EP1178809A1 - Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'acide acetylsalicylique et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel - Google Patents

Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'acide acetylsalicylique et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Info

Publication number
EP1178809A1
EP1178809A1 EP00922737A EP00922737A EP1178809A1 EP 1178809 A1 EP1178809 A1 EP 1178809A1 EP 00922737 A EP00922737 A EP 00922737A EP 00922737 A EP00922737 A EP 00922737A EP 1178809 A1 EP1178809 A1 EP 1178809A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
acetylsalicylic acid
clopidogrel
hydrogen sulfate
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00922737A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Bernard Abramovici
Jean Lheritier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of EP1178809A1 publication Critical patent/EP1178809A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • composition in unit form containing acetylsalicylic acid and clopidogrel hydrogen sulfate
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition in a unit dosage form containing an association of active principles with antiplatelet activity consisting of acetylsalicylic acid, also known under the brand name Aspirin, and clopidogrel hydrogen sulfate.
  • the unit dosage form can be administered orally and preferably consists of a tablet, a capsule or a dose sachet.
  • acetylsalicylic acid is used in its acid form and clopidogrel hydrogen sulphate can be used in the form of one or other of its polymorphs known to date and called Form 1 (F1) or Form 2 (F2).
  • Form 1 is the salt described in patent EP 281459 and clopidogrel hydrogen sulfate Form 2 is that described in patent application FR 98 07464.
  • the therapeutic advantage of the combination of acetylsalicylic acid and of clopidogrel is among others described in patent application WO 97/29753.
  • compositions are mentioned there without ever specifying that the pharmaceutically acceptable salt used is clopidogrel hydrogen sulfate. This document always indicates that the composition can be used parenterally or orally and that it is possible to administer the active ingredients according to four modes of administration, namely, both orally, both parenterally or one orally and the other parenterally or vice versa.
  • the tablets according to the invention can be obtained by various manufacturing processes such as for example:
  • the direct compression process in which the active ingredients and the selected excipients are mixed.
  • the mixture obtained is sieved (calibrated) on a previously defined mesh opening grid, in order to homogenize the particle sizes of the constituents.
  • a new mixing is carried out to ensure good homogeneity of the active ingredients.
  • Specific excipients (example: a flow agent) as well as a lubricant are added and mixed.
  • the final mixture obtained is then compressed.
  • Dry granulation consists in ensuring that the active ingredients and the selected excipients are mixed, calibrated and then mixed again.
  • the mixture is forced between two mobile cylinders, in opposite directions of rotation, in order to obtain, according to the forces exerted, plates of determined mechanical strengths. These plates are calibrated.
  • the specific excipients are added and the final mixture compressed.
  • Hot melt granulation is a granulation process that can be used when an active ingredient degrades in the presence of water.
  • the active ingredients and the selected excipients are calibrated and then mixed.
  • the mixture is brought under slow stirring to a temperature slightly higher than that of the melting point of the excipient, mixed under rapid stirring, then cooled to room temperature.
  • the grain obtained is calibrated.
  • the specific excipients are added and the final mixture compressed.
  • An example of a "hot melt” process in a granulator with a fluidized air bed is described below.
  • the active ingredients and the selected excipients, except the fusible excipient are calibrated and then transferred to a granulator with a fluidized air bed.
  • the whole is mixed by fluidization with supply of hot air, up to a temperature of the mixture slightly lower than that of the melting point of the granulation excipient.
  • the molten excipient is then sprayed onto the fluidized mixture.
  • the temperature of the fluidizing air is lowered.
  • the grain obtained is calibrated.
  • the specific excipients are added and the final mixture compressed.
  • the capsules and dose sachets are prepared according to techniques well known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention are used for the treatment of a pathology induced by platelet aggregation including stable or unstable angina, disorders of the cardiovascular and cerebrovascular system such as thromboembolic disorders associated with atherosclerosis and diabetes such as unstable angina, cerebral attack, restenosis after angioplasty, endarterectomy or fitting of metal endovascular prostheses or thromboembolic disorders associated with rethrombosis after thrombolysis, infarction, dementia of ischemic origin, peripheral arterial diseases, hemodialysis, atrial fibrillation or even when using vascular prostheses, bypass surgery, or during radiotherapy to reduce side effects.
