PT2296633E - A utilização de partículas de portador sólido para melhorar a processabilidade de um agente farmacêutico - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A UTILIZAÇÃO DE PARTÍCULAS DE PORTADOR SÓLIDO PARA MELHORAR A PROCESSABILIDADE DE UM AGENTE FARMACÊUTICO

Antecedentes da Invenção 0 documento WO 03/037379 discute a utilização de materiais granulares com base em dióxido de silício produzido pirogenicamente em determinadas composições farmacêuticas específicas. Adsorbatos que consistem nos materiais granulares e uma substância adicional (por exemplo, um constituinte farmaceuticamente ativo) também são discutidos. O documento WO 2008/010921 descreve compostos e composições farmacêuticas que melhoram a farmacocinética de um fármaco coadministrado através da inibição da citocromo P450 monoxigenase. Um tal inibidor é o composto da fórmula (I).

Infelizmente, as propriedades de estado sólido do composto de fórmula (I) tornam difícil o manuseio e processamento em larga escala. Por exemplo, a sua baixa temperatura de transição vítrea, higroscopicidade e falta de cristalinidade, bem como a sua natureza não de livre dispersão tornam-no particularmente difícil de processar e formular (por exemplo, como um comprimido) .

Existe atualmente uma necessidade de formulações melhoradas do composto de fórmula (I), e uma necessidade de métodos melhorados para processar e formular o composto de fórmula (I) numa escala comercial. Tais processos e métodos melhorados eliminarão uma ou mais das atuais dificuldades associadas com o processamento ou formulação do composto. Sumário da Invenção

Quando o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com determinadas partículas de portador sólido específicas (por exemplo, derivados de sílica), a combinação resultante possui propriedades físicas inesperadamente melhoradas. Por exemplo, apesar de que tanto o composto de fórmula (I) como os materiais de silício coloidal de partida no Exemplo 2 são higroscópicos por natureza, a combinação resultante possui uma higroscopicidade comparativamente reduzida. Adicionalmente, a combinação resultante é um pó de livre dispersão, com elevados valores de carga para o composto de fórmula (I), estabilidade química e física aceitável, propriedades de rápida libertação de fármaco e excelente compressibilidade. Como tal, a combinação resultante pode prontamente ser processada em formas farmacêuticas sólidas (por exemplo, comprimidos), que possuem boas propriedades de libertação de fármaco, baixa friabilidade do comprimido, boa estabilidade química e física, e uma pequena quantidade de solventes residuais. As composições da invenção representam um avanço significativo que facilita o desenvolvimento comercial do composto de fórmula (I) para utilização no tratamento de infeções virais tais como VIH.

Consequentemente, numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição que compreende, uma pluralidade de partículas de portador sólido que compreendem, cada uma, dióxido de silício e cada uma tem uma superfície e/ou poros; e um composto de fórmula (I) :

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nos poros ou na superfície das partículas de portador sólido.

Noutra forma de realização a invenção também proporciona um método que compreende combinar um composto de fórmula (I), um solvente adequado, e uma pluralidade de partículas de portador sólido que compreendem, cada uma, dióxido de silício para proporcionar uma mistura.

Tal mistura é útil para preparar formulações farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula (I).

Noutra forma de realização a invenção proporciona um comprimido que compreende: 1) um composto de fórmula (I) e 2) uma pluralidade de partículas de portador sólido que compreendem, cada uma, dióxido de silício.

Noutra forma de realização a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma pluralidade de partículas de portador sólido; um composto de fórmula (Ia); tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina; e elvitegravir.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona métodos e misturas intermédias que são úteis para preparar as composições da invenção. A invenção também proporciona uma composição da invenção para utilização num método de inibição do citocromo P-450 que compreende administrar uma composição farmaceuticamente aceitável da invenção a um mamífero (por exemplo, um ser humano) com necessidade de um tal tratamento. A invenção proporciona uma composição da invenção para utilização em terapêutica médica (por exemplo, para utilização na inibição de citocromo p-450 num mamífero), bem como a utilização de uma composição da invenção para o fabrico de um medicamento útil para inibir o citocromo P-450 num mamífero, tal como um ser humano.

Noutra forma de realização a invenção também proporciona composições preparadas pelos métodos descritos no presente documento.

Breve Descrição das Figuras FIG. 1 Ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica da invenção bem como métodos de processamento da invenção. FIG. 2 Apresenta os dados de absorção de água do Exemplo 2 para uma composição representativa da invenção. FIG. 3 Apresenta os dados de compressibilidade do Exemplo 3 para uma composição representativa da invenção. FIG. 4 Ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica da invenção bem como métodos de processamento da invenção. FIG. 5 Ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica da invenção bem como métodos de processamento da invenção. FIG. 6 Ilustra a preparação formulações farmacêuticas adicionais da invenção bem como métodos de processamento adicionais da invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Será apreciado pelos peritos na especialidade que compostos de fórmula (I) podem existir em, e ser isolados em, formas racémicas e oticamente ativas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve entender-se que a presente invenção abrange qualquer forma racémica, oticamente ativa, polimórfica, ou estereoisomérica, ou misturas dos mesmos, de um composto de fórmula (I), que possui as propriedades úteis descritas no presente documento, sendo bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas (por exemplo, através de resolução da forma racémica através de técnicas de recristalização, através de síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos, através de síntese quiral, ou através de separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral.

Numa forma de realização da invenção, o composto de fórmula (I) que é incorporado nas composições da invenção é enriquecido com um estereoisómero de fórmula (Ia) :

que é tiazol-5-ilmetil (2R,5R)-5-( (S)-2-(3-((2-isopropiltiazol-4-ilmetil)-3-metilu reido)-4-morfolinobutanamido)-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamat o. Numa forma de realização o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 85 ± 5% do estereoisómero de fórmula (Ia) . Noutra forma de realização o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 90 ± 5% do estereoisómero de fórmula (Ia). Noutra forma de realização o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 95 ± 2% do estereoisómero de fórmula (Ia) . Noutra forma de realização o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 99 ± 1% do estereoisómero de fórmula (Ia) . Noutra forma de realização o composto de fórmula (I) é o estereoisómero puro de fórmula (Ia).

Portadores Sólidos O composto de fórmula (I) é combinado com um portador sólido que é dióxido de silício. A combinação resultante possui propriedades físicas que lhe permitem ser mais facilmente formulada do que o composto mãe.

