NO312224B1 - Fremgangsmåter for fremstilling av farmasöytiske granuler og farmasöytiske formuleringer for anvendelse i behandling avbakterielle infeksjoner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av farmasøytiske granuler og farmasøytiske formuleringer for oral administrering ved behandling av infeksjoner forårsaket av bakterier.

Det er kjent å tilveiebringe formuleringer for oral administrering i form av vanndispergerbare granuler eller tabletter som kan svelges eller dispergeres i vann før svelging.

I én kjent fremgangsmåte for fremstilling av tabletter fremstilles først et granulat som omfatter et indre granulært desintegreringsmiddel og et aktivt materiale, så som et antibiotikum. Dette granulat blandes så med et inter-granulært desintegreringsmiddel (og eventuelt andre additiver som inkluderer et smøremiddel) og komprimeres til tabletter. En slik fremgangsmåte, samt tabletter og granulat, er for eksempel beskrevet i EP 0 281 220A, CA 1 199 871 og JP 3 240 023A.

Det er ønskelig at slike faststoff-formuleringer hurtig dispergeres ved neddykking i vann, for eksempel ved at tabletter hurtig desintegreres.

GB 2 005 538-A beskriver tørr-enhet-dose formuleringer inneholdende amoxycillin og kaliumklavulanat, og tilveiebringer spesielt eksempler på slike som er fremstilt ved en fremgangsmåte som inkluderer som et innledende trinn, komprimering for å danne slugger som så blir malt for å fremstille granuler. Slike granuler omfatter et desintegrerende middel, og et smøremiddel (tilstede i omtrent 0,6 til 0,7 vekt% av granulen).

EP 0 281 200-A beskiver tabletter av amoxycillin omfattende mikrokrystallinsk cellulose som et desintegrerende middel, hvilke tabletter fremstilles fra granuler dannet ved en våt-granuleringsprosess.

GB 1 552 416 (korresponderende til FR 2 320 731) beskriver hard-gelatinkapsler fylt med granuler omfattende amoxycillin, magnesiumstearat og kryssbundet polyvinylpyrrolidon, dannet på en "slugging"-maskin for så å brekkes på en målemaskin.

Det er nå blitt oppdaget nye fremgangsmåter som hjelper til med å oppnå formuleringer med noen av de ovenfor nevnte ønskelige trekk.

Oppfinnelsen tilveiebringer derfor en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske granuler, kjennetegnet ved at granulene omfatter amoxycillin og et salt av klavulansyre i et vektforhold ekvivalent med amoxicillin:klavulansyre i området 12:1 til 1:1, fra 0,1 til 10 vekt% av granulatet av et intragranulært desintegreringsmiddel som er tverrbundet N-vinyl-2-pyrrolidon (CLPVP) eller natriumstivelseglykollat, med unntak av at det ikke er noe intragranulært smøremiddel, og hvor fremgangsmåten omfatter komprimering av ingrediensene av granulatene ved valsekomprimering.

Når inkorporert i tabletter, kan granulatene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, være i en knust tilstand som resulterer fra komprimeringen av

tabletten, og de behøver derfor ikke ha adskilte komgrenser, eller de kan være oppdelt eller brutt opp til mindre granulater. Fortrinnsvis er størrelsen på granulatene i området 100 yt/m til 2 mm, egnet med rundt 1 mm ± 0,25 mm som den maksimale dimensjon.

Amoxycillin anvendes i kombinasjon med klavulansyre eller salter av denne (spesielt kaliumsaltet), for eksempel i et vektforhold tilsvarende amoxycillin : klavulansyre i området 12 : 1 til 1 :1, så som rundt 4 :1 eller 2 : 1. Fortrinnsvis er andelen av antibiotikum i tabletten 60 - 98 vekt% av hele tabletten; når det gjelder amoxycillin-trihydrat beregnet som vekten av trihydratet. Fortrinnsvis er partiklene av antibiotikum i granulatene i størrelsesområdet 1 //m - 300 //rn, spesielt 10//m - 200 ^m. En typisk egnet størrelsesfordeling for antibiotikapartiklene er: >200//m 5% eller mindre, 200 -100 /ym 5 -15%, 100-50 jjm 7,5 -15%, <50 fjm 70% eller mer.