  • compositions according to the invention are used for the preparation of a medicament intended for the treatment of the pathologies mentioned above and allow the treatment of these pathologies.
  • clopidogrel hydrogen sulfate and acetylsalicylic acid are present in a molar ratio of clopidogrel hydrogenosulfate / acetylsalicylic acid comprised between 2.5 and 11, preferably between 5 and 9.
  • clopidogrel hydrogen sulfate 1 to 500 mg per day of clopidogrel hydrogen sulfate and 1 to 500 mg per day of acetylsalicylic acid are administered to humans, the doses being expressed in equivalent amounts of clopidogrel in free form.
  • clopidogrel hydrogen sulfate is administered and 75 to
  • compositions containing 97.875 mg of clopidogrel hydrogen sulfate and 75 mg of acetylsalicylic acid are particularly preferred.
  • compositions containing 97.875 mg of clopidogrel hydrogen sulfate and 375 mg of acetylsalicylic acid Preference is also given to compositions containing 97.875 mg of clopidogrel hydrogen sulfate and 375 mg of acetylsalicylic acid.
  • Example granulation process by compacting
  • Anhydrous lactose ⁇ can be replaced in an equivalent amount with mannitol.
  • Example granulation process by compacting
  • Mannitol can be replaced in an equivalent amount by anhydrous lactose ⁇ .
  • a) 97.875 g of clopidogrel hydrogenosulfate are mixed with 2 g of anhydrous colloidal silica b) 325 g of acetylsalicylic acid, 30 g of corn starch, 124.6 g of mannitol and 60 g of microcrystalline cellulose are added to a) and mixed c)
  • the mixture b) is calibrated and then mixed again d) 10.5 g of hydrogenated castor oil are added to c) before the final mixture e)
  • the final mixture is compressed to a theoretical unit mass of 650 mg
  • the mixture is made in mini-rhôn for 10 minutes between the active ingredients and the diluents.
  • the active ingredients are mixed with the mini-rhôn for 10 minutes with the diluents.
  • Anhydrous colloidal silica is added to the above mixture and then sieved through a grid of 0.315 mm mesh opening.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique se présentant sous une forme galénique unitaire contenant une association de principes actifs à activité antiagrégant plaquettaire constituée d'acide acétylsalicylique et d'hydrogénosulfate de clopidogrel.

Description

Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'acide acétylsalicylique et de l'hydrogénosulfate de clopidogrel
La présente invention concerne une composition pharmaceutique se présentant sous une forme galénique unitaire contenant une association de principes actifs à activité antiagrégant plaquettaire constituée d'acide acétylsalicylique, aussi connu sous le nom de marque Aspirine, et d'hydrogénosulfate de clopidogrel.
La forme galénique unitaire est administrable par voie orale et est constituée de préférence par un comprimé, une gélule ou un sachet dose. Dans les compositions selon l'invention l'acide acétylsalicylique est utilisée sous sa forme acide et l'hydrogénosulfate de clopidogrel peut être utilisé sous forme de l'un ou l'autre de ses polymorphes connus à ce jour et nommé Forme 1 (F1) ou Forme 2 (F2). L'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 1 est le sel décrit dans le brevet EP 281459 et l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 est celui décrit dans la demande de brevet FR 98 07464. L'intérêt thérapeutique de l'association de l'acide acétylsalicylique et de clopidogrel est entre autre décrit dans la demande de brevet WO 97/29753.
Des compositions pharmaceutiques y sont mentionnées sans jamais toutefois préciser que le sel pharmaceutiquement acceptable utilisé est l'hydrogénosulfate du clopidogrel. Ce document indique toujours que la composition peut être utilisée par voie parentérale ou par voie orale et qu'il est possible d'administrer les principes actifs selon quatre modes d'administration, à savoir, tous deux par voie orale, tous deux par voie parentérale ou bien l'un par voie orale et l'autre par voie parentérale ou inversement.
Cependant, aucune composition pharmaceutique se présentant sous une forme galénique unique et appropriée à une administration concomitante de l'acide acétylsalicylique et de l'hydrogénosulfate de clopidogrel n'est décrite.
