KR101659971B1 - 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도 - Google Patents

제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 조성물, 및 본 조성물을 사용하여 시토크롬 P-450 의 활성을 저해하는 방법을 제공한다.

Description

제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도{THE USE OF SOLID CARRIER PARTICLES TO IMPROVE THE PROCESSABILITY OF A PHARMACEUTICAL AGENT}
본 출원은 2008년 5월 2일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/049,935호; 2009년 2월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/150,655호; 및 2009년 2월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/150,652호에 대한 우선권을 주장한다. 각 출원의 모든 내용은 여기 본 명세서에서 참고로 포함된다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 03/037379호는 어떤 특정 제약 조성물에서 발열성으로 제조된 이산화규소 기재의 과립 물질의 용도를 논한다. 과립 물질 및 추가의 물질 (예를 들어, 제약적으로 활성인 성분)으로 구성된 흡착물 또한 논한다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/010921호는 시토크롬 P450 모노옥시게나아제를 저해시킴으로써 공동-투여된 약의 약동학을 향상시키는 화합물 및 제약 조성물을 개시한다. 그러한 저해제는 화학식 (I)의 화합물이다.
Figure 112010079066531-pct00001
불행히도, 화학식 (I)의 화합물의 고체 상태 특성은 대규모로 취급되고 가공되는 것을 어렵게 한다. 예를 들어, 그것의 낮은 유리 전이 온도, 흡습성, 및 결정성 부족, 및 그것의 자유롭지 않은 흐름 성질은 특히 (예를 들어, 정제로써) 가공되고 제제화되는 것을 어렵게 한다.
현재 화학식 (I)의 화합물의 향상된 제제에 대한 요구, 및 상업적 규모에서 화학식 (I)의 화합물의 가공 및 제제화에 대한 향상된 방법에 대한 요구가 있다. 그러한 향상된 가공 및 방법은 화합물을 가공하고 제제화하는 것에 관련된 현 어려움들 중 하나 이상을 제거할 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염이 어떤 특정 고체 담체 입자 (예를 들어, 실리카 유도체)와 조합될 때, 그 결과로 생긴 조합물은 뜻밖에도 향상된 물리적 특성을 보유한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 실시예 2의 출발 콜로이드성 이산화규소 물질 양쪽 모두가 사실상 흡습성이라는 사실에도 불구하고, 그 결과로 생긴 조합물은 비교적 낮은 흡습성을 갖는다. 게다가, 그 결과로 생긴 조합물은 화학식 (I)의 화합물의 높은 로딩값, 허용 가능한 물리적 및 화학적 안정성, 빠른 약물 방출 특성, 및 훌륭한 압축성을 갖는 자유롭게 흐르는 분말이다. 따라서, 그 결과로 생긴 조합물은 양호한 약물 방출 특성, 낮은 정제 견고성, 양호한 화학적 및 물리적 안정성, 및 낮은 잔여 용매량을 보유하는 고체 복용 형태 (예를 들어, 정제)로 쉽게 가공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 HIV와 같은 바이러스성 감염 치료 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물의 상업적 개발을 가능하게 하는 상당한 발전을 나타낸다.
따라서, 일 실시예에서, 본 발명은 각각 표면 및/또는 포어를 갖는 다수의 고체 담체 입자; 및 고체 담체 입자의 포어 안 또는 표면 위에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
Figure 112010079066531-pct00002
또 다른 실시예에서 본 발명은 또한 혼합물을 제공하기 위해 화학식 (I)의 화합물, 적절한 용매, 및 다수의 고체 담체 입자를 조합시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 그러한 혼합물은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조에 유용하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은: 1) 화학식 (I)의 화합물 및 2) 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 정제를 제공한다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 다수의 고체 담체 입자; 화학식 (Ia)의 화합물; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 엠트리시타빈; 및 엘비테그라비르를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 제조에 유용한 방법 및 중간 혼합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약적으로 허용 가능한 조성물을 치료를 필요로 하는 포유류 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 시토크롬 P-450의 저해 방법을 제공한다.
본 발명은 의학적 치료의 용도를 위한 (예를 들어, 포유류에서 시토크롬 p-450을 저해하는 용도를 위한) 본 발명의 조성물 및 인간과 같은 포유류에서 시토크롬 P-450을 저해하는 데에 유용한 약제의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 또한 본 명세서에서 기재된 방법으로 제조된 조성물을 제공한다.
도 1은 본 발명의 제약 조성물의 제조 및 본 발명의 가공 방법을 도시한다.
도 2는 본 발명의 대표적인 조성물에 대한 실시예 2로부터의 물 흡수 데이터를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 대표적인 조성물에 대한 실시예 3으로부터의 압축성 데이터를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 제약 조성물의 제조 및 본 발명의 가공 방법을 도시한다.
도 5는 본 발명의 제약 조성물의 제조 및 본 발명의 가공 방법을 도시한다.
도 6은 본 발명의 추가의 제약 조성물의 제조 및 본 발명의 추가의 가공 방법을 도시한다.
화학식 (I)의 화합물이 광학적으로 활성이고 라세미인 형태로 존재할 수 있고 그러한 형태로 단리될 수 있다는 것은 당업자에게 잘 이해될 것이다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명이 본 명세서에 기재된 유용한 특성을 보유하는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 라세미인, 광학적으로 활성인, 다형성인, 또는 입체이성질체성인 형태, 또는 그들의 혼합물을 포함한다는 것이 이해될 것이며, (예를 들어, 재결정 기술로 라세미 형태의 분할에 의해, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해) 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 입체이성질체가 풍부하다:
Figure 112010079066531-pct00003
(티아졸-5-일메틸 (2R,5R)-5-((S)-2-(3-((2-이소프로필티아졸-5-일)메틸)-3-메틸우레이도)-4-모르폴리노부탄아미도)-l,6-디페닐헥산-2-일카르바메이트). 일 실시예에서 화학식 (I)의 화합물은 85 ± 5%의 화학식 (Ia) 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는다. 또 다른 실시예에서 화학식 (I)의 화합물은 90 ± 5%의 화학식 (Ia) 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는다. 또 다른 실시예에서 화학식 (I)의 화합물은 95 ± 2%의 화학식 (Ia) 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는다. 또 다른 실시예에서 화학식 (I)의 화합물은 99 ± 1%의 화학식 (Ia) 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는다. 또 다른 실시예에서 화학식 (I)의 화합물은 순수한 화학식 (Ia) 입체이성질체이다.
고체 담체
화학식 (I)의 화합물은 그 결과로 생긴 조합물이 모(parent) 화합물에 비해 더욱 쉽게 제제화되는 것을 허용하는 물리적 특성을 갖기만 한다면, 임의의 적절한 고체 담체와 조합될 수 있다. 예를 들어, 적절한 고체 담체는 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 콜로이드성 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 산화마그네슘 및 탈크를 포함한다. 본 발명의 일 실시예에서, 고체 담체는 칼슘 실리케이트 (예를 들어 제오팜(Zeopharm)), 또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (예를 들어 노이실린(Neusilin))을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 고체 담체 위에 "로딩된"은 화학식 (I)의 화합물이 고체 담체의 포어 안 및 표면 위에 코팅된 것을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물에서 사용되기에 적절한 실리카 유도체 및 그러한 실리카 유도체의 제조 방법은 국제 특허 출원 공개 제 WO 03/037379호에 기술되어 있는 것 및 그것에 참고된 참고문헌들을 포함한다. 전형적으로, 이러한 실리카 유도체는 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는(질소와 DIN 66 131에 따라 결정함) 과립형 친수성 흄드(fumed) 실리카를 포함한다. 실리카 유도체는 또한 전형적으로 약 0.5 내지 2.5 mL/g의 포어 부피를 가지며, 총 포어 부피의 약 5% 미만은 약 5 nm 미만의 포어 직경을 갖고, 나머지는 메조포어 및 마크로포어이다. 추가로, 실리카 유도체는 전형적으로 약 3.6 내지 약 8.5 범위의 pH 및 약 220 내지 약 700 g/L의 충전 밀도(tamped density)를 갖는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 특히 유용한 특정 실리카 물질은 독일 듀셀도르프의 에보닉 데구사 아게로부터 입수 가능한 에어로펄(AEROPERL)® 300 (흄드 실리카)이다. 그러나, 본 명세서에서 기술된 실리카 물질과 유사한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 다른 물질 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 실리카 입자는 20-40 마이크로미터의 평균 알갱이(grain) 직경을 갖는다. 본 발명의 일 실시예에서 실리카 입자는 150 m2/g 이상의 BET 표면적을 갖는다. 본 발명의 일 실시예에서 실리카 입자는 200 m2/g 이상의 BET 표면적을 갖는다. 본 발명의 일 실시예에서 실리카 입자는 250 m2/g 이상의 BET 표면적을 갖는다. 본 발명의 일 실시예에서 실리카 입자는 275 m2/g 이상의 BET 표면적을 갖는다.
