania oceny statystycznej, grupy potraktowane lekiem zestawiono z grupą potraktowaną zaróbką z zastosowaniem testu t Studenta. Teobromina podawana dożylnie w dawkach wynoszących 2, 4 i 8 mg/kg powodowała zależne od dawki zwiększenie klirensu mukolitycznego. Najwyższa wstrzyknięta dawka teobrominy (8 mg/kg) powodowała 60% wzrost (p < 0,05) klirensu. Podobny klirens była zdolna wywołać bromheksyna w dawce wynoszącej 20 mg/kg.

Teobromina w znaczący sposób zwiększała funkcję klirensu mukolitycznego u królików w przeciwkaszlowo skutecznej dawce ustalonej w powyżej wspomnianych badaniach przeprowadzonych przez twórców wynalazku.

Ogólnie, środki przeciwkaszlowe podaje się w celu przerwania szkodliwego kaszlu wywołanego podrażnieniem, a więc sytuacji prowadzącej do błędnego koła kaszlnięcie-podrażnienie-kaszlnięcie.

Należy podkreślić, że całkowite, lub nawet zbyt silne zahamowanie kaszlu jest niepożądane, ponieważ tłumi ono także kaszel połączony z odksztuszaniem. Idealny lek przeciwkaszlowy powinien redukować częstotliwość kasłania i czynić je mniej wyczerpującym, ale z drugiej strony nie powinien szkodzić odruchowi kaszlowemu; innymi słowy, idealny środek przeciwkaszlowy jest to taki środek, który może hamować kaszel szkodliwy, ale nie utrudnia kaszlu pożytecznego. Oprócz tego, idealny środek przeciwkaszlowy wywiera działanie rozszerzające oskrzela, stymuluje funkcje klirensu mukolitycznego i nie wywiera toksycznych działań ubocznych.

Jak się wydaje, teobromina spełnia wszystkie te, wyżej wymienione, wymagania.

Teobrominę można z pożytkiem stosować w leczeniu rozmaitych chorób jako lek przeciwkaszlowy. Biorąc pod uwagę jej działanie sekretolityczne, może się ona okazać szczególnie użyteczna w leczeniu chorób dróg oddechowych (zapalenia oskrzeli, grypa), i to przy stosowaniu jej zarówno jako takiej, jak i w kombinacjach.

W oparciu o powyższe odkrycia, kompozycje farmaceutyczne, zawierające w ilości terapeutycznie skutecznej teobrominę o wzorze (3) i/lub jej sole i/lub jej kompleksy, ewentualnie w mieszaninie z innymi znanymi substancjami aktywnymi, oraz obojętnymi, stałymi lub płynnymi, nośnikami, dodatkami i środkami pomocniczymi, nadają się do łagodzenia syndromu kaszlu.

Zastosowanie teobrominy i/lub jej soli i/lub jej kompleksów, ewentualnie w mieszaninie z innymi znanymi substancjami aktywnymi, oraz obojętnymi, stałymi lub płynnymi, nośnikami, dodatkami i środkami pomocniczymi, polega na stosowaniu jej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej nadającej się do łagodzenia syndromu kaszlu.

Dzięki stosowaniu kompozycji przeciwkaszlowej leczy się pacjentów ludzkich lub zwierzęcych znajdujących się w stanie, w którym pożądane jest złagodzenie kaszlu. Terapia ta polega na podawaniu, użytej w ilości skutecznej, teobrominy i/lub jej soli i/lub jej kompleksów, ewentualnie w mieszaninie

PL 190 899 B1 z innymi znanymi substancjami aktywnymi, oraz odpowiednimi obojętnymi, stałymi lub płynnymi, nośnikami, dodatkami i środkami pomocniczymi.

Teobrominę, dla uzyskiwania zawierających ją leków lub paraleków, można formułować w najrozmaitsze preparaty, takie jak, na przykład, postacie do wstrzykiwania, syropy, drażetki, tabletki, pastylki, czopki, kapsułki i ich postacie o przedłużonym uwalnianiu, w tym liposomy. Na podstawie danych odnoszących się do przyjmowania przez ludzi, najbardziej obiecującymi wydają się być preparaty w postaci pastylek i drażetek opartych na czekoladzie, a zwłaszcza produkty czekoladowe wzbogacone w teobrominę, a także liposomy. Korzystnie, teobrominy i/lub jej soli i/lub jej kompleksu używa się do wytworzenia kompozycji farmaceutycznej nadającej się do łagodzenia syndromu kaszlu, częściowo lub całkowicie jako składnik kakao w proszku, kakao instant lub czekolady. Wyszczególnione preparaty według wynalazku wytwarza się z wykorzystaniem typowych metod stosowanych w farmacji i przemyśle spożywczym. Zawartość teobrominy w preparatach leczniczych zgodnie z wynalazkiem mieści się w zakresie od 0,1 do 99,9% wag/wag, korzystnie w zakresie od 1 do 30% wag/wag. Dawka dzienna mieści się w zakresie od 10 do 3000 mg, w zależności od wieku pacjentów i drogi podawania.

Wynalazek objaśniają następujące przykłady formułowania, podane bez zamiaru ograniczenia stosowania teobrominy jako środka przeciwkaszlowego wyłącznie do wspomnianych preparatów.

