ES2553897T3 - El uso de partículas de vehículo sólido para mejorar la procesabilidad de un agente farmacéutico - Google Patents

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ES2553897T3 ES09739981.0T ES09739981T ES2553897T3 ES 2553897 T3 ES2553897 T3 ES 2553897T3 ES 09739981 T ES09739981 T ES 09739981T ES 2553897 T3 ES2553897 T3 ES 2553897T3
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Mark M. Menning
Reza Oliyai
Robert G. Strickley
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Abstract

Una composición que comprende una pluralidad de partículas de vehículo sólido cada una de las cuales comprende dióxido de silicio y cada una de las cuales tiene una superficie y/o poros; y un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en los poros o en la superficie de las partículas de vehículo sólido.

Description

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DESCRIPCION
El uso de partlcuias de vehlcuio solido para mejorar la procesabilidad de un agente farmaceutico Antecedentes de la invencion
El documento de patente WO 03/037379 analiza el uso de materiales granulares basados en dioxido de silicio producido de forma pirogena en ciertas composiciones farmaceuticas especlficas. Tambien se analizan adsorbatos que consisten en los materiales granulares y una sustancia adicional (por ejemplo, un componente farmaceuticamente activo).
El documento de patente WO 2008/010921 describe compuestos y composiciones farmaceuticas que mejoran la farmacocinetica de un farmaco administrado de forma conjunta mediante la inhibicion de la citocromo P450 monooxigenasa. Uno de tales inhibidores es el compuesto de formula (I).
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Desafortunadamente, las propiedades en el estado solido del compuesto de formula (I) hacen diflcil manipular y procesar en una escala grande. Por ejemplo, su baja temperatura de transicion vltrea, higroscopia, y falta de cristalinidad, as! como su naturaleza sin flujo libre lo convierte en particularmente diflcil de procesar y formular (por ejemplo, en forma de un comprimido).
En la actualidad existe una necesidad de formulaciones mejoradas del compuesto de formula (I), y una necesidad en metodos mejorados para procesamiento y formulacion del compuesto de formula (I) en una escala comercial. Tales procesos y metodos mejorados eliminaran una o mas de las dificultades actuales asociadas con el procesamiento y la formulacion del compuesto.
Sumario de la Invencion
Cuando el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se combina con ciertas partlculas de vehlculo solido (por ejemplo, derivados de sllice), la combinacion resultante posee propiedades flsicas inesperadamente mejoradas. Por ejemplo, a pesar del hecho de que tanto el compuesto de formula (I) como los materiales de partida de dioxido de silicio coloidal en el Ejemplo 2 tienen una naturaleza higroscopica, la combinacion resultante tiene una higroscopia comparativamente baja. Ademas, la combinacion resultante es un polvo de flujo libre, con valores de carga elevados para el compuesto de formula (I), estabilidad flsica y qulmica aceptable, propiedades de liberacion rapida de farmaco, y compresibilidad excelente. Por lo tanto, la combinacion resultante se puede procesar facilmente en formas de dosificacion solidas (por ejemplo, comprimidos), que poseen buenas propiedades de liberacion de farmaco, baja friabilidad de comprimido, buena estabilidad qulmica y flsica, y una cantidad baja de disolventes residuales. Las composiciones de la invencion representan un avance significativo que facilita el desarrollo comercial del compuesto de formula (I) para uso en el tratamiento de infecciones vlricas tales como VIH.
En consecuencia, en una realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende una pluralidad de partlculas de vehlculo solido cada una de las cuales comprende dioxido de silicio y cada una de las cuales tiene una superficie y/o poros; y un compuesto de formula (I):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en los poros o en la superficie de las partlculas de vehlculo solido.
En otra realizacion la invencion tambien proporciona un metodo que comprende la combinacion de un compuesto de formula (I), un disolvente adecuado, y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido cada una de las cuales comprende dioxido de silicio para proporcionar una mezcla. Tal mezcla es util para la preparacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula (I).
En otra realizacion la invencion proporciona un comprimido que comprende: 1) un compuesto de formula (I) y 2) una pluralidad de partlculas de vehlculo solido cada una de las cuales comprende dioxido de silicio.
En otra realizacion la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una pluralidad de partlculas de vehlculo solido; un compuesto de formula (la); fumarato de tenofovir y disoproxilo; emtricitabina; y elvitegravir.
En otra realizacion, la invencion proporciona metodos y mezclas intermedias que son utiles para preparar las composiciones de la invencion.
La invencion tambien proporciona una composicion de la invencion para uso en un metodo para inhibir el citocromo P-450 que comprende administrar una composicion de la invencion farmaceuticamente aceptable a un mamlfero (por ejemplo, un ser humano) con necesidad de tal tratamiento.
La invencion proporciona una composicion de la invencion para uso en terapia medica (por ejemplo, para uso en la inhibicion del citocromo p-450 en un mamlfero), as! como el uso de una composicion de la invencion para la preparacion de un medicamento util para inhibir el citocromo P-450 en un mamlfero, tal como un ser humano.
En otra realizacion la invencion tambien proporciona composiciones preparadas con los metodos que se describen en el presente documento.
Breve descripcion de las figuras

FIG. 1 Ilustra la preparacion de una formulacion farmaceutica de la invencion as! como metodos de
procesamiento de la invencion.
FIG.2 Muestra datos de absorcion de agua del Ejemplo 2 para una composicion representativa de la invencion. FIG.3 Muestra datos de compresibilidad del Ejemplo 3 para una composicion representativa de la invencion.

FIG. 4 Ilustra la preparacion de una formulacion farmaceutica de la invencion as! como metodos de
procesamiento de la invencion.

FIG. 5 Ilustra la preparacion de una formulacion farmaceutica de la invencion as! como metodos de
procesamiento de la invencion.
FIG. 6 Ilustra la preparacion de formulaciones farmaceuticas de la invencion adicionales as! como metodos de procesamiento adicionales de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Los expertos en la materia observaran que los compuestos de formula (I) pueden existir y se pueden aislar en formas opticamente activas y racemicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Se debe observar que la presente invencion incluye cualquier forma racemica, opticamente activa, polimorfica, o estereoisomerica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de formula (I), que posee las propiedades utiles que se describen en el presente documento, conociendose bien en la tecnica como preparar formas opticamente activas (por ejemplo, mediante resolution de la forma racemica con tecnicas de recristalizacion, mediante slntesis a partir de materiales de partida opticamente activos, mediante slntesis quiral, o mediante separation cromatografica usando una fase estacionaria quiral.
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En una realizacion de la invencion, el compuesto de formula (I) que se incorporan las composiciones de la invencion esta enriquecido con un estereoisomero de formula (Ia):
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que es (2R,5R)-5-((S)-2-(3-((2-isopropiltiazol-4-ilmetil)-3-metilureido)-4-morfolinobutanamido)-1,6-difenilhexan-2- ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo. En una realizacion, el compuesto de formula (I) tiene una concentracion del estereoisomero de formula (la) enriquecida en un 85 ± 5 %. En otra realizacion, el compuesto de formula (I) tiene una concentracion del estereoisomero de formula (Ia) enriquecida en un 90 ± 5 %. En otra realizacion, el compuesto de formula (I) tiene una concentracion del estereoisomero de formula (Ia) enriquecida en un 95 ± 2 %. En otra realizacion, el compuesto de formula (I) tiene una concentracion del estereoisomero de formula (Ia) enriquecida en un 99 ± 1 %. En otra realizacion, el compuesto de formula (I) es el estereoisomero puro de formula (Ia).
Vehiculos Solidos
El compuesto de formula (I) se combina con un vehlculo solido que es dioxido de silicio. La combinacion resultante tiene propiedades flsicas que permiten que se pueda formular mas facilmente que el compuesto precursor.
Algunos derivados de sllice para uso en las composiciones de la invencion y metodos para preparar tales derivados de sllice incluyen los que se describen en el documento de patente WO 03/037379 y las referencias citadas en ese documento. Por lo general, estos derivados de sllice comprenden una sllice pirolltica hidrofila granular que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g (determinada de acuerdo con la norma DIN 66 131 con nitrogeno). Por lo general, los derivados de sllice tambien tienen un volumen de poro de 0,5 la 2,5 ml/g, en los que menos de un 5 % del volumen del poro global tiene un diametro del poro inferior a 5 nm, siendo el resto mesoporos y macroporos. Ademas, los derivados de sllice por lo general tienen un pH en el intervalo de 3,6 a 8,5 y una densidad compactada de 220 a 700 g/l.