Etant donné qu'il a été bien déterminé que les doses de chacun des antiagrégants plaquettaires constitutifs de l'association peuvent être fixées au préalable et ne nécessitent pas d'ajustement en fonction des patients à traiter il s'est avéré utile et avantageux de disposer d'une forme médicamenteuse unique administrable par voie orale et contenant ces deux principes actifs.
Plusieurs études d'associations ont été réalisées avec l'acide acétylsalicylique et d'autres principes actifs, mais de nombreux inconvénients ont été mis en évidence lors de la réalisation des formes galéniques notamment des comprimés contenant de l'acide acétylsalicylique en association avec des sels de principe actif. Ainsi, la publication parue dans International Journal of Pharmaceutics (Netherlands) 1984, 18, 287-298, démontre l'incompatibilité entre l'acide acétylsalicylique et d'autres principes actifs solides. La confirmation expérimentale de ces modèles a été démontrée en utilisant l'acide acétylsalicylique et le maléate de mépyramine. L'addition de maléate de mépyramine à l'acide acétylsalicylique diminue son point de fusion, avec pour conséquence un effet sur la vitesse de décomposition de l'acide acétylsalicylique dans ce mélange. Il a donc été constaté qu'une diminution du point de fusion conduit à la dégradation des principes actifs dans ce type d'association.
Tous ces inconvénients bien connus de l'homme du métier ne l'auraient en conséquence pas incité à réaliser une association entre l'acide acétylsalicylique et un sel de base comme l'hydrogénosulfate de clopidogrel dans un même comprimé ou une même gélule ou dans un même sachet. De façon tout à fait inattendue et surprenante, il a été possible, selon l'invention, de réaliser une composition pharmaceutique se présentant sous une forme galénique unitaire contenant l'acide acétylsalicylique en association avec un autre principe actif constitué par un sel de base plus précisément l'hydrogénosulfate de clopidogrel en mettant en oeuvre différents procédés de fabrication et différentes techniques bien connues de l'homme de l'art.
Ainsi, les comprimés selon l'invention peuvent être obtenus par différents procédés de fabrication comme par exemple :
- le procédé par compression directe dans lequel les principes actifs et les excipients sélectionnés sont mélangés. Le mélange obtenu est tamisé (calibré) sur une grille d'ouverture de maille préalablement définie, afin d'homogénéiser les tailles de particules des constituants. Un nouveau mélange est effectué pour assurer une bonne homogénéité des principes actifs. Des excipients spécifiques (exemple: un agent d'écoulement) ainsi qu'un lubrifiant sont ajoutés et mélangés. Le mélange final obtenu est alors comprimé. - le procédé avec granulation préalable dans lequel la granulation consiste à amalgamer et densifier les principes actifs et les excipients sélectionnés (constituants de phase interne), afin d'obtenir après calibrage sur une grille déterminée, un grain constitué de particules homogènes en teneur de principes actifs, apte à la compression, après ajout des excipients spécifiques (constituants de phase externe). La granulation permet d'améliorer les caractéristiques rheologiques du mélange à comprimer et les caractéristiques physiques des comprimés, en particulier dans le cas de dosages en principes actifs élevés. Lors de l'association de deux principes actifs dans un même comprimé, il est possible selon les cas d'incorporer l'un d'eux en phase externe. Trois procédés avec granulation sont couramment employés : la granulation par voie humide, la granulation par voie sèche (compactage), et la granulation « hot melt ». La granulation par voie sèche (compactage) consiste à faire en sorte que les principes actifs et les excipients sélectionnés soient mélangés, calibrés, puis mélangés à nouveau. Le mélange est forcé entre deux cylindres mobiles, de sens de rotation opposés, afin d'obtenir selon les forces exercées des plaquettes de résistances mécaniques déterminées. Ces plaquettes sont calibrées. Les excipients spécifiques sont ajoutés et le mélange final comprimé.