Derivados de sílica adequados para utilização nas composições da invenção e métodos para preparação de tais derivados de sílica incluem aqueles que estão descritos no documento WO 03/037379 e nas referências citadas no presente documento. Tipicamente, estes derivados de sílica compreendem sílica fumada que possui um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g (determinado de acordo com DIN 66 131 com azoto) . Os derivados de sílica também possuem tipicamente um volume de poro de 0,5 a 2,5 ml/g, em que menos do que 5% do volume de poro global tem um diâmetro de poro de menos do que 5 nm, o restante sendo mesoporos e macroporos. Adicionalmente, os derivados de sílica têm, tipicamente, um pH no intervalo de 3, 6 a 8,5 e uma densidade compactada de 220 a 700 g/1.

Um material de sílica específico que é particularmente útil nas composições e métodos da invenção é AEROP- ERL® 300 (sílica fumada) , que está disponível a partir de Evonik Degussa AG, Dusseldorf, Alemanha. Contudo, outros materiais tendo propriedades físicas e químicas semelhantes aos materiais de sílica descritos no presente documento também podem ser utilizados.

Numa forma de realização da invenção as partículas de sílica possuem um diâmetro médio de grão de 20-40 micra. Numa forma de realização da invenção as partículas de sílica têm uma área de superfície BET de pelo menos 150 m2/g. Numa forma de realização da invenção as partículas de sílica têm uma área de superfície BET de pelo menos 200 m2/g. Numa forma de realização da invenção as partículas de sílica têm uma área de superfície BET de pelo menos 250 m2/g. Numa forma de realização da invenção as partículas de sílica têm uma área de superfície BET de pelo menos 275 m2/g.

Nas composições da invenção, o composto de fórmula (I) é tipicamente revestido nos poros e na superfície das partículas de sílica fumada. Foi determinado que até 60% (p/p) do composto de fórmula (I) pode, tipicamente, ser carregado nestas partículas de sílica. Esta elevada capacidade de carga é benéfica para aplicações farmacêuticas. Numa forma de realização da invenção a percentagem em peso do composto de fórmula (I) em relação às partículas de sílica é 20% ± 15%. Numa forma de realização da invenção a percentagem em peso do composto de fórmula (I) em relação às partículas de sílica é 50% ± 10%. Numa forma de realização da invenção a percentagem em peso do composto de fórmula (I) em relação às partículas de sílica é 45% ± 15%. Numa forma de realização da invenção o (peso do composto de Fórmula II) dividido pelo (peso do portador sólido, por exemplo, derivado de sílica) numa composição é desde 0,8 a 1,2. Noutra forma de realização da invenção o (peso do composto de Fórmula II) dividido pelo (peso do portador sólido, por exemplo, derivado de sílica) numa composição é 1,0 ± 0,5.

As composições da invenção que são adequadas para administração como produtos farmacêuticos irão compreender tipicamente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Carregamento O composto de fórmula (I) pode ser carregado no portador sólido utilizando qualquer método adequado. Por exemplo o composto de fórmula (I) pode ser carregado no portador sólido através de: a) pulverização de uma solução do composto (por exemplo, uma solução do composto num solvente alcoólico tal como etanol) sobre o portador sólido, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 1 abaixo; b) combinação do composto de fórmula (I), um solvente adequado (por exemplo, um solvente volátil tal como diclorometano), e o portador sólido; evaporação do solvente; e isolamento do material sólido resultante; ou c) combinação do composto de fórmula (I) e um solvente volátil adequado (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano), e o portador sólido; adição de um antissolvente (por exemplo, um solvente altamente não polar tal como hexanos ou heptano) e isolamento do material sólido resultante (como ilustrado no Exemplo 4). A Figura 1 ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) de acordo com um método da invenção. O composto de fórmula (I) pode ser combinado com um solvente adequado e uma pluralidade de partículas de sílica para proporcionar uma mistura. Opcionalmente, o composto de fórmula (I) pode ser combinado com o solvente adequado com mistura simultânea. Tipicamente, a percentagem em peso do composto de fórmula (I) em relação às partículas de sílica antes da combinação é de cerca de 50% ± 10%. Numa forma de realização da invenção a percentagem em peso do composto de fórmula (I) em relação às partículas de sílica antes da combinação é de 20% ± 10%. Noutra forma de realização da invenção a percentagem em peso do composto de fórmula (I) em relação às partículas de sílica antes da combinação é de 30% ± 10%. Qualquer solvente no qual o composto de fórmula (I) seja solúvel pode ser utilizado. Tipicamente, o solvente compreende um solvente orgânico volátil, tal como, por exemplo, um álcool (Ci_C6) (por exemplo, etanol) .

Conforme ilustrado no Exemplo 4 abaixo, um composto de fórmula (I) também pode ser carregado num material de sílica através da dissolução do composto num solvente adequado para proporcionar uma solução compreendendo o Composto I; adição de partículas de sílica à solução para proporcionar uma mistura; opcionalmente mistura ou agitação da mistura; adição de um antissolvente à mistura; e isolamento da mistura sólida que compreende o composto de fórmula (I) nas partículas de sílica. Os solventes adequados incluem solventes orgânicos tais como cetonas (por exemplo, acetona), álcoois (por exemplo, etanol) e hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano). Antissolventes adequados incluem solventes altamente não polares (por exemplo, hexano ou heptano). A mistura sólida final pode ser isolada através de qualquer técnica de separação adequada (por exemplo, filtração).

Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser combinados com a mistura para proporcionar uma segunda mistura. Estes excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir cargas, aglutinantes e desintegrantes. De modo a melhorar a processabilidade da mistura no processo de granulação aquosa subsequente, pode ser benéfico selecionar cargas e desintegrantes que são compatíveis com este processo aquoso. Por exemplo, verificou-se que a celulose microcristalina (carga) e croscarmelose sódica (desintegrante) são particularmente compatíveis com o processo de granulação aquosa subsequente. Também foi verificado que a hidroxipropilcelulose (aglutinante) é particularmente compatível com o processo de granulação subsequente. Numa forma de realização da invenção a percentagem em peso da celulose microcristalina em relação ao peso total da segunda mistura é cerca de 50% ± 20%. Numa forma de realização da invenção a percentagem em peso da hidroxipropilcelulose em relação ao peso total da segunda mistura é 2% ± 1%. Numa forma de realização da invenção a percentagem em peso de croscarmelose sódica é 5% ± 2%. Após a adição dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a segunda mistura pode ser misturada, por exemplo, utilizando um misturador mecânico, tal como um granulador de alto cisalhamento (Niro-Fielder, modelo PMA-25). Água pode ser adicionada à segunda mistura para proporcionar um granulado húmido, que pode ser subsequentemente aglomerado, por exemplo, com uma peneira de malha 20. A secagem, por exemplo, utilizando um secador de leito fluidizado (Fluid Air, modelo 20), proporciona um material seco que compreende partículas sólidas. Numa forma de realização o material seco teve menos do que 10,0% de teor de humidade conforme determinado pela perda na secagem (LOD). Noutra forma de realização o material seco teve menos do que 5,0% de teor de humidade conforme determinado pela perda na secagem (LOD) . Noutra forma de realização o material seco teve menos do que 1,0% de teor de humidade conforme determinado pela perda na secagem (LOD). O tamanho destas partículas pode ser reduzido, por exemplo, utilizando uma peneira de malha 40 ou um moinho adequado (Quadro CoMil, modelo 197/S) para proporcionar uma terceira mistura.

