HU186078B

HU186078B - Process for producing pharmaceutical compositions for peroral application containing dipyridamol

Info

Publication number: HU186078B
Application number: HU822003A
Authority: HU
Inventors: Rolf Brickl; Peter Gruber; Gottfried Schepky; Gerhard Bozler
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1981-06-19
Filing date: 1982-06-18
Publication date: 1985-05-28
Also published as: DE3268380D1; FI80829C; MX160712A; DD202505A5; IE53543B1; KR840000229A; DE3124090C2; PT75077A; PH25637A; ATE17317T1; ES513235A0; SU1151193A3; EP0068191B2; EP0068191A2; MA19503A1; DE3124090A1; FI822173L; FI80829B; DK158540B; AU8496582A

Description

A találmány tárgya eljárás dipiridamolt tartalmazó új perorális gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek relatív biológiai felhasználhatósága 100% fölött van a dipiridamol-oldatokra vonatkoztatva és inter- és intraindividuális vérszint ingadozásuk lényegesen kisebb. A találmány szerinti új galenikus készítmények farmakokinetikai szempontból az eddig ismert galenikus formákhoz képest különleges előnyökkel rendelkeznek.

A dipiridamol [2,6-bisz (dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d] pirimidin] évek óta bevált hatóanyag. Az eddig ismert, ezt a hatóanyagot tartalmazó galenikus készítményeknek a dipiridamol különleges fizikai tulajdonságai következtében meghatározott alkalmazási területen bizonyos hátrányaik vannak.

Mivel a dipiridamol csak savas közegben oldódik jól vízben, szilárd galenikus készítményekből csak akkor megy oldatba és szívódik fel, ha a galenikus készítmények elegendő hosszú ideig tartózkodnak a savas közegben, azaz az oldhatóság és ennek következtében a felszívódás nagy mértékben függ a tartózkodási időtől és a gyomor és a felső bélrendszer pH-értékétőI. Ez a vérszint fokozott inter- és intraindividuális ingadozását idézi elő (I táblázat), mivel a beteg mozgékonysága, a beteg gyomrának és bélcsatornájának pH-értéke és a táplálkozás a felszívódásra jelentős befolyást gyakorol. Néhány betegnél a vérszint olyan alacsony, hogy gyakorlatilag a felszívódás elmaradásáról beszélhetünk.

Új, perorálisan beadható és a hatóanyag gyors felszabadulását lehetővé tevő dipiridamol készítményt dolgoztunk ki, amelynek lényege, hogy 1 mól dipiridamolra vagy 1 mól dipiridamol savaddíciós sóra vonatkoztatva legalább 5 egyenérték perorálisan elviselhető savas segédanyagot tartalmaz keverékként adott esetben a szokásos egyéb adalékanyagok mellett. Ez a dipiridamol készítmény azzal tűnik ki, hogy a gyomor és bélrendszer fiziológiai viszonyaitól (például a pH-értéktől, a pufferkapacitástól és a rendszer mozgékonyságától) függetlenül a dipiridamol reprodukálhatóan magas biológiai felhasználhatóságát hozza létre.

Ilyen tekintetben a legjobb beadási formának egy savas dipiridamol oldat bizonyult volna, mivel ebben a hatóanyag már oldott formában van; és így teljes felszívódás, valamint ehhez kapcsolódóan nagyon magas biológiai felhasználhatóság lett volna várható. Ilyen indok alapján szokásos, hogy valamilyen galenikus készítmény minőségét relatív biológiai felhasználhatóságként a hatóanyag oldatához viszonyítva adják meg. Ehhez a vérszint görbe (rövidítése: AUC) alatti területet határozzák meg és az oldatéval (100%) hasonlítják össze. Egészen meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a dipiridamolnak a relatív biológiai felhasználhatósága a találmány szerinti szilárd készítmény esetén egy savas dipiridamol oldat alkalmazásával összehasonlítva az elméletileg lehetségesnek tekinthető 100%os határ fölött, nevezetesen 140—150%-nál van.

Radioaktív jelzett dipiridamollal végzett kísérletekből, amikor az anyagot egyszer intravénásán savas oldatként adtuk, máskor perorálisan adtuk savas oldatként, a következő eredmények állapíthatók meg.

A dipiridamol akkor is, ha a szervezetbe oldott formában juttatjuk, nem teljesen, hanem csak körülbelül 60—70%-ban szívódik fel. Erre a felszívódási arányra egyrészt mindkét beadási mód esetén a vizeletkiválasztás összehasonlításából, másrészt clearance-számításokból is következtethetünk.

