FR2531339A1 - Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation programmee - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION SE RAPPORTE AU DOMAINE DE L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE. ELLE A POUR OBJET UN PROCEDE D'OBTENTION DE FORMES PHARMACEUTIQUES A LIBERATION PROGRAMMEE CARACTERISE EN CE QU'ON AJOUTE AU(X) PRINCIPE(S) ACTIF(S) DES MANNANS DE KONJAK PUIS UN AGENT TENSIO-ACTIF. CES COMPOSITIONS PERMETTENT D'OBTENIR UNE EFFICACITE ET UNE DUREE D'ACTION PLUS GRANDE.
Description
NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION DE
FORMES PHARMACEU'x'IQUES
à LIBERATION PROGRAMMEE
L'invention concerne un nouveau procédé d'obtention de formes pharmaceutiques dont le principe actif est libéré d'une manière programmée pendant une période de temps étendue.
FORMES PHARMACEU'x'IQUES
à LIBERATION PROGRAMMEE
L'invention concerne un nouveau procédé d'obtention de formes pharmaceutiques dont le principe actif est libéré d'une manière programmée pendant une période de temps étendue.
L'invention concerne plus particulièrement un nouveau procédé d'obtention de formes pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale et dont la libération du principe actif s'effectue pendant la traversée du tube digestif de manière à assurer une disponihilite accrue et constante pendant une longue période.
L'invention concerne donc spécifiquement un nouveau procédé de préparation de formes pharmaceutiques à libération programmée dans lesquelles le ou les principes actifs sont dilués dans un excipient inerte pulvérulent caractérisé en ce que la dilution de principe actif est additionné de mannan de KONJAK, puis on ajoute au mélange obtenu un agent tensio-actif et après homogénéisation du produit pulvérulent en résultant transforme celui-ci en la forme pharmaceutique désirée.
L'objet de l'invention est donc le fait que l'on ajoute à la dilution préalable de principe actif le mannan de
KONJAK. Le KONJAK ou KONJAKU est une farine alimentaire très utilisée au Japon, obtenue à partir des racines d'Amorphophallus
Konjak. On en extrait 95 % environ de mannans qui sont insolubles dans l'eau, mais qui gonflent au contact de celle-ci pour former un gel extrêmement visqueux. Les mannans de Konjak sont formés de molécules d'acides uroniques et de ce fait il est possible de peptiser les solutions très visqueuses de Mannan de Konjak par addition d'un agent alcalin, comme la soude ou la chaux.
KONJAK. Le KONJAK ou KONJAKU est une farine alimentaire très utilisée au Japon, obtenue à partir des racines d'Amorphophallus
Konjak. On en extrait 95 % environ de mannans qui sont insolubles dans l'eau, mais qui gonflent au contact de celle-ci pour former un gel extrêmement visqueux. Les mannans de Konjak sont formés de molécules d'acides uroniques et de ce fait il est possible de peptiser les solutions très visqueuses de Mannan de Konjak par addition d'un agent alcalin, comme la soude ou la chaux.
Les mannans-de Konjak peuvent etre purifiés par épuisement à l'alcool, et il est ainsi possible d'obtenir des fractions renfermant des mannans de qualité et peut être de structures chimiques differentes (gluco-mannan, manno-oligosaccharides et gluco-manno-oligosaccharides).
Ces différentes qualités de Nanans de konjak, aussi bien que le produit alimentaire, peuvent être utilisés pour la mise en oeuvre de la présente invention. Les quantités employées seront différentes pour tenir compte de la teneur en acides uroniques.
La présente invention se caractèrise également par le fait qu'on ajoute au mélange un agent tensio-actif et de préférence un agent tensio-actif ionique. Celui-ci facilite la libération complète du principe actif.
On a déjà utilisé des préparations à base de
Konjak pour réaliser des formes pharmaceutiques à libération étalée. C'est ainsi que le brevet japonais 75.29007 (Sumitomo) décrit des comprimés à effet prolongé, à base de Chloramphenicol dont l'effet retard peut-être attribué à une quantité importante de Chlorure de Vinyle et un peu (2 à 15 % de la quantité de principe actif) de poudre de
Konjak Le mélange comprimé selon les méthodes usuelles ne libère que lentement l'antibiotique. I1 en résulte un retard important dans la libération du principe actif puisqu'après 4 heures de contact avec un suc gastrique artificiel les comprimés ne libèrent que 40 % de la quantité de Chloramphenicol qui y est présente.