Um lubrificante/deslizante farmaceuticamente aceitável adequado (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de zinco, ou amido pregelatinizado) pode ser combinado com a terceira mistura para proporcionar uma quarta mistura. Numa forma de realização a percentagem em peso de estearato de magnésio em relação ao peso total da quarta mistura é 1% ± 0,5%.

Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição preparada através dos métodos descritos no presente documento. A invenção também proporciona um produto preparado através de qualquer uma das etapas de processo descritas no presente documento.

Formulações farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula (I)

Numa forma de realização a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) que podem ser administradas a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano, numa variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida (por exemplo, oralmente).

Assim, as composições da invenção podem ser administradas em combinação com um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis tais como um diluente inerte um portador comestível assimilável. Elas podem ser colocadas dentro de cápsulas de gelatina de revestimento duro ou mole, podem ser prensadas em comprimidos, ou podem ser incorporadas diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para a administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e sob a forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes e hóstias. Tais composições e preparações irão tipicamente conter pelo menos 0,1% de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode, claro, ser variada e pode ser, convenientemente, entre 2 a 60% do peso de uma dada forma farmacêutica unitária. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que um nível de dosagem eficaz será obtido.

Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas, e semelhantes podem também conter os 30 seguintes: aglutinantes tais como hidroxipropilcelulose, povidona, ou hidroxipropilmetilcelulose; cargas, tais como celulose microcristalina, amido pregelatinizado, amido, manitol, ou lactose monohidrato; um agente desintegrante tal como croscarmelose sódica, povidona reticulada, ou glicolato de amido de sódio; um lubrificante tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, ou outros estearatos metálicos; e um agente edulcorante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou aroma de cereja podem ser adicionados. Quando a forma farmacêutica unitária é uma cápsula, pode conter, em adição a materiais do tipo acima, um portador liquido, tal como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de outro modo modificar a forma fisica da forma farmacêutica unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, polímeros, cera, goma-laca ou açúcar. Naturalmente, qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma farmacêutica unitária irá tipicamente ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregues. Adicionalmente, as composições da invenção podem ser incorporadas em preparações e dispositivos de libertação sustentada.

As composições da invenção também podem ser administradas por via tópica, por exemplo, transdérmica, bucal, ou sublingual. Consequentemente, a invenção também proporciona composições farmacêuticas que são formuladas para tais vias de administração tópica.

Dosagens úteis do composto de fórmula I podem ser determinadas através de comparação da sua atividade in vitro, e atividade in vivo em modelos animais. Métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em ratinhos, e outros animais, para seres humanos são conhecidos na técnica. A quantidade de uma composição da invenção necessária para utilização no tratamento irá variar com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do paciente e irá, em último caso, ser ao critério do médico ou clinico assistente.

No geral, no entanto, uma dose adequada do composto de fórmula (I) estará no intervalo de desde 0,05 a 100 mg/kg, por exemplo, desde 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente no intervalo desde 0,05 a 10 mg/kg/dia, mais preferivelmente no intervalo de 0,05 a 5 mg/kg/dia. O composto é convenientemente formulado em forma farmacêutica unitária; por exemplo, contendo 5 a 500 mg, 5 a 250 mg, ou 10 a 100 mg do composto de fórmula (I). Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição que compreende 5, 25, ou 100 mg de um composto de fórmula (I) formulado numa forma farmacêutica unitária que compreende adicionalmente partículas de portador sólido (por exemplo, partículas de sílica), e um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. A capacidade de um composto de fórmula (I) para inibir o citocromo P-450 pode ser avaliada conforme descrito no documento WO 2008/010921.

Formulações de Combinação

Conforme discutido no documento WO 2008/010921, o composto de fórmula (I) melhora a farmacocinética de um fármaco coadministrado, por exemplo, através da inibição da citocromo P-450 monoxigenase. Consequentemente, noutra forma de realização, as composições farmacêuticas da invenção podem compreender adicionalmente, pelo menos, um agente terapêutico adicional. O agente terapêutico adicional pode ser qualquer agente que tenha um efeito terapêutico quando utilizado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico adicional utilizado em combinação com o composto de fórmula (I) pode ser qualquer agente que é acessível ao metabolismo oxidativo através de enzimas citocromo P450, especialmente a citocromo P450 monoxigenase, por exemplo, 1A2, 2B6, 2C8, 2C 19, 2C9, 2D6, 2E1,3A4, 5, 7.

Num exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser qualquer agente antiviral, por exemplo, anti-VIH, anti-VHC, etc., agente antibacteriano, agente antifúngico, imunomodulador, por exemplo, imunossupressor, agente antineoplásico, agentes quimioterapêutico, agentes úteis para o tratamento de condições cardiovasculares e condições neurológicas.

Noutro exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser qualquer inibidor da bomba de protões, antiepiléticos, AINES, agente hipoglicémico oral, antagonista do recetor de angiotensina II, suitonilureia, beta bloqueador, antidepressivo, antipsicóticos, ou anestésico, ou uma combinação dos mesmos.

Noutro exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser qualquer de 1) antibiótico macrólido, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarritmico, por exemplo, quinidina=>3-0H, 3) benzodiazepina, por exemplo, alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomodulador, por exemplo, ciclosporina, tacrólimo (FK506), 5) antiviral contra VIH, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinético, por exemplo, cisaprida, 7) antihistamínico, por exemplo, astemizol, clorofeniramina, terfenidina, 8) bloqueador dos canais de cálcio, por exemplo, amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamilo, 9) inibidor da HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, ou 10) esteroide 6beta-OH, por exemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.

Noutro exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser alfentanilo, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, TMU, cilostazol, cocaína, codeína- N-desmetilação, dapsona, dextrometorfano, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanilo, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecano, LAAM, lidocaina, metadona, nateglinida, ondasetron, pimozida, propanolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimo, tamoxifeno, paclitaxel, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, ou zolpiem ou uma combinação dos mesmos .