Et foretrukket intra-granulært desintegreringsmiddel er CLPVP, for eksempel som markedsført under handelsnavnene Polyplasdone XL og Polyplasdone XL-10.

Granulatet kan også inneholde et fortynningsmiddel, så som silikagel (for eksempel Syloid®). Typisk kan andelen av indre granulært desintegreringsmiddel i granulatet være 0,1-10 vekt% av granulatet, egnet 1,0 - 8,0 vekt%, så som 1,25 - 3,5 vekt%. Typisk kan andelen av et amoxycillin : klavulansyresalt i granulatet være 99,9 - 90 vekt%, egnet 99 - 92 vekt%, for eksempel 99 - 95 vekt%, så som 98,75 - 96,5 vekt%, av granulatets vekt. Dersom granulatet inneholder et fortynningsmiddel, kan dette omfatte opptil 30 vekt% av granulatet, men det er egnet at det er tilstede i et 1 :1-vektforhold med mengden av klavulansyre eller saltet av denne syre i granulatet. Dersom granulatet inneholder et fortynningsmiddel, vil granulatet inneholde en tilsvarende lavere andel av amoxycillin : klavulansyresalt, for eksempel 70 - 99,9 vekt% av granulatet.

Den intime kontakt mellom amoxycillin : klavulansyresalt og intra-granulært desintegreringsmiddel i granulatet synes å hjelpe til ved forbedret desintegrering og dispersjon av granulatet i kontakt med vann for å frigi partikler av antibiotikum i den størrelsesorden som er angitt ovenfor og for å tilveiebringe fint dispergerte suspensjoner. Fremstilling av granulatene som omfatter klavulansyre eller salter av denne medfører problemer på grunn av at de er hygroskopiske, og granulatet ifølge oppfinnelsen gjør fremstillingen lettere.

I et ytterligere aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering som omfatter som et preliminært trinn, fremstilling av granulater som heri beskrevet.

Ved tablettformulering kan granulatet på egnet måte omfatte 70% eller mer, for eksempel 80% eller mer, 90% eller mer, eller 95% eller mer, av den totale

tablettvekt, slik at en høy andel medikament er tilstede.

Det ekstra-granulære desintegreringsmiddel kan være et konvensjonelt desintegreringsmiddel, for eksempel stivelser, så som maisstivelse og risstivelse, CLPVP, natrium-stivelsesglykollat, croscarmellose-natrium, mikrokrystallinsk eller mikrofin cellulose, hydroksypropylcellulose med lav substitusjonsgrad (dvs. cellulose som er partielt substituert med 2-hydroksypropylgrupper, for eksempel med en substitusjonsgrad mindre enn 25%, fortrinnsvis 7 -16% substituert), tverrbundet natriumkarboksymetyl-cellulose, svellbare ionebytterharpikser, form-aldehyd-kasein, eller alginater. Foretrukne ekstra-granulære desintegrasjonsmidler er CLPVP, natrium-stivelsesglykollat, mikrofin cellulose og crosscarmellose-natrium, samt kombinasjoner av disse. Et eksempel på en ekstra-granulær desintegreringsmiddel-kombinasjon er en kombinasjon av mikrokrystallinsk eller mikrofin cellulose med natrium-stivelsesglykollat, croscarmellose-natrium eller CLPVP og inneholdende 80 - 90 vekt% cellulose.