본 발명의 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 전형적으로 흄드 실리카 입자의 포어 안 및 표면 위에 코팅된다. 약 60% (w/w)까지의 화학식 (I)의 화합물이 전형적으로 이러한 실리카 입자 위에 로딩될 수 있다는 것이 결정되었다. 이러한 높은 로딩 능력은 제약적 응용에 유리하다. 본 발명의 일 실시예에서 실리카 입자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 중량 백분율은 20% ± 15%이다. 본 발명의 일 실시예에서 실리카 입자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 중량 백분율은 50% ± 10%이다. 본 발명의 일 실시예에서 실리카 입자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 중량 백분율은 45% ± 15%이다. 본 발명의 일 실시예에서 조성물 내 (고체 담체, 예를 들어 실리카 유도체의 중량)으로 나눈 (화학식 II의 화합물의 중량)은 약 0.8 내지 약 1.2이다. 본 발명의 또 다른 실시예에서 조성물 내 (고체 담체, 예를 들어 실리카 유도체의 중량)으로 나눈 (화학식 II의 화합물의 중량)은 1.0 ± 0.5이다.
제약으로써 투여되기에 적절한 본 발명의 조성물은 전형적으로 하나 이상의 제약적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 것이다.
로딩
화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 방법을 사용하여 고체 담체 위에 로딩될 수 있다. 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은 하기 방법으로 고체 담체 위에 로딩될 수 있다:
a) 예를 들어 하기 실시예 1에 기재된 바와 같이, 화합물의 용액 (예를 들어 에탄올과 같은 알콜 용매 내 화합물의 용액)을 고체 담체 위로 분무하는 것;
b) 화학식 (I)의 화합물, 적절한 용매 (예를 들어 디클로로메탄과 같은 휘발성 용매), 및 고체 담체를 조합시키고; 용매를 증발시키고; 그 결과로 생긴 고체 물질을 단리시키는 것; 또는
c) 화학식 (I)의 화합물과 적절한 휘발성 용매 (예를 들어 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소), 및 고체 담체를 조합시키고; 반용매(antisolvent, 예를 들어 헥산 또는 헵탄과 같은 매우 비극성인 용매)를 첨가하고 그 결과로 생긴 고체 물질을 단리시키는 것 (실시예 4에서 기재된 바와 같음).
도 1은 본 발명의 방법에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조를 도시한다. 화학식 (I)의 화합물은 적절한 용매 및 다수의 실리카 입자와 조합되어 혼합물을 제공할 수 있다. 임의적으로, 화학식 (I)의 화합물은 혼합과 동시에 적절한 용매와 조합될 수 있다. 전형적으로, 조합 전 실리카 입자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 중량 백분율은 약 50% ± 10%이다. 본 발명의 일 실시예에서 조합 전 실리카 입자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 중량 백분율은 약 20% ± 10%이다. 본 발명의 또 다른 실시예에서 조합 전 실리카 입자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 중량 백분율은 약 30% ± 10%이다. 화학식 (I)의 화합물이 용해되는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 용매는 예를 들어 (C1-C6) 알콜 (예를 들어 에탄올)과 같은 휘발성 유기 용매를 포함한다.
하기 실시예 4에서 도시된 바와 같이, 또한 화합물을 적절한 용매에 용해시켜 화합물 I을 포함하는 용액을 제공하고; 실리카 입자를 용액에 첨가시켜 혼합물을 제공하고; 임의적으로 혼합물을 젓거나 교반하고; 반용매를 혼합물에 첨가하고; 실리카 입자 위에 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 혼합물을 단리시킴으로써 화학식 (I)의 화합물이 실리카 물질 내로 로딩될 수 있다. 적절한 용매는 케톤 (예를 들어 아세톤), 알콜 (예를 들어 에탄올) 및 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄)과 같은 유기 용매를 포함한다. 적절한 반용매는 매우 비극성인 용매 (예를 들어 헥산 또는 헵탄)를 포함한다. 최종 고체 혼합물은 임의의 적절한 분리 기술 (예를 들어 여과)로 단리될 수 있다.
하나 이상의 제약적으로 허용 가능한 부형제가 혼합물과 조합되어 제2 혼합물을 제공할 수 있다. 이러한 제약적으로 허용 가능한 부형제는 필러, 결합제, 및 붕해제를 포함할 수 있다. 차후의 수성 과립화 가공에서 혼합물의 가공성 향상을 위해, 이러한 수성 가공과 잘 맞는 필러 및 붕해제를 선택하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어 마이크로결정성 셀룰로오스 (필러) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (붕해제)가 차후의 수성 과립화 가공과 특히 잘 맞는 것이 발견되었다. 히드록시프로필 셀룰로오스 (결합제) 또한 차후의 과립화 가공과 특히 잘 맞는 것이 발견되었다. 본 발명의 일 실시예에서 제2 혼합물의 총 중량에 대한 마이크로결정성 셀룰로오스의 중량 백분율은 약 50% ± 20%이다. 본 발명의 일 실시예에서 제2 혼합물의 총 중량에 대한 히드록시프로필 셀룰로오스의 중량 백분율은 2% ± 1%이다. 본 발명의 일 실시예에서 크로스카르멜로오스 나트륨의 중량 백분율은 5% ± 2%이다. 제약적으로 허용 가능한 부형제의 첨가 이후, 제2 혼합물이 예를 들어 고 전단 과립기(high shear granulator, 니로-필더(Niro-Fielder), 모델 PMA-25)와 같은 기계적 혼합기를 사용하여 혼합될 수 있다.
물이 제2 혼합물에 첨가되어 차후에 예를 들어 20 메쉬 체로 탈-응집화될 수 있는 습윤성 과립을 제공할 수 있다. 예를 들어 유동층 건조기 (플루이드 에어(Fluid Air), 모델 20)을 사용한 건조가 고체 입자를 포함하는 건조된 물질을 제공한다. 일 실시예에서 건조된 물질은 건조 감량(loss on drying, LOD)으로 결정하였을 때 약 10.0% 미만의 수분 함량을 갖는다. 또 다른 실시예에서 건조된 물질은 건조 감량(LOD)으로 결정하였을 때 약 5.0% 미만의 수분 함량을 갖는다. 또 다른 실시예에서 건조된 물질은 건조 감량(LOD)으로 결정하였을 때 약 1.0% 미만의 수분 함량을 갖는다. 이러한 입자의 크기는 예를 들어 40 메쉬 체 또는 적절한 밀 (쿼드로 코밀(Quadro CoMil), 모델 197/S)을 사용하여 감소되어 제3 혼합물을 제공할 수 있다.
적절한 제약적으로 허용 가능한 윤활제/활택제 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 또는 미리 젤라틴화된 전분)을 제3 혼합물과 조합시켜 제4 혼합물을 제공할 수 있다. 일 실시예에서 제4 혼합물의 전체 중량에 대한 마그네슘 스테아레이트의 중량 백분율은 1% ± 0.5%이다.
일 실시예에서, 본 발명은 본 명세서에서 기재된 방법으로 제조된 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 기재된 임의의 가공 단계로 제조된 생성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물
일 실시예에서 본 발명은 인간 환자와 같은 포유류 숙주에게 투여될 수 있는, 선택된 투여 경로 (예를 들어 경구)에 맞는 다양한 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 조성물은 불활성 희석제 또는 흡수 가능한 식용 담체와 같은 하나 이상의 제약적으로 허용 가능한 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 그들은 경질 또는 연질 껍질의 젤라틴 캡슐로 둘러싸일 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 환자 식단의 음식에 직접 포함될 수 있다. 경구 치료 투여에서, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고 삼킬 수 있는 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 전형적으로 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유할 것이다. 물론 조성물 및 제제의 백분율은 바뀔 수 있고 알맞게는 주어진 단위 복용 형태의 약 2 내지 약 60 중량%일 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 효과적인 복용 수준이 얻어질 정도이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 다음을 함유할 수 있다: 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 결합제; 마이크로결정성 셀룰로오스, 미리 젤라틴화된 전분, 전분, 만니톨, 또는 락토오스 일수화물과 같은 필러; 크로스카르멜로오스 나트륨, 교차결합된 포비돈, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 다른 금속성 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스 또는 아스파르테임과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 윈터그린유와 같은 향미제 또는 체리 향료가 첨가될 수 있다. 단위 복용 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질에 추가로 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅제로써, 또는 다르게는 고체 단위 복용 형태의 물리적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 또는 캡슐은 젤라틴, 중합체, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 물론, 임의의 단위 복용 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질이 전형적으로 제약적으로 허용 가능할 것이고 사용되는 양에서 실질적으로 비독성일 것이다. 게다가, 본 발명의 조성물은 서방형 제제 및 장치에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 국소적으로, 예를 들어 경피로, 구강으로, 또는 설하로 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 그러한 국소 투여 경로용으로 제제화된 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 유용한 복용량은 동물 모델에서 그들의 체외 활성, 및 체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 효과적인 투여량의 인간에 대한 추정 방법은 당업계에 알려져 있다.
치료에 사용되기 위해 요구되는 본 발명의 조성물의 양은 투여 경로, 치료될 상태의 성질 및 환자의 나이 및 상태에 따라 바뀔 것이고 궁극적으로 의사 또는 임상의의 재량일 것이다.
그러나, 일반적으로 화학식 (I)의 화합물의 적절한 복용량은 하루당 약 0.05 내지 약 100 mg/kg 체중, 예를 들어 약 0.05 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위일 것이고, 바람직하게는 0.05 내지 10 mg/kg/일의 범위, 가장 바람직하게는 0.05 내지 5 mg/kg/일의 범위일 것이다.
