JPH10509180A

JPH10509180A - 胃腸障害の処置用のファモチジンとスクラルファートの安定化組成物

Info

Publication number: JPH10509180A
Application number: JP8517038A
Authority: JP
Inventors: マックナレー，ゲラード，ピー; ロチェ，エドワード，ジェイ
Original assignee: マックネイル−ピーピーシー，インコーポレイテッド; マックナレー，ゲラード，ピー; ロチェ，エドワード，ジェイ
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-11-21
Publication date: 1998-09-08
Also published as: AU4241596A; WO1996015775A1; US5593696A

Abstract

(57)【要約】胃障害の処置に有効な、経口剤形が開示されている。これらの剤形には、活性成分として、ファモチジンとスクラルファートとが含まれる。剤形においてファモチジンは、ファモチジンとスクラルファートとの間の相互作用を防止し、剤形の安定性を改良するバリヤー層を備えている。

Description

【発明の詳細な説明】胃腸障害の処置用のファモチジンとスクラルファートの安定化組成物技術分野本発明は、活性成分の組合わせを含む、胃腸障害や窮迫の処置または治療用の組成物およびかかる組成物の固形の剤形(dosage form)に関する。背景技術ある種のヒスタミンＨ₂−レセプタ拮抗薬はペプシンの潰瘍や胃潰瘍などの胃障害の処置に有効であることが知られている。このタイプの馴染みのある化合物は、シメチジン、ラニチジンおよびファモチジンである。化合物３−［［［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−チアゾリル］メタチル］チオ］−Ｎ−（アミノスルホニル）プロパンイミドアミド（「ファモチジン(famotidine)」）は、このクラスの有効な抗潰瘍薬である。スクラルファート(sucralfate)は、潰瘍部位において細胞保護バリヤーを形成することにより抗潰瘍薬として作用する、硫酸塩化したショ糖と水酸化アルミニウムとの複合体である。薬は経口で投与され、胃潰瘍や十二指腸潰瘍の処置に有効であることが見出だされた。（W.A.Ritschel,Antacides and Other Drugs in GI Diseases，Drug Intelligence Publications: Hamilton，Illinois(1984)）。スクラファートをヒスタミンＨ₂−レセプタ拮抗薬と組合わせて投与することが提案されている。例えば、ＷＯ９２／０９２８６は、（ファモチジンなどの）ヒスタミンＨ₂−レセプタ拮抗薬をスクラルファートとともに含む薬剤組成物であって、その組成物においてスクラルファートがバイオ接着剤やバッファーとして作用することを開示する。ヒスタミンＨ₂−レセプタ拮抗薬とスクラルファートはインビボ(in vivo)でバイオ接着複合体を形成し、それは拮抗薬を胃壁に向けることが開示されている。開示された組成物は、粉末、錠剤または液体懸濁液の形態で調製されるであろう。ファモチジンとスクラルファートが一緒に投与されるとき、ファモチジンは酸分泌を抑制するように働くがスクラルファートは胃の酸性を中和するように働き、組合わせ作用は非常に効果的である。ファモチジンとスクラルファートとを含有する組成物は胃の障害の処置に極めて有効であるが、ファモチジンとスクラルファートの双方を含む組成物においてスクラルファートはファモチジンを退化させる傾向があり、その組成物を有効ではなくすることが見出だされた。発明の開示本発明の目的は、ファモチジンとスクラルファートとの組合わせを含む薬剤組成物の安定性を、その組成物のファモチジン成分の退化を防ぐことにより、改良することにある。本発明によれば、主要な活性成分として、ファモチジンとスクラルファートを胃の窮迫症状の軽減に有効な量を含む薬剤組成物が提供される。ファモチジンは組成物中に粒子（顆粒）形態で存在し、その粒状ファモチジンには組成物中に存在するファモチジンとスクラルファートとの相互作用を防止するのに十分な保護バリヤー層が提供される。バリヤー層は、胃の付近でインビボに部分的に溶解して被覆ファモチジンを放出する重合体被覆物であることが好ましい。被覆ファモチジンとスクラルファートとの組合わせが非被覆ファモチジンとスクラルファートとの組合わせよりも著るしく安定であることが見出だされた。