Un material de sllice especlfico que es particularmente util en las composiciones y metodos de la invencion es AEROPERL® 300 (sllice pirolltica), que esta disponible en Evonik Degussa AG, Dusseldorf, Alemania. Sin embargo, tambien se pueden usar otros materiales que tienen propiedades flsicas y qulmicas similares a las de los materiales de sllice que se describen en el presente documento.
En una realizacion de la invencion, las partlculas de sllice tienen un diametro medio del grano de 20-40 micrometros. En una realizacion de la invencion, las partlculas de sllice tienen un area superficial BET de al menos 150 m2/g. En una realizacion de la invencion, las partlculas de sllice tienen un area superficial BET de al menos 200 m2/g. En una realizacion de la invencion, las partlculas de sllice tienen un area superficial BET de al menos 250 m2/g. En una realizacion de la invencion, las partlculas de sllice tienen un area superficial BET de al menos 275 m2/g.
En las composiciones de la invencion, el compuesto de formula (I) por lo general esta revestido en los poros y en la superficie de las partlculas de sllice pirolltica. Se ha determinado que hasta un 60 % (p/p) del compuesto de formula (I) se puede cargar por lo general en estas partlculas de sllice. Esta capacidad de carga elevada es beneficiosa para aplicaciones farmaceuticas. En una realizacion de la invencion, el porcentaje en peso del compuesto de formula (I) con respecto a las partlculas de sllice es de un 20 % ± 15 %. En una realizacion de la invencion, el porcentaje en peso del compuesto de formula (I) con respecto a las partlculas de sllice es de un 50 % ± 10 %. En una realizacion de la invencion, el porcentaje en peso del compuesto de formula (I) con respecto a las partlculas de sllice es de un 45 % ± 15 %. En una realizacion de la invencion el (peso del compuesto de Formula II) dividido entre el (peso del vehlculo solido, por ejemplo el derivado de sllice) en una composition es de 0,8 a 1,2. En otra realizacion de la invencion el (peso del compuesto de Formula II) dividido entre el (peso del vehlculo solido, por ejemplo el derivado de sllice) en una composicion es 1,0 ± 0,5.
Las composiciones de la invencion que son adecuadas para administration como agentes farmaceuticos por lo general comprenderan uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
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Carga
El compuesto de formula (I) se puede cargar en el vehlculo solido usando cualquier metodo adecuado. Por ejemplo el compuesto de formula (I) se puede cargar en el vehlculo solido mediante:
a) pulverization de una solution del compuesto (por ejemplo, una solution del compuesto en un disolvente alcoholico tal como etanol) en el vehlculo solido, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 1 que sigue a continuation;
b) combination del compuesto de formula (I), un disolvente adecuado (por ejemplo, un disolvente volatil tal como diclorometano), y el vehlculo solido; evaporation del disolvente; y aislamiento del material solido resultante; o
c) combinacion del compuesto de formula (I) y un disolvente volatil adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano), y el vehlculo solido; adicion de un antidisolvente (por ejemplo, un disolvente altamente no polar tal como hexanos o heptano) y aislamiento del material solido resultante (como se ilustra en el Ejemplo 4).
La Figura 1 ilustra la preparation de una formulation farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) de acuerdo con un metodo de la invention. El compuesto de formula (I) se puede combinar con un disolvente adecuado y una pluralidad de partlculas de sllice para proporcionar una mezcla. Opcionalmente, el compuesto de formula (I) se puede combinar con el disolvente adecuado con mezcla simultanea. Por lo general, el porcentaje en peso del compuesto de formula (I) con respecto a las partlculas de sllice antes de la combinacion es de aproximadamente un 50 % ± 10 %. En una realization de la invencion, el porcentaje en peso del compuesto de formula (I) con respecto a las partlculas de sllice antes de la combinacion es de un 20 % ± 10 %. En otra realizacion de la invencion, el porcentaje en peso del compuesto de formula (I) con respecto a las partlculas de sllice antes de la combinacion es de un 30 % ± 10 %. Se puede usar cualquier disolvente en el que el compuesto de formula (I) sea soluble. Por lo general, el disolvente comprende un disolvente organico volatil, tal como, por ejemplo, un alcohol (C1-C6) (por ejemplo, etanol).
Como se ilustra en el Ejemplo 4 que sigue a continuacion, un compuesto de formula (I) tambien se puede cargar en un material de sllice por disolucion del compuesto en un disolvente adecuado para proporcionar una solucion que comprende el Compuesto I; anadiendo partlculas de sllice a la solucion para proporcionar una mezcla; opcionalmente agitando o removiendo la mezcla; anadiendo un antidisolvente a la mezcla; y aislando la mezcla solida que comprende el compuesto de formula (I) en las partlculas de sllice. Algunos disolventes adecuados incluyen disolventes organicos tales como cetonas (por ejemplo, acetona), alcoholes (por ejemplo, etanol) el hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano). Algunos disolventes adecuados incluyen disolventes altamente no polares (por ejemplo, hexano o heptano). La mezcla solida final se puede aislar mediante cualquier tecnica de separation adecuada (por ejemplo, filtration).
Uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden combinar con la mezcla para proporcionar una segunda mezcla. Estos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden incluir cargas, aglutinantes, y agentes disgregantes. Para mejorar la procesabilidad de la mezcla en el proceso de granulation en medio acuoso posterior, puede ser beneficioso seleccionar cargas y disgregantes que sean compatibles con este proceso en medio acuoso. Por ejemplo, se encontro que la celulosa microcristalina (carga) y croscarmelosa sodica (agente disgregante) eran particularmente compatibles con el proceso de granulacion en medio acuoso posterior. Tambien se encontro que la hidroxipropil celulosa (aglutinante) era particularmente compatible con el proceso de granulacion posterior. En una realizacion de la invencion, el porcentaje en peso de celulosa microcristalina con respecto al peso total de la segunda mezcla es de aproximadamente un 50 % ± 20 %. En una realizacion de la invencion, el porcentaje en peso de hidroxipropil celulosa con respecto al peso total de la segunda mezcla es de un 2 % ± 1 %. En una realizacion de la invencion, el porcentaje en peso de croscarmelosa sodica es de un 5 % ± 2 %. Despues de la adicion de los excipientes farmaceuticamente aceptables, la segunda mezcla se puede mezclar, por ejemplo, usando una mezcladora mecanica, tal como un granulador de alto cizallamiento (Niro-Fielder, modelo PMA-25).
Se puede anadir agua a la segunda mezcla para proporcionar un granulado humedo, que posteriormente se puede desaglomerar, por ejemplo con un tamiz de malla 20. El secado, por ejemplo usando una secadora de lecho fluido (Fluid Air, modelo 20), proporciona un material seco que comprende partlculas solidas. En una realizacion, el material seco tiene un contenido de humedad inferior a un 10,0 % como se determina mediante la perdida en el secado (LOD). En otra realizacion, el material seco tiene un contenido de humedad inferior a un 5,0 % como se determina mediante la perdida en el secado (LOD). En otra realizacion, el material seco tiene un contenido de humedad inferior a un 1,0 % como se determina mediante la perdida en el secado (LOD). El tamano de estas partlculas se puede reducir, por ejemplo usando un tamiz de malla 40 o un molino adecuado (Quadro CoMilo, modelo 197/S) para proporcionar una tercera mezcla.
Un lubricante/sustancia de deslizamiento farmaceuticamente aceptable adecuado (por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico, estearato calcico, estearato de cinc, o almidon pregelatinizado) se puede combinar con la tercera mezcla para proporcionar una cuarta mezcla. En una realizacion, el porcentaje en peso de estearato de magnesio con respecto al peso total de la cuarta mezcla es de un 1 % ± 0,5 %.
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En una realizacion, la invencion proporciona una composicion preparada con los metodos que se describen en el presente documento. La invencion tambien proporciona un producto preparado mediante cualquiera de las etapas del proceso que se describe en el presente documento.
Formulaciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula (I)
En una realizacion la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I) que se puede administrar a un hospedador mamlfero, tal como un paciente humano, en diversas formas adaptadas a la via de administracion elegida (por ejemplo, via oral).