Andelen av ekstra-granulært desintegreringsmiddel i forhold til den totale

tablettvekt kan variere innenfor vide grenser, for eksempel 0,1 - 25 vekt%. Dersom for eksempel CLPVP eller natrium-stivelsesglykollat anvendes som ekstra-granulært desintegreringsmiddel, kan det på egnet måte anvendes som sådant i en andel av 0,1 - 5,0 vekt%, egnet 0,1 - 3,0 vekt%, fortrinnsvis 0,1 -1,5 vekt%, av den totale tablettvekt. Dersom cellulose eller en kombinasjon som inneholder cellulose anvendes, for eksempel som beskrevet ovenfor og som inneholder 80 - 90 vekt% cellulose, kan det ytre granulære desintegreringsmiddel omfatte 1 - 25 vekt%, typisk rundt 1 - 20 vekt%, av den totale tablett.

Egnede smøremidler er slike som er konvensjonelle innenfor fagområdet, som langkjedede fettsyrer så som stearinsyre eller salter av denne, spesielt metallsalter fra gruppe II, så som magnesium eller kalsium.

Et foretrukket smøremiddel er magnesiumstearat. Det er foretrukket å

anvende en smøremiddelandel som er så lav som mulig, for eksempel 0,35 vekt% eller fortrinnsvis lavere, for eksempel 0,275 vekt% eller mindre, for eksempel 0,25 vekt% eller mindre, idet det fortrinnsvis ikke anvendes noe smøremiddel i det hele tatt.

Granulatet inneholder ikke intra-granulært smøremiddel. En fordel med foreliggende tablettformulering er at tabletten ikke behøver å inneholde noe smøremiddel. Dette kan føre til forbedret fukteevne og således forbedret desintegrering av tablettene. En redusert andel av smøremiddel kan føre til en lavere tablettvekt for en gitt dose antibiotikum, og når det gjelder dispergerbare formuleringer, kan det "påsmurte" utseende i forbindelse med høyere smøre-middelandeler unngås. Tabletten kan også inneholde konvensjonelle tilsetningsstoffer, som typisk er tilstede med opptil 10% av tablettens totale vekt. Disse kan inkludere smaksstoffer, for eksempel smaksstoffer så som mentol, peppermynte, vanilje eller frukt-smaksstoffer, idet smaksstoffer typisk er tilstede med opptil ca. 0,5 - 5 vekt% av hele tabletten, og søtningsmidler, for eksempel aspartam, tilstede med opptil ca. 15 mg pr. doseringsenhet. Tilsetningsstoffer kan også omfatte farvestoffer, preserveringsmidler, suspenderingshjelpemidler og fyllstoffer, så som silisiumdioksyd, mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, laktose, sorbitol, kalsiumkarbonat eller magnesiumkarbonat. Slike tilsetningsstoffer blandes fortrinnsvis med det ekstra-granulære desintegreringsmiddel og smøremiddel (dersom et slikt er tilstede). Materialene som er tilstede i tablettene bør ha et lavt innhold av fri fuktighet og fortrinnsvis være tørket på forhånd. I noen tilfeller, spesielt dersom medikamentet er et antibiotikum og omfatter klavulansyre eller salter av denne, kan det være nødvendig å inkludere et fortynningsmiddel i form av et tørkemiddel, så som silikagel, som et tilsetningsstoff i en andel på ca. 1 - 5% av vekten av det antibiotiske stoff, i blanding med det antibiotiske stoff og indre granulært desintegreringsmiddel i granulatene. Partikkelstørrelsen på tilset-ningsstoffene synes ikke å være kritisk, men det er ønskelig at agglomerater utelukkes. Tabletten kan også inneholde enkelte oppbrusende stoffer av kjent type, for eksempel en fast syre og et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat som utvikler karbondioksyd i kontakt med vann, for å hjelpe til med nedbrytingen av tabletten. Tablettene kan filmbelegges på konvensjonell måte, f. eks. av kosmetiske grunner, for å gi god smak eller for produksjonsformål. Egnede belegg inkluderer hydroksypropylcellulose, akrylat- og/eller metakrylat-kopolymerer, harpikser, etc. Alternativt kan belegget være et tarmbelegg, for eksempel som er uløselig i mavesyre, men løselig i alkaliske fordøyelsesvæsker. Et slikt belegg gjør det mulig for en antibiotisk bestanddel å gå gjennom maven og inn i duodenum, hvorfra det absorberes. Egnede termebelegg inkluderer celluioseacetat-ftalat.

