KR20080009994A - 기침 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

테오브로민을 함유하는 기침 치료용 조성물이 제공된다. 이 기침 치료용 조성물에는 조성물 총 중량을 기준으로, 테오브로민 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 80 ~ 99중량% 및 활택제 1 ~ 20중량%가 포함된다. 이러한 기침 치료용 조성물의 1회 복용량에는 테오브로민 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 테오브로민 성분으로서 300 내지 500mg 포함될 수 있다. 또한, 이 기침 치료용 조성물은 천식, 후비루 또는 위식도 역류에 의해 유발된 기침을 치료하는데 유용하다. 활택제는 탈크, 스테아린산 마그네슘 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 기침 치료용 조성물은 캡슐제제인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 기침 치료용 조성물은 천식, 후비루, 위식도역류와 같은 원인질환에 의해 유발되는 기침의 증상을 완화효과가 우수하며 이상반응이 적어 안전하게 복용할 수 있다.

기침, 테오브로민, 조성물

Description

기침 치료용 조성물 {Compositions for treating of cough}

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 기침 치료용 조성물의 기침증상 완화효과를 설명하기 위한 그래프이다.

본 발명은 기침 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 테오브로민을 유효성분으로 함유하는 기침 치료용 조성물에 관한 것이다.

기침은 건강한 사람에게서 공통적으로 나타나는 방어적인 반사과정이지만, 다양한 질환에 의한 지속적인 기침은 환자의 삶의 질을 경감시키고 악화시킨다.

지금까지 널리 이용되는 진해성분으로서는 코데인(마약류)와 덱스트로메트로판 등이 있다. 이러한 진해성분들은 주로 중추신경에 작용하는 것들이다. 그러나 중추신경에 작용하는 진해제는 종종 진정작용이나 위장장애와 같은 바람직하지 않거나 과도한 부작용이 있다는 문제점이 있다. 따라서, 안전하면서도 말초신경에 작용하여 효과적으로 기침을 완화시킬 수 있는 진해제 개발이 시도되고 있다.

또한, 기침 증상을 유발시키는 원인질환은 만성폐쇄성 폐질환(만성기관지염, 폐기종), 기관지 천식, 폐암, 미만성 간질성 폐질환, 기관지 확장증, 후비루, 위식 도역류 등 다양한데, 그러한 원인질환에 따라서 진해제의 기침 완화 효과가 달리 나타날 수 있으므로, 원인질환에 따른 진해제의 개발이 이루어져야 할 필요성이 있다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 안전하면서도 말초신경에 작용하여 천식, 후비루 및 위식도역류와 같은 원인질환에 의해 유발된 기침증상을 효과적으로 완화시킬 수 있는 기침 치료용 조성물을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 기침 치료용 조성물은 조성물 총 중량을 기준으로, 테오브로민 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 80 ~ 99중량% 및 활택제 1 ~ 20중량%를 포함한다.

기타 실시예들의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 기침 치료용 조성물은 유효성분으로서 테오브로민(Theobromine)을 포함한다. 이러한 테오브로민은 테오브로민 유리염기 형태이거나 테오브로민의 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다.

테오브로민은 천연 메틸크산틴 알칼로이드로서, 차잎(테아 시넨시스(Thea sinensis)), 카카오 열매(테오브로마 카카오(Theobroma cacao)) 및 커피 열매(커피 아라비카(Coffea arabica))에서 발견되는 것으로 알려져 있다.

화학식 1에 나타낸 바와 같이, 테오브로민은 이종원자고리 천연물로서, 쓴 맛이 나는 백색 결정 분말이면서 용해도는 극성이다. 2개의 방향족 이종원자고리에 분포되어 있는 4개의 질소원자는 퓨린염기에서 유래된 물질의 특성을 가지게 된다. 테오브로민은 4개의 질소 중에 2개의 질소 원자가 메틸화되고, 나머지 2개의 질소원자는 피리미딘 염기형태 배열을 가지게 된다. 그것은 강한 상호작용의 능력(예를 들어 염기성을 가지고 있어서 양성자와 결합할 수 있는 능력)을 갖는 유리된 각각의 전자쌍을 포함한다.