Por lo tanto, las composiciones de la invencion se pueden administrar en combinacion con uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables tales como un diluyente inerte o un vehlculo comestible asimilable. Se pueden encerrar en capsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, se pueden formar por compresion en comprimidos, o se pueden incorporar directamente con el alimento en la dieta del paciente. Para administracion terapeutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o mas excipientes y en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trocisco, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes y obleas. Tales composiciones y preparaciones por lo general contendran al menos un 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar, por supuesto, y puede estar convencionalmente entre un 2 % y un 60 % del peso de una forma de dosificacion unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapeuticamente utiles es tal que se obtendra un nivel de dosificacion eficaz.
Los comprimidos, trociscos, plldoras, capsulas, y similares tambien pueden contener los 30 siguientes: aglutinantes tales como hidroxipropil celulosa, povidona, o hidroxipropil metilcelulosa; cargas, tales como celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado, almidon, manitol, o monohidrato de lactosa; un agente disgregante tal como croscarmelosa sodica, povidona reticulada, o glicolato sodico de almidon; un lubricante tal como estearato de magnesio, acido estearico, u otros estearatos metalicos; y se puede anadir un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria, o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificacion unitaria es una capsula, esta puede contener, ademas de materiales del tipo mencionado anteriormente, un vehlculo llquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros materiales diversos tales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma flsica de la forma de dosificacion unitaria solida. Por ejemplo, comprimidos, plldoras, o capsulas se pueden revestir con gelatina, pollmeros, cera, goma laca o azucar. Por supuesto, cualquier material usado en la preparacion de cualquier forma de dosificacion unitaria por lo general sera farmaceuticamente aceptable y basicamente no toxico en las cantidades usadas. Ademas, las composiciones de la invencion se pueden incorporar en preparaciones de liberacion sostenida y dispositivos.
Las composiciones de la invencion tambien se pueden administrar por via topica, por ejemplo, por via transdermica, por via bucal, o por via sublingual. En consecuencia, la invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que se formulan para tales dlas de administracion topica.
Algunas dosificaciones utiles de los compuestos de formula I se pueden determinar por comparacion de su actividad in vitro, y actividad in vivo en modelos animales. En la tecnica se conocen metodos para la extrapolacion de dosificaciones eficaces en ratones, y en otros animales, hasta seres humanos.
La cantidad de una composicion de la invencion necesaria para su uso en tratamiento variara con la via de administracion, la naturaleza de la afeccion que se esta tratando y la edad y estado del paciente y por ultimo se determinara de acuerdo con el criterio del medico o profesional medico que prescribe.
En general, sin embargo, una dosis adecuada del compuesto de formula (I) estara en el intervalo de 0,05 a 100 mg/kg, por ejemplo, de 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal al dla, preferentemente en el intervalo de 0,05 a 10 mg/kg/dla, lo mas preferentemente en el intervalo de 0,05 a 5 mg/kg/dla.
El compuesto se formula convenientemente en una forma de dosificacion unitaria; por ejemplo, que contiene de 5 mg a 500 mg, de 5 mg a 250 mg, o de 10 mg a 100 mg del compuesto de formula (I). En una realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende 5, 25, o 100 mg de un compuesto de formula (I) formulado en una forma de dosificacion unitaria que comprende adicionalmente partlculas de vehlculo solido (por ejemplo, partlculas de sllice), y uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables.
La capacidad de un compuesto de formula (I) para inhibir el citocromo P-450 se puede evaluar como se describe en el documento de patente WO 2008/010921.
Formulaciones de Combinacion
Como se analiza en el documento de patente WO 2008/010921, el compuesto de formula (I) mejora la farmacocinetica de un farmaco administrado de forma conjunta, por ejemplo, mediante la inhibicion de la citocromo P-450 monooxigenasa. En consecuencia, en otra realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion
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pueden comprender adicionalmente al menos un agente terapeutico adicional.
El agente terapeutico adicional puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapeutico cuando se usa en combinacion con el compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, el agente terapeutico adicional usado en combinacion con el compuesto de formula (I) puede ser cualquier agente que sea accesible al metabolismo oxidativo mediante enzimas del citocromo P450, especialmente la citocromo P450 monooxigenasa, por ejemplo, 1A2, 2B6, 2C8, 2C 19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4, 5, 7.
En un ejemplo, el agente terapeutico adicional puede ser cualquier agente antiviral, por ejemplo, anti-VIH, anti-VHC, etc., agente antibacteriano, agente antifungico, inmunomodulador, por ejemplo, inmunosupresor, agente antineoplasico, agente quimioterapeutico, agentes utiles para el tratamiento de afecciones cardiovasculares y afecciones neurologicas.
En otro ejemplo, el agente terapeutico adicional puede ser cualquier inhibidor de bomba de protones, antiepilepticos, AINES, agente hipoglucemico oral, antagonista de receptor de angiotensina II, sulfonilurea, bloqueador beta, antidepresivo, antipsicotico, o anestesico, o una combinacion de los mismos.
En otro ejemplo, el agente terapeutico adicional puede ser cualquier 1) antibiotico macrolido, por ejemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrltmico, por ejemplo, quinidina => 3-OH, 3) benzodiazepina, por ejemplo, alprazolam, diazepam => 3OH, midazolam, triazolam, 4) modulador inmune, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antiviral para el VIH, por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinetico, por ejemplo, cisaprida, 7) antihistamlnico, por ejemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueador de canales de calcio, por ejemplo, amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamilo, 9) inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, o 10) esteroide 6beta-OH, por ejemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.
En otro ejemplo, el agente terapeutico adicional puede ser alfentanilo, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafelna, TMU, cilostazol, cocalna, codelna- N-desmetilacion, dapsona, dextrometorfano, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanilo, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocalna, metadona, nateglinida, ondansetron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafilo, sirolimus, tamoxifeno, paclitaxel, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, o zolpidem o una combinacion de los mismos.
En una realizacion especlfica, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende, 1) un compuesto de formula (I), 2) una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, and 3) al menos un agente terapeutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos de inhibicion de proteasa del VIH, inhibidores no nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores del VHC no nucleosidos, inhibidores de CCR5, y combinaciones de los mismos, y 4) un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion especlfica, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende, 1) un compuesto de formula (I), 2) una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometres y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g, y 3) al menos un agente terapeutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos de inhibicion de proteasa del VIH, inhibidores no nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores del VHC no nucleosidos, inhibidores de CCR5, y combinaciones de los mismos, y 4) un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden 1) un compuesto de formula (I), 2) una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, y 3) al menos un agente terapeutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolido A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina AVX754, amdoxovir, KP-1461, y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003), fumarato de tenofovir y disoproxilo, adefovir dipivoxilo, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, acido quicorico, derivados de acido quicorico, acido 3,5-dicafeoilqulnico, derivados de acido 3,5-dicafeoilqulnico, acido aurintricarboxllico, derivados de acido aurintricarboxllico, ester de fenetilo del acido cafeico, derivados de ester de fenetilo del acido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS- 488043, BlockAide/ CR, inmunitina, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, y maraviroc, ciclosporina, FK-506, rapamicina, paclitaxel, taxotere, claritromicina, A- 77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA
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En otra realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden 1) un compuesto de formula (I), 2) una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g, y 3) al menos un agente terapeutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC- 114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolido A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina AVX754, amdoxovir, KP-1461, y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003), fumarato de tenofovir y disoproxilo, adefovir dipivoxilo, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, acido quicorico, derivados de acido quicorico, acido 3,5-dicafeoilqulnico, derivados de acido 3,5-dicafeoilqulnico, acido aurintricarboxllico, derivados de acido aurintricarboxllico, ester de fenetilo del acido cafeico, derivados de ester de fenetilo del acido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK- 0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, bA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, inmunitina, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, y maraviroc, ciclosporina, FK- 506, rapamicina, paclitaxel, taxotere, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP- 323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N- dimetilglicilN-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-metil-L-valinamida), KNI- 272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017; y 4) un vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden 1) un compuesto de formula (I), 2) una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, y 3) dos o tres agentes terapeuticos adicionales. Por ejemplo, agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre las clases de inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores no nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos del VIH de transcriptasa inversa, e inhibidores de integrasa del VIH. Los dos o tres agentes terapeuticos adicionales pueden ser agentes terapeuticos diferentes seleccionados entre la misma clase de agentes terapeuticos, o se pueden seleccionar entre diferentes clases de agentes terapeuticos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden 1) un compuesto de formula (I), 2) una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometres y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g, y 3) dos o tres agentes terapeuticos adicionales. Por ejemplo, agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre las clases de inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores no nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos del VIH de transcriptasa inversa, e inhibidores de integrasa del VIH. Los dos o tres agentes terapeuticos adicionales pueden ser agentes terapeuticos diferentes seleccionados entre la misma clase de agentes terapeuticos, o se pueden seleccionar entre diferentes clases de agentes terapeuticos.