본 화합물은 알맞게는 예를 들어, 약 5 내지 500 mg, 약 5 내지 250 mg, 또는 약 10 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 단위 복용 형태로 제제화된다. 일 실시예에서, 본 발명은 고체 담체 입자 (예를 들어 실리카 입자), 및 하나 이상의 제약적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 단위 복용 형태로 제제화된 약 5, 약 25, 또는 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 시토크롬 P-450 저해 능력은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/010921호에 개시된 바와 같이 평가될 수 있다.
배합물 제제
국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/010921호에서 논의된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 시토크롬 P-450 모노옥시게나아제를 저해시켜 공동-투여된 약물의 약동학을 향상시킨다. 따라서, 또 다른 실시예에서, 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함할 수 있다.
추가의 치료제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용시 치료 효과를 갖는 임의의 제제일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용되는 추가의 치료제는 시토크롬 P450 효소, 특히 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2El, 3A4, 5, 7 등과 같은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의해 산화 대사가 가능한 임의의 제제일 수 있다.
일 실시예에서, 추가의 치료제는 임의의 항-HIV, 항-HCV 등과 같은 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제, 면역억제제와 같은 면역조절제, 항종양제, 화학요법제, 심장혈관 질환, 신경계 질환 치료에 유용한 제제 등일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 추가의 치료제는 임의의 양성자 펌프 저해제, 항간질제, NSAID, 경구 저혈당제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 술포닐우레아, 베타 차단제, 항우울제, 항정신병제, 또는 마취제, 또는 그들의 조합물일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 추가의 치료제는 임의의 1) 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 텔리트로마이신과 같은 마크로리드 항생제, 2) 퀴니딘=>3-OH과 같은 항부정맥제, 3) 알프라졸람, 디아제팜=>3OH, 미다졸람, 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀, 4) 시클로스포린, 타크롤리무스 (FK506)와 같은 면역 조절제, 5) 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르와 같은 HIV 항바이러스제, 6) 시사프리드와 같은 위장운동 촉진제, 7) 아스테미졸, 클로르페니라민, 테르페니딘과 같은 항히스타민제, 8) 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 레르카니디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 9) 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴과 같은 HMG CoA 환원효소 저해제, 또는 10) 에스트라디올, 히드로코르티손, 프로게스테론, 테스토스테론과 같은 스테로이드 6베타-OH일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 추가의 치료제는 알펜타닐, 아프레피탄트, 아리피프라졸, 부스피론, 카페르고트, 카페인, TMU, 실로스타졸, 코카인, 코데인-N-디메틸레이션, 다프손, 덱스트로메토르판, 도세탁셀, 돔페리돈, 에플레레논, 펜타닐, 피나스테리드, 글리벡, 할로페리돌, 이리노테칸, LAAM, 리도카인, 메타돈, 나테글리니드, 온단세트론, 피모지드, 프로프라놀롤, 쿠에티아핀, 퀴닌, 살메테롤, 실데나필, 시롤리무스, 타목시펜, 파클리탁셀, 테르페나딘, 트라조돈, 빈크리스틴, 잘레프론, 또는 졸피뎀 또는 그들의 조합물일 수 있다.
일 특정 실시예에서, 본 발명은 1) 화학식 (I)의 화합물, 2) 다수의 고체 담체 입자, 및 3) HIV 프로테아제 저해 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 저해제, HIV 통합효소 저해제, HCV의 비-뉴클레오시드 저해제, CCR5 저해제, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제, 및 4) 제약적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일 특정 실시예에서, 본 발명은 1) 화학식 (I)의 화합물, 2) 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자, 및 3) HIV 프로테아제 저해 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 저해제, HIV 통합효소 저해제, HCV의 비-뉴클레오시드 저해제, CCR5 저해제, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제, 및 4) 제약적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 1) 화학식 (I)의 화합물, 2) 다수의 고체 담체 입자, 및 3) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모젠나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌쯔, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (릴피비렌), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-FTC), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 AVX754, 암독소비르, KP-1461, 및 포살부딘 티독실 (이전 HDP 99.0003), 테노포비르, 디소프록실 푸마레이트, 아데포비르 디피복실, GS-9131, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민 유도체, 시코르산, 시코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 쿠에르세틴, 쿠에르세틴 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), 엘비테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SPOlA, BMS-488043, 블록에이드/ CR, 이뮤니틴, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, 아플라비록, 비크리비록, 및 마라비록, 시클로스포린, FK-506, 라파마이신, 파클리탁셀, 탁소테레, 클라리트로마이신, A-77003, A-80987, MK-639, 사퀴나비르, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-디메틸글리실-N-(2-히드록시-3-(((4-메톡시페닐)술포닐)(2-메틸프로필)아미노)-1-(페닐메틸)프로필)-3-메틸-L-발린아미드), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 및 U-103017로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제; 및 4) 제약적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 1) 화학식 (I)의 화합물, 2) 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자, 및 3) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모젠나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌쯔, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (릴피비렌), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-FTC), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 AVX754, 암독소비르, KP-1461, 및 포살부딘 티독실 (이전 HDP 99.0003), 테노포비르, 디소프록실 푸마레이트, 아데포비르 디피복실, GS-9131, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민 유도체, 시코르산, 시코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 쿠에르세틴, 쿠에르세틴 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), 엘비테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SPOlA, BMS-488043, 블록에이드/ CR, 이뮤니틴, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, 아플라비록, 비크리비록, 및 마라비록, 시클로스포린, FK-506, 라파마이신, 파클리탁셀, 탁소테레, 클라리트로마이신, A-77003, A-80987, MK-639, 사퀴나비르, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC- 52151, SC-629 (N,N-디메틸글리실-N-(2-히드록시-3-(((4-메톡시페닐)술포닐)(2-메틸프로필)아미노)-1-(페닐메틸)프로필)-3-메틸-L-발린아미드), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 및 U-103017로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제; 및 4) 제약적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 1) 화학식 (I)의 화합물, 2) 다수의 고체 담체 입자, 및 3) 둘 또는 셋의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들어, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 통합효소 저해제의 군으로부터 선택된다. 둘 또는 셋의 추가의 치료제는 동일한 군의 치료제로부터 선택된 다른 치료제일 수 있거나, 다른 군의 치료제로부터 선택될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 1) 화학식 (I)의 화합물, 2) 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자, 및 3) 둘 또는 셋의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들어, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 통합효소 저해제의 군으로부터 선택된다. 둘 또는 셋의 추가의 치료제는 동일한 군의 치료제로부터 선택된 다른 치료제일 수 있거나, 다른 군의 치료제로부터 선택될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다수의 고체 담체 입자, 및 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔, 화학식 (I)/GS-9131/아타자나비르, 화학식 (I)/GS-9131/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔, 화학식 (I)/엠트리시타빈/아타자나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/다루나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔, 화학식 (I)/엘비테그라비르/아타자나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/다루나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/다루나비르/릴피비린, 및 화학식 (I)/랄테그라비르/릴피비린으로부터 선택된 제제의 3원 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자, 및 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔, 화학식 (I)/GS-9131/아타자나비르, 화학식 (I)/GS-9131/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔, 화학식 (I)/엠트리시타빈/아타자나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/다루나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔, 화학식 (I)/엘비테그라비르/아타자나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/다루나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/다루나비르/릴피비린, 및 화학식 (I)/랄테그라비르/릴피비린으로부터 선택된 제제의 3원 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다수의 고체 담체 입자, 및 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/엠트리시타빈, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/엘비테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/에파브렌쯔, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/에파브렌쯔, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/에파브렌쯔, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/에파브렌쯔, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/아타자나비르, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/에파브렌쯔, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/아타자나비르, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/에파브렌쯔, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/아타자나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/다루나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/에파브렌쯔/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/에파브렌쯔/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/에파브렌쯔/랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/아타자나비르/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/아타자나비르/다루나비르/릴피비린, 및 화학식 (I)/다루나비르/랄테그라비르/릴피비린으로부터 선택된 제제의 4원 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자, 및 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/엠트리시타빈, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/엘비테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/에파브렌쯔, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/GS-9131/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/에파브렌쯔, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/에파브렌쯔, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엘비테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/에파브렌쯔, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/아타자나비르, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/엠트리시타빈/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/에파브렌쯔, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/아타자나비르, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/엘비테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/GS-9131/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/GS-9131/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/GS-9131 /랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/에파브렌쯔, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/아타자나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/다루나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/엘비테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엠트리시타빈/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/엠트리시타빈/랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔/아타자나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔/다루나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔/랄테그라비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/에파브렌쯔/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/엘비테그라비르/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/엘비테그라비르/랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/에파브렌쯔/아타자나비르/다루나비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/아타자나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/아타자나비르/릴피비린, 화학식 (I)/에파브렌쯔/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/에파브렌쯔/다루나비르/릴피비린, 화학식 (I)/에파브렌쯔/랄테그라비르/릴피비린, 화학식 (I)/아타자나비르/다루나비르/랄테그라비르, 화학식 (I)/아타자나비르/다루나비르/릴피비린, 및 화학식 (I)/다루나비르/랄테그라비르/릴피비린으로부터 선택된 제제의 4원 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
복합 치료법
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 예를 들어 시토크롬 P450 모노옥시게나아제를 저해하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 다른 활성 치료 성분 또는 제제와 조합되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 다른 활성 치료 성분 또는 제제는 시토크롬 P450 효소, 예를 들어 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2El, 3A4, 5, 7 등과 같은 모노옥시게나아제 효소에 의해 대사되거나 산화 대사 가능하다.