A 2 039 737 számú nyilvánosságrahozott nagybritanniai szabadalmi bejelentés 8. példájában 0,5 kg dipiridamolból és 0,25 kg fumársavból álló granulátumot, valamint előállítását ismertetik. Ebben a készítményben 1 mól dipiridamolra 4 egyenérték fumársav van. A példát reprodukálva olyan dipiridamol granulátumot kaptunk, amelynek pH-tól független oldhatósága messzemenően nem volt kielégítő, habár a fumársav feleslegben, 1 mól dipiridamolra négy egyenérték mennyiségben volt jelen. Az említett bejelentés 2. ábrája azt is mutatja, hogy egy óra múlva a hatóanyagnak csak 10%-a szabadult fel és csak hat óra múlva szabadult fel körülbelül 100%-a. Ebből és az ott leírt előállítási módból az állapítható meg, hogy a dipiridamol késleltetett formájáról van szó. A találmány szerinti készítmények az ismert készítménytől abban különböznek, hogy körülbelül 0,5—2 órával a bevétel után jól reprodukálható vérszintet idéznek elő a lehetséges legnagyobb biológiai felhasználtság mellett.

A találmány szerinti készítmények az ismert készítményhez képest azzal tűnnek ki, hogy a dipiridamol vagy savaddíciós sója bensőséges keverékét tartalmazzák valamilyen fiziológiailag elfogadható, savas kémhatású anyaggal, és 1 mól dipiridamolra vonatkoztatva a savas anyag legalább 5 egyenérték mennyiségben van jelen. Nem volt várható, hogy a sav további feleslege azonnal a dipiridamol biológiai felhasználhatóságának szignifikáns növekedését idézi elő.

Vizsgáltuk a dipiridamol oldhatóságát, illetve oldódási sebességét a hozzáadott sav mennyiségének (adagonként) függvényében; a következő két táblázatban ezt a függvényt mutatjuk be dipiridamol filmtablettákon tablettánként különböző mennyiségű borkősav, illetve fumársav adalék példáján. A tablettákat in vitro az USP XX paddlemódszer szerint vizsgáltuk 500 ml 6 pH-értékű hígított Mcllvain-pufferban 100/percnél.

In vitro felszabadulási sebesség dipiridamol filmtablettákból különböző fumársav adalékkal 6 pfíértékű hígított pufferoldatban (75 mg dipiridamol /tabletta)

Perc	Felszabadult dipiridamol (%) hozzáadva tablettánként
0 mg	30 mg	60 mg 120 mg fumársavat	180 mg
5	7	17	37 53	66
10	7	27	60 77	85

-2186078

In vitro felszabadulási sebesség dipiridamol filmtablettákból különböző borkősav adalékkal 6 pHértékü hígított pufferoldatban (75 mg dipiridamol /tabletta)

Perc	Felszabadult dipiridamol (%) hozzáadva tablettánként
0 mg	10 mg	20 mg 30 mg borkősavat	40 mg	80 mg
10	7	13	21 35	33	39
30	7	13	21 40	50	68

Nem volt előre látható, hogy a dipiridamol, ha csak viszonylag kis abszolút mennyiségben van jelen és teljesen oldott, erősen túltelített oldatokat — amelyek a valódi oldhatóság 20-szoros koncentrációjáig terjednek — alkot, és ez a viselkedés különösen akkor jelentkezik, ha több mint 5 egyenérték savas kémhatású anyag van jelen 1 mól dipiridamolra vonatkoztatva. A találmány szerinti új készítményekkel végzett in vivő kísérletek azt mutatják (1. és 2. ábra), hogy savas oldatokhoz viszonyítva a találmány szerinti készítmények beadása esetén körülbelül 150%-os biológiai felhasználhatóság érhető el. A találmány szerinti készítmények további előnye, hogy a pH-tól független oldhatóság következtében a felszabadulás módozata és ezzel a vérszint is szabályozható anélkül, hogy a biológiai felhasználhatóság károsodna.

A relatív biológiai felhasználhatóság növekedésének rendkívül meglepő felismerése — az oldathoz képest körülbelül 150% — esetleg azon alapulhat, hogy túltelített, nagyobb koncentrációjú hatóanyag oldatok képződnek. A dipiridamolnak oldott formában való bevétele esetén nem kizárt, hogy a hatóanyag egy része a felső bélszakaszban már kiválik az oldatból, mielőtt teljesen felszívódna, és ez a jelenség — úgy tűnik — túltelített oldatoknál meglepő módon nem lép fel. Szem előtt kell tartani, hogy a savas gyomorból a bélbe való átjutásnál a dipiridamol oldhatósága sokkal több, mint ezres faktorral csökken és például 7 pHértéken csak körülbelül 1 mg/liter. Körülbelül 4,0 pH-értéktől a dipiridamol oldhatósága már olyan csekély, hogy gyakorlatilag vérszintje nem alakul ki.

Mivel a dipiridamol reverzibilisen ható anyag, azaz gyógyászati hatékonysága csak akkor jelentkezik, ha megfelelő magas vérszintet tartunk fent, a találmány szerinti készítménnyel a gyógyászati hatás további javulása érhető el. A találmány szerinti új galenikus készítmények a szokásos készítményekhez képest összegezve a következő előnyöket mutatják.