En otra realizacion, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, y una combinacion ternaria de agentes seccionados entre Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/elvitegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/efavrenz, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/atazanavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/darunavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/rilpivirina, Formula (I)/GS- 9131/emtricitabina, Formula (I)/GS-9131/elvitegravir, Formula (I)/GS-9131/efavrenz, Formula (I)/GS-9131/atazanavir,
Formula (I)/GS-9131/darunavir, Formula (I)/GS-9131/raltegravir, Formula (I)/GS-9131/rilpivirina,
(I)/emtricitabina/elvitegravir, Formula (I)/emtricitabina/darunavir, Formula (I)/elvitegravir/efavrenz, Formula
(I)/elvitegravir/raltegravir, Formula (I)/efavrenz/darunavir, Formula
(I)/atazanavir/darunavir, Formula
(I)/emtricitabina/efavrenz, Formula
(I)/emtricitabi na/raltegravi r, Formula
(I)/elvitegravir/atazanavir, Formula
(I)/elvitegravir/rilpivirina, Formula
(I)/efavrenz/raltegravir, Formula
(I )/ataza n avir/ra ltegravir, Formula
(I)/emtricitabina/atazanavir, (I)/emtri citabina/rilpivirina, (I)/elvitegravir/darunavir,
(I )/efav re nz/atazan avir,
(I )/efav renz/rilpivirina,
(I )/atazanavir/rilpivi rina,
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(I)/darunavir/raltegravir, Formula (I)/darunavir/rilpivirina, y Formula (I )/raltegravir/rilpivi rina.
En otra realizacion, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometres y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g, y una combinacion ternaria de agentes seccionados entre Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/elvitegravir, Formula (I)/fumarato de
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(I)/emtri citabina/rilpivirina, Formula (I)/elvitegravir/efavrenz, Formula (I)/elvitegravir/atazanavir, Formula
(I)/elvitegravir/darunavir, Formula (I)/elvitegravir/raltegravir, Formula (I)/elvitegravir/rilpivirina, Formula
(I)/efavrenz/atazanavir, Formula (I)/efavrenz/darunavir, Formula (I)/efavrenz/raltegravir, Formula (I)/efavrenz/rilpivirina, Formula (I)/atazanavir/darunavir, Formula (I)/atazanavir/raltegravir, Formula (I )/ataza n avir/ri l piviri n a, Formula (I)/darunavir/raltegravir, Formula (I)/darunavi r/rilpivirina, and Formula
(I)/raltegravir/rilpivirina.
En otra realizacion, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, y una combinacion cuaternaria de agentes seccionados entre Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/emtricitabina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/elvitegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/efavrenz, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS- 9131/atazanavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/darunavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina/elvitegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina/efavrenz, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina/atazanavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina/darunavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/emtricitabina/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/elvitegravir/efavrenz, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/elvitegravir/atazanavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/elvitegravir/darunavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/elvitegravir/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/elvitegravir/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/efavrenz/atazanavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/efavrenz/darunavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/efavrenz/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/efavrenz/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/atazanavir/darunavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/atazanavir/raltegravir, Formula (1)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/atazanavir/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/darunavir/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/darunavir/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/raltegravir/rilpivirina, Formula (I)/GS- 9131/emtricitabina/elvitegravir, Formula (I)/GS-9131/emtricitabina/efavrenz, Formula (I)/GS-
Formula (I)/GS-9131/emtricitabina/darunavir, Formula (I)/GS-
Formula (I)/GS-9131/emtricitabina/rilpivirina, Formula (l)/GS-
9131/elvitegravir/efavrenz, Formula (I)/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, Formula (I)/GS-9131/elvitegravir/darunavir, Formula (I)/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Formula (I)/GS-9131/elvitegravi r/rilpivi rina, Formula (I)/GS- 9131/efavrenz/atazanavir, Formula (I)/GS-9131/efavrenz/darunavir, Formula (I)/GS-9131/efavrenz/raltegravir,
Formula (I)/GS-9131/efavrenz/rilpivirina, Formula (I)/GS-9131/atazanavir/darunavir, Formula (I)/GS- 9131/atazanavir/raltegravir, Formula (I)/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Formula (I)/GS-9131/darunavir/raltegravir,
9131/emtricitabina/atazanavir,
9131/emtricitabina/raltegravir,
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(I)/GS-9131/darunavir/rilpivi rina,
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(I )/GS-9131 /raltegravir/ri lpivirina,
(I)/emtricitabina/elvitegravir/efavrenz, Formula
(I)/emtricitabina/elvitegravir/darunavir, Formula
(I)/emtri citabina/elvitegravir/rilpivirina, Formula
(I)/emtricitabina/efavrenz/darunavir, Formula
(I)/emtricitabina/efavrenz/rilpivirina, Formula
(I)/emtricitabina/atazanavir/raltegravir, Formula
(I)/emtricitabina/darunavir/raltegravir, Formula
(I)/emtri citabina/raltegravi r/rilpivi rina, Formula
(I)/elvitegravir/efavrenz/darunavir, Formula
(I)/elvitegravir/efavrenz/rilpivi rina, Formula
(I)/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Formula
(I)/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Formula
(I)/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, Formula
(I)/efavrenz/atazanavir/raltegravir, Formula
(I)/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir,
(I)/emtricitabina/elvitegravir/raltegravir,
(I)/emtricitabina/efavrenz/atazanavir,
(I)/emtricitabina/efavrenz/raltegravir,
(I )/emtri cita bi n a/ataza navir/darunavir, (I)/emtricitabina/atazanavir/rilpivirina, (I)/emtri citabina/darunavir/rilpiviri na, (I)/elvitegravi r/efav re nz/atazan avir, (I)/elvitegravir/efavrenz/raltegravir, (I)/elvitegravir/atazanavir/darunavir,
(I )/elvitegravir/ataza n avi r/ri l piviri n a, (I)/elvitegravir/darunavir/rilpivirina,
(I )/efav re nz/ataza navir/darunavir, (I)/efavrenz/atazanavir/rilpivirina,
Formula
Formula
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Formula
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Formula
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(I)/efavrenz/darunavir/raltegravir, Formula (I)/efavrenz/darunavir/rilpivirina, Formula (I )/efav renz/raltegravir/ri lpivirina, Formula (I)/atazanavir/darunavir/raltegravir, Formula (I)/atazanavir/darunavir/rilpivirina, and Formula (I)/darunavir/raltegravir/rilpivirina.
En otra realizacion, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g, y una combinacion cuaternaria de agentes seccionados entre Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/emtricitabina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/elvitegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/efavrenz, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/atazanavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
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(I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/GS-9131/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/emtricitabina/elvitegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina/efavrenz, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina/atazanavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/emtricitabina/darunavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/emtricitabina/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/elvitegravir/efavrenz, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/elvitegravir/atazanavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/elvitegravir/darunavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/elvitegravir/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/elvitegravir/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/efavrenz/atazanavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/efavrenz/darunavir, Formula (1)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/efavrenz/raltegravir, Formula
(I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/efavrenz/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/atazanavir/darunavir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/atazanavir/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/atazanavir/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y
disoproxilo/darunavir/raltegravir, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/darunavir/rilpivirina, Formula (I)/fumarato de tenofovir y disoproxilo/raltegravir/rilpivirina, Formula (I)/GS-9131/emtricitabina/elvitegravir, Formula (I)/GS-9131/emtricitabina/efavrenz, Formula (I)/GS-9131/emtricitabina/atazanavir, Formula (I)/GS- 9131/emtricitabina/darunavir, Formula (I)/GS-9131/emtricitabina/raltegravir, Formula (I)/GS- 9131/emtricitabina/rilpivirina, Formula (I)/GS-9131/elvitegravir/efavrenz, Formula (I)/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, Formula (I)/GS-9131/elvitegravir/darunavir, Formula (I)/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Formula (I)/GS- 9131/elvitegravir/rilpivirina, Formula-(I)/GS-9131/efavrenz/atazanavir, Formula (I)/GS-9131/efavrenz/darunavir, Formula (I)/GS-9131/efavrenz/raltegravir, Formula (I)/GS-9131/efavrenz/rilpivirina, Formula (I)/GS-
9131/atazanavir/darunavir, Formula (I)/GS-9131/atazanavir/raltegravir, Formula (I)/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Formula (I)/GS-9131/darunavir/raltegravir, Formula (I)/GS-9131/darunavi r/rilpivi rina, Formula (I)/GS-
9131/raltegravir/rilpivirina, Formula
(I)/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir, Formula
(I)/emtricitabina/elvitegravir/raltegravir, Formula
(I)/emtricitabina/efavrenz/atazanavir, Formula
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(I)/emtricitabina/atazanavir/darunavir, Formula
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(I)/emtri citabina/darunavir/rilpivirina, Formula
(I)/elvitegravir/efavrenz/atazanavir, Formula
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(I )/e mtricita bina/raltegravi r/ri l pivirina, Formula
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(I)/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Formula
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(I)/efavrenz/atazanavir/rilpivirina, Formula (I)/efavrenz/darunavir/raltegravir, Formula (I)/efavrenz/darunavir/rilpivirina, Formula (I)/efavrenz/raltegravir/rilpivirina, Formula (I)/atazanavir/darunavir/raltegravir, Formula (I)/atazanavir/darunavir/rilpivirina, and Formula (I )/darun avir/raltegravir/rilpivi rina.