Konjak pour réaliser des formes pharmaceutiques à libération étalée. C'est ainsi que le brevet japonais 75.29007 (Sumitomo) décrit des comprimés à effet prolongé, à base de Chloramphenicol dont l'effet retard peut-être attribué à une quantité importante de Chlorure de Vinyle et un peu (2 à 15 % de la quantité de principe actif) de poudre de
Konjak Le mélange comprimé selon les méthodes usuelles ne libère que lentement l'antibiotique. I1 en résulte un retard important dans la libération du principe actif puisqu'après 4 heures de contact avec un suc gastrique artificiel les comprimés ne libèrent que 40 % de la quantité de Chloramphenicol qui y est présente.
Des travaux japonais plus récents publiés dans
Chem. Pharm.Bulletin (1980) ont utilisés le gel de Konjak pour réaliser des formes retard de Dibucaine ou de
Théophylline. Le principe actif sous forme pulvérulente est dispersé dans un gel de Konjak. On concentre ensuite le gel de manière à réaliser de petits bâtonnets. Ce sont ces petits bâtonnets qui constituent-la forme pharmaceutique à libération prolongée, soit pour l'administration buccale, soit-pour la réalisation de suppositoires.
Chem. Pharm.Bulletin (1980) ont utilisés le gel de Konjak pour réaliser des formes retard de Dibucaine ou de
Théophylline. Le principe actif sous forme pulvérulente est dispersé dans un gel de Konjak. On concentre ensuite le gel de manière à réaliser de petits bâtonnets. Ce sont ces petits bâtonnets qui constituent-la forme pharmaceutique à libération prolongée, soit pour l'administration buccale, soit-pour la réalisation de suppositoires.
Le principe de la présente invention repose sur des bases complètement différentes.
En effet, l'essence de l'invention repose sur le fait que l'on forme une trame plus ou moins continue constitué par le diluant inerte auquel est incorporé le principe actif.
Le Magnan de Konjak -forme un gel au cours du trajet dans le tube digestif qui vient tapisser les inserstices du maillage préalablement réalisé Ce gel enduit également les mailles de la trame rendant ainsi la matrice peu perméable aux sucs digestifs et susceptible de ne libérer que très progressivement le principe actif- qui y est inclus.
Dans le procédé selon l'invention il est possible d'incorporer un grand nombre de principes actifs comme par exemple un ou plusieurs principes actifs choisis dans le groupe des antibiotiques du type p -lactamique, comme la Cefalexi?e, l'Amoxicilline ou l'Ampicilline ; des agents neurotropes comme le Sulpiride ou le Primperan ; des agents anti-tussifs comme la Codelne ou le Clofedanol ; des inhibiteurs d'enzymes comme l'Allopurinol ; des agents -betabloquants comme le Propranolol ou le Pindolol ; des agents bronchodilatateurs comme la brom-hexin ou le Salbutamol des agents anti-inflammatoires comme l'Hydrocortisone, l'Indométhacine ou l'Ibuprofene.
Le produit pulvérulent résultant; du procédé selon l'invention est transformé soit en poudre aromatisé ou édulcorée répartie en sachets, soit en granulés des-tinés à réaliser des sirops prets à l'emploi par addition d'une quantité déterminée d'eau, soit encoré des comprimés. Les comprimés ainsi produits peuvent encore être broyés pour forme une poudre que 1 ' on granule avec le minimum d'eau. cau.
granulé brisé peut-être utilisé tel quel ou comprimé à nouveau.
On obtient ainsi des préparations à libération programmée, libérant le principe actif sur des périodes de temps variables, allant de 4 à 10 heures.
La quantité de Mannan de Konjak incorporée dans le mélange peut varier entre des limites étendues notamment en fonction de la qualité et de la pureté du mannan utilisé.
D'une manière < référée, on utilise une quantité de Konjak qui à froid ne donne avec de l'eau un gel qu'au bout de 5 a' 10 minutes. La quantité de Konjak présente dans les produits en poudre estdonc calculée de façon à ce que le mélange avec de l'eau reste fluide pendant au moins 5 minutes. La quantité de Konjak est également calculée, notamment pour les granulés destines à réaliser un sirop, de façon à ce que le gel formé par addition d'eau reste suffisemment fluide pour qu'il soit possible d'en faire écouler un volume déterminé.