発明を実施するための最良の形態スクラルファートとファモチジンの双方は、被包などに好適な粉末の形態で市販されている。化合物ファモチジンとその調製法とは、例えば米国特許４，２８３，４０８に記載されている。本発明のファモチジン成分とスクラルファート成分は、固形の剤形において組合わせて提供される。本発明によれば、ファモチジンとスクラルファートとの間の相互作用はファモチジンを、ファモチジンとスクラルファートとの相互作用を防止する保護バリヤー層内に備え付けることにより防止される。バリヤー層は、ファモチジンを含むそれぞれ別々の顆粒を実質的に被包する重合体被覆物が好ましい。この様に被包されたファモチジンは、その後、スクラルファートと組合わせて固形の剤形を形成する。バリヤー重合物は、生理学的に不活性で、インビボで退化性であり、さらに治療成分を固形の剤形の別々の部分で接触させない、薬剤的に許容されるフィルム形成性重合体からなることが好ましい。好適な薬剤的に許容される重合体は、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン（ほとんど若しくは全く重合開始剤を含まない）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコール、スチレンとアクリレートとの共重合体、アクリル酸とメタクリル酸との共重合体、メタクリル酸とエチルアクリレートとの共重合体、メチルメタクリレートとメタクリレートとの共重合体、アクリル酸とターシャリーアミノアルキルメタクリレートとの共重合体、メタクリレートとターシャリーアミノアルキルメタクリレートとの共重合体、エチルアクリレートメチルメタクリレートと四級アミノアルキルメタクリレートとの共重合体およびそれらの２若しくはそれ以上の組合わせから選んでもよい。かかるセルロース誘導体には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびそれらの２若しくはそれ以上の組合わせからなる群から選ばれる薬剤的に許容されるセルロース誘導体が含まれる。上記アクリル酸やメタクリル酸共重合体には、ナトリウムやカリウムの塩の共重合体が含まれる。メタクリルおよびターシャリーアミノアルキルメタクリレートの好適なエステル共重合体は、ジメチルアミノエチルメタクリレートである。ファモチジン含有顆粒は、ローター被覆法（ローター顆粒機での被覆）、ウルスター(Wurster)被覆法または流動床粒子被覆法などの従来公知の被覆方法で被覆してもよい。好ましい被覆法の例は次表に示される：表中、ＰＶＰ−ポリビニルピロリドンＨＰＣ−ヒドロキシプロピルセルロースＨＥＣ−ヒドロキシエチルセルロースＨＰＭＣ−ヒドロキシプロピルメチルセルロースＣＡ−酢酸セルロースＣＡＢ−セルロースアセテートブチレートユードラジット(Eudragit E 100)−メチルアクリル酸共重合体ＶＰＳ−２−ビニルピリジンスチレン共重合体、を示す。好適な被覆物は、酢酸セルロース、３酢酸セルロースおよびポリビニルピロリドン、メチルアミノエチル−メタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル(E udragit E 100)を備えるセルロースアセテートブチレート、２−ビニルピリジンとスチレンとの共重合体およびヒドロキシプロピルセルロースである。特に好適なグレードの重合体は、酢酸セルロース３２０−Ｓ、３９８−１０、４３７−７５Ｓ；セルロースアセテートブチレート１７１、３８１と５００（酢酸セルロースとセルロースアセテートブチレートの双方は、ＦＭＣから市販されており、１９８６年に発行された文献(Cellulose Esters:Polymers for Drug Delivery)に十分に記載されている；ポビドン(Povidone)Ｋ２９／３２とＫ９０（前記米国特許に十分に開示されている）；クルーセル(Klucel)ＥＦ、ＬＦおよびＪＦ（約６０，０００〜約１２５，０００の平均分子量を有するＨＰＣ）；メトセル(Metho cel)Ｅ５とＥ１５；ナトロソル(Natrosol)２５０Ｌ；およびエトセル(Ethocel) Ｎ１０である。被覆顆粒の重量の重量％で適用される被覆量は、被覆法により変化する。被覆の適切な量は、文献(The united States Pharmacopeia XXII)に記載されている溶解テストに従う種々の被覆厚さで胃障害の処置に好適な活性薬剤の溶解性を決定することにより、決定することができる。