1. Nagyobb biológiai felhasználhatóság.

2. Nagyobb gyógyászati biztonság, amit azzal érünk el, hogy egyrészt az ismert formákra jellemző inter- és intraindividuális ingadozásokat csökkentjük, másrészt teljesen hatástalan vérszintértékek nem jelentkeznek (például olyan betegek' nél, akiknél rendszerint a dipiridamol nem szívódik fel; 3. ábra).

3. A felszabadulás szabályozásával a gyógyászati hatás javítható és nagyobb adagoknál a mellékhatások elkerülhetők (2. ábra).

4. Esetenként a fokozott biológiai felhasználhatóság lehetővé teszi az adag csökkentését (a 4. ábra azt mutatja, hogy az adagnak 50 mg-ra való csökkentése még biológiailag egyenértékű formát eredményez).

Kitűnt, hogy a dipiridamolnak a relatív biológiai felhasználhatóság jelentős növekedése számos perorális beadáshoz alkalmas gyógyszer formával megvalósítható. A magas vérszint szempontjából jelentős a savas segédanyag megválasztása és megfelelő viszonya a dipiridamolhoz.

Mélyreható vizsgálatok azt mutatták, hogy legalább 5 egyenérték savas segédanyag szükséges 1 mól dipiridamolhoz, hogy a dipiridamol biológiai felhasználhatóságának jelentős javulását érjük el. A savas segédanyag mennyiségének a dipiridamolhoz viszonyítva nincs felső korlátja; csak az határolja be, hogy túl nagy mennyiség esetén a dipiridamol jól lenyelhető perorális formája már nem valósítható meg. Előnyös 1 mól dipiridamolra vonatkoztatva 10—30 egyenérték savas segédanyag. A dipiridamol — mint már említettük — savaddíciós sója alakjában is alkalmazható. A dipiridamol savaddíciós sóiként szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető addíciós sói jöhetnek számításba. Alkalmas sav például a sósav, borkősav vagy citromsav. Savas segédanyagként számos gyógyászatilag elfogadható élvezhető szerves sav, valamint szervetlen és szerves sók, például citromsav, borkősav, almasav, aszkorbinsav, fumársav, borostyánkősav, adipinsav stb. az említett savak monokálium- és nátriumsói, így monokálium-citrát és monokálium-tartarát, de nátriumhidrogén-szulfát, betain-hidroklorid stb. is használható. Esetenként anhidridek, amelyek víz jelenlétében savvá hidrolizálnak, is alkalmazhatók a dipiridamol oldhatóságának fokozására, így borostyánkősav-anhidrid, glutársav-anhidrid vagy Dglukuronsav-gamma-lakton. Előnyösek azok a készítmények, amelyek fumársavat tartalmaznak. Ezek a készítmények tárolás alatti állandóságukkal tűnnek ki.

Az az egyszerű mód, amellyel az optimális, perorális szilárd dipiridamol gyógyszerkészítmények megvalósíthatók, nem volt előre látható és a szakember számára kétségtelenül meglepő. A találmány értelmében például az előnyös dipiridamol készítményeket úgy állítjuk elő, hogy dipiridamolt vagy savaddíciós sóját és fumársavat kötőszerrel vagy enélkül egyszerű módon összekeverünk, majd tablettapréseken vagy forgópréseken összepréseljük. Az összepréselt testeket ezután száraz granuláló berendezésen kemény zselatin kapszulákba való töltéshez ismét feltörjük. Az optimális vérszint elérése szempontjából döntő szerepe van a savas segédanyag mennyiségének, a savas segédanyag jellegének és a száraz granulátum szemcseméret megoszlásának.

A dipiridamol vagy savaddíciós sója a savas segédanyagokkal szemcsézhető is, és a 0,1—2,0 mm (előnyösen 0,5—1,0 mm) átmérőjű szemcséket elkülönítjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük.

A dipiridamol granulátomok és a szemcsék végül olyan lakkal is bevonhatók, amely lehetővé teszi a gyomor- és bélrendszerben a hatóanyag legalább 90%-ának 2 óra alatt való egyenletes felszabadulását.

A hatóanyag a savas segédanyaggal, valamint további, közvetlenül tablettázható segédanyagok3

-3186078 kai, továbbá csúsztatószerrel közvetlenül tablettázható keverékké is feldolgozható, és ezt tablettamagokká préseljük, majd lakkal vagy ízt álcázó bevonattal látjuk el.

Természetesen a hatóanyag egy, illetve több savas segédanyaggal először nedvesen, majd szárazon granulálható, majd további segédanyagok hozzákeverése után granulátomokat tablettamagokká préselhetjük. Úgy is eljárhatunk, hogy a hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal nedves vagy száraz granulálással először granulátummá alakítjuk, és ehhez adjuk a savas segédanyagokat, valamint a csúsztatóanyagot és végül a masszát tablettamagokká préseljük.

