SU1151193A3 - Способ получени перорального препарата дипиридамола - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ДИПИРИДАМОЛА путем его смешени  с вспомогательным веществом с последующим гранулированием, отличающийс  тем, что, с целью снижени  колебаний его уровн  в крови, предварительно дипиридамол смешивают с веществом кислого характера в количестве 5-30 эквивалентов на 1 моль дипипидамола, и полученную смесь гранулируют до размера зерен 0,1-2,0 мм.

Description

i СО

со

00 1 Изобретение относитс  к химикофармацевтической промышленности, а именно к способу приготовлени  перорального препарата на основе дипиридамола (2,6-бис{диэтаноламино-4,8дипиперидинопиримидо- Сз,A-d З-пиримидин ) . Известен способ приготовлени  перорального препарата дипиридамола пу тем его смешивани  со вспомогательны ми веществами, например поливиннппирролидоном , производными целлюлозы , кукурузным крахмалом, молочным сахаром, вкусовыми кислотами и стеаратом магни , с последующим гранули рованием D 3« Недостаток известного способа заключаетс  в том, что после приема получаемого орального препарата наблюдаютс  большие колебани  его уров н  в крови, обусловленные неравномерностью высвобождени  активного вещества,. что отрицательно сказывает с  на терапевтическом действии. Кроме того, возможен такой низкий уровень в крови, при котором отсутствует ресорбци , Цель изобретени  - снижение колебаний его уровн  в крови. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  перорального препарата дипиридамола путем смешивани  его со всггомогатель ным веществом с последующим гранулированием и предварительного смешивани  с веществом кислого характера в количестве 5-30 эквивалентов на 1 мол дипиридамола, полученную смесь грану лируют до размера зерен 0,1-2,0 мм. Перед переведением в препаративную форму к смеси дипиридамола и вещества, кислого характера можно добавл ть еще вспомогательные вещества ,. Пример 1.3 кг (5,95 моль) дипиридамола смешивают с 6,3. кг (108,6 эквивалента 18,25 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты и полученную смесь увлажн ют 2 кг 15%-го спиртового раствора поливннилпирролидона. После сушки при и просеивании гранул т смешивают с 300 г порошкового поливинилпирролидона и ТОО г стеарата магни . Спрессованную в таблетки смесь дроб т в сухом гранул торе npo сеивают и фракциюj содержащую зерна размером 0,4-1,0 мм, наполн ют в капсулы из твердой желатины. 32 Терапевтическое действие определ ют по высвобождении дипиридамола, скорости его высвобождени . Временной интервал между 50%-ным и более 90%-ным высвобождением определ ют в пробирке следующим образом. Услови  : американский стандарт USP XX, 100 об/мин, Z7°G рН 1,2 желудочный сок согласно стандарту USP рН 4,01 рН 6,0 буфер Мэк-Илвайн. Навеска 75 мг (в пересчете на дипиридамол). Высвобождение дипиридамола: 90% 8 мин t2 мин 15 мин Пример 2. Процесс провод т аналогично примеру 1, но вместо фумаровой кислоты примен ют 108,6 эквивалента  блочной кислоты. При этом наблюдаетс  следующее высвобождение дипиридамола: 1,2 3 мин 8 мин 4,0 5 мин 13 мин 6,0 5,5 мин 16 мин П р и м е р 3. 45 кг (89,29 моль) дипирвдамола, 45 кг (775,86 эквивалента 8,69 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты и 9 кг поливинилпирролидона перемешивают в течение 20 мин. Затем добавл ют О,5 кг стеарата магни  и еще раз перемешивают в течение 5 мин. Смесь подают через валковый компактор, к которому подключен сухой гранул тор с ситом. Фракцию, содержащую зерна размером 0,4 1 ,0 мм, наполн ют в капсулы из твердой желатины. Высвобождение дипиридамола определ ют согласно примеру 1. При этом получают следующие результаты: Пример 4. Повтор ют пример с той разницей, что А5 кг (89, 29 моль дипиридамола смешивают с 155,36 кг (2678,6 эквивалента 30 эквивалентов на моль дипиридамола) и 20 кг поливинилпирролидона. При этом фракцию , содержащую зерна размером 0,1t ,0 мм, наполн ют в капсулы из твердой желатины. Получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: 10 мин . 