Combinaciones
En una realizacion, las composiciones de la invention que comprenden un compuesto de formula (I) se pueden usar solas, por ejemplo, para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa. En otra realizacion, las composiciones de la invencion se pueden usar en combination con otros principios o agentes terapeuticos activos. Preferentemente, los otros ingredientes o agentes terapeuticos activos se metabolizan o son accesibles al metabolismo oxidativo por enzimas del citocromo P450, por ejemplo, enzimas de monooxigenasa tales como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4, 5, 7, etc.
Tambien se contempla que las composiciones de la invencion que comprenden un compuesto de formula (I) se pueden administrar con cualquier otro agente o principio terapeutico activo que se metabolica de forma apreciable por enzimas de la citocromo P450 monooxigenasa, por ejemplo la citocromo P450 monooxigenasa 3A, reduciendo de este modo la cantidad o tasa a la que se metaboliza el otro agente o principio terapeutico activos, mediante lo cual mejora la farmacocinetica del otro agente o principio terapeutico activo. Tales mejoras pueden incluir la elevation de los niveles de plasma en sangre del otro agente o principio terapeutico o el mantenimiento de un nivel de plasma en sangre mas terapeuticamente eficaz en comparacion con los niveles de plasma en sangre del otro agente o principio terapeutico administrado sin las composiciones de la invencion que comprenden un compuesto de formula (I).
La administration conjunta de un compuesto de formula (I) con uno u otros agentes terapeuticos activos mas por lo general se refiere a la administracion simultanea o secuencial de un compuesto de formula (I) y uno u otros agentes terapeuticos activos mas, de modo que las cantidades terapeuticamente eficaces del compuesto de formula (I) y uno u otros agentes terapeuticos activos mas esten ambas presentes en el organismo del paciente.
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La administracion conjunta incluye la administration de dosificaciones unitarias de los compuestos de formula (I) antes o despues de la administracion de dosificaciones unitarias de uno u otros agentes terapeuticos activos mas, por ejemplo, administracion de los compuestos de formula (I) en segundos, minutos, u horas despues de la administracion de uno u otros agentes terapeuticos activos mas. Por ejemplo, una dosis unitaria de un compuesto de formula (I) se puede administrar primero, seguido de la administracion en unos segundos o minutos de una dosis unitaria de uno u otros agentes terapeuticos activos mas. Como alternativa, una dosis unitaria de uno u otros agentes terapeuticos mas se puede administrar primero, seguido de la administracion de una dosis unitaria de un compuesto de formula (I) en segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de un compuesto de formula (I) en primer lugar, seguido, despues de un periodo de horas (por ejemplo, de 1 a 12 horas), por la administracion de una dosis unitaria de uno u otros agentes terapeuticos activos mas. En otros casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de uno u otros agentes terapeuticos activos mas primero, seguido, despues de un periodo de horas (por ejemplo, de 1 a 12 horas), por la administracion de una dosis unitaria de un compuesto de formula (I).
En otra realization mas, la presente invention desvela una composition de la invention para uso en un metodo para mejorar la farmacocinetica de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido.
En otra realizacion mas, la presente invencion desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para mejorar la farmacocinetica de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para mejorar la farmacocinetica de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para mejorar la farmacocinetica de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para mejorar la farmacocinetica de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa 3A, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para mejorar la farmacocinetica de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa 3A, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para aumentar los niveles de plasma en sangre de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para aumentar los niveles de plasma en sangre de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para aumentar los niveles de plasma en sangre de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido.
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En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para aumentar los niveles de plasma en sangre de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para aumentar los niveles de plasma en sangre de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa 3A, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para aumentar los niveles de plasma en sangre de un farmaco que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa 3A, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho farmaco, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometres y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa 3A en un paciente que comprende administrar a un paciente, con necesidad de la misma, una cantidad de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa 3A.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa 3A en un paciente que comprende administrar a un paciente, con necesidad de la misma, una cantidad de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometres y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g, eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa 3A.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH que comprende administrar a un paciente, con necesidad de la misma, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprenden un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en compuestos de inhibicion de proteasa del VIH, inhibidores no nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa del VIH, e inhibidores de CCR5.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH que comprende administrar a un paciente, con necesidad de la misma, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometres y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en compuestos de inhibicion de proteasa del VIH, inhibidores no nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa del VIH, e inhibidores de CCR5.
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH que comprende administrar a un paciente, con necesidad de la misma, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC- 114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, y GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolido A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003), fumarato de tenofovir y disoproxilo, adefovir dipivoxilo, curcumina, derivados de curcumina, acido quicorico, derivados de acido quicorico, acido 3,5-dicafeoilqulnico, derivados de acido 3,5- dicafeoilqulnico, acido aurintricarboxllico, derivados de acido aurintricarboxllico, ester de fenetilo del acido cafeico, derivados de ester de fenetilo del acido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de
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quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144, AMD-070, un inhibidor de entrada, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, un inhibidor de G6PD y NADH-oxidasa, inmunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01 A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040).
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH que comprende administrar a un paciente, con necesidad de la misma, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC- 681, DPC-684, y GW640385X, DG17, PPL-100, dG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolido A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003), fumarato de tenofovir y disoproxilo, adefovir dipivoxilo, curcumina, derivados de curcumina, acido quicorico, derivados de acido quicorico, acido 3,5-dicafeoilqulnico, derivados de acido 3,5- dicafeoilqulnico, acido aurintricarboxllico, derivados de acido aurintricarboxllico, ester de fenetilo del acido cafeico, derivados de ester de fenetilo del acido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144, AMD-070, un inhibidor de entrada, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, un inhibidor de G6PD y NADH-oxidasa, inmunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01 A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040).
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para el tratamiento de una infeccion por VHC que comprende administrar a un paciente, con necesidad de la misma, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2apegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (Infergen), reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, locteron, albuferon, rebif, interferon alfa Oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG- Infergen, e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxina, nitazoxanida, (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, and VX-497 (merimepodib).
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela una composicion de la invencion para uso en un metodo para el tratamiento de una infeccion por VHC que comprende administrar a un paciente, con necesidad de la misma, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometres y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (Infergen), reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, locteron, albuferon, rebif, interferon alfa Oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM- 283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX- 497 (merimepodib).
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Realizaciones especificas de la invencion
Las realizaciones especificas identificadas en el presente documento son para ilustracion.
En una realizacion especlfica, la invencion proporciona un metodo que comprende la combinacion del compuesto de formula (I):
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un disolvente adecuado, y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido para proporcionar una primera mezcla; opcionalmente mezclar la primera mezcla;
opcionalmente anadir uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, una carga, un aglutinante y un disgregante) a la mezcla para proporcionar una segunda mezcla; opcionalmente anadir otro agente terapeutico a la mezcla; opcionalmente mezclar la segunda mezcla;
opcionalmente anadir agua a la segunda mezcla para proporcionar un granulado humedo; opcionalmente desaglomerar el granulado humedo;
opcionalmente secar para proporcionar un material seco que comprende partlculas solidas; opcionalmente reducir el tamano de las partlculas solidas para proporcionar una tercera mezcla; y opcionalmente combinar la tercera mezcla y un lubricante farmaceuticamente aceptable para proporcionar una cuarta mezcla.