Különösen alkalmas savnak bizonyult a fumársav. Ez a sav fiziológiailag teljesen ártalmatlan, jól préselhető és a dipiridamoílal nem képez higroszkópos keveréket. A találmány szempontjából jelentős csekély oldhatósága; ez gondoskodik arról, hogy a gyomor- és bélrendszerben a granulátum magja körül mindig kielégítő savas mikroszféra legyen jelen, amelyben a nehezen oldódó dipiridamol biztosan és teljesen feloldódik.

Ha gyógyászati okokból csökkentett, de széles vérszint maximum kívánatos, elérésére számos galenikus lehetőség van. Amint az 1. és 2. példa mutatja, a savadalék növelése gyorsítja a dipiridamol felszabadulását, csökkentése (2. példa) viszont lassítja a hatóanyag felszabadulását.

A dipiridamol granulátumok további kiviteli aiakjaí abban különböznek, hogy a vízben jól oldódó kötőszerek, így polivinil-pirrolidon mellett víz jelenlétében nyálkaképző segédanyagok vagy éppen víztaszító segédanyagok keverhetők a dipiridamolhoz és a savas segédanyaghoz. Amint a 3. és

4. példában a hatóanyag felszabadulás eredményei bizonyítják, részben a hatóanyag felszabadulásának jelentős elhúzódása — körülbelül 2 óra időtartamig — lép fel.

Ha azonban a dipiridamol vérszintjének nagyon gyors növekedése kívánatos, akkor a savadalék növelése mellett vagy a granulátum szemcseméretének csökkentése (a felület növelése) mellett különösen előnyösen a sav jellege változtatható. Különösen a borkősav, citromsav, almasav, aszkorbinsav stb. fokozott oldékonysága alapján a dipiridamol in vitro 5 percen belül teljesen és a közeg pHértékétől függetlenül feloldódik (lásd 6. példa).

A dipiridamol vagy savaddíciós sója és a sav kombinációja tabletta alakjában is meglepően egyszerű módon valósítható meg. Kitűnt, hogy a szokásos tablettázási segédanyagok jelenlétében is a tablettázáshoz alkalmazott préselési művelet elegendő a hatóanyag és a hozzáadott sav megfelelően bensőséges mechanikai kapcsolatának létrehozásához. A tablettákra vonatkozó példák (lásd a táblázatokat az 5. és 6. oldalon), amelyekben 40, illetve 80 mg borkősavat alkalmaztunk 75 mg dipiridamolra (10. példa), valamint a 11. és 12. példák, amelyek azonos hatóanyagtartalom mellett 60, illetve 120 mg fumársav alkalmazását mutatják be, megvilágítják az előbb mondottakat. Az íz miatt a tablettákat mindig vékony hidroxipropil-metil-cellulóz réteggel látjuk el. A jobb feldolgozhatóság érdekében (higroszkópos viselkedés ellen) a 10. példában bevont borkősavat használtunk fel. In vitro oldódási vizsgálatok nem mutattak jelentős 4 eltérést a bevont és a bevonat nélküli borkősav között.

Anélkül, hogy további példákban részleteznénk, a szakember számára könnyen érthető, hogy a hozzáadott segédanyagok jellegének és mennyiségének, a savas segédanyag jellegének és mennyiségének megválasztásával, az előállítási módszerrel (granulátum részecskeméret) a dipiridamol hatóanyag felszabadulása tág határok között a gyógyászati követelményeknek megfelelően szabályozható.

A segédanyagként alkalmazott polivinil-pirrolidon, hidrogénezett ricinusolaj és poliakrilsav mellett egyéb segédanyagok, így metil-, etil-, hidroxi-etil- vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz is használható. Ezenkívül a dipiridamolt vagy savaddíciós sóját és savas segédanyagot tartalmazó keverékek a kívánt felszabadulás elérése érdekében szerves oldószerekben oldott zsírokkal vagy a gyomornedvnek ellenálló lakkokkal, így cellulóz-acetát-ftalát tal, sellakkal, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal együtt granulálhatok, majd préselhetők és ismét granulátumokká tördelhetők.

Ha gyógyászati okokból nagyobb dipiridamol adagok szükségesek és esetleges mellékhatások miatt a nagy vérszint csúcsok elkerülendők, a találmány szerint ezek elsősorban a 8. és 9. példákban leírt formákkal valósíthatók meg. Például 100 mg feletti dipiridamol adagolása esetén az említett formákkal a nagyon magas vérszintcsúcsok helyett a vérszint maximum elnyújtása valósítható meg. Mivel ezek a formák a hatóanyagot szabályozott módon, például 1 és 2 óra között adják le, a kis részecskék már nagyrészt a duodénumban találhatók, azaz 4,0 pH-érték fölötti tartományban.