概して、被覆量は被覆顆粒の重量に基づいて約８％から約２０％の範囲であることが好ましい。本発明の好ましい実施態様において、湿式ローター顆粒法により形成される顆粒は、約８重量％〜約１８重量％の酢酸セルロース、メチルアミノエチルメタクリレート、中性メタクリル酸エステルの重合体ブレンドでローター被覆された。保護ファモチジン成分とスクラルファート成分は、その後、所定量で組み合わせて固形の剤形を付与する。好ましくは、固形の剤形は錠剤、必要により嚥下錠剤、または物質を包むカプセルである。固形の剤形の製造方法はその分野において公知である。次の文献について言及される(Remingtons Pharmaceutical Scien ces，18th edition，Mack Publishing Company，and to Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vols．1-3，2d edition，Marcel Dekker)。その他の実施態様として、本発明の剤形は１層がファモチジン、１層がスクラルファートである二層錠剤であってそれらの層は上記バリヤー物質の１つからなる保護層で分けられているものを含むことが好ましい。二層錠剤を調製する手段は公知であるが詳細には記載されていない。ほかの制酸薬などのその他の活性成分は、任意に、組成物に組み込むことが好ましい。各種の賦形剤または非活性剤は、固形の剤形での使用が適している。賦形剤には、フィラー、バインダー、甘味料（天然または人工）、滑剤、グリダント(Gli dants)、崩壊剤(disintegrants)、着色剤、吸着剤、酸性化剤および香味料が含まれる。賦形剤の選択は、必要な固形の剤形（すなわち、錠剤、ピルまたはカプセル）や投薬が咀嚼されるかまたは嚥下されるかどうかに依存する。賦形剤の次の非制限的なリストは、説明用の賦形剤であって咀嚼、固形の経口剤形で使用できる：ａ）マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、ソルビトール、ショ糖および乳糖からなる群より選ばれる有効量の甘味料；ｂ）微結晶性セルロース、アルギン酸、アカシア(acacia)酸、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる有効量のバインダー；ｃ）アスパルテーム、スクラロース(sucralose)およびサッカリンからなる群より選ばれる有効量の人工甘味料；ｄ）ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、水素化植物油、ロイシン、グリセリドおよびナトリウムステアリルフマレートからなる群より選ばれる有効量の滑剤；ｅ）クエン酸およびリンゴ酸からなる群より選ばれる有効量の酸性化剤；ｆ）人工香味および天然香味からなる群より選ばれる有効量の香味料；およびｇ）二塩基カルシウムホスフェート二水和物およびモノ塩基カルシウムホスフェートモノ水和物からなる群より選ばれる有効量のフィラー。加えて、上記にリストされている成分（甘味料および香味料を除いて）は嚥下錠剤またはカプセルに使用できる。嚥下錠剤またはカプセル用の処方のために、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ塩（ナトリウム塩など）、ナトリウムセルロースグリコレート、ナトリウムカルメロースグリコレート(sodium carmellose glycolate)、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、ナトリウムスターチグリコレートおよびクロスカルメロースナトリウム (crosscarmellose sodium)からなる群より選ばれる崩壊剤などの有効量の崩壊剤を組み込むことが好ましい。組成物中に存在するファモチジンとスクラルファートの量は、胃の障害または窮迫の症状の軽減を行うような量である。それぞれの固形の剤形に存在するファモチジンの投薬は、被覆または非被覆のファモチジンのいずれかで測定して、５〜５０ｍｇが好ましい。スクラフファートは、ファモチジンに関して余分に存在することが好ましい。ファモチジンの一般に好ましい重量比率は（バリヤー層を含むファモチジンとして計算して）、約１：７５〜約１：１０である。代表的な剤形は、１０ｍｇのファモチジンと５００ｍｇのスクラルファートを含んでいる。本発明の組成物の調製法および組成物の安定特性の試験法は次の実施例で示され、その実施例は説明のためであって本発明を限定するものではない。