또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 효소, 예를 들어 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A로 상당히 대사되는 임의의 다른 활성 치료제 또는 성분과 함께 투여되어, 다른 활성 치료제 또는 성분이 대사되는 양 또는 속도를 감소시키는 한편, 다른 활성 치료제 또는 성분의 약동학을 향상시킬 수 있다는 것이 예상된다. 그러한 향상은 다른 치료제 또는 성분의 혈장 수준의 증가, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물 없이 투여되는 다른 치료제 또는 성분의 혈장 수준에 비해 다른 활성 치료제 또는 성분의 더욱 치료적으로 효과적인 혈장 수준의 유지를 포함한다.
하나 이상의 다른 활성 치료제와 화학식 (I)의 화합물의 공동-투여는 일반적으로 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 치료제가 동시에 또는 순차적으로 투여되어, 치료적으로 효과적인 양의 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 활성 치료제가 양쪽 모두 환자의 신체 내에 존재하는 것을 의미한다.
공동-투여는 단위 복용량의 하나 이상의 다른 활성 치료제가 투여되기 전 또는 후에 단위 복용량의 화학식 (I)의 화합물의 투여, 예를 들어 하나 이상의 다른 활성 치료제의 투여 후 수초, 수분, 또는 수시간 이내에 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 단위 복용량의 화학식 (I)의 화합물이 첫 번째로 투여되고, 그 뒤 수초 또는 수분 이내에 단위 복용량의 하나 이상의 다른 활성 치료제가 투여될 수 있다. 다르게는, 단위 복용량의 하나 이상의 다른 치료제가 첫 번째로 투여되고, 그 뒤 수초 또는 수분 이내에 단위 복용량의 화학식 (I)의 화합물이 투여될 수 있다. 몇몇 경우, 단위 복용량의 화학식 (I)의 화합물이 첫 번째로 투여되고, 그 뒤 일정 기간의 시간 (예를 들어 1 내지 12 시간) 후, 단위 복용량의 하나 이상의 다른 활성 치료제가 투여되는 것이 바람직할 것이다. 다른 경우, 단위 복용량의 하나 이상의 다른 활성 치료제가 첫 번째로 투여되고, 그 뒤 일정 기간의 시간 (예를 들어 1 내지 12 시간) 후, 단위 복용량의 화학식 (I)의 화합물이 투여되는 것이 바람직할 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 향상시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 향상시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 향상시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 향상시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 향상시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 향상시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈장 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈장 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈장 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈장 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈장 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A에 의해 대사되는 약물로 치료된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈장 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A를 저해하는데 효과적인 양의, 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A의 저해가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A를 저해하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A를 저해하는데 효과적인 양의, 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 본 발명의 조성물을 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A의 저해가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A를 저해하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 HIV 프로테아제 저해 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 저해제, HIV 통합효소 저해제, 및 CCR5 저해제로 구성된 군으로부터 선택된 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 HIV 프로테아제 저해 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 저해제, HIV 통합효소 저해제, 및 CCR5 저해제로 구성된 군으로부터 선택된 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모젠나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌쯔, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (릴피비렌), 에파비렌쯔, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시타빈 (AVX754), 암독소비르, KP-1461, 포살부딘 티독실 (이전 HDP 99.0003), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 아데포비르 디피복실, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민 유도체, 시코르산, 시코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 쿠에르세틴, 쿠에르세틴 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), 엘비테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, 및 BA 011, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, 및 TRI-1144, AMD-070, 진입 저해제, SPOlA, BMS-488043, 블록에이드/ CR, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, 이뮤니틴, 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (파이저), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-OlA, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (베비리메트), 암플리겐, HRG214, 시톨린, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDXOlO (이필리뮤맵), PBS 119, ALG 889, 및 PA-1050040 (PA-040)로 구성된 군으로부터 선택된 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC- 126, TMC-114, 모젠나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌쯔, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC- 278 (릴피비렌), 에파비렌쯔, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시타빈 (AVX754), 암독소비르, KP-1461, 포살부딘 티독실 (이전 HDP 99.0003), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 아데포비르 디피복실, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민 유도체, 시코르산, 시코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 쿠에르세틴, 쿠에르세틴 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), 엘비테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, 및 BA 011, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, 및 TRI-1144, AMD-070, 진입 저해제, SPOlA, BMS-488043, 블록에이드/ CR, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, 이뮤니틴, 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (파이저), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-OlA, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (베비리메트), 암플리겐, HRG214, 시톨린, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDXOlO (이필리뮤맵), PBS 119, ALG 889, 및 PA-1050040 (PA-040)로 구성된 군으로부터 선택된 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 다수의 고체 담체 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 공통 IFN 알파 (인페르겐), 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 악티뮨, DUROS가 있는 IFN-오메가, 록테론, 알부페론, 레비프, 경구용 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인페르겐, 및 페길화된 IFN-베타, 레베톨, 코페구스, 비라미딘 (타리바비린), NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH- 503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX- 3253 (셀고시비르), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 미토Q, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, A-831, A-689, 자닥신, 니타족사니드 (알리네아), BIVN-401 (비로스타트), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맵, 오글루파니드, 및 VX- 497 (메리메포디브)로 구성된 군으로부터 선택된 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HCV 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 및 각각 표면과 포어를 갖고 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 공통 IFN 알파 (인페르겐), 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 악티뮨, DUROS가 있는 IFN-오메가, 록테론, 알부페론, 레비프, 경구용 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인페르겐, 및 페길화된 IFN-베타, 레베톨, 코페구스, 비라미딘 (타리바비린), NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (셀고시비르), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 미토Q, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, A-831, A-689, 자닥신, 니타족사니드 (알리네아), BIVN-401 (비로스타트), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맵, 오글루파니드, 및 VX-497 (메리메포디브)로 구성된 군으로부터 선택된 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HCV 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 실시예
본 명세서에서 확인된 특정 실시예는 예시일 뿐이고, 본 발명의 다른 실시예들을 어떠한 방법으로도 제외시키지 않는다.
일 특정 실시예에서 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure 112010079066531-pct00004
적절한 용매, 및 다수의 고체 담체 입자를 조합하여 제1 혼합물을 제공하는 단계;
임의적으로 제1 혼합물을 혼합하는 단계;
임의적으로 하나 이상의 제약적으로 허용 가능한 부형제 (예를 들어, 필러, 결합제 및 붕해제)를 혼합물에 첨가하여 제2 혼합물을 제공하는 단계;
임의적으로 또 다른 치료제를 혼합물에 첨가하는 단계;
임의적으로 제2 혼합물을 혼합하는 단계;
임의적으로 물을 제2 혼합물에 첨가하여 습윤 과립을 제공하는 단계;
임의적으로 습윤 과립을 탈-응집화하는 단계;
임의적으로 건조시켜 고체 입자를 포함하는 건조된 물질을 제공하는 단계;
임의적으로 고체 입자의 크기를 감소시켜 제3 혼합물을 제공하는 단계; 및
임의적으로 제3 혼합물과 제약적으로 허용 가능한 윤활제를 조합하여 제4 혼합물을 제공하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
일 특정 실시예에서, 본 발명은 상기된 제1, 제2, 제3, 또는 제4 혼합물을 제공한다.
일 특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염, 및 각각 표면과 포어를 갖고 약 10 내지 약 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 약 40 내지 약 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 이제 다음의 비-제한적 실시예에 의해 기술될 것이다.
화학식 ( Ia )의 화합물의 제조
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/103949호 (예를 들어, 254쪽 참조)에 기술된 바와 같이 화학식 X의 산 염 (이때 M은 반대 이온)과 화학식 IX의 아민을 커플링시켜 화학식 (Ia)의 상응하는 아미드를 형성하여 제조할 수 있다.
Figure 112010079066531-pct00005
이러한 아미드 형성 반응은 표준 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 커플링제 (예를 들어, EDC·HCl 및 HOBt)의 존재 하에서 적절한 유기 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 내에서 수행될 수 있다. 다른 적절한 아미드 커플링 시약 및 조건은 당업계에 알려져 있다. 본 반응은 전형적으로 약 -30 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 디클로로메탄 (DCM) 내 화학식 (Ia)의 화합물이 함유된 최종 반응 용액이 도 6에 도시된 가공에 직접 활용되어 본 발명의 대표적인 조성물을 제공할 수 있거나, 또는 화합물의 디클로로메탄 용액이 에탄올과 조합될 수 있고 그 결과로 생긴 혼합물을 증류시켜 디클로로메탄을 제거할 수 있으며, 에탄올 내 화학식 (Ia)의 화합물의 용액이 남는다. 본 에탄올 용액을 (도 6의 왼쪽 컬럼에서 도시된 바와 같이) 이산화규소 입자와 조합시키고 증발시켜 이산화규소 입자에 로딩된 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다. 다르게는, 화합물의 디클로로메탄 용액을 이산화규소 입자와 조합시키고, 반용매를 추가시키고, 그 결과로 생긴 혼합물을 (도 6의 오른쪽 컬럼에 도시된 바와 같이) 여과시키고 건조시켜 이산화규소 입자에 로딩된 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
실시예 1. 본 발명의 대표적인 조성물의 제조
상기된 바에 따라 제조된 에탄올 내 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 하기 제조법에 사용하였다.