La granulation "hot melt" est un procédé de granulation qui peut être utilisé lorsqu'un principe actif se dégrade en présence d'eau. Les principes actifs et les excipients sélectionnés sont calibrés puis mélangés. Le mélange est porté sous agitation lente à une température légèrement supérieure à celle du point de fusion de l'excipient, mélangé sous agitation rapide, puis refroidi jusqu'à température ambiante. Le grain obtenu est calibré. Les excipients spécifiques sont ajoutés et le mélange final comprimé Un exemple de procédé "hot melt" en granulateur à lit d'air fluidisé est décrit ci-après. Les principes actifs et les excipients sélectionnés, excepté l'excipient fusible, sont calibrés puis transférés dans un granulateur à lit d'air fluidisé. L'ensemble est mélangé par fluidisation avec apport d'air chaud, jusqu'à une température du mélange légèrement inférieure à celle du point de fusion de l'excipient de granulation. L'excipient en fusion est alors pulvérisé sur le mélange fluidisé. La température de l'air de fluidisation est abaissée. Le grain obtenu est calibré. Les excipients spécifiques sont ajoutés et le mélange final comprimé.
Les gélules et les sachets doses sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisées pour le traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention servent à la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies ci-dessus mentionnées et permettent le traitement de ces pathologies. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, l'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'acide acétylsalicylique sont présents dans un rapport molaire hydrogenosulfate de clopidogrel/acide acétylsalicylique compris en 2,5 et 11 ,5 de préférence entre 5 et 9.
On administre chez l'homme de 1 à 500 mg par jour d'hydrogénosulfate de clopidogrel et de 1 à 500 mg par jour d'acide acétylsalicylique, les doses étant exprimées en quantité équivalente de clopidogrel sous forme libre.
On administre de préférence 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et 75 à
325 mg d'acide acétylsalicylique.
On préfère particulièrement les compositions contenant 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et 75 mg d'acide acétylsalicylique.
On préfère également les compositions contenant 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et 375 mg d'acide acétylsalicylique.
EXEMPLE 1
Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'acide acétylsalicylique
Exemple : procédé de granulation par compactage
Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 30 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 74,6 g de lactose anhydre sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) Le mélange est compacté puis calibré sur 1 ,000 mm d'ouverture de maille e) 75 g d'acide acétylsalicylique, 250 g de lactose anhydre, 30 g de cellulose microcristalline, et 30 g d'hydroxypropylcellulose faiblement substituée sont mélangés au grain calibré f) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés avant mélange final g) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 600 mg
• Le lactose β anhydre peut être remplacé à quantité équivalente par du mannitol.
EXEMPLE 2
Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 200 mg d'acide acétylsalicylique
Exemple : procédé de granulation par compactage
Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 30 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 74,6 g de lactose anhydre sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) Le mélange est compacté puis calibré sur 1 ,000 mm d'ouverture de maille e) 200 g d'acide acétylsalicylique, 125 g de lactose anhydre, 30 g de cellulose microcristalline, et 30 g d'hydroxypropylcellulose faiblement substituée sont mélangés au grain calibré f) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés avant mélange final g) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 600 mg
• Le lactose β anhydre peut être remplacé à quantité équivalente par du mannitol. EXEMPLE 3 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'acide acétylsalicylique Exemple : procédé de granulation par compactage Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 30 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 74,6 g de lactose anhydre sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) Le mélange est compacté puis calibré sur 1 ,000 mm d'ouverture de maille e) 325 g d'acide acétylsalicylique, 30 g de cellulose microcristalline et 30 g d'hydroxypropylcellulose faiblement substituée sont mélangés au grain calibré f) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés avant mélange final g) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 600 mg
• Le lactose β anhydre peut être remplacé à quantité équivalente par du mannitol. EXEMPLE 4 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'acide acétylsalicylique
Exemple : procédé par compression directe Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 75 g d'acide acétylsalicylique, 30 g d'amidon de maïs, 324,6 g de mannitol et 60 g de cellulose microcristalline sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 600 mg
• Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose β anhydre.