17 мин 22 мин Пример 5. Повтор ют пример с той разницей, что 16,8 кг (33,3 моль) дипиридамола смешивают 9,67 кг (166,72 эквивалента 5 экви валентов на моль дипиридамола) и 3,0 кг поливинилпирролидона. При , . этом фра.кцию, содержащую зерна разм ром 0,1-1,25 мм, наполн ют в капсулы из твердой желатины. Получают следую щие результаты по высвобождению дипи ридамола : рН 50% 90% 1,2 6,5 мин 13,5 мин 4,0 8 мин 19,5 мин 6,0 8 мин 24 мин Пример 6. Повтор ют пример с той разницей, что 30 кг (59,52 моль дипиридамола смешивают с 30 кг (517,24 эквивалента 8,69 эквивален та на моль дипиридамола) фумаровой кислоты, 29 кг полиакрильной кислоты и 1 кг стеарата магни . При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамо Пример 7. Повтор ют пример с той разницей, что 2,5 кг (4,96 мол дипиридамола смешивают с 5,0 кг ( 86,2 эквивалента 17,38 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты, 1,3 кг гидрированного касто рового масла и О,1 кг пирогенной кремневой кислоты. При этом фракцию, содержащую зерна размером 0,1-2,0 мм, наполн ют в капсулы из твердой желатины . Получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: 75% 90% 65 мин 105 мин 72 мин 123 мин 74 мин 126 мин Пр им е р 8. 8,5 кг (16,87 моль) дипиридамола смешивают с 19,0 кг (124,18 эквивалента 7,36 эквивалента на моль дипиридамола) гидрохлорида бетаина и смесь увлажн ют 2,2 кг 10%-го изопропанольного раствора поливинилпирролидона. После сушки при 40°С и просеивании гранул т смешивают с 100 г стеарата магни  и 230 г пирогенной кремневой кислоты. Спрессованную в таблетки смесь дроб т, просеивают и фракцию, л / i содержащую зерна размером 0,4-1,2 мм. наполн ют в капсулы из твердой желатины . При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: Пример 9. 200 кг (2666,7 эквивалента 11,2 эквивалента на моль ;используемого дипиридамола) винной кислоты величиной частиц 0,5-0,8 мм увлажн ют 10%-ным спиртовым раствором поливинилпирролидона и затем подают порошковую смесь 80 кг (158,7 моль) дипиридамола и 20 кг (344,8 эквивалента 2,17 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты до тех пор, пока гранулы не перемещаютс  свободно. После сушки при 40°G снова напрыскивают раствор поливинилпирролидона и затем подают еще порошковую смесь 40 кг (79,36 моль) дипиридамола и 10 кг (172,4 эквивалента 2,17 эквивалента на моль дипиридамола ). При этом всего примен ют 75 кг указанного раствора поливинилпирролидона . После сушки при 40°С гранулы величиной 0,6-0,9 мм отбирают и подвергают опыту по определению высвобождени  дипиридамола аналогич но примеру 1. Получают следующие результаты: П р и м е р 10. Повтор ют пример 9 с той разницей, что на 182 кг (3033,3 эквивалента 21,8 эквивале та на моль используемого дипиридамо ла) лимонной кислоты нанос т порошковую смесь 70 кг (138,9 моль) дипиридамола и 30 кг гидрогенсульфата натри  (250 эквивалента 1,8 эк вивалента на моль дипиридамола). Пр этом Получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: ( 27,8 моль) дипиридамола смешивают с 0,5 кг пирогенной кремневой кисло ты, 0,7 кг кукурузного крахмала, 2,5 кг порошкового полиэтиленгликол со средним молекул рным весом 6000 Я 25 кг (423,7 эквивалента 15,2 эк вивалента на моль дипиридамола)  нтарной кислоты при в течение 2ч.