Ezért ezek a formák a hatóanyagot olyan pH közegben kell, hogy szabaddá tegyék, amelyben a hatóanyag biológiai értelemben gyakorlatilag már nem oldható. Ha a dipiridamol felszabadulását még jobban késleltetjük, azaz a kis dipiridamol egységek az alsóbb bélszakaszokba jutnak, akkor a teljes feloldódás és felszívódás már nem valósul meg. A dipiridamol felszívódásának optimumát úgy érjük el, hogy — a találmány értelmében — a savas segédanyag jellege és mennyisége, az adalékanyagok jellege, a feldolgozás módja közötti összefüggések alapján a beállítandó hatóanyag felszabadulást pontosan meghatározzuk.

A találmány szerinti készítmények in vivő vizsgálata embereken.

Az összes vizsgálatot egészséges, önkéntes személyeken, főleg ún. „cross over” kísérletben végeztük. Mivel a dipiridamolnak csak nagyon csekély mennyisége válik ki a vizelettel, biológiailag elfogadható paraméterként kizárólag a fluorescens-méréssel meghatározott plazmaszintet értékeltük. Embereken az 1., 6., 8., 10., 11. és 12. példák szerinti galenikus készítményeket vizsgáltuk.

Tekintettel arra, hogy in vivő a találmány szerinti új perorális és nem késleltetett formák egymástól lényegesen nem különböznek, az ábrákon csak az

1., 6. és 8. példák eredményeit mutatjuk be.

Az 1. ábra 12 kísérleti személy plazmaszintjét mutatja 75 mg dipiridamol oldat beadására az 1. példa szerinti kapszulával összehasonlítva. Kitűnik, hogy rövid késlekedés után (lag time) — amelyet feltételezhetően a kapszula oldódása okoz, —

-4186078 az új forma esetén átlagosan nagyobb értékek állapíthatók meg.

A 2. ábra azt mutatja, hogy szabályozott felszabadulás esetén a vérszint maximumok csak jelentéktelen mértékben magasabbak, mint a jelenleg forgalomban lévő készítmények esetén. Ez a maximum azonban lényegesen hosszabb ideig tart, azaz a dipiridamol ilyen formákban gyógyászatilag sok. kai hosszabb ideig hat anélkül, hogy a mellékhatások kockázata növekedne.

Az egyes kísérleti személyek plazmaszintjének ; tanulmányozásából kitűnik, hogy elsősorban a ke;reskedelmi készítmény alacsony értékeinél és az esetenként jelentkező felszívódás elmaradásánál („non-absorbern”) a vérszint nagyon magas növekedése lép fel (3. ábra), míg azoknál a kísérleti személyeknél, akiknél a kereskedelmi készítmény hatására jó plazmaszint alakul ki, viszonylag csekély növekedés mutatkozik. Ezáltal a kezelési nehézségeket okozó, egyébként szokásos vérszint ingadozások jelentősen csökkennek. Ez a tény megállapítható a kereskedelmi készítmény és a találmány szerinti készítmény I. táblázatban feltüntetett variációs hányadosainak összehasonlításából is. A 0,25 óránál meghatározott érték kivételével (ezt az értékét a kapszula feloldódása szabja meg) az új készítmény variációs hányadosai körülbelül 60%-kai kisebb értéket mutatnak.

I. táblázat

A kereskedelmi készítmény és az új készítmény variációs együtthatóinak összehasonlítása

Időpont	Variációs együttható, % Kereskedelmi készítmény	(standard átlagértékkel) Találmány szerinti készítmény
0,25	92,4	141,1
0,50	120,9	45,0
0,75	63,2	15,8
1,00	59,6	17,0
1,33	58,1	18,5
1,83	54,7	20,7
2,33	55,4	23,3
3,00	50,6	31,0
4,00	60,6	31,0
5,50	61,4	43,6
8,00	61,6	28,1

A 4. ábra azt mutatja, hogy az új készítményeknél az adagot 75 mg-ról 50 mg-ra — azaz 33%-kal — csökkentve a jelenlegi kereskedelmi készítménynek megfelelő plazmaszint alakul ki.

Az ábrákon MCG/ML jelentése mikrogramm/milliliter.

A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak.

1. példa kg dipiridamolt összekeverünk 6,3 kg fumársawal és a keveréket megnedvesítjük 2 kg 15%-os alkoholos polivinil-pirrolidon oldattal. 40 °C-on való szárítás és szitálás után a granulátumot összekeverjük 300 g polivinil-pirrolidon porral és 100 g magnézium-sztearáttal. A nagy tablettákká préselt keveréket száraz granuláló berendezésben széttördeljük és szitáljuk. A 0,4—1,0 mm-es granulátumfrakciót használjuk fel, ezt kemény zselatin-kapszulákba töltjük.