Foretrukne kombinasjoner av bestanddeler for tablettene ifølge dette aspekt av oppfinnelsen omfatter derfor:

I en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett blandes et granulat som definert heri med et ekstra-granulært desintegreringsmiddel og eventuelt med et ekstra-granulært smøremiddel og eventuelt med andre tilsetninger, under den forutsetning at dersom et smøremiddel er tilstede, utgjør det mindre enn 0,5 vekt% av blandingen, og blandingen komprimeres til tabletter.

Egnede og foretrukne intra- og ekstra-granulære desintegreringsmidler, smøremidler, tilsetninger, granulat- og partikkelstørrelser, samt relative andeler av disse er drøftet ovenfor.

I fremgangsmåten for fremstilling av farmasøytiske granuler ifølge foreliggende oppfinnelse, er det ønskelig å male og sikte antibiotikumet for å oppnå det ønskede partikkelstørrelses-område. Det er også ønskelig å male og sikte intra-granulært desintegreringsmiddel til en egnet partikkelstørrelse, for eksempel når det gjelder CLPVP til omtrent 30 //m, men partikkelstørrelse synes ikke å være kritisk.

Komprimeringen av blandingen til granuler kan skje ved hjelp av tørre kompakteringsmetoder, for eksempel pressing, valsing, langsom ekstrudering (eng. slugging extrusion), etc, og et egnet trykk for komprimeringsprosessen er 30 - 200 KN, for eksempel 35 - 65 KN, og fortrinnsvis 40 - 50 KN. De ovenfor beskrevne granulatformuleringer er spesielt egnet for dannelse ved valsekomprimering. Det kan være nødvendig å male og sikte den komprimerte blanding etter komprimering slik at det oppnås en egnet størrelsesfraksjon på granulatet. Komprimering til tabletter kan gjennomføres på konvensjonell måte, f.eks. på en konvensjonell tabletteringsmaskin. Som et eventuelt ytterligere trinn kan tablettene belegges som beskrevet ovenfor.

Granulatene som er beskrevet ovenfor kan være egnede ved fremstilling av andre farmasøytiske formuleringer i tillegg til tabletter, idet de for eksempel kan anvendes i form av en frittstrømmende, granulert formulering i små poser som inneholder en egnet enhetsdose. Denne kan også for eksempel løses opp i vann sammen med tilsetningsstoffer, så som søtningsmidler, fortykningsmidler, konserveringsmidler og buffere, så som natriumbenzoat, natriumacetat og natriumcitrat, for å danne en sirupformulering, for eksempel for administrering til små barn.

Granulatenes evne til å danne et løst komprimat og den hurtige dispersjon i kontakt med vann, gjør dem spesielt egnet for anvendelse i innkapslede formuleringer. Det tilveiebringes derfor i et ytterligere aspekt av denne oppfinnelse en innkapslet formulering som omfatter slike granulater. Den innkapslede formulering kan eventuelt omfatte et ytre granulært smøremiddel, som, dersom det er tilstede, fortrinnsvis er tilstede i en mengde på mindre enn 0,5 vekt% av granulatet og befinner seg i en farmasøytisk kapsel.

Egnede og foretrukne intra-granulært desintegreringsmiddel, ekstra-granulært smøremiddel, størrelsen på granulat og partikler, samt relative andeler av disse for en kapselformulering er drøftet ovenfor, med unntak av at en foretrukket andel av smøremiddel er 0,1 - 0,5 vekt%, spesielt 0,32 - 0,35 vekt% av granulatet.