En una realizacion especifica la invencion proporciona la primera, segunda, tercera, o cuarta mezclas que se han descrito anteriormente.
En una realizacion especifica la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una pluralidad de partlculas de silice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de particula de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 micrometres y un area superficial BET de aproximadamente 40 a aproximadamente 400 m2/g.
La invencion se ilustrara ahora mediante los siguientes Ejemplos.
Preparacion de a un Compuesto de Formula (la)
Un compuesto de formula (la) o una sal del mismo se puede preparar mediante acoplamiento de una sal acida de formula X en la que M es un contraion con una amina de formula IX para formar la correspondiente amida de formula (la) como se describe en la Publicacion de Solicitud de Patente Internacional Numero WO 2008/103949 (por ejemplo, vease la pagina 254).
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Esta reaccion de formacion de amida se puede realizar en condiciones convencionales. Por ejemplo, esta se puede realizar en un disolvente organico adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, EDC^HCl y HOBt). En el campo se conocen reactivos y condiciones de acoplamiento de amida adecuados. La reaccion por lo general se puede realizar a una temperatura de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 20 °C. La solucion de reaccion final que contiene el compuesto de formula (la) en diclorometano (DCM) se puede usar directamente en los procesos ilustrados en la Figura 6 para proporcionar composiciones representativas de la invencion, o la solucion de diclorometano del compuesto se puede combinar con etanol y la mezcla resultante se puede destilar para retirar el diclorometano, dejando una solucion del compuesto de formula (la) en etanol. Esta solucion de etanol se puede combinar con las partlculas de dioxido de silicio y evaporar (como se ilustra en la columna izquierda de la Figura 6) para proporcionar una composicion que comprende el compuesto de formula (la) cargado en partlculas de dioxido de silicio. Como alternativa, la solucion de diclorometano del compuesto se puede combinar con partlculas de dioxido de silicio, se puede anadir un antidisolvente, y la mezcla resultante se puede filtrar y secar (como se ilustra en la columna derecha de la Figura 6) para proporcionar una composicion que comprende el compuesto de formula (la) cargado en partlculas de dioxido de silicio.
Ejemplo 1. Preparacion de una Composicion Representativa de la Invencion
Una solucion del compuesto de formula (la) en etanol, preparada como se ha descrito anteriormente, se uso en la siguiente preparacion. 1 2 3 4 5 6 7
1. Pesar 374 g de solucion del compuesto (0,64 M) y los excipientes: 195,5 g de dioxido de silicio coloidal, 103,7 g de celulosa microcristalina, 10,2 g de hidroxipropil celulosa, 25,5 g de croscarmelosa sodica; y 5.1 g de estearato de magnesio. Corregir el peso del compuesto basandose en la concentracion de la solucion y contenido de impurezas con una reduccion simultanea en el peso de celulosa microcristalina.
2. Anadir dioxido de silicio coloidal a un granulador de alto cizallamiento de 3 l y pulverizar la solucion de compuesto en el dioxido de silicio coloidal durante 6 a 8 minutos mientras que se mezcla el lecho de polvo con una velocidad del impulsor de 150 rpm.
3. Mezclar durante un periodo adicional de 2 minutos hasta distribuir uniformemente la solucion del compuesto dentro de la mezcla de dioxido de silicio coloidal.
4. Anadir celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa y croscarmelosa sodica al granulador/mezcladora de alto cizallamiento y mezclar durante 1 minuto.
5. Granular en humedo la mezcla combinada. Anadir agua purificada a la vez que se mezcla con el impulsor a 150 rpm y la troceadora a 1800 rpm para formar una granulacion adecuada (de aproximadamente 250 a 300 g de agua). Despues de adicion de agua, amasar en un metodo con los mismos ajustes de impulsor y troceadora durante 1 minuto. Anadir agua adicional y realizar un amasado en humedo extra, si fuera necesario, para completar la formacion de granulos.
6. Pasar la granulacion humeda a traves de un molino o tamiz para desaglomerar cualquier conglomerado grande.
7. Transferir la granulacion humeda a la secadora de lecho fluido y secar los granulos a una temperatura de
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entrada de 75 °C. Secar los granulos hasta no mas de un 1,0 % de contenido de humedad tal como se determina mediante la perdida en el secado (LOD).
8. Pasar la granulacion seca a traves de un molino con el impulsor girando a 1250 rpm con un tamiz de molino de abertura redonda de 0,032 pulgadas.
9. Anadir la granulacion seca, molida a una mezcladora de volteo adecuadamente dimensionada.
10. Anadir estearato de magnesio a la granulacion seca molida y mezclar durante 3 minutos para producir la mezcla de polvo final.
11. Comprimir la mezcla de polvo final en comprimidos usando una prensa de comprimidos.
Ejemplo 2. Evaluacion de la Absorcion de Agua para una Composicion Representativa de la Invencion
La absorcion de agua para AEROPERL® 300 (sllice pirolltica), el Compuesto, y una muestra de AEROPERL® 300 (sllice pirolltica) cargada con un 50,0 % (p/p) del Compuesto se midio como se describe a continuacion.
El compuesto de formula (I) se disolvio en etanol y esta solucion se vertio en una muestra de sllice pirolltica que tenia un peso igual a la cantidad del compuesto de formula (I). La mezcla resultante se mezclo minuciosamente y el disolvente se evaporo para proporcionar el material de compuesto/AEROPERL® 300 (sllice pirolltica) usado para el estudio de absorcion que sigue a continuacion.
La higroscopia de las muestras se midio mediante sorcion de vapor dinamica (DVS) en un instrumento Advantage-1 para DVS de Surface Measurement Systems (SMS, Allentown, PA). En un experimento de DVS, el aumento/disminucion de la masa de una muestra se mide a diferentes niveles de humedad relativa (HR) a una temperatura constante. El instrumento consiste en una microbalanza con una bandeja que contiene la muestra (por lo general aproximadamente 5-10 mg de muestra) y una bandeja vacia como referencia, y un generador de vapor de agua para producir el nivel deseado de humedad relativa. Todos los experimentos se realizaron a una temperatura constante de 25 °C. Para todos los experimentos, las muestras se secaron inicialmente bajo un flujo continuo de nitrogeno seco durante 1 hora para establecer la masa seca m0. A continuacion, la humedad relativa se aumento a un 75 % y el aumento de la masa se registro a medida que las muestras absorbian agua. Todos los experimentos se realizaron hasta que se alcanzo el equilibrio en la masa a una humedad relativa de un 75 % (por lo general 10-25 horas).
Como se observa en la Figura 2, la higroscopia de AEROPERL® 300 (sllice pirolltica) y del Compuesto es significativamente mas elevada que la higroscopia de la mezcla de compuesto/AEROPERL® 300 (sllice pirolltica). A una HR de un 75 %, el Compuesto y el Aeroperl absorbieron un 4,8 % y un 9,3 % (en eso) de agua, respectivamente. En las mismas condiciones, el Aeroperl cargado con el Compuesto absorbio solamente un 2,4 % de humedad.
Ejemplo 3. Evaluacion de la Compresibilidad para una Composicion Representativa de la Invencion
La compresibilidad de una composicion de la invencion, una muestra de AEROPERL® 300 (sllice pirolltica) cargada con un 50,0 % (p/p) del Compuesto, se comparo con la compresibilidad de una composicion similar que carecia del Compuesto. La compresibilidad se determino usando una prensa hidraulica de laboratorio (Fred Carver, Inc., Wabash, IN, USA) con un solo conjunto de herramienta de borde biselado, de cara plana, redondo de 3/8 de pulgada. Las mezclas de polvo se comprimieron en elementos compactos que pesaban aproximadamente 300 mg y se comprimieron para formar comprimidos con fuerzas de compresion que variaban de 500 a 2000 lb de fuerza.
La masa compacta se determino usando una balanza de carga superior (Sartorius, Gottingen, Alemania), el espesor compacto se determino usando un micrometro (Absolute Digimatic, Mitutoyo, Tokio, Japon), y la dureza compacta se determino usando un medidor de dureza (VK 200, Varian, Inc., Palo Alto, CA, USA). La resistencia a la traccion (MPa) se calculo a partir de los valores medios para diez elementos compactos usando la siguiente ecuacion:
2-H-C
Resistencia a la Traccien (MPa) =-----------———
n T-D’1000
En la que: H = dureza compacta en kp (kilopondios, 1 kp es igual a la fuerza de 1 kg)
C = 9,807 x 10-2 Pakg-1cm2 T = espesor compacto en cm D = diametro compacto en cm
El compuesto de formula (I) se cargo sobre sllice pirolltica tal como se describe en el Ejemplo 1, resultante se uso para el estudio de compresibilidad.