Numa forma de realização especifica, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende, 1) um composto de fórmula (I), 2) uma pluralidade de partículas de portador sólido, e 3) pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a VIH protease, inibidores não nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleótidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de VIH integrase, inibidores não nucleósidos de VHC, inibidores de CCR5, e combinações das mesmas, e 4) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização específica, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende, 1) um composto de fórmula (I), 2) uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma tem uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g, e 3) pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a VIH protease, inibidores não nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleótidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de VIH integrase, inibidores não nucleósidos de HCV, inibidores de CCR5, e combinações das mesmas, e 4) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo 1) um composto de fórmula (I), 2) uma pluralidade de partículas de portador sólido, e 3) pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI- 272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina,

emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina AVX754, amdoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir disoproxil fumarato, adefovir dipivoxil, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido de 3,5- dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS- 538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA Oil, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, imunitina, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, e maraviroc, ciclosporina, FK-506, rapamicina, paclitaxel, taxotere, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AGI343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil ) (2- metilpropil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-metil-L-valinami da) , KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 e U- 103017; e 4) um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo 1) um composto de fórmula (I), 2) uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma tem uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g, e 3) pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AGI 7 7 6), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681,

DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapine, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC- 120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina AVX754, amdoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir disoproxil fumarato, adefovir dipivoxil, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA Oil, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, imunitina, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, e maraviroc, ciclosporina, FK-506, rapamicina, paclitaxel, taxotere, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG134 3, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N—dimetilglicil—N—(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil )(2-metilpropil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-metil-L-vali namida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 e U-103017; e 4) um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo 1) um composto de fórmula (I), 2) uma pluralidade de partículas de portador sólido, e 3) dois ou três agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, os agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir das classes de inibidores de VIH protease. Inibidores não nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleótidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de VIH integrase. Os dois ou três agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados a partir da mesma classe de agente terapêuticos, ou podem ser selecionados a partir de classes diferentes de agentes terapêuticos.

Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo 1) um composto de fórmula (I), 2) uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma tem uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g, e 3) dois ou três agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, os agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir das classes de inibidores de VIH protease, inibidores não nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleótidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de VIH integrase. Os dois ou três agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados a partir da mesma classe de agente terapêuticos, ou podem ser selecionados a partir de classes diferentes de agentes terapêuticos.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma pluralidade de partículas de portador sólido, e uma combinação ternária de agentes selecionados a partir de Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir, Fórmula (I)/GS-9131/efavrenz, Fórmula (I)/GS-9131 /atazanavir, Fórmula (I)/GS-9131/darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz, Fórmula (I)/emtricitabina/atazanavir, Fórmula (I)/emtricitabina/darunavir, Fórmula (I)/emtricitabina/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz, Fórmula (I)/elvitegravir/atazanavir, Fórmula (I)/elvitegravir/darunavir, Fórmula (I)/elvitegravir/raltegravir, Fórmula (I)/elvitegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/efavrenz/darunavir, Fórmula (I)/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/darunavir/rilpivirina, e Fórmula (I)/raltegravir/rilpivirina.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma têm uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g, e uma combinação ternária de agentes selecionados a partir de Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir, Fórmula (I)/GS-9131/efavrenz, Fórmula (I)/GS-9131/atazanavir, Fórmula (I)/GS-9131/darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz, Fórmula (I)/emtricitabina/atazanavir, Fórmula (I)/emtricitabina/darunavir, Fórmula (I)/emtricitabina/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz, Fórmula (I)/elvitegravir/atazanavir, Fórmula (I)/elvitegravir/darunavir, Fórmula (I)/elvitegravir/raltegravir, Fórmula (I)/elvitegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/efavrenz/darunavir, Fórmula (I)/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/darunavir/rilpivirina, e Fórmula (I)/raltegravir/rilpivirina.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma pluralidade de partículas de portador sólido, e uma combinação quaternária de agentes selecionados a partir de Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/emtricitabina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/elvitegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/efavrenz, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/elvitegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/efavrenz, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/raltegravir, Fórmula (I) /tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fuma-rate/elvitegravir/efavrenz, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarate/elvitegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/elvitegravir, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/efavrenz, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/atazanavir, Fórmula (I)/GS-9131/ emtricitabina/darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir/efavrenz, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir/darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/GS-9131/efavrenz/darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I) /GS-9131/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/ darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/efavrenz, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/darunavir, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz/darunavir, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/emtricitabina/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz/darunavir, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/elvitegravir/darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/efavrenz/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/efavrenz/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/efavrenz/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/efavrenz/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/efavrenz/darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/efavrenz/raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/atazanavir/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/atazanavir/darunavir/rilpivirina, e Fórmula (I) /darunavir/raltegravir/rilpivirina.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma têm uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície de 40 a 400 m2/g, e uma combinação quaternária de agentes selecionados a partir de Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/emtricibabina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/elvitegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/efavrenz, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/elvitegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/efavrenz, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/darunavir, Fórmula (I) /tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/efavrenz, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz/darunavir, Fórmula (1)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir/raltegravir, Formula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/elvitegravir, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/efavrenz, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/atazanavir, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/emtricitabina/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir/efavrenz, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegr avir/ darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/elvitegravir/rilpivirina, Fórmula-(I)/GS-9131/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/GS-9131/efavrenz/darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/GS-9131/at azanavir/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/GS-9131/darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/GS-9131 /raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/efavrenz, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/darunavir, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/elvitegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz/darunavir, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/emtricitabina/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/emtricitabina/darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/emtricitabina/raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz/atazanavir, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz/darunavir, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz/raltegravir, Fórmula (I)/elvitegravir/efavrenz/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/elvitegravir/darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/efavrenz/atazanavir/darunavir, Fórmula (I)/efavrenz/atazanavir/raltegravir, Fórmula (I)/efavrenz/atazanavir/rilpivirina, Fórmula (I)/efavrenz/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/efavrenz/darunavir/rilpivirina, Fórmula (I)/efavrenz/raltegravir/rilpivirina, Fórmula (I)/atazanavir/darunavir/raltegravir, Fórmula (I)/atazanavir/darunavir/rilpivirina, e Fórmula (I) /darunavir/raltegravir/rilpivirina.

Combinações

Numa forma de realização, as composições da invenção que compreendem um composto de fórmula (I) podem ser utilizadas isoladamente, por exemplo, para inibir a citocromo P450 monoxigenase. Noutra forma de realização, as composições da invenção podem ser utilizadas em combinação com outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos. Preferivelmente, os outros agentes ou ingredientes terapêuticos ativos são metabolizados ou acessível ao metabolismo oxidativo por enzimas citocromo P450, por exemplo, enzimas monoxigenase tais como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1,3A4, 5, 7, etc.