Den farmasøytiske kapsel kan i sin helhet være en konvensjonell kapsel, som er i stand til å løse seg opp i maven for å frigi kapselens innhold og som for eksempel er laget av gelatin.

Formuleringene beskrevet i det foregående inneholder fortrinnsvis enhetsdoser av amoxycillin, for eksempel 375, 500, 750 eller 1000 mg amoxycillin pr. tablett eller kapsel. Tablettene kan dispergeres i vann før de tas inn, eller de kan alternativt tygges eller svelges hele.

Oppfinnelsen skal nå beskrives utelukkende ved hjelp av eksempler.

Referanseeksempel 1: Granulat

Amoxycillin-trihydrat ble malt og siktet under anvendelse av en sikt med åpninger 1,0 - 0,7 mm, og ble blandet i 15 minutter i en blander med tørket tverrbundet polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt på ca. 1 million og en densitet på 1,22 mg/cm<3> (Polyplasdone XL®), idet blandingen inneholder 3,4 vekt%

CLPVP.

Blandingen ble konsolidert under anvendelse av en valse-komprimeringsinnretning ved et trykk som var regulert til 50 KN. De komprimerte flak ble granulert i en mølle eller granulert gjennom en sikt utstyrt med 1 mm siktåpninger for å oppnå en egnet størrelsesfraksjon.

Referanseeksempel 2: Tablett

Tabletter ble fremstilt med den nedenfor angitte sammensetning.

(1) Uttrykt som fri syreekvivalent

For fremstilling av disse tabletter ble det tørkede natrium-stivelsesglykollat, magnesiumstearatet og den mikrokrystallinske cellulose siktet og deretter blandet med granulatet ifølge referanseeksempel 1. Aspartam ble så tilsatt og denne blanding ble deretter blandet inntil den var homogen (5 minutter). Blandingen ble så komprimert til tabletter på en konvensjonell tabletteringsmaskin.

Referanseeksempel 3: Granulat

Det ble fremstilt et granulat under anvendelse av en prosedyre identisk med prosedyren i referanseeksempel 1, og omfattende 97 vekt% amoxycillin-trihydrat og 3 vekt% Polyplasdone XL, og under anvendelse av et regulert trykk på 40 - 50

KN.

Referanseeksempel 4: Tablett

Det ble fremstilt tabletter med den sammensetning som er angitt nedenfor.

(1) Som 95 vekt% amoxycillin-trihydrat

(2) 3% som intra-granulært og 0,78 vekt-% som ekstra-granulært desintegreringsmiddel

For fremstilling av disse tabletter ble det tørkede smaksstoff, aspartamet, magnesiumstearatet og en vekt av CLPVP (Polyplasdone XL) tilsvarende 0,78 vekt% av blandingens totale vekt blandet i 5 minutter med granulatet fra eksempel 3 for å gi den vektprosent som er angitt ovenfor. Blandingen ble så komprimert til

tabletter på en konvensjonell tabletteringsmaskin.

Typiske tabletter ifølge dette eksempel og med et innhold av 750 mg amoxycillin som trihydratet hadde de følgende karakteristikker:

Referanseeksempel 5: Granulat

Det ble fremstilt et granulat under anvendelse av en prosedyre som er identisk med den i referanseeksempel 1, og omfattende 97,12 vekt% amoxycillin-trihydrat sammen med 2,88 vekt% natrium-stivelsesglykollat (i form av "Primogel") som indre granulært desintegreringsmiddel.

Referanseeksempel 6: Tablett

Det ble fremstilt tabletter med den sammensetning som er angitt nedenfor.