1. 374 g의 화합물 용액 (0.64M) 및 부형제: 195.5 g의 콜로이드성 이산화규소, 103.7 g의 마이크로결정성 셀룰로오스, 10.2 g의 히드록시프로필 셀룰로오스, 25.5 g의 크로스카르멜로오스 나트륨, 및 5.1 g의 마그네슘 스테아레이트의 중량을 측정하였다. 용액 농도 및 불순물 함량에 기초한 화합물의 중량을 수반되는 마이크로결정성 셀룰로오스의 중량 감소로 보정하였다.
2. 콜로이드성 이산화규소를 3-L 고 전단 과립기에 첨가하고 화합물 용액을 콜로이드성 이산화규소 위로 6 내지 8분간 분무시키면서 150 rpm 회전날개 속도로 분말 층(bed)을 혼합하였다.
3. 추가로 2분 동안 블렌딩하여 콜로이드성 이산화규소 혼합물 내에 화합물 용액을 고르게 분포시켰다.
4. 마이크로결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 고 전단 과립기/혼합기에 첨가하고 1분 동안 블렌딩하였다.
5. 블렌드 혼합물을 습윤 과립화하였다. 순수한 물을 첨가시키면서 150 rpm의 회전날개 및 1800 rpm의 세단기(chopper)로 혼합하여 적절한 과립화 (대략 250 내지 300 g 수)를 형성하였다. 물 첨가 후, 동일한 회전날개 및 세단기 세팅으로 1분 동안 습윤 덩어리를 형성하였다. 완전한 과립 형성을 위해 필요하다면 추가로 물을 첨가하고 별도의 습윤 덩어리 형성을 수행한다.
6. 습윤 과립을 밀 또는 체를 통과시켜, 임의의 큰 덩어리를 탈-응집화하였다.
7. 습윤 과립을 유동층 건조기로 이동시키고 과립을 75 ℃의 주입구 온도에서 건조시켰다. 과립을 건조시켜 건조 감량(LOD)으로 결정하였을 때 1.0% 이하의 수분 함량을 갖도록 하였다.
8. 건조된 과립을 0.032 인치의 둥근 개구 밀 스크린이 있는 1250 rpm으로 회전하는 회전날개가 있는 밀을 통과시켰다.
9. 밀링되고 건조된 과립을 적절한 크기의 텀블 블렌더에 첨가하였다.
10. 마그네슘 스테아레이트를 밀링되고 건조된 과립 및 블렌드에 3분 동안 첨가하여 최종 분말 블렌드를 수득하였다.
11. 최종 분말 블렌드를 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축시켰다.
실시예 2. 본 발명의 대표적인 조성물에 대한 물 흡수 평가
에어로펄® 300 (흄드 실리카), 본 화합물, 및 본 화합물 50.0% (w/w)로 로딩된 에어로펄® 300 (흄드 실리카)의 샘플에 대한 물 흡수를 하기 기술된 바와 같이 측정하였다.
화학식 (I)의 화합물을 에탄올에 용해시키고 이 용액을 화학식 (I)의 화합물의 양과 중량이 동일한 흄드 실리카의 샘플 위에 부었다. 그 결과로 생긴 혼합물을 완전히 혼합시키고 용매를 증발시켜 하기 흡수 연구에서 사용된 화합물/에어로펄® 300 (흄드 실리카) 물질을 제공하였다.
샘플의 흡습도(hygroscopicity)를 서피스 메저먼트 시스템스(SMS, 알렌타운, PA)로부터 입수한 DVS 어드밴테이지-1 장치상에서 동적 증기 수착 (DVS)으로 측정하였다. DVS 실험에서 샘플의 질량 증가/감소를 일정한 온도에서 다양한 상대 습도 (RH) 수준에서 측정하였다. 본 장치는 샘플 (전형적으로 약 5-10 mg의 샘플)을 함유한 하나의 팬과 비교로써 빈 팬이 있는 마이크로저울, 및 바람직한 상대 습도 수준을 제공하기 위한 수증기 발생기로 구성된다. 모든 실험은 25 ℃의 일정한 온도에서 수행되었다. 모든 실험에서 샘플을 처음에 1시간 동안 꾸준한 건조 질소 흐름 하에서 건조시켜 건조 질량 m0를 달성하였다. 그 뒤 상대 습도를 75%로 증가시키고 물을 흡수한 샘플로 질량 증가를 기록하였다. 모든 실험은 질량 평형이 75% R.H.에 도달할 때까지 (전형적으로 10-25 시간) 수행되었다.
도 2에서 나타난 바와 같이, 에어로펄® 300 (흄드 실리카) 및 본 화합물의 흡습도는 본 화합물/에어로펄® 300 (흄드 실리카) 혼합물의 흡습도에 비해 확연하게 더 높다. 75% RH에서 본 화합물 및 에어로펄은 각각 4.8 및 9.3% (중량%) 물을 흡수하였다. 동일한 조건에서 본 화합물로 로딩된 에어로펄은 단지 2.4%의 수분을 흡수하였다.
실시예 3. 본 발명의 대표적인 조성물에 대한 압축도 평가
본 발명의 조성물, 본 화합물 50.0% (w/w)로 로딩된 에어로펄® 300 (흄드 실리카) 샘플의 압축도를 본 화합물이 없는 유사한 조성물의 압축도와 비교하였다. 압축도를 3/8 인치 둥근, 표면이 평평한, 모서리가 경사진 툴링(tooling)의 단일 세트가 있는 수력 실험 프레스(프레드 카버사, 와바쉬, 인디애나, 미국)를 사용하여 결정하였다. 분말 블렌드를 대략 300 mg의 중량을 갖는 압밀물(compact)로 압축시키고, 500 내지 2000 lb 힘의 범위의 압축력으로 정제로 압축시켰다.
압밀물 질량을 탑 로딩 저울(사르토리우스, 괴팅겐, 독일)을 사용하여 결정하였고, 압밀물 두께를 마이크로미터(앱솔루트 디지마틱, 미쓰토요, 도쿄, 일본)을 사용하여 결정하였고, 압밀물 경도를 경도 테스트기(VK 200, 배리안사, 팔로 알토, 캘리포니아, 미국)를 사용하여 결정하였다. 인장 강도 (MPa)를 하기 식을 사용하여 10개의 압밀물에 대한 평균값으로부터 계산하였다:
Figure 112010079066531-pct00006
(이때, H = 압밀물 경도, 단위 kp (킬로폰드, 1 kp는 1 kg의 힘과 동일)
C = 9.807 x 10-2 Pa·kg-1·cm2
T = 압밀물 두께, 단위 cm
D = 압밀물 직경, 단위 cm)
화학식 (I)의 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 흄드 실리카 위로 로딩시켰고, 그 결과로 생긴 물질을 압축도 연구에 사용하였다.
본 화합물을 함유하는 조성물의 압축도는 도 3에서 나타난 바와 같이 본 화합물이 없는 조성물 (즉, 위약)에 비해 매우 우수한 압축도를 가졌다. 위약 조성물은 500 내지 2000 lb 범위의 압축력에 대해 0.6 내지 1.2 MPa 범위의 낮은 인장 강도로 나타나는 바와 같이 형편없는 압축도를 가졌다. 낮은 인장 강도를 가진 정제는 대규모의 정제 제조 및 정제 필름-코팅과 같은 차후의 처리 단계 동안 정제 일체성을 유지하기에 필요한 내부 강도가 부족하다. 본 화합물을 함유하는 조성물은 500 내지 2000 lb 범위의 압축력에 대해 2.7 내지 7.1 MPa의 인장 강도 증가로서 나타난 바와 같이 압축력에서 뜻밖의 증가를 갖는다. 인장 강도에서의 이러한 뚜렷한 향상은 적절한 정제 인장 강도를 획득하고 대규모의 제조 작동 동안 정제 일체성을 유지하는 것을 가능하게 한다.
실시예 4. 에어로펄 상의 화합물 I의 제조
디클로로메탄 (300 mL) 내 화학식 (Ia)의 화합물 (60 g)의 용액에 에어로펄 (60 g)을 채우고 혼합물을 30분 이상 동안 휘저었다. 이 기간 후, 헵탄 (1.8 L)을 한 시간 동안 천천히 채웠다. 그 결과로 생긴 슬러리를 약 1시간 동안 휘젓고 고체를 여과로 단리시켰다. 생성물층을 헵탄 (500 mL)으로 세척하였다. 그 결과로 생긴 생성물 고체를 실온의 진공 하에서 약 24시간 동안 건조시켰다. 에어로펄 상의 화학식 (I)의 화합물 (약 50 중량%)을 백색 분말 (112 g 생성물, 92.5% 수율)로 단리시켰다.