Também é contemplado que as composições da invenção que compreendem um composto de fórmula (I) podem ser administradas com qualquer outro agente ou ingrediente terapêutico ativo que é consideravelmente metabolizado pelas enzimas citocromo P450 monoxigenase, por exemplo, citocromo P450 monoxigenase 3A, reduzindo assim a quantidade ou taxa à qual o outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é metabolizado, pelo que a farmacocinética do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é melhorada. Tais melhorias podem incluir elevar os níveis plasmáticos sanguíneos do outro agente ou ingrediente terapêutico ou mantendo um nível plasmático sanguíneo mais terapeuticamente eficaz do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo em comparação com níveis plasmáticos sanguíneos do outro agente ou ingrediente terapêutico administrado sem as composições da invenção que compreendem um composto de fórmula (I). A coadministração de um composto de fórmula (I) com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos refere-se, geralmente, à administração simultânea ou sequencial de um composto de fórmula (I) e um ou mais agentes terapêuticos ativos, tal que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto de fórmula (I) e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos são ambos presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos de fórmula (I) antes de ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração dos compostos de fórmula (I) dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos . Por exemplo, uma dose unitária de um composto de fórmula (I) pode ser administrada em primeiro lugar, seguida dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos pode ser administrada em primeiro lugar, seguida pela administração de uma dose unitária de um composto de fórmula (I) dentro de segundos ou minutos. Nalguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto de fórmula (I) em primeiro lugar, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 até 12 horas), pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos em primeiro lugar, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 até 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um composto de fórmula (I).

Ainda noutra forma de realização, a presente invenção divulga uma composição da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido.

Ainda noutra forma de realização, a presente invenção divulga uma composição da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma têm superfícies e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície de 40 a 400 m2/g.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma tem superfícies e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície de 40 a 400 m2/g.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma tem uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície de 40 a 400 m2/g.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para aumentar os níveis plasmáticos sanguíneos de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para aumentar os níveis plasmáticos sanguíneos de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma tem uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície de 40 a 400 m2/g.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para aumentar os níveis plasmáticos sanguíneos de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para aumentar os níveis plasmáticos sanguíneos de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma tem uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para aumentar os níveis plasmáticos sanguíneos de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para aumentar os níveis plasmáticos sanguíneos de um fármaco que é metabolizado pela citocromo P450 monoxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma tem uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície de 40 a 400 m2/g.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para a inibição da citocromo P450 monoxigenase 3A num paciente que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma, uma quantidade de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido, eficazes para inibir a citocromo P450 monoxigenase 3A.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para a inibição da citocromo P450 monoxigenase 3A num paciente que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma, uma quantidade de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que cada uma tem uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g, eficazes para inibir a citocromo P450 monoxigenase 3A.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a VIH protease, inibidores não nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleótidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de VIH integrase, e inibidores de CCR5.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que têm cada uma uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a VIH protease, inibidores não nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleósidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleótidos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de VIH integrase, e inibidores de CCR5.

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AGI7 7 6), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapine, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir disoproxil fumarato, adefovir dipivoxil, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácidoaurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, AMD- 070, um inibidor de entrada, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, imunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB150 5 0, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolina, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040).

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que têm, cada uma, uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapine, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC- 278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir disoproxil fumarato, adefovir dipivoxil, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, AMD-070, um inibidor de entrada, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, imunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB150 5 0, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI- 452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolina, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040).

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de portador sólido, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos eficazes selecionados a partir do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, locteron, albuferon, rebif, interferão alfa oral, IFN alfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta peguilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirin), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM- 107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS- 605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxin, nitazoxanida, (alínea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanide, e VX-497 (merimepodib).

Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga uma composição da invenção para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) e uma pluralidade de partículas de sílica que têm, cada uma, uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos eficazes selecionados a partir do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, locteron, albuferon, rebif, interferão alfa oral, IFN alfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta peguilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (RI 65 6) , HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL- 6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanide, e VX-497 (merimepodib). Formas de realização específicas da invenção

Formas de realização específicas identificadas no presente documento são para ilustração.

Noutra forma de realização a invenção também proporciona um método que compreende combinar um composto de fórmula (I) :

um solvente adequado, e uma pluralidade de partículas de portador sólido para proporcionar uma primeira mistura; opcionalmente misturar a primeira mistura; opcionalmente adicionar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, uma carga, um aglutinante e um desintegrante) à mistura para proporcionar uma segunda mistura; opcionalmente adicionar outro agente terapêutico à mistura; opcionalmente misturar a segunda mistura; opcionalmente adicionar água à segunda mistura para proporcionar um granulado húmido; opcionalmente desaglomerar o granulado húmido; opcionalmente secar para proporcionar um material seco que compreende partículas sólidas; opcionalmente reduzir o tamanho das partículas sólidas para proporcionar uma terceira mistura; e opcionalmente combinar a terceira mistura e um lubrificante farmaceuticamente aceitável para proporcionar uma quarta mistura.

Numa forma de realização específica a invenção proporciona a primeira, segunda, terceira ou quarta mistura descrita acima.

Numa forma de realização específica a invenção proporciona uma composição que compreende, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma pluralidade de partículas de sílica que têm, cada uma, uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de cerca de 10 a cerca de 120 micra e uma área de superfície BET de cerca de 40 até cerca de 400 m2/g. A invenção será adicionalmente ilustrada através dos seguintes Exemplos.

Preparação de um Composto de Fórmula (Ia)

Um composto de fórmula (Ia) ou um sal do mesmo pode ser preparado através do acoplamento de um sal ácido de fórmula X em que M é um contra ião com uma amina de fórmula IX para formar a amida correspondente de fórmula (Ia) conforme descrito na Publicação do Pedido de Patente Internacional Número WO 2008/103949 (por exemplo, veja-se a página 254).

Esta reação de formação de amida pode ser levada a cabo sob condições padrão. Por exemplo, pode ser levada a cabo num solvente orgânico adequado (por exemplo, tetrahidrofurano ou diclorometano) na presença de um agente de acoplamento adequado (por exemplo, EDOHC1 e HOBt) . Outros reagentes e condições de acoplamento de amida adequados são conhecidos no campo. A reação pode tipicamente ser levada a cabo numa temperatura desde cerca de -30 °C até cerca de 20 °C. A solução de reação final contendo o composto de fórmula (Ia) em diclorometano (DCM) pode ser diretamente utilizada nos processos ilustrados na Figura 6 para proporcionar composições representativas da invenção, ou a solução de diclorometano do composto pode ser combinada com etanol e a mistura resultante pode ser destilada para remover o diclorometano, deixando uma solução do composto de fórmula (Ia) em etanol. Esta solução de etanol pode ser combinada com as partículas de dióxido de silício e evaporadas (conforme ilustrado na coluna da esquerda da Figura 6) para proporcionar uma composição que compreende o composto de fórmula (Ia) carregado em partículas de dióxido de silício. Alternativamente, a solução de diclorometano do composto pode ser combinada com partículas de dióxido de silício, um antissolvente pode ser adicionado, e a mistura resultante pode ser filtrada e seca (conforme ilustrado na coluna da direita da Figura 6) para proporcionar uma composição que compreende o composto de fórmula (Ia) carregado em partículas de dióxido de silício.