(1) Uttrykt som fri syreekvivalent

For fremstilling av disse tabletter ble granulatet fra referanseeksempel 5 siktet under anvendelse av en 1 mm sikt, og ble så blandet med passende mengder av magnesium-stearatet (smøremiddel) og mikrokrystallinsk cellulose og blandet i 15 minutter. Blandingen ble så komprimert for å danne tabletter som hadde de følgende karakteristikker:

Disse tabletter kan tilveiebringes i den ovenfor beskrevne ikke-belagte tilstand for dispergering i vann før svelging, eller de kan filmbelegges for å svelges.

Referanseeksempel 7: Innkapslet formulering

Granulatet ifølge referanseeksempel 3 ble opparbeidet til et løst komprimat under lett trykk sammen med noe magnesiumstearat-smøremiddel inntil totalt 0,34 vekt% av

det totale komprimat. Dette løse komprimat ble forseglet i gelatinkapsler som inneholdt følgende blanding:

(1) Tilsvarer 500 mg amoxycillin i form av fri syre

Eksempel 1: Formulering av små poser

Granuler ble fremstilt på en måte som var identisk med fremgangsmåten i referanseeksempel 1, det vil si ved maling og sikting av granulatbestanddelene, fulgt av valsekomprimering (50 KN) og granulering. Granulatene kunne lages til en blanding egnet for anbringelse i små poser med de ytre granulære ytterligere bestanddeler.

Granulatet ifølge dette eksempel kan leveres med et innhold av passende vektmengder av amoxycillin/klavulanat i en liten pose, og er også egnet for fremstilling av sirupformuleringer. De vektmengder som er opplistet kan f.eks. fylles opp til 60 ml for å fremstille en sirup med 156,25 mg/5 ml eller det dobbelte av de angitte vektmengder kan fylles opp til 60 ml for å gi 312,5 mg/5 ml sirup. Disse siruper inneholder ikke noe tilsatt sukker.

Eksempel 2: Granulat

(1) tilsvarer 500 mg amoxycillin i form av fri syre

(2) tilsvarer 125 mg fri klavulansyre

Granuler fremstilles under anvendelse av denne blanding på en måte som er identisk med den måte som er angitt i eksempel 1. Disse granuler er egnet for levering i en liten pose, sammen med smaksstoffer og sakkarose i de mengder som er angitt nedenfor for den mengde granuler angitt ovenfor pr. pose:

Sakkarose til 3500 mg

Små poser som inneholder andre vektandeler av amoxycillin, f.eks. kan 250 eller 125 mg, fremstilles under anvendelse av proporsjonale mengder av de vektandeler som er angitt og ved å fylle opp til 1750 mg total vekt med sakkarose.

Eksempel 3: Tablett

(1) tilsvarer 500 mg amoxycillin i form av fri syre

(2) tilsvarer 125 mg fri klavulansyre

Granuler fremstilles under anvendelse av denne blanding på en måte som er identisk med den måte som er angitt i eksempel 1. Smaksstoffet, Polyplasdone XL, farvestoffet og magnesiumstearatet ble siktet og så blandet med granulatet. Deretter ble aspartam tilsatt, og denne blanding ble så komprimert til tabletter på en konvensjonell tabletteringsmaskin. Denne tablett inneholder 625,0 mg av kombinasjonen amoxycillin : klavulanat, og de anvendte mengder kan halveres for å fremstille en tablett som inneholder 312,5 mg.

(1) tilsvarer 250 mg amoxycillin i form av fri syre

(2) tilsvarer 125 mg fri klavulansyre

Tabletter ble fremstilt fra denne blanding under anvendelse av en fremgangsmåte identisk med fremgangsmåten i eksempel 3.

Eksempel 5: Formuleringer av små poser eller sirup

(1) amox : klav uttrykt som fri syre

Granulatene ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel

1. Denne formulering kan leveres i form av en liten pose eller den kan fremstilles som en sirup, f.eks. med konsentrasjoner på 3561,6 mg/60 ml eller 7123,2 mg/60 ml eller 7123,2 mg/60 ml (= hhv. 156,25 og 312,5 mg amoxycillin:clavulanat/5ml). For å regulere sirupen til en egnet viskositet og pH-verdi, kan Aerosil 200, ravsyre og/eller Methocel E-15 (tørr) anvendes. Eksempel 6: Formulering av små poser

1) vektandeler og amox/Kklav uttrykt som fri syre

Granulatet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel

11 og ble så blandet med de andre tilsetningsstoffer.