A dipiridamol in vitro hatóanyag felszabadulása. Körülményük: USP XX paddle-módszer, 100/perc, 37 °C (ha mást nem adunk meg, az in vitro felszabadulást mindig ilyen körülmények között vizsgáltuk) pH - 1,2 USP gyomornedv pH = 4,0 1 Mcllvain-puffer.

pH = 6,0 J

Bemérés; 75 mg (a dipiridamolra vonatkoztatva).

pH-érték	Dipiridamol' felszabadulása
50%	>90%
1.2	3 perc	8 perc
4,0	4 perc	12 perc
6,0	5 perc	15 perc

2. példa kg dipiridamolt, 45 kg fumársavat és 9 kg polivinil-pirrolidont 20 percig Kubus-féle keverőben keverünk. Hozzáadunk 0,5 kg magnéziumsztearátot és még 5 percig keverjük. A keveréket forgóprésbe juttatjuk, amely után száraz granuláló berendezés és szita van kapcsolva. A 0,4—1,0 mmes frakciót használjuk fel. A finomabb részeket visszavezetjük és újból préseljük. A granulátumot a kívánt adagolástól függően megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.

A dipiridamol felszabadulása

pH-érték	50%	>90%
1,2	6 perc	12 perc
4,0	7 perc	20 perc
6,0	7 perc	25 perc

3. példa kg dipiridamolt, 30 kg fumársavat, 29 kg poliakrilsavat (kereskedelmi neve: Carbopol 940), 1 kg magnézium-sztearátot pontosan a 2. példában leírt módon granulátumokká dolgozunk fel.

A dipiridamol felszabadulása

pH-érték	50%	>90%
1.2	12 perc	25 perc
4,0	15 perc	40 perc

4. példa

2,5 kg dipiridamolt, 5,0 kg fumársavat, 1,3 kg hidrogénezett ricinusolajat (kereskedelmi neve: Cutina HR), 0,1 kg pirogén kovasavat (kereskedelmi neve: Aerosil) pontosan az 1. példában leírt módon granulátumokká dolgozunk fel.

A dipiridamol felszabadulása

pH-érték	50%	75%	>90%
1,2	28	65	105 perc
4,0	34	72	123 perc

-5186078

5. példa

8,5 kg dipiridamolt összekeverünk 9,0 kg betain-hidrokloriddal és a keveréket megnedvesítjük

2,2 kg 10%-os izopropanolos polivinil-pirrolidon oldattal. 40 °C-on való szárítás és szitálás után a granulátumot összekeverjük 100 g magnéziumsztearáttal és 230 g pirogén kovasavval (Aerosil). A tablettákká préselt keveréket granulátumokra széttördeljük; a 0,4—1,2 mm-es frakciót használjuk fel.

A dipiridamol felszabadulása

pH-érték	50%	>90%
1,2	5 perc	9 perc
4,0	7 perc	14 perc

7. példa

Örvényréteges granulálóban 14 kg dipiridamolt, 0,5 kg pirogén kovasavat (kereskedelmi neve: Aerosil), 0,7 kg kukoricakeményítőt, 2,5 kg porított polietilén-glikol 6000-et és 25 kg borostyánkősavat 70 °C-on 2 óra hosszat örvényeltetünk. Lehűlés után 1,0 mm lyukbőségű szitán szitáljuk, hozzákeverünk 0,4% magnézium-sztearátot és kemény zselatinkapszulákba töltjük.

A dipiridamol felszabadulása kemény zselatinkapszulákból

pH-érték	50%	>90%
1,2	9 perc	18 perc
4,0	12 perc	22 perc

Közel azonos eredményekhez jutunk, ha betainhidroklorid helyett nátrium-hidrogén-szulfátot alkalmazunk.

6. példa

200 kg, 0,5—0,8 mm-es, gömbszerű kristályformájú borkősavat forgó üstben 5%-os alkoholos hidroxi-propil-metil-cellulóz oldattal izolálunk.

Minden esetben 10%-os alkoholos polivinilpirrolidon oldattal megnedvesítve 8 sr dipiridamol és 2 sr fumársav finoman porított keverékét addig szórjuk bele, míg a szemcsék szabadon gurulnak. Rövid szárítási szakasz után ismét ragasztöoldatot permetezünk be, majd további port adunk hozzá, összesen 150 kg porkeveréket adagoltunk és ehhez körülbelül 75 kg ragasztóoldat szükséges. A hatóanyagszemcsék 0,6-0,9 mm-esek, 33% hatóanyagot és 64% szerves savat tartalmaznak. A szemcséket az utolsó poradagolás után jól megszárítjuk.