EXEMPLE 5
Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'acide acétylsalicylique
Exemple : procédé par compression directe
Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 325 g d'acide acétylsalicylique, 30 g d'amidon de maïs, 124,6 g de mannitol et 60 g de cellulose microcristalline sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 650 mg
• Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose β anhydre. EXEMPLE 6
Gélule contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'acide acétylsalicylique
Exemple : procédé par simple mélange Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate sont mélangés avec 2,5 g de silice colloïdale anhydre b) 75 g d'acide acétylsalicylique, 50 g d'amidon de maïs prégélatinisé, 265,9 g de mannitol sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 8,75 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) Le mélange final est réparti en gélules à la masse unitaire théorique de 500 mg • Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose β anhydre. EXEMPLE 7 Gélule contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'acide acétylsalicylique Exemple : procédé par simple mélange Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate sont mélangés avec 2,5 g de silice colloïdale anhydre b) 325 g d'acide acétylsalicylique, 50 g d'amidon de maïs prégélatinisé, 15,9 g de mannitol sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 8,75 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) Le mélange final est réparti en gélules à la masse unitaire théorique de 500 mg • Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose β anhydre. EXEMPLE 8
Sachet contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'acide acétylsalicylique Exemple : procédé par simple mélange Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate sont mélangés avec 2,5 g de silice colloïdale anhydre b) 75 g d'acide acétylsalicylique et 824,6 g de mannitol sont ajoutés à a) et mélangés. c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) Le mélange est réparti en sachets à la masse théorique de 1 g • Un arôme pulvérulent peut être ajouté au mélange EXEMPLE 9 Sachet contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'acide acétylsalicylique Exemple : procédé par simple mélange Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate sont mélangés avec 2,5 g de silice colloïdale anhydre b) 325 g d'acide acétylsalicylique et 574,6 g de mannitol sont ajoutés à a) et mélangés. c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) le mélange est réparti en sachets à la masse théorique de 1 g • Un arôme pulvérulent peut être ajouté au mélange EXEMPLE 10
Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'acide acétylsalicylique Exemple : procédé de granulation « hot melt » Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate, 97,5 g de macrogol 6000, 32,5 g d'amidon de mais et 273,6 g de mannitol sont mélangés après calibrage. b) La température du mélange est portée à 65°C, en cuve thermostatée, sous agitation lente c) Le mélange est granulé sous agitation rapide, refroidi jusqu'à température ambiante puis calibré d) 75 g d'acide acétylsalicylique, 2 g de silice colloïdale anhydre, 65 g de cellulose microcristalline sont ajoutés au grain calibré et mélangés e) 6,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à d) avant mélange final f) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 650 mg EXEMPLE 11
Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'acide acétylsalicylique Exemple : procédé de granulation « hot melt » Formule unitaire
a) 97,875 g de clopidogrel hydrogenosulfate, 97,5 g de macrogol 6000, 32,5 g d'amidon de maïs et 23,6 g de mannitol sont mélangés après calibrage. b) La température du mélange est portée à 65°C, en cuve thermostatée, sous agitation lente c) Le mélange est granulé sous agitation rapide, refroidi jusqu'à température ambiante puis calibré d) 325 g d'acide acétylsalicylique, 2 g de silice colloïdale anhydre, 65 g de cellulose microcristalline sont ajoutés au grain calibré et mélangés e) 6,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à d) avant mélange final f) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 650 mg EXEMPLE 12
Comprimés contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'acide acétylsalicylique Exemple : procédé par compression directe Formule unitaire
EXEMPLE 13
Mode opératoire pour les EXEMPLES 12 et 13
Le mélange est fait au mini-rhôn pendant 10 minutes entre les principes actifs et les diluants.
On ajoute du lubrifiant (Huile de ricin hydrogénée) puis on mélange au mini-rhôn pendant 5 minutes. EXEMPLE 14
Comprimés contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'acide acétylsalicylique Exemple : procédé par compression directe Formule unitaire
Mode opératoire :
On mélange au mini-rhôn pendant 10 minutes les principes actifs avec les diluants. On ajoute de la silice colloïdale anhydre au mélange précédent puis on tamise au travers d'une grille de 0,315 mm d'ouverture de maille.
On mélange au mini-rhôn pendant 5 minutes.
On ajoute du lubrifiant (Huile de ricin hydrogénée) et on mélange au mini-rhôn pendant
5 minutes.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique se présentant sous forme galénique unitaire administrable par voie orale et contenant une association de principes actifs d'hydrogénosulfate de clopidogrel et d'acide acétylsalicylique.
2. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutique.
3. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel est utilisé sous forme polymorphique 1.
4. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel est utilisé sous forme polymorphique 2.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4 sous forme de comprimé.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4 sous forme de gélule.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4 sous forme de sachet dose.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'acide acétylsalicylique sont présents dans un rapport molaire hydrogenosulfate clopidogrel/acide acétylsalicylique compris entre 2,5 et 11 ,5.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'acide acétylsalicylique sont présents dans un rapport molaire hydrogenosulfate clopidogrel/acide acétylsalicylique compris entre 5 et 9.
10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'acide acétylsalicylique sont présents à raison de 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et de 75 mg d'acide acétylsalicylique.
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'acide acétylsalicylique sont présents à raison de 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et de 375 mg d'acide acétylsalicylique.
12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour le traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires.
13. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire.
14. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébro-vasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les trouble thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires.
EP00922737A 1999-04-30 2000-04-25 Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'acide acetylsalicylique et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel Withdrawn EP1178809A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905497 1999-04-30
FR9905497A FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 1999-04-30 Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
PCT/FR2000/001086 WO2000066130A1 (fr) 1999-04-30 2000-04-25 Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'acide acetylsalicylique et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1178809A1 true EP1178809A1 (fr) 2002-02-13

Family

ID=9545071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00922737A Withdrawn EP1178809A1 (fr) 1999-04-30 2000-04-25 Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'acide acetylsalicylique et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1178809A1 (fr)
JP (1) JP2002543137A (fr)
KR (1) KR20020005735A (fr)
CN (1) CN1359294A (fr)
AR (1) AR023789A1 (fr)
AU (1) AU4303600A (fr)
BR (1) BR0010194A (fr)
CA (1) CA2371231A1 (fr)
CZ (1) CZ20013887A3 (fr)
EA (1) EA200100959A1 (fr)
EE (1) EE200100559A (fr)
FR (1) FR2792836B3 (fr)
HK (1) HK1041823A1 (fr)
HU (1) HUP0202329A2 (fr)
IL (1) IL145648A0 (fr)
IS (1) IS6084A (fr)
MX (1) MXPA01011071A (fr)
NO (1) NO20015295L (fr)
NZ (1) NZ514248A (fr)
PL (1) PL351923A1 (fr)
SK (1) SK15542001A3 (fr)
TR (1) TR200103039T2 (fr)
UY (1) UY26131A1 (fr)
WO (1) WO2000066130A1 (fr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2262933C2 (ru) 2000-12-25 2005-10-27 Санкио Компани, Лимитед Медицинские композиции, содержащие аспирин
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
JP4917255B2 (ja) * 2003-10-16 2012-04-18 第一三共ヘルスケア株式会社 サリチル酸類含有経口組成物
WO2005070464A2 (fr) * 2004-01-21 2005-08-04 Biofarma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Formulation de comprimes de bisulfate de clopidogrel
CN101237868A (zh) * 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
AU2006292946B2 (en) * 2005-09-21 2009-12-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof
KR20070044323A (ko) * 2005-10-24 2007-04-27 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용제제
JP2009532462A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 調節放出クロピドグレル製剤
EP1900358A1 (fr) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Formulations pharmaceutiques contenant du clopidogrel
HUP0600839A3 (en) * 2006-11-14 2008-09-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Solid pharmaceutical composition containing polymorph i of clopidogrel hydrogensulfate and process for the preparation thereof
KR100949273B1 (ko) * 2008-02-22 2010-03-25 한올제약주식회사 복합제제
CN101695496A (zh) * 2009-10-15 2010-04-21 苏春华 一种含有三氟柳和氯吡格雷的药物组合物
JP2013032289A (ja) * 2009-10-28 2013-02-14 Daiichi Sankyo Co Ltd ワックス安定製剤