실시예 5. 본 발명의 대표적인 제제
다음은 화학식 Ia, II, III, 및 IV의 화합물을 포함하는 본 발명의 대표적인 제약 복용 형태를 도시한다.
Figure 112010079066531-pct00007
Figure 112010079066531-pct00008
실시예 6. 본 발명의 대표적인 제제
다음은 화학식 Ia, II, III, 및 IV의 화합물을 포함하는 본 발명의 대표적인 제약 복용 형태를 도시한다.
Figure 112010079066531-pct00009
실시예 7. 본 발명의 대표적인 조성물
일 실시예에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 및 각각 표면과 포어를 갖고 약 10 내지 약 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 약 40 내지 약 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 다수의 실리카 입자를 포함하는 조성물을 제공하며, 화학식 (II)의 화합물에 대한 화학식 (Ia)의 화합물의 중량비는 1 ± 0.5이다.
실시예 8. 본 발명의 대표적인 조성물
일 실시예에서, 본 발명은 150 mg ± 10%의 화학식 Ia의 화합물; 150 mg ± 10%의 화학식 II의 화합물; 200 mg ± 10%의 화학식 III의 화합물; 및 300 mg ± 10%의 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
실시예 9. 본 발명의 대표적인 정제 제제의 제조
화학식 Ia, II, III 및 IV의 화합물을 함유하는 고정된 복용량 조합물 정제를 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함한다: 1) 화학식 II의 화합물의 유동층 과립화 및 건조 단계, 2) 화학식 Ia의 화합물의 고-전단 과립화 및 유동층 건조 단계, 3) 화학식 III의 화합물의 건조 과립화 및 화학식 IV의 염의 건조 과립화 단계, 4) 화학식 III의 화합물의 건조 과립의 밀링 및 화학식 IV의 염의 건조 과립의 밀링 단계, 5) 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염의 블렌딩 단계, 6) 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 블렌딩 단계, 7) 화학식 Ia 및 화학식 II의 화합물의 블렌드로 구성된 하나의 층과 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 블렌드로 구성된 다른 층을 이중층 압축시켜 정제를 형성하는 단계, 8) 정제의 코팅 단계 및 9) 코팅된 정제의 패키징 단계. 화학식 (Ia)의 화합물은 상기 단계 2)에서 실시예 1에서 기술된 고-전단 과립화 및 유동층 건조 가공을 사용하여 흄드 실리카 위로 로딩되었다.
이중층 정제에 대한 공정 중간의(in-process) 중량 조절은 삼중층 정제 배치에 비해 우수하다. 화학식 Ia 및 화학식 II의 화합물을 함유하는 층에 대한 이중층 중량 조절은 평균 타겟층 중량의 100.2% 내지 100.8%였다. 총 정제의 평균 중량은 평균 타겟 정제 중량의 99.5% 내지 100.7%였다. 화학식 Ia 및 화학식 II의 화합물을 함유하는 층에 대한 상대적 표준 편차(RSD) 값은 1.4% 내지 2.2%였고, 한편 총 정제에 대한 RSD는 0.7% 내지 1.2%였다. 이러한 낮은 RSD 값은 이중층 정제 압축 가공 도중 매우 낮은 중량 변동을 의미한다. 압축 가공의 초기 및 마지막에 잘 부서지지는 정도(friability)는 0.0%였다. 이중층 압축 동안 이가 빠지거나, 덮이거나, 또는 깨진 정제는 관찰되지 않았다.
실시예 10. 본 발명의 대표적인 조성물의 제조
고체 담체로써 이산화규소를 가진 본 발명의 대표적인 조성물을 하기와 같이 제조하였다.
1. 7.7 g 화합물 용액 (에탄올 내) 및 부형제: 3.83 g 이산화규소, 2.03 g 마이크로결정성 셀룰로오스, 0.2 g 히드록시프로필 셀룰로오스, 0.5 g 크로스카르멜로오스 나트륨, 및 0.1 g의 마그네슘 스테아레이트의 중량을 측정하였다. 마이크로결정성 셀룰로오스의 중량 감소에 수반하여 용액 농도 및 불순물 함량에 기초한 화합물의 중량을 보정하였다.
2. 막자사발에 이산화규소 (실로이드 244)를 첨가하고 화합물 용액을 이산화규소 위에 1-2분 동안 부으면서 분말을 막자로 혼합하였다.
3. 추가로 2분 동안 혼합하여 화합물 용액이 이산화규소 혼합물 내에 고르게 분포하도록 하였다.
4. 마이크로결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 막자사발에 첨가하고 1분 동안 혼합하였다.
5. 블렌드 혼합물을 습윤 과립화하였다. 정제수를 첨가하면서 막자로 혼합하여 적절한 과립이 형성되도록 하였다 (대략 물 7.5 g)
6. 습윤 과립을 체에 통과시켜 임의의 큰 덩어리를 탈응집화시켰다.
7. 습윤 과립을 판(shelf) 건조기로 통과시키고 과립을 50 ℃에서 건조시켰다. 과립을 건조 감량(LOD)로 결정한 수분 함량이 1.0% 이하가 되도록 건조시켰다.
8. 건조된 과립을 체에 통과시켰다.
9. 밀링된, 건조된 과립을 적절한 크기의 텀블 블렌더에 첨가시켰다.
10. 마그네슘 스테아레이트를 밀링되고 건조된 과립에 첨가시키고 1분 동안 블렌딩하여 최종 분말 블렌드를 수득하였다.
11. 최종 분말 블렌드를 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축시켰다.
본 발명의 추가의 대표적인 조성물을 또한 사용된 이산화규소를 탈크, 에어로실 200, 또는 에어로실 200 VV로 대체하는 것을 제외하고는 상기된 제조 과정과 유사한 제조 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 11. 본 발명의 대표적인 조성물의 제조
본 발명의 대표적인 조성물을 아래 기술된 바와 같이, 그리고 도 4에 도시된 바와 같이 제조하였다.
1. 에어로펄에 로딩된 74.4 g의 화합물 I (실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조) 및 부형제: 20.1 g의 마이크로결정성 셀룰로오스, 5.02 g의 크로스카르멜로오스 나트륨, 및 0.5 g의 마그네슘 스테아레이트의 중량을 측정하였다. 마이크로결정성 셀룰로오스의 중량 감소에 수반하여 실리카 위에 로딩된 화합물의 % 및 불순물 함량에 기초한 화합물의 중량을 보정하였다.
2. 에어로펄, 마이크로결정성 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨 내 화합물 I을 블렌더에 첨가하였다. 5분 동안 블렌딩하였다.
3. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 3분 동안 블렌딩하였다.
4. 과립 블렌드를 롤러 압밀기를 사용하여 건조시켰다. 다음의 파라미터들을 사용하였다: 간격 = 1.5 mm, 3.0 kN의 힘 및 0.8 mm의 스크린 크기.
5. 과립을 밀 또는 체에 통과시켜 더 큰 과립을 부수었다.
6. 최종 분말 블렌드를 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축시켰다.
실시예 12. 본 발명의 대표적인 조성물의 제조
본 발명의 대표적인 조성물을 아래 기술된 바와 같이, 그리고 도 5에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 에어로펄에 로딩된 40.9 g의 화합물 I (실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조) 및 부형제: 15.8 g의 마이크로결정성 셀룰로오스, 3.O g의 크로스카르멜로오스 나트륨, 및 0.3 g의 마그네슘 스테아레이트의 중량을 측정하였다. 마이크로결정성 셀룰로오스의 중량 감소에 수반하여 실리카 위에 로딩된 화합물의 % 및 불순물 함량에 기초한 화합물의 중량을 보정하였다.
1. 에어로펄, 마이크로결정성 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨 내 화합물 I을 블렌더에 첨가하였다. 5분 동안 블렌딩하였다.
2. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 3분 동안 블렌딩하였다.
3. 최종 분말 블렌드를 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축시켰다.
실시예 13. 본 발명의 대표적인 제제
하기에 인간에 대한 치료적 또는 예방적 용도를 위한 화학식 I의 화합물 ('화합물 X')를 함유하는 대표적인 제약 투여 형태를 도시한다.
정제 1 mg /정제
화합물 X 10.0
이산화규소 에어로펄® 300 (흄드 실리카) 115.0
마이크로결정성 셀룰로오스(아비셀 PH101) 151.0
히드록시프로필 셀룰로오스(클루셀 LF) 6.0
크로스카르멜로오스 나트륨(Ac-Di-Sol) 15.0
마그네슘 스테아레이트(하이퀄) 3.0
300.0
정제 2 mg /정제
화합물 X 25.0
이산화규소 에어로펄® 300 (흄드 실리카) 115.0
마이크로결정성 셀룰로오스(아비셀 PH101) 136.0
히드록시프로필 셀룰로오스(클루셀 LF) 6.0
크로스카르멜로오스 나트륨(Ac-Di-Sol) 15.0
마그네슘 스테아레이트(하이퀄) 3.0
300.0
정제 3 mg /정제
화합물 X 100.0
이산화규소 에어로펄® 300 (흄드 실리카) 115
마이크로결정성 셀룰로오스(아비셀 PH101) 61.0
히드록시프로필 셀룰로오스(클루셀 LF) 6.0
크로스카르멜로오스 나트륨(Ac-Di-Sol) 15.0
마그네슘 스테아레이트(하이퀄) 3.0
300.0
정제 4 mg /정제
화합물 X 150.0
이산화규소 (예를 들어, 실로이드 244) 172.5
마이크로결정성 셀룰로오스(아비셀 PH101) 91.5
히드록시프로필 셀룰로오스(클루셀 LF) 9.0
크로스카르멜로오스 나트륨(Ac-Di-Sol) 22.5
마그네슘 스테아레이트(하이퀄) 4.5
450.0
상기 제제들은 제약 분야에서 잘 알려진 기존의 제조 과정에 의해 얻을 수 있다.
모든 출판물, 특허, 및 특허 문헌들은 마치 개별적으로 참고로 포함된 것 처럼 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명은 다양한 특정, 그리고 바람직한 실시예 및 기술들을 참고로 기술한다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 유지되면서 다양한 변동 및 수정이 이루어질 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (56)

  1. 다수의 고체 이산화규소 담체 입자; 및 고체 이산화규소 담체 입자상 또는 고체 이산화규소 담체 입자 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
    Figure 112015109542157-pct00021
  2. 제1항에 있어서, 조성물의 압축도가 다수의 고체 이산화규소 담체 입자의 압축도보다 더 큰 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 이산화규소 담체 입자 및 화합물의 흡습성이 화합물과 이산화규소 담체 입자 혼합물의 흡습성보다 더 높은 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 다수의 고체 이산화규소 담체 입자가 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자가 친수성 흄드 실리카인 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자가 20 내지 40 마이크로미터의 평균 알갱이 직경을 갖는 것인 조성물.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자가 150 m2/g 이상의 BET 표면적을 갖는 것인 조성물.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 고체 이산화규소 담체 입자의 포어 안 또는 표면 위에 코팅된 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 중량 백분율이 50% ± 10%인 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제약적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 경구 투여용으로 제제화된 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 정제인 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 99 ± 1%의 화학식 (Ia)의 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는 조성물.
    Figure 112015109542157-pct00022
  14. 화학식 (I)의 화합물, 용매 및 다수의 고체 이산화규소 담체 입자를 조합하는 것을 포함하는, 혼합물을 제공하는 방법.
    Figure 112015109542157-pct00023
  15. 제14항에 있어서, 혼합물의 압축도가 다수의 고체 이산화규소 담체 입자의 압축도보다 더 큰 방법.
  16. 제14항에 있어서, 이산화규소 담체 입자 및 화합물의 흡습성이 화합물과 이산화규소 담체 입자 혼합물의 흡습성보다 더 높은 방법.
  17. 제14항에 있어서, 다수의 고체 이산화규소 담체 입자가 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자가 친수성 흄드 실리카인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자가 20 내지 40 마이크로미터의 평균 알갱이 직경을 갖는 것인 방법.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자가 150 m2/g 이상의 BET 표면적을 갖는 것인 방법.
  21. 제17항 또는 제18항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자의 중량으로 나눈 화학식 (I)의 화합물의 중량이 1.0 ± 0.5인 방법.
  22. 제17항 또는 제18항에 있어서, 용매가 (C1-C6) 알콜인 방법.
  23. 제17항 또는 제18항에 있어서, 용매가 에탄올을 포함하는 방법.
  24. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 방법으로 제조된 생성물.
  25. 1) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염 및 2) 다수의 고체 이산화규소 담체 입자를 포함하는 정제.
    Figure 112015109542157-pct00024
  26. 제25항에 있어서, 정제의 압축도가 다수의 고체 이산화규소 담체 입자의 압축도보다 더 큰 정제.
  27. 제25항에 있어서, 이산화규소 담체 입자 및 화합물의 흡습성이 화합물과 이산화규소 담체 입자 혼합물의 흡습성보다 더 높은 정제.
  28. 제25항에 있어서, 다수의 고체 이산화규소 담체 입자가 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 것인 정제.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 또 다른 치료제를 추가로 포함하는 정제.
  30. 제25항에 있어서, 3) 마이크로결정성 셀룰로오스; 4) 히드록시프로필 셀룰로오스; 5) 크로스카르멜로오스 나트륨; 및 6) 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는 정제.
  31. 제25항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 99 ± 1%의 화학식 (Ia)의 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는 정제.
    Figure 112015109542157-pct00025
  32. 제28항 또는 제30항에 있어서, 10 mg의 화학식 (I)의 화합물; 115 mg의 고체 이산화규소 담체 입자; 151 mg의 마이크로결정성 셀룰로오스; 6 mg의 히드록시프로필 셀룰로오스; 15 mg의 크로스카르멜로오스 나트륨; 및 3 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제.
  33. 제28항 또는 제30항에 있어서, 25 mg의 화학식 (I)의 화합물; 115 mg의 고체 이산화규소 담체 입자; 136 mg의 마이크로결정성 셀룰로오스; 6 mg의 히드록시프로필 셀룰로오스; 15 mg의 크로스카르멜로오스 나트륨; 및 3 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제.
  34. 제28항 또는 제30항에 있어서, 100 mg의 화학식 (I)의 화합물; 115 mg의 고체 이산화규소 담체 입자; 61 mg의 마이크로결정성 셀룰로오스; 6 mg의 히드록시프로필 셀룰로오스; 15 mg의 크로스카르멜로오스 나트륨; 및 3 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제.
  35. 다수의 고체 이산화규소 담체 입자; 화학식 (Ia)의 화합물; 및 HIV 프로테아제 저해 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 저해제, HIV 통합효소 저해제, HCV의 비-뉴클레오시드 저해제, CCR5 저해제, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제, 및 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
    Figure 112015109542157-pct00026
  36. 제35항에 있어서, 조성물의 압축도가 다수의 고체 이산화규소 담체 입자의 압축도보다 더 큰 제약 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 이산화규소 담체 입자 및 화합물의 흡습성이 화합물과 이산화규소 담체 입자 혼합물의 흡습성보다 더 큰 제약 조성물.
  38. 제35항에 있어서, 추가의 치료제가 엠트리시타빈인 제약 조성물.
  39. 제35항에 있어서, 추가의 치료제가 테노포비르 디소프록실 푸마레이트인 제약 조성물.
  40. 제35항에 있어서, 추가의 치료제가 엘비테그라비르인 제약 조성물.
  41. 제35항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈의 3원 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  42. 제35항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엘비테그라비르의 3원 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  43. 제35항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물, 엠트리시타빈 및 엘비테그라비르의 3원 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  44. 제35항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 엠트리시타빈 및 엘비테그라비르의 4원 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  45. 제35항에 있어서, 다수의 고체 이산화규소 담체 입자가 10 내지 120 마이크로미터의 평균 입자 직경 및 40 내지 400 m2/g의 BET 표면적을 갖는 것인 제약 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자가 친수성 흄드 실리카인 제약 조성물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자가 20 내지 40 마이크로미터의 평균 알갱이 직경을 갖는 것인 제약 조성물.
  48. 제45항 또는 제46항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자가 150 m2/g 이상의 BET 표면적을 갖는 것인 제약 조성물.
  49. 제45항 또는 제46항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물이 고체 이산화규소 담체 입자의 포어 안 또는 표면 위에 코팅된 제약 조성물.
  50. 제45항 또는 제46항에 있어서, 고체 이산화규소 담체 입자의 중량에 대한 화학식 (Ia)의 화합물의 중량비가 1 ± 0.05%인 제약 조성물.
  51. 제45항 또는 제46항에 있어서, 경구 투여용으로 제제화된 제약 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 정제로 제제화된 제약 조성물.
  53. 제13항에 있어서, 150 mg ± 10%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 조성물.
  54. 제13항에 있어서, HIV 프로테아제 저해 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 저해제, HIV 통합효소 저해제, HCV의 비-뉴클레오시드 저해제, CCR5 저해제, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 추가의 치료제가 다루나비르인 조성물.
  56. 제54항에 있어서, 추가의 치료제가 아타자나비르인 조성물.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101636221B1 (ko) 2006-07-07 2016-07-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터
LT2487162T (lt) * 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
BRPI0813000A2 (pt) * 2007-06-29 2014-12-23 Gilead Sciences Inc Composições terapêuticas e uso das mesmas
AP2490A (en) * 2007-06-29 2012-10-04 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
US10039718B2 (en) 2008-05-02 2018-08-07 Gilead Sciences, Inc. Use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
UA108738C2 (uk) 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки
CN106511357A (zh) 2010-11-19 2017-03-22 吉利德科学公司 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物
WO2012151165A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Gilead Sciences, Inc. Amorphous solid salts
SI2729130T1 (en) * 2011-07-07 2018-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Combined formulations of darunavir
ES2608871T5 (es) 2011-08-16 2024-04-04 Gilead Sciences Inc Alafenamide hemifumarate de tenofovir
CA2860995A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for their preparation
IN2014DN06192A (ko) 2012-02-03 2015-10-23 Gilead Sciences Inc
CA2865491A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Gilead Sciences, Inc. Spray dried formulations
RU2648457C2 (ru) * 2012-10-23 2018-03-26 Сипла Лимитед Фармацевтическая антиретровирусная композиция
WO2014105777A1 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Cobicostat dichlohydrate salt
DE102013205347A1 (de) * 2013-03-26 2014-10-02 Hilti Aktiengesellschaft Additiv-Zusammensetzung für Amin-Härter, deren Verwendung sowie diese enthaltende Amin-Härterzusammensetzung
CN103230403A (zh) * 2013-04-23 2013-08-07 苏州谷力生物科技有限公司 一种抗艾滋病毒的组合型药物片剂
WO2015079415A1 (en) 2013-11-29 2015-06-04 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous cobicistat solid dispersion
WO2015145324A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of cobicistat
US20160145344A1 (en) * 2014-10-20 2016-05-26 University Of Southern California Murine and human innate lymphoid cells and lung inflammation
WO2016201119A1 (en) * 2015-06-09 2016-12-15 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co Kg Excipient and oral solid dosage forms for oily drugs
US10166185B2 (en) * 2015-06-09 2019-01-01 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co Kg Excipient and oral solid dosage forms for oily drugs
TW201728582A (zh) * 2016-01-28 2017-08-16 基利科學股份有限公司 結晶型
BR112019002120A2 (pt) 2016-08-08 2019-05-14 Hetero Labs Limited composição anti-retroviral de várias classes
EP3496718A4 (en) 2016-08-08 2020-01-22 Hetero Labs Limited ANTIRETROVIRAL COMPOSITIONS
WO2020122242A1 (ja) * 2018-12-14 2020-06-18 富士フイルム株式会社 医薬組成物及びその製造方法
CN110251476B (zh) * 2019-08-01 2022-08-09 海思科制药(眉山)有限公司 一种恩曲他滨替诺福韦药物组合物
CN113425702B (zh) * 2021-06-25 2022-08-26 中国药科大学 应用微流控技术制备纳米颗粒、制备方法及装置和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037379A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Degussa Ag Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
WO2008010921A3 (en) * 2006-07-07 2008-07-10 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3400197A (en) * 1965-01-26 1968-09-03 Robins Co Inc A H Compressible sustained release pharmaceutical tablet lipid-colloidal silica gel matrix fragment granules
GB1241024A (en) 1968-10-29 1971-07-28 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmaceutical tablet base and a process for its manufacture
BE768481A (fr) 1970-06-15 1971-11-03 Sumitomo Chemical Co Procede de production de nodules spheriques
CH586568A5 (ko) 1972-04-10 1977-04-15 Hoffmann La Roche
DE2845326C2 (de) * 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
US4603143A (en) * 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
GB8413191D0 (en) 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
FR2609958B1 (fr) 1987-01-27 1995-03-10 Honda Motor Co Ltd Dispositif de support pour roues arriere de motocyclettes
FR2631620B1 (fr) 1988-05-19 1990-07-27 Rhone Poulenc Chimie Nouvelle silice precipitee absorbante et composition a base de cette s ilice
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE913840A1 (en) 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
ZA923640B (en) 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
ATE143262T1 (de) 1992-12-29 1996-10-15 Abbott Lab Inhibitoren der retroviralen protease
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
WO1995005808A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5948438A (en) 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
JP4064476B2 (ja) * 1996-03-29 2008-03-19 エラワン ファーマスーティカル リサーチ アンドラボラトリー カンパニー リミテッド 二酸化珪素を有する球状凝集した澱粉
US6348216B1 (en) * 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) * 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5939090A (en) * 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4494539B2 (ja) * 1997-02-28 2010-06-30 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 流動自由な乾燥粒子
FR2767071B1 (fr) 1997-08-06 1999-09-10 Rhodia Chimie Sa Composition comprenant un liquide absorbe sur un support a base de silice precipitee
JP4027535B2 (ja) 1998-05-26 2007-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 脂溶性薬物を含有した粉末
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
WO2003030868A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Flashmelt oral dosage formulation
US20030035834A1 (en) * 2000-05-26 2003-02-20 Pawan Seth Sustained release verapamil pharmaceutical composition free of food effect and a method for alleviating food effect in drug release
AU2001290239A1 (en) * 2000-09-19 2002-04-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition
US7056951B2 (en) * 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
US6524615B2 (en) * 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
DE10112651A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Degussa Inhomogene Kieselsäuren als Trägermaterial
NZ528886A (en) 2001-05-01 2005-04-29 Pfizer Prod Inc A dry process for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency
ES2257559T3 (es) 2001-05-18 2006-08-01 Lonza Ag Procedimiento para la preparacion de formulaciones solidas de 3-hidroxi-3-metilbutirato de sodio.
DE10126163A1 (de) * 2001-05-30 2002-12-05 Degussa Pharmazeutische Zubereitungen
ES2739023T3 (es) 2001-07-06 2020-01-28 Veloxis Pharmaceuticals As Aglomeración controlada
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7815936B2 (en) * 2001-10-30 2010-10-19 Evonik Degussa Gmbh Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
EP1509204A4 (en) 2001-11-29 2005-07-13 Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co AGGLOMERATED PARTICLES WITH AN ACTIVE SUBSTANCE PREPARED WITH MELTED MICROCRYSTALLINE CELLULOSE
US20030206978A1 (en) * 2001-11-29 2003-11-06 Bob Sherwood Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
US6926906B2 (en) * 2002-02-20 2005-08-09 M./S. Strides, Inc. Orally administrable pharmaceutical formulation
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
DE10250711A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
EP3406596A1 (en) * 2002-11-20 2018-11-28 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US7189416B2 (en) * 2002-11-23 2007-03-13 Glykon Technologies Group, Llc Method for stable and controlled delivery of (-)-hydroxycitric acid
AU2004206827A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
CA2516448A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 H. Lundbeck A/S Method for preparation of an agglomerate using melt agglomeration
CA2516096A1 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Lifecycle Pharma A/S Use of a silica or silica derivative as a sorption material
FR2851918B1 (fr) * 2003-03-06 2006-06-16 Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication
JP4018664B2 (ja) 2003-04-30 2007-12-05 第一三共株式会社 安定化固形製剤
DE10337198A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-17 Degussa Ag Träger auf Basis von Granulaten, die aus pyrogen hergestelltem Siliciumdioxiden hergestellt sind
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP2005075826A (ja) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 多孔質シリカ担体を含有する徐放性製剤
WO2005032525A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Lifecycle Pharma A/S A method for preparing modified release pharmaceutical compositions
CA2540984C (en) * 2003-10-10 2011-02-08 Lifecycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate
US20070014846A1 (en) * 2003-10-10 2007-01-18 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
US20050096390A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
JP2007508249A (ja) 2003-10-10 2007-04-05 ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ フィブラートとスタチンを含む固体剤型
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
US20050096391A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
US20050095287A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 Matharu Amol S. Fosinopril composition
EP1729766A1 (en) * 2004-03-01 2006-12-13 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical formulation
MY142989A (en) 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
WO2005105040A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Micelle Products, Inc. Water-soluble formulations of fat soluble vitamins and pharmaceutical agents and their applications
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
CN1976751A (zh) 2004-06-28 2007-06-06 H.隆德贝克有限公司 释放化学物质的多孔物品
US20060009603A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 David Young Fibrillation-resistant polypropylene tape
AR045841A1 (es) 2004-09-28 2005-11-16 Richmond Sa Com Ind Y Financie Una composicion farmaceutica solida que comprende al tiazolil metil ester del acido [5s-(5r*, 8r*, 10r*,11r*)] -10- hidroxi-2- metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12- tetraazatridecan-13-oico y un procedimiento para prepararla.
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US20070014854A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
JP2007039338A (ja) 2005-07-29 2007-02-15 Hirofumi Takeuchi シリカ系複合顆粒
JP5231242B2 (ja) 2005-12-14 2013-07-10 シプラ・リミテッド ヌクレオチド及びヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル及びラミブジン）を剤形の異なる部分に含む医薬組合せ
WO2007074472A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxide
AU2007203715B2 (en) 2006-01-05 2012-08-02 Veloxis Pharmaceuticals A/S Disintegrating loadable tablets
US20100285157A1 (en) * 2006-02-20 2010-11-11 Asahi Breweries, Ltd Granules, tablets and method of producing the same
US20070287664A1 (en) * 2006-03-23 2007-12-13 Schering Corporation Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
AU2007283196A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cipla Limited Antiretroviral solid oral composition
US20090281132A1 (en) 2006-09-04 2009-11-12 Kiran Kumar Narsaiah Velaveni Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
US7749537B2 (en) * 2006-12-04 2010-07-06 Scolr Pharma, Inc. Method of forming a tablet
LT2487162T (lt) * 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
BRPI0813000A2 (pt) 2007-06-29 2014-12-23 Gilead Sciences Inc Composições terapêuticas e uso das mesmas
AP2490A (en) 2007-06-29 2012-10-04 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
WO2009037449A1 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Cipla Limited Solid pharmaceutical compositions comprising one or more herpes virus inhibitors and one or more reverse transcriptase inhibitors
US10039718B2 (en) 2008-05-02 2018-08-07 Gilead Sciences, Inc. Use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
KR101645759B1 (ko) 2009-02-06 2016-08-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
EP2238979A1 (en) 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
TW201728582A (zh) 2016-01-28 2017-08-16 基利科學股份有限公司 結晶型

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037379A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Degussa Ag Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
WO2008010921A3 (en) * 2006-07-07 2008-07-10 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

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