이러한 테오브로민 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 말초 신경에 작용하여 효과적으로 기침을 진정시킬 수 있다. 본 발명자들은 테오브로민 및 그 약학적으로 허용가능한 염과 이를 포함하는 기침 치료용 조성물에 대한 연구를 거듭한 결과, 테오브로민 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 특히 천식, 후비루 및 위식도역류와 같은 원인질환에 의해 유발된 기침 증상을 완화시키는데 효과적임을 발견하였다.

본 발명의 일 실시예에서, 테오브로민 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 조성물 총 중량을 기준으로 약 80 ~ 99중량% 정도 포함된다. 이것은 적절한 제형을 유지하면서도 약효를 최적화하기 한 함량범위이다. 또한, 유효성분으로서 테오브로민은 1회 복용량으로서 약 300 ~ 500mg이 되도록 조성물 내에 포함될 수 있다.

테오브로민에 대한 약리효과 등은 본 출원의 양수인에게 공동양도된 대한민국 공개특허 제10-2001-005642호에 상세하게 기재되어 있으며, 상기 특허의 내용은 본 명세서에 충분히 개시된 것처럼 원용되어 통합된다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 기침 치료용 조성물에는 활택제를 포함한다. 활택제는 조성물 내의 고형성분들의 흐름, 즉 유동성을 원활하게 해줌으로써 제형이 안정적으로 형성될 수 있도록 한다.

이러한 활택제는 조성물 총 중량을 기준으로 약 1 ~ 20중량%의 함량으로 포함된다. 이러한 함량은 유효성분인 테오브로민의 약효를 저해하지 않으면서도 유효성분인 테오브로민 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이나 기타 다른 고형성분들의 유동성 등을 고려한 것이다.

이 외에도, 통상적으로 기침 치료용 조성물에 사용될 수 있는 첨가물들이 본 발명의 목적 범위내에서 더 첨가될 수 있다. 예를 들면, 유당, 옥수수전분, 미결정 셀룰로오스 등이 사용될 수 있다.

이러한 기침 치료용 조성물은 1일에 1회 내지 4회 정도 복용할 수 있는데, 증상과 연령에 따라 적절히 조절될 수 있음은 물론이다.

본 발명의 일 실시예에 따른 기침 치료용 조성물은 캡슐형태일 수 있다. 이때, 캡슐 표피는 당업계에서 일반적으로 사용되는 것을 사용할 수 있는데, 예를 들면 젤라틴 등으로 만들어질 수 있다.

이하에서는 테오브로민의 제조 방법을 예시적으로 설명한다. 테오브로민은 천연재료로부터 추출하여 수득할 수도 있지만, 다음과 같은 제조 공정을 통해 합성할 수 있다.

제1 공정: 축합 ( condensation ) 공정

시아노아세트산을 아세트산 무수물의 존재 하에 모노메틸 우레아와 반응시키고 시아노-아세틸-메틸-우레아(Cyano-acetyl-methyl-urea:CAMU)를 형성한다.

제2 공정: 고리화 공정

제1 공정에서 얻어진 CAMU를 수산화나트륨 존재 하에서 고리화하여 4-아미노 -3-메틸-우라실(4-amino-3-methyl-uracil:AMU)의 나트륨 염을 형성하고, 계속하여 황산 희석액으로 처리한다.

제3 공정: 브롬화 공정

제2 공정에서 얻어진 AMU를 브롬과 반응시켜 4-아미노-5-브로모-3-메틸-우라실(4-amino-5-bromo-3-methyl-uracil: ABMU)를 형성한다.

제4 공정: 아미노메틸화 공정

제3 공정에서 얻어진 ABMU을 모노메틸아민과 반응시켜 4-아미노-5-메틸아미노-3-메틸우라실(4-amino-5-methylamino-3-methyluracil:NMU)을 형성한다.

제5 공정: 포밀화 공정

제4 공정에서 얻어진 NMU를 포름산과 반응시키고 수산화나트륨 존재 하에서 고리화하여 테오브로민 나트륨염을 형성하고, 계속하여 염산으로 처리하여, 테오브로민을 얻는다.