D'une- manière habituelle cette quantité est comprise entre Og100 et 2 g iar prise unitaire.
L'agent tensio-actif est de préférence un agent tensio-actif ionique. Il est présent en très petites quantité allant notamment de 1/50 à 1/5 de la dose de principe actif.
Une quantité fréquemment ajoutée aux compositions pharmaceutiques selon l'invention s'échelonne de 0 mg 5 à 7,5mg par prise unitaire. Parmi les différents agents tensio-actifs ioniques convenables, on utilise de préférence les agents tensio-actifs anioniques comme par exemple le Laurylsulfate de sodium ou un palmito stéarate de triethanolamine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I
Sachets de poudre renfermant 0g075 d'Indomethacine 1- Formule
Indomethacine 75 g
Poudre de Konjak .U 1500 g Sorbitol . .. 2000 g
Vanilline .................... 12,5 g
Saccharinate de Sodium ...... 10 g
Laurylsulfate de Sodium ...... 5 g 2 - Mode opératoire utilisé
Introduire dans un mélangeur le sorbitol puis ajouter
l'Indométhacine et mélanger
Ajouter la vanilline finement broyée, le Saccharinate de
Sodium finement pulvérisé et mélanger.
Sachets de poudre renfermant 0g075 d'Indomethacine 1- Formule
Indomethacine 75 g
Poudre de Konjak .U 1500 g Sorbitol . .. 2000 g
Vanilline .................... 12,5 g
Saccharinate de Sodium ...... 10 g
Laurylsulfate de Sodium ...... 5 g 2 - Mode opératoire utilisé
Introduire dans un mélangeur le sorbitol puis ajouter
l'Indométhacine et mélanger
Ajouter la vanilline finement broyée, le Saccharinate de
Sodium finement pulvérisé et mélanger.
Ajouter le mélange obtenu à la poudre de Konjak.
Mélanger
Ajouter le laurylsulfate de sodium
Mélanger. Conditionner en 1000 sachets de 3g50 environ.
Ajouter le laurylsulfate de sodium
Mélanger. Conditionner en 1000 sachets de 3g50 environ.
EXEMPLE II
Granulé à base d'Indomethacine
Indomethacine .................. 75 g
Poudre de Konjak ................ 1500 g
Sorbitol ........................ 2000 g
Vanilline ...................... 12g5
Saccharinate de Sodium .......... 10 g
Laurylsulfate de Sodium 5 -5 g
On mélange la poudre de Konjak et le Sorbitol. Par
ailleurs, on prépare une solution de 75 g d'indomethacine
dans 500 ml d'ethanol à 95 . On y dissout également la
vanilline (solution B). On prépare aussi une solution
de Saccharinate de Sodium et de Laurylsulfate de Sodium
dans 250 ml d'eau (solution C)~. on mélange la solution
B et la solution C, puis on granule le mélange de poudre
de Konjak et de Sorbitol au moyen des solutions B et C.
Granulé à base d'Indomethacine
Indomethacine .................. 75 g
Poudre de Konjak ................ 1500 g
Sorbitol ........................ 2000 g
Vanilline ...................... 12g5
Saccharinate de Sodium .......... 10 g
Laurylsulfate de Sodium 5 -5 g
On mélange la poudre de Konjak et le Sorbitol. Par
ailleurs, on prépare une solution de 75 g d'indomethacine
dans 500 ml d'ethanol à 95 . On y dissout également la
vanilline (solution B). On prépare aussi une solution
de Saccharinate de Sodium et de Laurylsulfate de Sodium
dans 250 ml d'eau (solution C)~. on mélange la solution
B et la solution C, puis on granule le mélange de poudre
de Konjak et de Sorbitol au moyen des solutions B et C.
Le granulé résultant est tamisé sur tamis 60, pul mis à
sécher en étuve.
sécher en étuve.
On obtient ainsi 3600 g de granulés environ renfermant 20 mg
d'indomethacine par gramme.
d'indomethacine par gramme.