Exemplo 1. Preparação de uma Composição Representativa da Invenção

Uma solução do composto de fórmula (Ia) em etanol, preparada tal como descrito acima, foi utilizado na preparação seguinte. 1 (23): 45, 1. Pesar 374 g de solução de composto (0,64 M) e os excipientes: 195,5 g de dióxido de silício coloidal, 103,7 g de celulose microcristalina, 10,2 g de hidroxipropilcelulose, 25,5 g de croscarmelose sódica; e 5,1 g de estearato de magnésio. Corrigir o peso do composto com base no teor de impurezas e concentração da solução com uma concomitante redução no peso de celulose microcristalina. 2. Adicionar dióxido de silício coloidal a um granulador de alto cisalhamento 3-L e pulverizar solução do composto sobre o dióxido de silício coloidal ao longo de 6 a 8 minutos, enquanto se mistura o leito de pó a 150 rpm de velocidade de impulsor . 3. Misturar durante 2 minutos adicionais, para distribuir uniformemente a solução de composto dentro da mistura de dióxido de silício coloidal. 4. Adicionar celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e croscarmelose sódica ao granulador/misturador de alto cisalhamento e misturar durante 1 minuto. 5. Granular a húmido a mistura. Adicionar água purificada enquanto se mistura com o impulsor a 150 rpm e o picador a 1800 rpm para formar uma granulação adequada (aproximadamente 250 a 300 g de água) . Após a adição de água, agrupar em massa a húmido, com as mesmas configurações de impulsor e picador durante 1 minuto. Adicionar água adicional e executar agrupamento em massa a húmido extra, conforme necessário, para completar a formação de grânulos. 6. Passar a granulação húmida através de uma peneira ou moinho para desaglomerar quaisquer grumos grandes. 7. Transferir a granulação húmida para o secador de leito fluidizado e secar os grânulos a uma temperatura de entrada de 75 °C. Secar os grânulos até não mais do que 1,0% de teor de humidade, tal como determinado pela perda na secagem (LOD). 8. Passar a granulação seca através de um moinho com impulsor em rotação a 1250 rpm com um crivo de moinho de abertura redonda de 0,032 polegadas. 9. Adicionar a granulação moída e seca a um misturador de tambor de tamanho adequado. 10. Adicionar estearato de magnésio à granulação seca moída e misturar durante 3 minutos para obter a mistura em pó final. 11. Prensar a mistura em pó final em comprimidos utilizando uma prensa de comprimidos.

Exemplo 2. Avaliação da Absorção de Água para uma Composição Representativa da Invenção A absorção de água para AEROPERL® 300 (sílica fumada), o

Composto, e uma amostra de AEROPERL® 300 (sílica fumada) carregados com 50,0% (p/p) do Composto foi medida como descrito abaixo. O composto de fórmula (I) foi dissolvido em etanol e esta solução foi vertida sobre uma amostra de sílica fumada que era igual em peso à quantidade do composto de fórmula (I) . A mistura resultante foi cuidadosamente misturada e o solvente foi evaporado para proporcionar o material de composto/AEROPERL® 300 (sílica fumada) utilizado para o estudo de absorção abaixo. A higroscopicidade das amostras foi medida por absorção de vapor dinâmica (DVS) com um instrumento DVS Advantage-1 de Surface Measurement Systems (SMS, Allentown, PA). Numa experiência de DVS o aumento/diminuição de massa de uma amostra é medida em vários níveis de humidade relativa (HR) a uma temperatura constante. O instrumento consiste numa microbalança com uma bandeja que contém a amostra (tipicamente cerca de 5-10 mg de amostra) e uma bandeja vazia como uma referência, e um gerador de vapor de água para produzir o nível desejado de humidade relativa. Todas as experiências foram realizadas a uma temperatura constante de 25 0 C. Para todas as experiências as amostras foram inicialmente secas sob um fluxo contínuo de azoto seco durante 1 hora para determinar a massa seca m0. A humidade relativa foi então aumentada para 75% e o aumento da massa foi registado à medida que as amostras absorveram água. Todas as experiências foram realizadas até que o equilíbrio na massa foi alcançado a 75% de HR (tipicamente 10-25 horas) .

Como pode ser visto na Figura 2, a higroscopicidade de AEROPERL® 300 (sílica fumada) e do Composto é significativamente mais elevada do que a higroscopicidade da mistura de composto/AEROPERL® 300 (sílica fumada) . A 75% de HR o Composto e Aeroperl adsorveram 4,8 e 9,3% (em peso) de água, respetivamente. Nas mesmas condições, Aeroperl carregado com o composto adsorveu apenas 2,4% de humidade.

Exemplo 3. Avaliação da Compressibilidade para uma Composição

Representativa da Invenção A compressibilidade de uma composição da invenção, uma amostra de AEROPERL® 300 (sílica fumada) carregada com 50,0% (p/p) do Composto, foi comparada à compressibilidade de uma composição semelhante sem o Composto. A compressibilidade foi determinada utilizando uma prensa de laboratório hidráulica (Fred Carver, Inc., Wabash, IN, EUA), com um único conjunto de ferramentas redondas de 3/8 polegadas, de face plana e arestas biseladas. As misturas em pó foram comprimidas em compactos pesando aproximadamente 300 mg e prensadas em comprimidos a forças de compressão variando desde 500 a 2000 libras de força. A massa compacta foi determinada utilizando uma balança de carga superior (Sartorius, Gottingen, Alemanha), a espessura compacta foi determinada utilizando um micrómetro (Absolute Digimatic, Mitutoyo, Tóquio, Japão), e a dureza compacta foi determinada utilizando um dispositivo de teste de dureza (VK 200, Varian, Inc., Paio Alto, CA, EUA) . A resistência à tração (MPa) foi calculada a partir dos valores médios de dez compactos, utilizando a seguinte equação:

Onde: H = dureza compacta em kp (quilograma-força, 1 kp é igual à força de 1 kg) C = 9, 807 x 1CT2 Pa-kg^-cm2 T = espessura compacta em cm D = diâmetro compacto em cm O composto de fórmula (I) foi carregado em sílica fumada tal como descrito no Exemplo 1, e o material resultante foi utilizado para o estudo de compressibilidade. A compressibilidade da composição contendo o Composto teve uma compressibilidade muito superior em comparação com a composição sem o Composto (ou seja, o placebo), como mostrado na Figura 3. A composição de placebo teve fraca compressibilidade conforme indicado pela resistência à tração baixa variando desde 0, 6 até 1,2 MPa ao longo de todo o intervalo de força de compressão desde 500 a 2000 libras. Comprimidos com baixa resistência à tração carecem da resistência interna necessária para manter a integridade do comprimido durante o fabrico de comprimidos em grande escala e subsequentes etapas de manuseamento tal como o revestimento com película dos comprimidos. A composição contendo o Composto apresentou um inesperado aumento da compressibilidade, tal como indicado pelo aumento da resistência à tração desde 2,7 até 7,1 MPa ao longo de todo o intervalo de força de compressão desde 500 até 2000 libras. Esta melhoria acentuada da resistência à tração permite obter uma resistência à tração de comprimidos adequada e manter a integridade do comprimido durante as operações de fabrico em grande escala.

Exemplo 4. Preparação do Composto I em Aeroperl A uma solução do composto de fórmula (Ia) (60 g) em diclorometano (300 ml) foi carregado Aeroperl (60 g) e a mistura foi agitada durante pelo menos 30 minutos. Após este período, heptano (1,8 1) foi carregado lentamente ao longo de uma hora. A pasta resultante foi agitada durante cerca de 1 hora e os sólidos foram isolados por filtração. A camada do produto foi lavada com heptano (500 ml) . O produto sólido resultante foi seco sob vácuo à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas. O composto de fórmula (I) em Aeroperl (cerca de 50% em peso) foi isolado como um pó branco (112 g de produto, 92,5% de rendimento).

Exemplo 5. Formulações Representativas da invenção O que se segue ilustra formas farmacêuticas representativas da invenção compreendendo os compostos de fórmulas gerais Ia, II, III e IV.

Exemplo 6. Formulações Representativas da Invenção 0 que se segue ilustra formas farmacêuticas representativas da invenção compreendendo os compostos das fórmulas Ia, II, III, e IV.

Exemplo 7. Composições Representativas da Invenção

Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição que compreende um composto de fórmula (Ia) e um composto de fórmula (II), e uma pluralidade de partículas de sílica que têm, cada uma, uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de cerca de 10 até cerca de 120 micra e uma área de superfície BET de cerca de 40 até cerca de 400 m2/g, em que a razão do composto de fórmula (Ia) em relação ao composto de fórmula (II) é 1 ± 0,5 em peso.

Exemplo 8. Composições Representativas da Invenção

Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição que compreende 150 mg ± 10% do composto de Fórmula Ia; 150 mg ± 10% do composto de Fórmula II; 200 mg ± 10% do composto de Fórmula III; e 300 ± 10% do composto de Fórmula IV. Exemplo 9. Preparação de uma Formulação de Comprimido Representativa da Invenção O procedimento de fabrico para um comprimido de combinação de dose fixa contendo os compostos de Fórmulas Ia, II, III e IV inclui as seguintes etapas: 1) granulação em leito fluidizado e secagem do composto de Fórmula II, 2) granulação de alto cisalhamento e secagem em leito fluidizado do composto de Fórmula Ia, 3) granulação a seco do composto de Fórmula III e granulação a seco do sal de Fórmula IV, 4) moagem da granulação a seco do composto de Fórmula III e moagem da granulação a seco do sal de Fórmula IV, 5) mistura do composto de Fórmula III e do sal de Fórmula IV, 6) mistura do composto de Fórmula Ia e o composto de Fórmula II, 7) compressão de bicamada com uma camada consistindo na mistura dos compostos de Fórmula Ia e Fórmula II e a outra camada consistindo na mistura dos compostos de Fórmula III e Fórmula IV para formar um comprimido, 8) revestimento do comprimido e 9) embalagem do comprimido revestido. 0 composto de fórmula (Ia) foi carregado em sílica fumada na etapa 2) acima utilizando o processo de granulação de alto cisalhamento e secagem em leito fluidizado descrito no Exemplo 1. 0 controlo de peso durante a produção para um comprimido bicamada foi superior em comparação com uma configuração de comprimido tricamada. 0 controlo de peso bicamada para a camada contendo os compostos de Fórmula Ia e Fórmula II encontrava-se entre 100,2% e 100,8% do peso de camada alvo médio. Os pesos médios para o comprimido total encontravam-se entre 99,5% e 100,7% do peso de comprimido alvo médio. O valor do desvio padrão relativo (RSD) para a camada contendo os compostos de Fórmula Ia e Fórmula II encontrava-se entre 1,4% e 2,2%, enquanto o RSD para o comprimido total se encontrava entre 0,7% e 1,2%. Estes valores de RSD baixos indicam uma variabilidade de peso muito baixa durante o processo de compressão de comprimidos bicamada. A friabilidade no início e final do processo de compressão foi de 0,0%. Não foram observados comprimidos lascados, cobertos ou partidos durante a compressão bicamada.

Exemplo 10. Preparação de uma Composição Representativa da Invenção

Uma composição representativa da invenção tendo dióxido de silício como o portador sólido foi preparada conforme descrito abaixo. 1. Pesar 7,7 g de solução de composto (em etanol) e os excipientes: 3, 83 g de dióxido de silício, 2,03 g de celulose microcristalina, 0,2 g de hidroxipropilcelulose, 0,5 g de croscarmelose sódica, e 0,1 g estearato de magnésio. Corrigir o peso do composto com base na concentração da solução e teor de impurezas com uma redução concomitante no peso de celulose microcristalina. 2. Adicionar dióxido de silício (syloid 244) a um almofariz e verter a solução de composto sobre o dióxido de silício ao longo de 1-2 minutos enquanto se mistura o pó com pilão. 3. Misturar durante 2 minutos adicionais para distribuir de forma homogénea a solução de composto dentro da mistura de dióxido de silício. 4. Adicionar celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e croscarmelose sódica ao almofariz e misturar durante 1 minuto. 5. Granular a húmido a mistura. Adicionar água purificada enquanto se mistura com pilão para formar uma granulação adequada (aproximadamente 7,5 g de água). 6. Passar a granulação a húmido através de uma peneira para desaglomerar quaisquer grumos grandes. 7. Transferir a granulação a húmido para um secador de prateleiras e secar os grânulos a 50 °C. Secar os grânulos até não mais do que 1,0% de teor de humidade conforme determinado pela perda na secagem (LOD). 8. Passar a granulação seca através de uma peneira. 9. Adicionar a granulação moída e seca a um misturador de tambor de tamanho adequado. 10. Adicionar estearato de magnésio à granulação seca e moída e misturar durante 1 minuto para dar a mistura de pó final. 11. Comprimir a mistura de pó final em comprimidos utilizando uma prensa de comprimidos.