이러한 방법으로 제조될 수 있는 테오브로민을 유효성분으로 하는 캡슐제를 다음과 같이 제조하였다.

통상적으로 캡슐제를 제조하는 공정에 따라, 테오브로민 99중량%, 활택제로서 스테아린산 마그네슘 1중량%로 이루어진 캡슐제를 제조하였다. 이 때, 테오브로민의 함량이 각각 300mg, 500mg이 되도록 2종류의 캡슐제를 제조하였다.

이하에서는 제조된 캡슐제의 효능에 대한 임상실험예를 설명하기로 한다.

기침증상 완화효과

앞서 제조된 캡슐제로 피험자 120명에 대하여 CQLQ(Cough specific Quality of Life Questionnaires, Chest, 121, 4, April, 2002, Todd M. Adams) 변화량을 이용하여 임상실험을 하였다. 각각의 캡슐제에 대한 피험자들은 7일동안, 하루 2회 복용하였다. CQLQ는 하기 표 1에 기재된 28개 문항에 대한 서면조사 방식으로, 각기 문항은 4점 리커드형태척도(1.전혀 그렇지 않다; 2. 그렇지 않다; 3. 그런 편이다; 4. 매우 그렇다)로 측정하였다.

	문 항
1	가족이나 혹은 친한 친구들이 나의 기침을 견디기 힘들어 한다.
2	기침으로 인해 직장, 학교 등의 중요한 업무로부터 장기간 격리된 적이 있다.
3	기침으로 인해 직장, 학교 등에서 중요한 업무에 참여하지 못하게 된 적이 있다.
4	식욕을 상실한 상태이다.
5	복통 또는 구토로 아파하고 있다.
6	기침으로 인해 헛구역질이 생기기도 한다.
7	AIDS 혹은 결핵 등의 질환에 감염되었을 수 있다고 걱정하고 있다.
8	현재 두통이 있다.
9	암이 있는지 걱정된다.
10	현기증이 난다(어지럽다).
11	바지(하의)를 적신 적이 있다(소변).
12	바지(하의)를 더럽힌 적이 있다(대변).
13	땀을 흘린다.
14	목이 쉰 상태이다.
15	기침 때문에 숨 쉴 때 힘들거나 괴롭다.
16	갈비뼈가 부러진 적이 있다.
17	밤에 잠을 잘 수가 없다.
18	전화 상으로 대화하는데 어려움을 느낀다.
19	교회나 노래방 등에서 노래 부르는 것이 힘들다.
20	영화, 공연 등의 사회활동을 하러 가는데 있어 제약이 있다.
21	생활방식을 바꿔야만 했다.
22	온 몸이 아프다.
23	지친다.
24	당황스럽다.
25	내게 무언가 문제가 있다고 생각하는 사람들 때문에 화가 난다(짜증스럽다).
26	내게 심각한 문제가 없다고 다른 사람들에게 확인시켜 주고 싶다.
27	자의식이 강하다.
28	내게 심각한 문제가 있을 것 같아 걱정스럽다.

피험자는 천식, 후비루, 위식도역류와 같은 호흡기 질환을 가진 기침환자들이었으며, 구체적인 조건은 다음과 같다.

<피험자 선정기준>

1. 만 18세 이상 60세 이하의 성인

2. 기관지 천식, 후비루, 위식도역류 중 어느 하나 이상의 질환으로 인해 기침 증상이 발생한 자

3. 기침 증상이 있어 내과적 치료를 요하는 자로서 시간당 평균 3회 이상의 발작성 기침(coughing spell) 증상이 있는 자

4. 생식력이 있는 남성 및 가임 여성의 경우에는 임상시험 기간 동안 적절한 승인된 피임법을 사용할 의지가 있는 자

5. 가임 여성의 경우 임상시험 등록 전 7일 이내에 혈청 임신검사 결과가 음성인 자

6. 본 임상시험에 자의로 참여를 결정하고 서면 동의한 자

7. 신뢰할 수 있으며 시험 기간 동안 기꺼이 협조하고, 제한 사항을 준수할 자

본 임상시험은 GCP(Good Clinical Practice) 가이드라인에 따라 시행되었다. 본 임상시험에 참여하여 투약 받은 모든 피험자 120명을 포함하는 ITT(Intended To Treatment) 분석과 108명에 대한 PP(Per Protocol) 분석을 실시하였다.