La compresibilidad la composicion que contiene el Compuesto tenia una compresibilidad bastante respecto a la composicion que carecia del Compuesto (es decir, placebo) como se muestra en la
y el material
superior con Figura 3. La
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composicion de placebo tenia una escasa compresibilidad como se indica mediante la baja resistencia a la traccion que varla de 0,6 a 1,2 MPa con respecto a la fuerza de compresion que varla de 500 a 2000 lb. Los comprimidos con baja resistencia a la traccion carecen de la resistencia interna necesaria para mantener la integridad del comprimido durante la fabricacion del comprimido a gran escala y las posteriores etapas de manipulacion tal como revestimiento con pellcula del comprimido. La composicion que contiene el Compuesto presentaba un aumento inesperado de la compresibilidad como se indica mediante el aumento de la resistencia a la traccion de 2,7 a 7,1 MPa con respecto a la fuerza de compresion que varla de 500 a 2000 lb. Este aumento notable en la resistencia a la traccion permite la obtencion de una resistencia a la traccion del comprimido adecuada y el mantenimiento de la integridad del comprimido durante las operaciones de fabricacion a gran escala.
Ejemplo 4. Preparacion del Compuesto I en Aeroperl
A una solucion del compuesto de formula (la) (60 g) en diclorometano (300 ml) se cargo Aeroperl (60 g) y la mezcla se agito durante al menos 30 minutos. Despues de este periodo, se cargo lentamente heptano (1,8 l) durante una hora. La suspension resultante se agito durante aproximadamente 1 hora y los solidos se aislaron por filtracion. La fase de producto se lavo con heptano (500 ml). El producto solido resultante se seco al vaclo a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. El compuesto de formula (I) en Aeroperl (aproximadamente un 50 % en peso) se aislo en forma de un polvo de color blanco (112 g de producto, rendimiento de un 92,5 %).
Ejemplo 5. Formulaciones Representativas de la Invencion
Lo siguiente ilustra formas de dosificacion farmaceuticas representativas de la invencion que comprenden compuestos de formulas la, II, Ill, e IV.
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IV
Componentes
75 mg de la Formulacion del Compuesto de Formula la 100 mg de la Formulacion del Compuesto de Formula la
% en p/p
mg/comprimido % en p/p mg/comprimido
Compuesto de Formula III
16,5 200,0 15,5 200,0
Sal de Formula IV
24,7 300,0 23,3 300,0
Compuesto de Formula II
12,4 150,0 11,7 150,0
Compuesto de Formula Ia
6,2 75,0 7,8 100,0
Dioxido de Silicio Coloidal
7,1 86,3 8,9 115,0
Monohidrato de Lactosa
0,9 10,9 0,8 10,9
Celulosa Microcristalina
20,9 253,8 20,9 269,0
Hidroxipropil Celulosa
0,6 7,5 0,6 7,5
Hidroxipropil Celulosa
0,4 4,5 0,5 6,0
Lauril Sulfato Sodico
0,9 11,3 0,9 11,3
Croscarmelosa Sodica
7,7 93,1 7,5 96,8
Estearato de Magnesio
1,7 20,1 1,6 20,9
Total
100 1212 100 1287
Ejemplo 6. Formulaciones Representativas de la Invencion
Lo siguiente ilustra formas de dosificacion farmaceuticas representativas de la invencion que comprenden 5 compuestos de formulas Ia, II, III, e IV.
Componentes
150 mg de la Formulacion del Compuesto de Formula la
% en p/p
mg/comprimido
Compuesto de Formula III
13,9 200,0
Sal de Formula IV
20,9 300,0
Compuesto de Formula II
10,4 150,0
Compuesto de Formula Ia
10,4 150,0
Dioxido de Silicio Coloidal
12,0 172,5
Monohidrato de Lactosa
0,8 10,9
Celulosa Microcristalina
20,8 299,5
Hidroxipropil Celulosa
0,5 7,5
Hidroxipropil Celulosa
0,6 9,0
Lauril Sulfato Sodico
0,8 11,3
Croscarmelosa Sodica
7,3 104,3
Estearato de Magnesio
1,6 22,4
Total
100 1437
Ejemplo 7. Composiciones Representativas de la Invencion
10 En una realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula (Ia) y un compuesto de formula (II), y una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tiene un diametro medio de partlcula de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 micrometros y un area superficial BET de aproximadamente 40 a aproximadamente 400 m2/g, en la que la proporcion del compuesto de formula (Ia) con respecto al compuesto de formula (II) es de 1 ± 0,5 en peso.
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Ejemplo 8. Composiciones Representativas de la Invencion
En una realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende 150 mg ± 10 % del compuesto de Formula Ia; 150 mg ± 10 % del compuesto de Formula II; 200 mg ± 10 % del compuesto de Formula III; y 300 mg ± 10 % del compuesto de Formula IV.
Ejemplo 9. Preparacion de una Formulacion de Comprimido Representativa de la Invencion
El procedimiento de fabricacion de un comprimido de combinacion de dosis fija que contiene los compuestos de las Formulas Ia, II, III e IV incluye las siguientes etapas: 1) granulacion en lecho fluido y secado del compuesto de

Formula II, 2) granulacion con alto cizallamiento y secado en el lecho fluido del compuesto de Formula Ia, 3)

granulacion en seco del compuesto de Formula III y granulacion en seco de la sal de Formula IV, 4) molienda de la

granulacion en seco del compuesto de Formula III y molienda de la granulacion en seco de la sal de Formula IV, 5)
mezcla del compuesto de Formula III y la sal de Formula IV, 6) mezcla del compuesto de Formula Ia y el compuesto de Formula II, 7) compresion de la bicapa con una capa que consiste en la mezcla de los compuestos de Formula Ia y Formula II y la otra capa que consiste en la mezcla de los compuestos de Formula III y Formula IV para formar un comprimido, 8) revestimiento del comprimido y 9) envasado del comprimido revestido. El compuesto de formula (Ia) se cargo sobre sllice pirolltica en la etapa 2) mencionada anteriormente usando el proceso de granulacion con alto cizallamiento disecado en el lecho fluido que se describe en el Ejemplo 1.
El control del peso en el proceso para un comprimido bicapa era superior en comparacion con una configuracion de comprimido de tres capas. El control de peso de la bicapa para la capa que contiene los compuestos de Formula Ia y de Formula II estaba entre un 100,2 % y un 100,8 % del peso medio de la capa diana. Los pesos medios para el comprimido total estaban entre un 99,5 % y un 100,7 % del comprimido diana medio. El valor de la desviacion estandar relativa (RSD) para la capa que contiene los compuestos de Formula Ia y de Formula II estaba entre un 1,4 % y un 2,2 %, mientras que la rSd para el comprimido total estaba entre un 0,7 % y un 1,2 %. Estos valores de RSD bajos indican una variabilidad de peso muy baja durante el proceso de compresion del comprimido bicapa. la friabilidad al comienzo y al final del proceso de comprension era de un 0,0 %. No se observaron comprimidos troceados, protegidos, o rotos durante la compresion de la bicapa.
Ejemplo 10. Preparacion de una Composicion Representativa de la Invencion
Una composicion representativa de la invencion que tiene dioxido de silicio como el vehlculo solido se preparo como se describe a continuacion.
1. Pesar 7.7 g de solucion de compuesto (en etanol) y los excipientes: 3,83 g de dioxido de silicio, 2,03 g de celulosa microcristalina, 0,2 g de hidroxipropil celulosa, 0,5 g de croscarmelosa sodica, y 0,1 g de estearato de magnesio. Corregir el peso del compuesto basandose en la concentracion de la solucion y contenido de impurezas con una reduction simultanea en el peso de celulosa microcristalina.
2. Anadir dioxido de silicio (syloid 244) a un mortero y verter la solucion del compuesto en el dioxido de silicio durante 1-2 minutos a la vez que se mezcla el polvo con la mano de mortero.
3. Mezclar durante un periodo adicional de 2 minutos hasta distribuir uniformemente la solucion del compuesto dentro de la mezcla de dioxido de silicio.