A dipiridamol felszabadulása

pH-érték	50%	>90%
1,2	2 perc	3 perc
4,0	2 perc	3 perc
6,0	2 perc	4 perc

Indítómagként még cukorgolyócskákat (Nonpareille) vagy a következő savakat, illetve savas kémhatású anyagokat alkalmazzuk: citromsav, aszkorbinsav, almasav, borostyánkősav, nátrium-hidrogén-szulfát, betain-hidroklorid, az említett több bázisú szerves savak mononátrium- vagy káliumsói.

A felviendő porkeverék savas komponenseként fumársav mellett az összes említett, savas kémhatású anyag felhasználható, előnyösen fumársav, borostyánkősav és betain-hidroklorid. Az említett savas anyagok keverékei is használhatók.

A dipiridamol és a savas kémhatású anyag aránya a magokra felviendő keverékben a fent említett 8:2 arány mellett még a következő lehet: 10:0; 9:1; 7:3; 6:4; 5:5; 4:6; 3:7; 2:8; 1:9. Az indítómagra felvitt porkeverék mennyisége is változtatható. Meg kell bizonyosodni arról, hogy a szemcséknél 1 mól dipiridamolra legalább 5 egyenérték savas segédanyagot alkalmazzunk.

Borostyánkősav helyett fumársav, nátrium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-tartarát is használható. A dipiridamol és a sav, illetve a savanyú só arányát a megadott határok között a keverék összetételének változtatásával módosíthatjuk.

8. példa

A 6. példa szerint előállított 1,9 kg dipiridamol-szemcséket terelőkkel ellátott, gyorsan forgó, drazsírozó üstben megpermetezzük 1:1 arányú izopropanol és aceton eleggyel készült 10%-os hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-ftalát oldattal (kereskedelmi neve: HP 55). Lágyítóként triacetint adunk hozzá.

s% bevonat esetén a hatóanyag felszabadulás a következő:

pH-érték	25%	50%	75%	90%
1,2	19 perc	40 perc	63 perc	87 perc
4,0	17 perc	35 perc	64 perc	90 perc
5,0	14 perc	30 perc	55 perc	85 perc

9. példa kg dipiridamolból, 2,5 kg porított polietilénglikol 6000-ből, 3 kg fumársavból, 2 kg borkősavból és 0,3 kg pirogén kovasavból (kereskedelmi neve: Aerosil) granulátumokat állítunk elő. Szitálás után hozzákeverünk 0,2 kg magnézium-sztearátot és 10 mm-es bikonvex magokká préseljük: egy mag súlya: 260 mg = 100 mg dipiridamol/mag. Alapos pormentesítés után a magokat drazsírozó üstben diffúziós membránnal látjuk el. A magokat metakrilsav és metakrilsav-észter keverékpolimerizátum (Eudragit S^(R)) és hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55^<R)) 2:8 arányú oldatával permetezzük (aceton és izopropanol 1:1 arányú elegyében). A száraz lakkra vonatkoztatva lágyítóként 25% polietilén-glikol 6000-et és kívánt esetben színezőlakkot és talkumot adunk hozzá.

s% bevonathányad esetén a következő felszabadulási értékeket kapjuk:

pH-érték	25%	50%	75%	90%
1,2	25 perc	44 perc	68 perc	95 perc
4,0	30 perc	40 perc	74 perc	105 perc
6,0	27 perc	39 perc	54 perc	77 perc

-6186078

10. példa

Dipiridamol filmtabletták 80 mg borkősav/tabletta tartalommal

Egy tabletta tartalma:

dipiridamol vagy 75 mg dipiridamol-hidroklorid 80 mg borkősav 80 mg tabletta segédanyagokkal kiegészítve 250 mg-ra.

Előállítás:

A hatóanyagot a tabletta segédanyagokkal — a csúsztatószer kivételével — vizesen granuláljuk. A kész granulátumhoz hozzáadjuk a csúsztatószert, valamint a polivinil-pirrolidonnal és a talkummal bevont borkősavat, így préseléshez alkalmas keveréket kapunk. A keverékből 8 mm átmérőjű, kerek bikonvex darabokat préselünk. Az íz álcázása érdekében hidroxi-propil-metil-cellulóz bevonattal látjuk el.

11. példa

Dipiridamol filmtabletták 60 mg fumársav/tabletta tartalommal

Egy tabletta tartalma:

dipiridamol vagy 75 mg dipiridamol-hidroklorid 80 mg fumársav 60 mg tabletta segédanyagokkal kiegészítve 195 mg-ra.

Előállítás :

A dipiridamolt összekeverjük a fumársawal és nedvesen granuláljuk. A kész granulátumhoz hozzáadjuk a többi, közvetlenül tablettázható segédanyagokat, így préseléshez alkalmas keveréket kapunk. 8 mm átmérőjű, kerek bikonvex magokat préselünk, majd az íz álcázására drazsírozó üstben hidroxi-propil-metil-cellulóz bevonattal látjuk el.