RU2484820C2 (ru) * 2011-02-24 2013-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Озон" Комбинированное лекарственное средство, являющееся ингибитором агрегации тромбоцитов
KR101675501B1 (ko) 2011-11-02 2016-11-14 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
JP6004524B2 (ja) * 2012-07-11 2016-10-12 大原薬品工業株式会社 クロピドグレル硫酸塩含有錠剤の製造方法
JP5905165B2 (ja) * 2013-08-02 2016-04-20 サノフイ アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤
CN104434932B (zh) * 2014-12-18 2017-05-24 成都苑东生物制药股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物及其制备方法
WO2017037741A1 (fr) * 2015-09-02 2017-03-09 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Forme posologique solide et compacte à base d'aspirine et de clopidogrel
CN115737578A (zh) * 2022-11-23 2023-03-07 石家庄四药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
US5576328A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Elf Sanofi Method for the secondary prevention of ischemic events
FR2744918B1 (fr) 1996-02-19 1998-05-07 Sanofi Sa Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0066130A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU4303600A (en) 2000-11-17
HK1041823A1 (zh) 2002-07-26
JP2002543137A (ja) 2002-12-17
IL145648A0 (en) 2002-06-30
MXPA01011071A (es) 2002-07-22
EA200100959A1 (ru) 2002-06-27
PL351923A1 (en) 2003-06-30
NO20015295D0 (no) 2001-10-29
FR2792836A1 (fr) 2000-11-03
FR2792836B3 (fr) 2001-07-27
SK15542001A3 (sk) 2002-02-05
BR0010194A (pt) 2002-02-13
EE200100559A (et) 2003-02-17
NZ514248A (en) 2003-06-30
CZ20013887A3 (cs) 2002-02-13
CA2371231A1 (fr) 2000-11-09
AR023789A1 (es) 2002-09-04
UY26131A1 (es) 2000-12-29
CN1359294A (zh) 2002-07-17
TR200103039T2 (tr) 2002-01-21
KR20020005735A (ko) 2002-01-17
NO20015295L (no) 2001-12-21
IS6084A (is) 2001-09-25
WO2000066130A1 (fr) 2000-11-09
HUP0202329A2 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000066130A1 (fr) Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'acide acetylsalicylique et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
US5980942A (en) Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine
RU2240795C2 (ru) Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления
EP0330532B1 (fr) Nouvelle forme galénique du fénofibrate
JP2720932B2 (ja) 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤
US6180138B1 (en) Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
JP5714492B2 (ja) 粒状体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品
FR2460667A1 (fr) Composition pharmaceutique a liberation prolongee a base d'une substance medicamenteuse solide
PL200957B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
FR2585570A1 (fr) Procede de preparation d'une forme granulaire a liberation retardee d'un principe actif et forme granulaire obtenue
FR2797587A1 (fr) Nouvelle composition pharmaceutique
FR2561524A1 (fr) Comprimes de principes actifs pharmaceutiques a delitement rapide, stables au stockage
EP1108424B2 (fr) Comprimé matriciel permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale
JPH09500910A (ja) パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠
EP1353663B1 (fr) Comprimes de fenofibrate
PL194847B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych fenofibratowych preparatów galenowych, otrzymane preparaty galenowe i zastosowanie ciekłego medium
EP2814465B1 (fr) Formule pharmaceutique à stabilité améliorée
US5290569A (en) Coated composition and its preparation process
CN114146089B (zh) 含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物
FR2489146A1 (fr) Composition pharmaceutique a liberation prolongee a base d'une substance medicamenteuse solide
CA2329232C (fr) Compositions stables comprenant du levosimendane et de l'acide alginique
KR20100041780A (ko) 옥스카르바제핀을 포함하는 방출 제어형 고체 제제의 제조 방법 및 그에 의해 얻어질 수 있는 제제
EP2946771B1 (fr) Formulation de comprimé dispersible dans l'eau comprenant du déférasirox
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
EP0483320B1 (fr) Compositions pharmaceutiques du type a liberation prolongee destinees a l'administration par voie orale et leur procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20011130

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL PAYMENT 20011130;LT PAYMENT 20011130;LV PAYMENT 20011130;MK PAYMENT 20011130;RO PAYMENT 20011130;SI PAYMENT 20011130

17Q First examination report despatched

Effective date: 20020208

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20030822

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1041823

Country of ref document: HK