그 결과, 도 1에 도시된 바와 같이, ITT 분석시 300mg 용량의 캅셀제를 복용한 시험 1군의 CQLQ 변화량은 6.68±9.95점, 500mg 용량의 캅셀제를 복용한 시험2군의 경우에는 7.45±9.06점, 위약대조군은 2.65±7.15점이었으며, 시험 1군, 시험 2군의 위약대조군 대비 검정결과는 각각 p(significance probability)=0.0414, p=0.0103 으로 조사되어 위약 대비하여 시험약 300mg, 500mg 모두 우월한 것을 확인하였다. PP 분석 결과도 ITT 분석 결과와 유사하였으며, 시험 1군, 시험 2군의 위약대비 검정결과는 각각 p=0.0410, p=0.0505로 조사되어 p<0.1의 범위 내에서 평가할 때, 위약 대비 시험군의 증상완화 효과가 우월함을 확인하였다.

이상반응 발현증례율

본 임상시험 기간 동안 이상반응은 ITT 대상자 120명 가운데 53명에서 112건 발생하였으며(발현 증례율 44.17%), 시험 1군에서는 16명에서 34건, 시험 2군에서는 16명에서 26건의 이상반응이 발생한 것으로 조사되었으며(발현증례율 각각 40%), 위약대조군에서는 21명에서 52건의 이상반응이 발생한 것으로 나타났다(발현증례율 52.5%). 발생한 이상반응을 카테고리별로 분류한 결과, 가장 많은 이상반응은 "신경(Neurology)" 계통(40건)으로 가장 많았으며, 그 중 30건이 "두통(headache)"이었다. "위장(Gastrointestinal)" 계통의 이상반응이 36건이었으며, "전신증상(Constitutional symptom)"이 16건 등의 순으로 조사되었다. 전체 120건의 이상반응 가운데 중대한 이상반응은 한 건도 없었으며, 9건의 이상반응이 중증(3등급)으로 평가되었다. 중증으로 평가된 이상반응으로는 두통이 3건, 복부팽창(distension) 2건, 설사, 불면증, 안면부종, 구역 각 1건씩으로 조사되었으며, 모두 시험약과 관련이 있을 가능성이 있거나 관련이 있다고 생각됨으로 평가되었다. 중증으로 평가된 9건의 이상반응 중 4건은 위약대조군에서 발생한 이상반응으로 확인되었다.

또한, 활력징후, 실험실적 검사 등의 각 항목들의 투약 전후 비교(paired t-test)에서는 특별한 이상반응은 관찰되지 않았다.

이와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 기침 치료용 조성물은 천식, 후비루, 위식도역류에 의한 기침 증상에 대한 완화효과가 우수하며 안전함을 알 수 있다.

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 기침 치료용 조성물은 천식, 후비루, 위식도역류와 같은 원인질환에 의해 유발되는 기침의 증상을 완화효과가 우수하며 이상반응이 적어 안전하게 복용할 수 있다.

Claims (5)

1. 조성물 총 중량을 기준으로,

   하기 화학식으로 표시되는 테오브로민 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 80 ~ 99중량%; 및

   활택제 1 ~ 20중량%를 포함하는 기침 치료용 조성물.
2. 제1항에 있어서,

   상기 테오브로민 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 1회 복용량에 테오브로민 성분으로서 300 내지 500mg을 포함되는 기침 치료용 조성물.
3. 제1항에 있어서,

   상기 기침은 천식, 후비루 또는 위식도 역류에 의해 유발된 것인 기침 치료용 조성물.
4. 제1항에 있어서,

   상기 활택제는 탈크, 스테아린산 마그네슘 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기침 치료용 조성물.
5. 제1항에 있어서,

   상기 조성물은 캡슐제제인 기침 치료용 조성물.

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