Composições representativas adicionais da invenção foram também preparadas utilizando um procedimento semelhante àquele descrito acima, exceto que se substituiu o dióxido de silício aí utilizado com talco, Aerosil 200, ou Aerosli 200 VV. Exemplo 11. Preparação de uma Composição Representativa da Invenção

Uma composição representativa da invenção foi preparada conforme descrito abaixo e como ilustrado na Figura 4. 1. Pesar 74,4 g de composto I carregado em Aeroperl (preparado conforme descrito no Exemplo 4) e os excipientes: 20,1 g de celulose microcristalina, 5,02 g de croscarmelose sódica, e 0,5 g estearato de magnésio. Corrigir o peso do composto com base na % de carga do composto na sílica e teor de impurezas com uma redução concomitante no peso da celulose microcristalina. 2. Adicionar o composto I em Aeroperl, celulose microcristalina e croscarmelose sódica a um misturador. Misturar durante 5 minutos. 3. Adicionar estearato de magnésio e misturar durante 3 minutos. 4. Granular a seco a mistura utilizando um compactador de rolos. Utilizar os seguintes parâmetros: abertura =1,5 mm, força de 3,0 kN e tamanho de crivo de 0,8 mm 5. Passar a granulação através de um moinho ou peneira para quebrar grânulos grandes. 6. Comprimir a mistura de pó final em comprimidos utilizando uma prensa de comprimidos.

Exemplo 12. Preparação de uma Composição Representativa da Invenção

Uma composição representativa da invenção pode ser preparada conforme descrito abaixo e como ilustrado na Figura 5. Pesar 40,9 g de composto I carregado em Aeroperl (preparado conforme descrito no Exemplo 4) e os excipientes: 15,8 g de celulose microcristalina, 3,0 g de croscarmelose sódica e 0,3 g estearato de magnésio. Corrigir o peso do composto com base na % de carga do composto na sílica e teor de impurezas com uma redução concomitante no peso da celulose microcristalina. 1. Adicionar o composto I em Aeroperl, celulose microcristalina e croscarmelose sódica a um misturador. Misturar durante 5 minutos. 2. Adicionar estearato de magnésio e misturar durante 3 minutos. 3. Comprimir a mistura de pó final em comprimidos utilizando uma prensa de comprimidos.

Exemplo 13. Formulações Representativas da Invenção 0 que se segue ilustra formas farmacêuticas representativas, contendo um composto de fórmula I ("Composto X"), para a utilização terapêutica ou profilática em seres humanos.

As formulações anteriores podem ser obtidas através de procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 03037379 A [0001] [0017] • WO 2008010921 A [0002] [0037] [0038] • WO 2008103949 A [0083]

Lisboa, 23 de Novembro de 2015

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição que compreende, uma pluralidade de partículas de portador sólido que compreendem, cada uma, dióxido de silício e que cada uma tem uma superfície e/ou poros; e um composto de fórmula (I):

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nos poros ou na superfície das partículas de portador sólido.
2. 2. A composição da reivindicação 1 em que as partículas de dióxido de silício têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 micra e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g.
3. 3. A composição da reivindicação 2 em que as partículas de dióxido de silício são sílica fumada hidrofílica.
4. 4. A composição de qualquer uma das reivindicações 1-3 em que a percentagem em peso do composto de fórmula (I) em relação às partículas de portador sólido é 50% ± 10%.
5. 5. A composição de qualquer uma das reivindicações 1-4 em que o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 99% ± 1% do estereoisómero de fórmula (Ia):
6. 6. Um método que compreende combinar o composto de fórmula (I) :

   um solvente adequado, e uma pluralidade de partículas de portador sólido que compreendem, cada uma, dióxido de silício para proporcionar uma mistura.
7. 7. Um comprimido que compreende: 1) um composto de fórmula (I):

   ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo e 2) uma pluralidade de partículas de portador sólido que compreendem, cada uma, dióxido de silício.
8. 8. 0 comprimido da reivindicação 7 em que a pluralidade de partículas de portador sólido compreende uma pluralidade de partículas de sílica que têm, cada uma, uma superfície e poros, e que têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 pm e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g.
9. 9. 0 comprimido da reivindicação 7 ou 8 que compreende adicionalmente outro agente terapêutico.
10. 10. O comprimido da reivindicação 7 que compreende adicionalmente 3) celulose microcristalina; 4) hidroxipropilcelulose; 5) croscarmelose sódica; e 6) estearato de magnésio.
11. 11. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 7-10 em que o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 99% ± 1% do estereoisómero de fórmula (Ia):
12. 12. Uma composição farmacêutica que compreende uma combinação quaternária do composto de fórmula (Ia)/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/elvitegravir, e uma pluralidade de partículas de portador sólido que compreendem, cada uma, dióxido de silício, em que o composto de fórmula (Ia) é:
13. 13. A composição farmacêutica da reivindicação 12 em que as partículas de dióxido de silício têm um diâmetro de partícula médio de 10 a 120 pm e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g.
14. 14. A composição farmacêutica da reivindicação 13 em que as partículas de dióxido de silício são sílica fumada hidrofílica.
15. 15. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 12-14 em que as partículas de dióxido de silício têm um diâmetro de grão médio de 20-40 pm.
16. 16. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 12-15 em que as partículas de dióxido de silício têm uma área de superfície BET de pelo menos 150 m2/g.
17. 17. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 12-16 em que o composto de fórmula (Ia) é revestido nos poros e na superfície das partículas de dióxido de silício.
18. 18. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 12-17 em que a razão do peso do composto de fórmula (Ia) em relação ao peso das partículas de dióxido de silício é 1 ± 0,05%.
19. 19. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 13-18 que é formulada como um comprimido.
20. 20. Uma composição de qualquer uma das reivindicações 1-5, um comprimido de qualquer uma das reivindicações 7-11, ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 12-19 para utilização em terapêutica médica.
21. 21. Uma composição de qualquer uma das reivindicações 1-5, um comprimido de qualquer uma das reivindicações 7-11, ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 12-19 para utilização no tratamento de infeções virais.
22. 22. A composição para utilização conforme reivindicado na reivindicação 21, ou o comprimido para utilização conforme reivindicado na reivindicação 21, ou a composição farmacêutica para utilização conforme reivindicado na reivindicação 21, em que a infeção virai é VIH. Lisboa, 23 de Novembro de 2015