EXEMPLE III
Granulé à base de Codéine a) formule
Codéine .......................... 40 g
Poudre de Konjak ................. 1500 g
Lactose .. ......... 2000 g
Furaneol * 7g5
Saccharinate de Sodium ............ 12g5
Laurylsulfate de Sodium ......... 5 g
On mélange les constituants comme il est décrit à l'Exemple I
puis on comprime la poudre dans une machine à poinçons. Les
comprimés obtenus sont ensuite broyés grossièrement puis
granulés avec le minimum d'eau. Le granulé est passé au
tamis 60 puis séché.
Granulé à base de Codéine a) formule
Codéine .......................... 40 g
Poudre de Konjak ................. 1500 g
Lactose .. ......... 2000 g
Furaneol * 7g5
Saccharinate de Sodium ............ 12g5
Laurylsulfate de Sodium ......... 5 g
On mélange les constituants comme il est décrit à l'Exemple I
puis on comprime la poudre dans une machine à poinçons. Les
comprimés obtenus sont ensuite broyés grossièrement puis
granulés avec le minimum d'eau. Le granulé est passé au
tamis 60 puis séché.
Le granulé obtenu est réparti en sachets de 3 g renfermant
33 mg de codéine par sachet.
33 mg de codéine par sachet.
EXEMPLE IV
Comprimés à 0gl50 de Theobromine a) formule
Theobromine ....................... 150 g
Poudre de Konjak ................... 225 g
Lactose .......................... 110 g
Laurylsulfate de Sodium ........... 8 g
Silice colloidale ................... 7g5
Stéarate de Magnesium ... .......... 15 g
Talc ................................ 25 g
Pour 1000 comprimés.
Comprimés à 0gl50 de Theobromine a) formule
Theobromine ....................... 150 g
Poudre de Konjak ................... 225 g
Lactose .......................... 110 g
Laurylsulfate de Sodium ........... 8 g
Silice colloidale ................... 7g5
Stéarate de Magnesium ... .......... 15 g
Talc ................................ 25 g
Pour 1000 comprimés.
On mélange la poudre de Konjak, le Lactose et la Silice
colloidale. Par ailleurs, on dissout la Theobromine dans
200 ml d'une solution à 10 % de salicylate de Sodium. On
y ajoute le laurylsulfate de Sodium et on granule le mélange
de poudres avec cette solution aqueuse. Le granulé est séché
puis brisé- sur un tamis 200. On ajoute alors le Stéarate de
-Magnesium et le talc et on co,nprime la poudre dans une
machine à poinçons pour former des comprimés d'un poids
moyen de 0g500.
colloidale. Par ailleurs, on dissout la Theobromine dans
200 ml d'une solution à 10 % de salicylate de Sodium. On
y ajoute le laurylsulfate de Sodium et on granule le mélange
de poudres avec cette solution aqueuse. Le granulé est séché
puis brisé- sur un tamis 200. On ajoute alors le Stéarate de
-Magnesium et le talc et on co,nprime la poudre dans une
machine à poinçons pour former des comprimés d'un poids
moyen de 0g500.
EXEMPLE V
Mise en évidence d'une pharmaco cinétique améliorée pour les compositions pharmaceutiques de l'invention.
Mise en évidence d'une pharmaco cinétique améliorée pour les compositions pharmaceutiques de l'invention.
On a administré à des volontaires répartis au-hasard en deux groupes, soit 3 comprimés d'Indométhacine du commerce à 25 mg de principe actif par comprimé, soit un sachet de poudre renfermant 75 mg d'Indométhacine, préparé selon le procédé de l'exemple 1 dilué dans un verre d'eau.
Des échantillons de sang sont prélevés à intervalles réguliers pendant une période de 24 h, et si des effets secondaires apparaissent, ils sont notés huit jours après le prenier essai; les groupes sont intervertis et ceux -ayant-reçu le produit du commerce recoivent le produit selon l'invention.
Les concentrations sanguines moyennes ont été calculées pour chacun des groupes. et sont exprimés eng/ml de plasma.