12. példa

Dipiridamol filmtabletták 120 mg fumársav/tabletta tartalommal

Egy tabletta tartalma:

dipiridamol 75 mg fumársav 120 mg tabletta segédanyagokkal kiegészítve 225 mg-ra.

Előállítás:

A 60 mg fumársavat tartalmazó dipiridamol filmtablettákkal analóg módon.

13. példa

Dipiridamol filmtabletták 60 mg fumársav /tabletta tartalommal

Egy tabletta tartalma:

dipiridamol 75,0 mg tabletta segédanyagok 60,0 mg fumársav 60,0 mg

Előállítás:

A dipiridamolt a szokásos tabletta segédanyagokkal all. példában leírtaktól eltérő módon granuláljuk. Ehhez a granulátumhoz adjuk hozzá a fumársavat és a csúsztatószert, így préselhető keveréket kapunk. A további feldolgozást all. példában leírtakkal analóg módon végezzük.

14. példa

Dipiridamol filmtabletták 60 mg fumársav/tabletta tartalommal

Egy tabletta tartalma:

dipiridamol 75,0 mg tabletta segédanyagok 60,0 mg fumársav 60,0 mg

Előállítás:

A 2. példában leírtak szerint 75 kg dipiridamolból, 60 kg fumársavból és 60 kg közvetlenül tablettázható segédanyagból (többek között polivinilpirrolidonból, magnézium-sztearátból) szárazon granulátumokat készítünk, így préselhető keveréket kapunk. Ebből all. példában leírtak szerint 8,0 mm átmérőjű magokat préselünk, amelyeket ízálcázó bevonattal látunk el.

Claims

1. Eljárás dipiridamolt tartalmazó perorális gyógyszerkészítmények előállítására granulátumok, szemcsék vagy tabletták alakjában, amelyek relatív biológiai felhasználhatósága 100% fölött van a dipiridamol oldatára vonatkoztatva, továbbá inter- és intraindividuális vérszint ingadozásuk lényegesen csökkent, azzal jellemezve, hogy 1 mól dipiridamolt vagy 1 mól dipiridamol savaddíciós sót legalább 5 egyenérték perorálisan elviselhető savas segédanyaggal és adott esetben még a szokásos segédanyagokkal szemcsékké vagy granulátumokká feldolgozunk és az így kapott granulátumokat, illetve szemcséket letöltjük vagy tablettákká préseljük, és adott esetben bevonattad látjuk el.

2. Az J. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy 1 mól dipiridamolra vagy 1 mól dipiridamol savaddíciós sóra 10—30 egyenérték perorálisan elviselhető savas segédanyagot alkalmazunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy savas segédanyagként borkősavat, citromsavat, fumársavat, borostyánkősavat, almasavat, aszkorbinsavat, adipinsavat, az említett savak savanyú nátriumvágy káliumsóját, nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfátot, betain-hidrokloridot, a borostyánkősav, glutársav vagy D-glukuronsav-gamma-lakton vízben savvá hidrolizáló anhidridjét vagy az említett savas segédanyagok keverékét, előnyösen fumársavat használunk.

4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy 0,1-2,0 mm, előnyösen 0,25—1,25 mm átmérőjű granulátumokat állítunk elő és adott esetben kemény zselatinkapszulákba töltjük.

5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy 0,1—2,0 mm, előnyösen 0,5—1,5 mm átmérőjű szemcséket állítunk elő és adott esetben kemény zselatinkapszulákba töltjük.

6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy szokásos segédanyagként még vízoldható kötőanyagot és/vagy nyálkaképző segédanyagot és/vagy víztaszító segédanyagot keverünk hozzá.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a keveréket segédanyagként metil-, etil-, hidroxi-etil- vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy zsírok poiiakrilsavai jelenlétében préseljük és granuláljuk.

8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a dipiridamolt vagy savaddíciós sóját egy vagy több savas segédanyaggal, valamint további, közvetlenül tablettázható segédanyaggal, továbbá csúsztatószerrel közvetlenül tablettázható keverékké feldolgozzuk, majd tablettamagokká való préselés után ízálcázó bevonattal vagy lakkal látjuk el.

9. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a dipiridamolt vagy savaddíciós sóját egy vagy több savas segédanyaggal nedves, illetve száraz

5 granulálással granulátummá alakítjuk, majd további segédanyagok hozzákeverése után magokká préseljük és a kapott magokat ízálcázó bevonattal vagy lakkal látjuk el.

10. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti el¹0 járás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a dipiridamolt vagy savaddíciós sóját a szokásos segédanyagokkal nedves, illetve száraz granulálással granulátummá alakítjuk, majd egy vagy több savas segédanyag, valamint csúsztatószer hozzá15 adása után magokká préseljük és a kapott magokat ízálcázó bevonattal vagy lakkal látjuk el.