После охлаждени  просеивают и к фракции, содержащей зерна размером О,)-2,0 мм, добавл ют 0,4% стеарата магни  крупностью 0,1-2,0 мм, после чего смесь, наполн ют в капсулы из твердой желатины.

Высвобождение дипиридамола определ ют аналогично примеру 1. Получают следующие результаты:

Пример 12. Таблетки дипиридамола с 80 мг винной кислоты, снабженные покрытием.

Пример 13. Таблетки дипирндамола с 60 мг фумаровой кислоты, снабженные покрытием.

1 таблотка содержит, мг: Дипиридамол 75 (0,149 ммоль)

ФумароваЯ

60 (1,03 мэквиваленкислота ,94 эквивалента на моль дипиридамола )

Гликолат натри  картофельного

крахмала Поливинилпирролидон Стеарат магни  1 таблетка содержит, мг: 75 (0,149 моль) ДИпиридамол Винна  кис7 ,0 мг поливиниллота пирролидона и талька (1:1) 80 мг (1,07 мэквивалента на моль дипиридамола ) Гликолат натри  картофельного крахмала 84,0 Поливинилпиррол идо н 3,0 Стеарат 1,0 . Приготовление. Дипиридамол, винную кислоту и указанньй гликолат подвергают водному гранулированию с использованием поливинилпирролидона в виде 10%-го спиртового раствора с последующей сушкой. Полученные гранулы размером 0,1-1,25 мм смешивают со стеаратом магни  и смесь прессованием перевод т в кру1-лые дво ковыпуклые издели  диаметром 9 мм, на которыеj с целью придани  таблетке при тного вкуса, нанос т покрытие оксипропилметилцеллюлозы. Высвобождение дипиргвдамола опедел ют аналогично примеру 1. При этом получают следзтощие результаты: приготовление. Дипиридамол смеши вают с фумаровой кислотой и смесь подвергают влажному гранулированию с использованием поливинилпирролидо на в виде 10%-го спиртового раствор После сушки гранулы размером О,11 ,5 мм смешивают с остальными компонентами и смесь прессованием пере вод т в круглые дво ковыпуклые издели  диаметром 8 мм, на которые, с целью првдани  таблетке при тного вкуса, нанос т покрытие оксипропилметилцеллюпозы . Высвобождение дипиридамола определ ют аналогично примеру 1 образом. При этом получают следующие результаты: Пример 14. Таблетки дипиридамола с 60 мг фумаровой кислоты, снабженные покрытием. Повтор ют пример 13 с той разницей что дипиридамол смешивают со всеми компонентами и полученную сме подвергают гранулированию до зерен размером 0,4-1,0 мм. I При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола : Сравнительный пример I. Повтор ют пример 5 с той разницей, что фуMapOBjno кислоту примен ют в количес ве 7,7 кг (86,2 эквивалента 4 экв валента на моль дипиридамола). При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: Сравнение результатов примера 5 и 1 свидетельствует о том, что в пр мере 3 можно ожидать хорошее терапе тическое действие, так как при всех 1 38 значени х рН среды между периодами 50%-гои более 90%-го высвобождени  не имеет значени  большой временной интервал, тогда как по примеру 1 ожидаетс : а)неудовлетворительное терапевтическое действие в силу сравнительного временного интервала от 50%-го до 90%-го высвобождени  дипиридамола при рН 1,2; б)недостаточное терапевтическое действие при рН 4,0 и 6,0, причем временной интервал между 50%-го и 90%-го высвобождени  дипиридамола так же показывает большие колебани  его уровн  в крови. Сравнительный пример II. Повтор ют пример 5 с той разницей, что фуколичестмаровую кислоту примен ют в ве 7,7 кг (86,2 эквивалента 4 эквивалента на моль дипиридамола) и смесь гранулируют до зерен размером 0,01-0,99 мм. При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: рН Сравнение результатов сравнительных примеров I и II свидетельствует о том, что при наличии соотношени  дипиридамола и вещества кислого характера, меньше за вленного нижнего предела, и зёрен размером вне за вленных пределов результаты сравнительного примера 1, в котором размер зерен находитс  еще в за вленных пределах, еще ухудшаютс . Сравнительный пример III. Повто ют пример 4 с той разницей, что умаровую кислоту примен ют в колиестве 181,26 кг (3125,1 эквивалена 35 эквивалентов на моль дипиидамола ) . При этом получают следуюие результаты по высвобождению ипиридамола: о том, что при превьпаении за9 1151193Ш

 вленного верхнего предела соотно-рН 50% 90% шени  дипиридамола и вещества кислого характера положительный эффект

практически далее не усиливает-4,0 86 мин 300 мин

6,0 90 мин 320 мин

Сравнительный пример IV. Повто-Сравниение результатов примера 7 р ют пример 7 с той разницей, чтои сравнительного примера IV свидесмесь гранулируют до зерен разме-тельствует о том, что при использором 2,0-3,0 мм При этом получают вании зерен размером вне за вленных следующие результаты по высвобожде-пределов характеристика высвобождению дипиридамола: ни  дипиридамола значительно ухудшаетс .

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ДИПИРИДАМОЛА путем его смешения с вспомогательным веществом с последующим гранулированием, отличающийся тем, что, с целью снижения колебаний его уровня в крови, предварительно дипиридамол смешивают с веществом кислого характера в количестве 5-30 эквивалентов на 1 моль дипипидамола, и полученную смесь гранулируют до размера зерен 0,1-2,0 мм.