実施例１〜４、比較例Ａ〜Ｄこれらの実施例において、ファモチジンとスクラルファートとの組み合わせ組成物の安定特性について報告する。比較組成物（Ａ〜Ｄ）において、ファモチジン成分はスクラルファート成分との相互作用から保護されない。本発明に従って調製される組成物（１〜４）において、ファモチジンは、スクラルファートとの結合前に、保護バリヤー被覆物に包み込まれている。１０ｍｇのファモチジン（被覆または非被覆）と５００ｍｇのスクラルファート（賦形剤を含まない）を含む錠剤は、プレス(Carver press)で調製した。実施例１〜４（本発明）において、粒子ファモチジンを、スクラルファートとの混合前に、ヒドロキシプロピルセルロースと酢酸セルロースの重合体ブレンドで被覆し、錠剤化する。サンプル１、２、Ａ、Ｂを二層錠剤で調製し、一方、サンプル３、４、Ｃ、Ｄはファモチジンとスクラルファートとのブレンドを圧縮することにより一層錠剤として調製された。すべてのサンプルは二通り調製され、表１に示される結果は２つのサンプルから得られた平均値を表す。錠剤の全ては、４０℃、７５％相対湿度において蓋なし皿で錠剤を５週間貯蔵する促進安全性テストを行った。退化はＨＰＬＣで検出した(Beaulieu et al.,J ．of Pharm．and Biomed．Analysis 7:1705(1989))。実施例５被覆ファモチジン粒子の調製法Ａ．ローター顆粒法５．２ｋｇのファモチジン、２．４ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（等級メトセル(Methocel)E5）および３２．４ｋｇのラクトースをローター顆粒ボール中で混合する。ローター顆粒水（約１０ｋｇ）をロータースピード５００ＲＰＭでスプレーする。ローター顆粒状粒子は、ロータースピードを２５０ＲＰＭに減少した後３０〜３５℃として乾燥する。Ｂ．粒子被覆法実施例５Ａで得られる粒子（物）をウルスター被覆(Wurster coating)装置で被覆する。重合体被覆溶液は、酢酸セルロース（ＣＡ）３９８−１０（３９．８％アセチル含有量；１０秒粘度）およびヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF）（ＨＰＣ）の１０重量％溶液、ここで、ＣＡとＨＰＣの比率は７０／３０である、を含んでいる。使用溶媒はアセトン／メタノールの８０／２０混合物である。１０重量％の重合体を粒状物に適用する。生成物温度は、被覆ステップ中４１℃に保持する。実施例６咀嚼錠剤の調製法次の成分を乾燥混合し、標準的な方法でそれぞれが約１１７２ｍｇの丸形咀嚼錠剤となるように圧縮する。それぞれの錠剤は、１０ｍｇのファモチジン（実施例５Ａの方法で調製された被覆粒子から）および５００ｍｇの活性成分としてのスクラルファートを含んでいる。成分ｍｇ／錠剤ファモチジン被覆粒子９０．４スクラルファート顆粒¹ ５６０直接的に圧縮可能な糖５００人工甘味料２．０ステアレートマグネシウム１５．０香味料５．０全錠剤重量１１７２．４ ¹スクラルファート顆粒は、５００ｍｇの活性成分、５０ｍｇのα−デンプンおよび１０ｍｇのバインダーとしてのナトリウムカルボキシメチルセルロースを含んでいる。顆粒は高剪断顆粒化装置で調製し、流動床乾燥器で乾燥する。実施例７嚥下錠剤の調製法下記成分を乾燥混合し、標準的な方法でそれぞれが約６８７ｍｇの丸形またはカプレット(caplet)形の重合物被覆嚥下錠剤に圧縮される。それぞれの錠剤は、１０ｍｇのファモチジン（実施例５Ａの方法で調製された被覆粒子から）および５００ｍｇの活性成分としてのスクラルファートを含んでいる。成分ｍｇ／錠剤ファモチジン被覆粒子９０．４スクラルファート顆粒¹ ５６０アビセルＰＨ１０１１０．０ステアレートマグネシウム４．０重合物被覆（ＨＰＭＣ／ＨＰＣ）２２．３３全錠剤重量６８６．７３ ¹スクラルファート顆粒は、５００ｍｇの活性成分、５０ｍｇのα− デンプンおよび１０ｍｇのバインダーとしてのナトリウムカルボキシメチルセルロースを含んでいる。顆粒は高剪断顆粒化装置で調製し、流動床乾燥器で乾燥する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人ロチェ，エドワード，ジェイアメリカ合衆国，ペンシルバニア州 19301，パオリ，ホーソーンプレース 1849 (72)発明者マックナレー，ゲラード，ピーアメリカ合衆国，ペンシルバニア州 19087，ストラフォード，ウエストバレーロード 646 (72)発明者ロチェ，エドワード，ジェイアメリカ合衆国，ペンシルバニア州 19301，パオリ，ホーソーンプレース 1849