P r z y k ł a d 1. Tabletka

Teobromina Skrobia kukurydziana Fosforan wapnia Stearynian magnezu

500 g 130 g 209 g 1,0 g 840 g

Powyższe związki miesza się ze sobą, po czym utworzoną tak mieszaninę poddaje się granulowaniu w sposób znany, a następnie prasuje z otrzymaniem 1000 sztuk 840 mg tabletek, z których każda zawiera 500 mg substancji aktywnej.

P r z y k ł a d 2. Drażetki o przedłużonym uwalnianiu (depot)

Teobromina 450 g

Karboksymetyloceluloza 300 g

Kwas stearynowy 20 g

Octanoftalan celulozy 30 g

800 g

Substancję aktywną, karboksymetylocelulozę i kwas stearynowy miesza się ze sobą i otrzymao ną tak mieszaninę poddaje się granulowaniu z udziałem roztworu octanoftalanu celulozy w 200 cm mieszaniny octan etylu/etanol, po czym prasuje z otrzymaniem 800 mg tabletek powleczonych 5% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu zawierającym cukier, w sposób znany. Każda drażetka zawiera 450 mg substancji aktywnej.

P r z y k ł a d 3. Kapsułka

Teobromina

Poliwinylopirolidon

Talk

Stearynian magnezu Skrobi glikolan sodu

350 g 200 g g 60 g

100 g 770 g

Wszystkie składniki miesza się ze sobą i utworzoną tak mieszaninę poddaje się granulowaniu w sposób znany. Otrzymanym granulatem napełnia się 1000 kapsułek, w wyniku czego otrzymuje się kapsułki, z których każda zawiera 350 mg substancji aktywnej.

P r z y kła d 4. Czopek

Teobromina Adeps solidus g 150 g 200 g

PL 190 899 B1

Adeps solidus topi się, po czym wprowadza się do niego, przy mieszaniu, substancję aktywną. Utworzoną tak zawiesinę wylewa się do 100 sztuk ochłodzonych form do czopków, w wyniku czego otrzymuje się czopki, z których każdy zawiera 500 mg substancji aktywnej.

P r z y k ł a d 5. Syrop

Teobromina	25 g
Karboksymetyloceluloza	1 g
Sacharoza	30 g
Aromat	0,1 g
Środek konserwujący	0,01 g
Woda destylowana	do 100 g

Zagotowuje się 40 g wody destylowanej z sacharozą. Po schłodzeniu tego roztworu dodaje się, przy mieszaniu, aromat, barwnik i teobrominę zawieszoną w spęczniałej karboksymetylocelulozie o

(10 cm wody destylowanej + 1 g karboksymetylocelulozy), po czym masę syropu doprowadza się do 100 g wodą destylowaną. W 1 g tak otrzymanego syropu zawiera się 250 mg substancji aktywnej.

P r z y k ł a d 6. Pastylka czekoladowa.

Teobromina około 50 g

Proszek kakaowy 20 g

Sacharoza 20 g

Mleko w proszku 5 g

Etylowanilina 0,01 g

Masło kakaowe d2 25g g

Odmierza się ilość substancji aktywnej, biorąc przy tym pod uwagę zawartość teobrominy w proszku kakaowym, w wyniku czego otrzymuje się 50 g teobrominy na 250 g kompozycji czekoladowej. Topi się 150 g masła kakaowego do temperatury tuż powyżej temperatury topnienia, po czym wprowadza się, przy mieszaniu, proszek kakaowy, sacharozę, mleko w proszku, etylowanilinę i substancję aktywną. Masę utworzonej tak zawiesiny doprowadza się do 250 g stopionym masłem kakaowym. Mieszaninę tę wylewa się do ochłodzonych form, w wyniku czego otrzymuje się 100 pastylek czekoladowych, z których każda zawiera 500 mg teobrominy.

P r z y k ł a d 7. Liposomy

Salicylan teobrominy	15 g
Phospholipon 90H	30 g
Alkohol etylowy	22,5 g
Woda oczyszczona, USP	82,5 g

Składniki łączy się zgodnie ze sposobem formułowania preparatu. Temperaturę fazy lipidowej podwyższa się do temperatury przejściowej fosfolipidu, po czym wprowadza się wodę o takiej samej temperaturze. Utworzoną tak mieszaninę miesza się z szybkością około 50 obr/min, w ciągu 20 minut, w temperaturze 45°C, po czym zaprzestaje się ogrzewania i mieszanie kontynuuje się, aż do osiągnięcia przez preparat temperatury 25°C.

Claims (2)

1. Zastosowanie teobrominy i/lub jej soli i/lub jej kompleksów, ewentualnie w mieszaninie z obojętnymi, stałymi lub ciekłymi nośnikami, dodatkami i środkami pomocniczymi do wytwarzania przeciwkaszlowej kompozycji farmaceutycznej.

2. Zastosowanie teobrominy według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się ją do wytwarzania przeciwkaszlowej kompozycji farmaceutycznej w formie postaci do wstrzykiwania, syropu, drażetki, tabletki, pastylki, czopka, kapsułki i postaci do przedłużonego uwalniania, korzystnie w formie liposomu.