4. Anadir celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa y croscarmelosa sodica al mortero y mezclar durante 1 minuto.
5. Granular en humedo la mezcla combinada. Anadir agua purificada a la vez que se mezcla con la mano de mortero para formar una granulacion adecuada (aproximadamente 7,5 g de agua).
6. Pasar la granulacion humeda a traves de un tamiz para desaglomerar cualquier conglomerado grande.
7. Transferir la granulacion humeda a una secadora de estante y secar los granulos a 50 °C. Secar los granulos hasta un contenido de humedad no superior a un 1,0 % como se determina mediante la perdida en el secado (LOD).
8. Pasar la granulacion seca a traves de un tamiz.
9. Anadir la granulacion seca, molida a una mezcladora de volteo adecuadamente dimensionada.
10. Anadir estearato de magnesio a la granulacion seca molida y mezclar durante 1 minuto para producir la mezcla de polvo final.
11. Comprimir la mezcla de polvo final en comprimidos usando una prensa de comprimidos.
Tambien se prepararon composiciones representativas adicionales de la invencion usando un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente, excepto por la sustitucion del dioxido de silicio usado en la misma con talco, Aerosil 200, o Aerosil 200 VV.
Ejemplo 11. Preparacion de un Composicion Representativa de la Invencion
Una composicion representativa de la invencion se preparo como se describe a continuacion y como se ilustra en la Figura 4.
5
10
15
20
25
30
1. Pesar 74,4 g del compuesto I cargado en Aeroperl (preparado como se describe en el Ejemplo 4) y los excipientes: 20,1 g de celulosa microcristalina, 5,02 g de croscarmelosa sodica, y 0,5 g de estearato de magnesio. Corregir el peso del compuesto basandose en el % de carga de compuesto sobre sllice y contenido de impurezas con una reduccion simultanea en el peso de celulosa microcristalina.
2. Anadir el compuesto I en Aeroperl, celulosa microcristalina y croscarmelosa sodica a una mezcladora. Mezclar durante 5 minutos.
3. Anadir estearato de magnesio y mezclar durante 3 minutos.
4. Granular en seco la mezcla usando compactador de rodillos. Usar los siguientes parametros: hueco = 1,5 mm, fuerza de 3,0 kN y tamano del tamiz de 0,8 mm
5. Pasar la granulacion a traves de un molino o tamiz para romper granulos mas grandes.
6. Comprimir la mezcla de polvo final en comprimidos usando una prensa de comprimidos.
Ejemplo 12. Preparacion de un Composicion Representativa de la Invencion
Una composicion representativa de la invencion se puede preparar como se describe a continuacion y como se ilustra en la Figura 5. Pesar 40,9 g del compuesto I cargado en Aeroperl (preparado como se describe en el Ejemplo 4) y los excipientes: 15,8 g de celulosa microcristalina, 3,0 g de croscarmelosa sodica, y 0,3 g de estearato de magnesio. Corregir el peso del compuesto basandose en el % de carga de compuesto sobre sllice a y contenido de impurezas con una reduccion simultanea en el peso de celulosa microcristalina.
1. Anadir el compuesto I en Aeroperl, celulosa microcristalina y croscarmelosa sodica a una mezcladora. Mezcla durante 5 minutos.
2. Anadir estearato de magnesio y mezclar durante 3 minutos.
3. Comprimir la mezcla de polvo final en comprimidos usando una prensa de comprimidos.
Ejemplo 13. Formulaciones Representativas de la Invencion
Lo siguiente ilustra formas de dosificacion farmaceuticas representativas, que contienen un compuesto de formula I ('Compuesto X'), para uso terapeutico o profilactico en seres humanos.
Comprimido 1
mg/comprimido
Compuesto X
10,0
Dioxido de Silicio (AEROPERL® 300 (sllice pirolltica)
115,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
151,0
Hidroxipropil Celulosa (Klucel LF)
6,0
Croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol)
15,0
Estearato de magnesio (Hyqual)
3,0
300,0
Comprimido 2
mg/comprimido
Compuesto X
25,0
Dioxido de Silicio AEROPERL® 300 (sllice pirolltica)
115,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
136,0
Hidroxipropil Celulosa (Klucel LF)
6,0
Croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol)
15,0
Estearato de magnesio (Hyqual)
3,0
300,0
Comprimido 3
mg/comprimido
Compuesto X
100,0
Dioxido de Silicio AEROPERL® 300 (sllice pirolltica)
i 115
Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
61,0
Hidroxipropil Celulosa (Klucel LF)
6,0
Croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol) Estearato de magnesio (Hyqual) Comprimido 4
15.0 3.0 300.0 mg/comprimido
Compuesto X
150,0
Dioxido de Silicio (por ejemplo, Syloid 244)
172,5
Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
91,5
Hidroxipropil Celulosa (Klucel LF)
9,0
Croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol)
22,5
Estearato de magnesio (Hyqual)
4,5
450,0
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnica farmaceutica.
5

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende una pluralidad de partlcuias de vehlcuio solido cada una de las cuales comprende dioxido de silicio y cada una de las cuales tiene una superfine y/o poros; y un compuesto de formula (I):
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en los poros o en la superficie de las partlculas de vehlculo solido.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que las partlculas de dioxido de silicio tienen un diametro medio de partlcula de 10 a 120 micrometros y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 2, en la que las partlculas de dioxido de silicio son sllice pirolltica hidrofila.
  4. 4. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el porcentaje en peso del compuesto de formula (I) con respecto a las partlculas de vehlculo solido es de un 50 % ± 10 %.
  5. 5. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el compuesto de formula (I) tiene una concentracion del estereoisomero de formula (la) enriquecida de un 99 ± 1 %:
    imagen2
    imagen3
    un disolvente adecuado y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, cada una de las cuales comprende dioxido de silicio, para proporcionar una mezcla.
  6. 7. Un comprimido que comprende: 1) un compuesto de formula (I):
    imagen4
    5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y 2) una pluralidad de partlculas de vehlculo solido cada una de las cuales comprende dioxido de silicio.
  7. 8. El comprimido de la reivindicacion 7, en el que la pluralidad de partlculas de vehlculo solido comprende una pluralidad de partlculas de sllice, cada una de las cuales tiene superficie y poros, y que tienen un diametro medio de
    10 partlcula de 10 a 120 pm y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g.
  8. 9. El comprimido de las reivindicaciones 7 u 8, que comprende adicionalmente otro agente terapeutico.
  9. 10. El comprimido de la reivindicacion 7 que comprende adicionalmente 3) celulosa microcristalina; 4) hidroxipropil 15 celulosa; 5) croscarmelosa sodica; y 6) estearato de magnesio.
  10. 11. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que el compuesto de formula (I) tiene una concentracion del estereoisomero de formula (la) enriquecida de un 99 ± 1 %:
    20
    imagen5
  11. 12. Una composicion farmaceutica que comprende una combinacion cuaternaria del compuesto de formula (la)/fumarato disoproxilo de tenofovir/emtricitabina/elvitegravir y una pluralidad de partlculas de vehlculo solido, cada una de las cuales comprende dioxido de silicio, en la que el compuesto de formula (la) es:
    25
    imagen6
  12. 13. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 12, en la que las partlculas de dioxido de silicio tienen un diametro medio de partlcula de 10 a 120 pm y un area superficial BET de 40 a 400 m2/g.
    30
  13. 14. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 13, en la que las partlculas de dioxido de silicio son sllice pirolltica hidrofila.
  14. 15. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en la que las partlculas de dioxido 35 de silicio tienen un diametro medio de grano de 20-40 pm.
  15. 16. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en la que las partlculas de dioxido de silicio tienen un area superficial BET de al menos 150 m2/g.
  16. 17. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en la que el compuesto de formula 5 (la) esta revestido en los poros y en la superficie de las partlculas de dioxido de silicio.
  17. 18. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-17, en la que la proporcion del peso del compuesto de formula (la) con respecto al peso de las partlculas de dioxido de silicio es de un 1 ± 0,05 %.
    10 19. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13-18, que esta formulada como un
    comprimido.
  18. 20. Una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, un comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 7-11 o una composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-19 para uso en
    15 terapia medica.
  19. 21. Una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, un comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 7-11 o una composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-19 para uso en el tratamiento de infecciones vlricas.
    20
  20. 22. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 21, o el comprimido para uso de acuerdo con la reivindicacion 21 o la composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 21, en la que la infeccion vlrica es VIH.
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