Eksempel 7: Tablettformulering

(1) amox : Kklav uttrykt som vekt: vekt av amoxycillin : clavulanat, fri syre

(2) granulat = amox : klav + 3% CLPVP

(3) peppermynte eller mandarin

Granulatet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2.

Granulatet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2. De andre tilsetningsstoffer med unntak av aspartam ble siktet og blandet og så blandet med granulatet. Deretter ble aspartam tilsatt og denne blanding ble så komprimert til tabletter i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Denne tablett inneholdt 625 mg av amoxycillin : klavulanat-blanding. Tabletter med forskjellige styrker kunne formuleres på tilsvarende måte, f.eks. med et innhold av 1000, 375 eller 312,5 mg av blandingen amoxycillin : klavulanat.

Eksempel 8: Tablettformulerinq

(1) amox : klav uttrykt som fri syre

Tabletten ble fremstilt på en måte som er identisk med fremgangsmåten i eksempel 7.

Vektene og relative forhold for bestanddelene i eksemplene 1-8 kan varieres rundt de angitte verdier, men det er egnet at de ligger innenfor ±10% av de angitte verdier, ønsket innenfor ±5%, spesielt ±2,5%.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske granuler, karakterisert ved at granulene omfatter amoxycillin og et salt av klavulansyre i et vektforhold ekvivalent med amoxicillin:klavulansyre i området 12:1 til 1:1, fra 0,1 til 10 vekt% av granulatet av et intragranulært desintegreringsmiddel som er tverrbundet N-vinyl-2-pyrrolidon (CLPVP) eller natriumstivelseglykollat, med unntak av at det ikke er noe intragranulært smøremiddel, og hvor fremgangsmåten omfatter komprimering av ingrediensene av granulatene ved valsekomprimering.

2. Fremgangsmåte som krevet i krav 1, karakterisert ved at amoxicillinet tilstede i granulatet, er tilstede som amoxicillintrihydrat.

3. Fremgangsmåte som krevet i kravene 1 eller 2, karakterisert ved at saltet av klavulansyren er kaliumklavulanat.

4. Fremgangsmåte som krevet i krav 3, karakterisert ved at amoxicillintrihydrat og kaliumklavulanat er tilstede i et vektforhold ekvivalent med amoxicillin.klavulansyre på 2:1 eller 4:1.

5. Fremgangsmåte som krevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det intragranulære desintegreringsmiddelet er tilstede i området 1,25 til 3,5 vekt%.

6. Fremgangsmåte som krevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den ytterligere omfatter et fortynningsmiddel tilstede i opp til 30 vekt% av granulatet.

7. Fremgangsmåte som krevet i krav 6, karakterisert ved at fortynningsmiddelet er tilstede i et 1:1 vektforhold med en mengde av klavulansyre eller dets salt i granulatet.

8. Fremgangsmåte som krevet i krav 7, karakterisert ved atfortynningsmiddeletersilikagel.

9. Fremgangsmåte som krevet i et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at granulatet omfatter amoxicillintrihydrat pluss kaliumklavulanat, et intragranulært desintegreringsmiddel som er tverrbundet N-vinyl-2-pyrrolidon (CLPVP) i en andel 70-99 vekt% medikament, 1-5 vekt% desintegrant, fra 0 vekt% til 30 vekt% fortynningsmiddel til totalt 100 vekt%.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering som er en tablett, kapsel eller frittflytende granulær formulering i poser eller for rekonstituering i en vandig sirup, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter som et preliminært trinn, fremstilling av granulater i henhold til et hvilket som helst av de foregående krav.