Claims

【特許請求の範囲】１．ファモチジンおよびスクラルファートを含み、かかるファモチジンは剤形でファモチジンとスクラルファートとの間の相互作用を防止するバリヤー層を備えていることを特徴とする胃障害の処置用の、安定化された固形の経口剤形。２．前記ファモチジンは顆粒形であり、前記バリヤー層はファモチジンの別々の顆粒を実質的に被覆する層を含む請求の範囲１に記載の剤形。３．前記バリヤー層はフィルム形成重合体である請求の範囲１に記載の剤形。４．前記バリヤー層はフィルム形成重合体である請求の範囲２に記載の剤形。５．前記フィルム形成重合体は、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコール、スチレンとアクリレートとの共重合体、アクリル酸とメタクリル酸との共重合体、メタクリル酸とエチルアクリレートとの共重合体、メチルメタクリレートとメタクリレートとの共重合体、アクリル酸とターシャリーアミノアルキルメタクリレートとの共重合体、メタクリレートとターシャリーアミノアルキルメタクリレートとの共重合体、エチルアクリレートメチルメタクリレートと四級アミノアルキルメタクリレートとの共重合体およびそれらの２若しくはそれ以上の組合からなる群から選ばれる薬剤的に許容可能なフィルム形成重合体である請求の範囲１に記載の剤形。６．前記フィルム形成重合体は、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコール、スチレンとアクリレートとの共重合体、アクリル酸とメタクリル酸との共重合体、メタクリル酸とエチルアクリレートとの共重合体、メチルメタクリレートとメタクリレートとの共重合体、アクリル酸とターシャリーアミノアルキルメタクリレートとの共重合体、メタクリレートとターシャリーアミノアルキルメタクリレートとの共重合体、エチルアクリレートメチルメタクリレートと四級アミノアルキルメタクリレートとの共重合体およびそれらの２若しくはそれ以上の組合からなる群から選ばれる薬剤的に許容可能なフィルム形成重合体である請求の範囲２に記載の剤形。７．前記フィルム形成重合体はヒドロキシプロピルセルロースと酢酸セルロースとのブレンドである請求の範囲５に記載の剤形。８．前記フィルム形成重合体はヒドロキシプロピルセルロースと酢酸セルロースとのブレンドである請求の範囲６に記載の剤形。９．剤形が錠剤である請求の範囲１に記載の剤形。 10．剤形が錠剤である請求の範囲２に記載の剤形。 11．剤形が錠剤である請求の範囲３に記載の剤形。 12．剤形が錠剤である請求の範囲4に記載の剤形。 13．剤形が錠剤である請求の範囲５に記載の剤形。 14．剤形が錠剤である請求の範囲６に記載の剤形。 15．前記剤形に存在するファモチジンとスクラルファートとの重量比は１：１０〜１：７５である請求の範囲１に記載の剤形。 16．さらに少なくとも１つの賦形剤を含む請求の範囲１に記載の剤形。 17．ファモチジン層とスクラルファート層とを含み、かかる層が中間バリヤー層で分けられてなる二層錠剤を含む請求項１に記載の剤形。