Essai Temps Indométhacine Effets Sachets effets
du commerce secon- selon l'invention secon
daires daires N" 1 30' 2,180 +++ 1,780 0
1 h 4,640 11,780
1 h 30 3,680 1,820
2 h 3,040 2,160
3 h 1,440 2,300
4 h 0,580 1,500
6 h 0,260 0,700
10 h 0,010 0,380
24 h 0,060 0,200
Essai Temps Indomét; ;.acine effets Sachets Effets
du commerce secon- selon l'invention secon
daires daires
N 2 30' 0,580 +++ 1,320 0
1 h 3,220 1,200
1 h 30 3,000 1,240
2 h n, 810 1,320
3 h 0,780 1,480
4 h 0,440 1,040
6 h 0,360 0,920
10 h 0,180 0,50
24 h 0,200 0,100
On constate, donc, que les sachets selon l'invention permettent de maintenir, pour une quantité de principe actif égale, une concentration efficace t0pg 5/ml) pendant un temps plus long et évitent l'apparition d'un pic maximum de concentration sérique très élevé, générateur d'effets secondaires génants.
du commerce secon- selon l'invention secon
daires daires N" 1 30' 2,180 +++ 1,780 0
1 h 4,640 11,780
1 h 30 3,680 1,820
2 h 3,040 2,160
3 h 1,440 2,300
4 h 0,580 1,500
6 h 0,260 0,700
10 h 0,010 0,380
24 h 0,060 0,200
Essai Temps Indomét; ;.acine effets Sachets Effets
du commerce secon- selon l'invention secon
daires daires
N 2 30' 0,580 +++ 1,320 0
1 h 3,220 1,200
1 h 30 3,000 1,240
2 h n, 810 1,320
3 h 0,780 1,480
4 h 0,440 1,040
6 h 0,360 0,920
10 h 0,180 0,50
24 h 0,200 0,100
On constate, donc, que les sachets selon l'invention permettent de maintenir, pour une quantité de principe actif égale, une concentration efficace t0pg 5/ml) pendant un temps plus long et évitent l'apparition d'un pic maximum de concentration sérique très élevé, générateur d'effets secondaires génants.
Claims (6)
1 - Un procédé d'obtention de formes pharmaceutiques à libération programmée caractérisé en ce qu'on ajoute de l'indometacine préalablement diluée dans un excipient inerte des Mannans de Konjak puis additionne le mélange obtenu d'un agent tensio-actif et après homogénéisation du produit pulvérulent en résultant, transforme celui-ci en la forme pharmaceutique sèche désirée.
2 - Un procédé selon la revendication 1 - dans lequel la quantité de mannans de Konjak est comprise entre Og100 et 2 g par prise unitaire.
3 - Un procédé selon la revendication I - dans lequel l'agent tensio-actif est un agent tensio-actif ionique.
4 - Un procédé selon la revendication 1 - dans lequel l'agent tensio-actif est un laurylsulfate de sodium.
5 - Un procédé selon la revendication 1 - dans lequel la quantité d'agent tensio-actif s'échelonne de Omg 5 à 7 mg 5 par prise unitaire.
6 - Compositions pharmaceutiques sèches notamment sous forme de poudres, de granulés ou de comprimés, caractérisé en ce quelles sont obtenues selon le procédé de la revendicatic 1 et qu'elles renferment à titre de principe actif de 1 'indometacine.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8213613A FR2531339A1 (fr) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation programmee |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8213613A FR2531339A1 (fr) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation programmee |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2531339A1 true FR2531339A1 (fr) | 1984-02-10 |
Family
ID=9276628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8213613A Withdrawn FR2531339A1 (fr) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation programmee |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2531339A1 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0676967A1 (fr) * | 1992-12-30 | 1995-10-18 | Fmc Corporation | Excipient a liberation, prolongee, facile a produire, a base de glucomannane de konjac |
| WO1998042322A2 (fr) * | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Korbonits Dezso | Compositions antitussives |
-
1982
- 1982-08-04 FR FR8213613A patent/FR2531339A1/fr not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0676967A1 (fr) * | 1992-12-30 | 1995-10-18 | Fmc Corporation | Excipient a liberation, prolongee, facile a produire, a base de glucomannane de konjac |
| EP0676967A4 (fr) * | 1992-12-30 | 1996-10-02 | Fmc Corp | Excipient a liberation, prolongee, facile a produire, a base de glucomannane de konjac. |
| WO1998042322A2 (fr) * | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Korbonits Dezso | Compositions antitussives |
| WO1998042322A3 (fr) * | 1997-03-26 | 1998-12-17 | Dezso Korbonits | Compositions antitussives |
| US6348470B1 (en) | 1997-03-26 | 2002-02-19 | Korbonits Dezsoe | Antitussive compositions |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |