RU2648457C2 - Фармацевтическая антиретровирусная композиция - Google Patents

Фармацевтическая антиретровирусная композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2648457C2
RU2648457C2 RU2015110699A RU2015110699A RU2648457C2 RU 2648457 C2 RU2648457 C2 RU 2648457C2 RU 2015110699 A RU2015110699 A RU 2015110699A RU 2015110699 A RU2015110699 A RU 2015110699A RU 2648457 C2 RU2648457 C2 RU 2648457C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
acceptable excipients
hiv
prevention
Prior art date
Application number
RU2015110699A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015110699A (ru
Inventor
Джина Малхотра
Шринивас ПУРАНДАРЕ
Original Assignee
Сипла Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сипла Лимитед filed Critical Сипла Лимитед
Publication of RU2015110699A publication Critical patent/RU2015110699A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2648457C2 publication Critical patent/RU2648457C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для предотвращения, лечения или профилактики заболеваний, вызванных ретровирусами, представляющую собой единичную дозированную форму для перорального введения в форме двуслойной таблетки, где первый слой включает долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 мг до 50 мг и один или более фармацевтически приемлемых эксцепиентов и второй слой включает ламивудин и зидовудин или их фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Изобретение обеспечивает улучшенную безопасность и эффективность в сочетании с уменьшенной частотой дозирования, повышение соблюдения режима лечения пациентом, а также возможность избежать нежелательных воздействий между лекарственными средствами совместно включенными в таблетку. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 9 табл., 9 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение имеет отношение к фармацевтической композиции, содержащей антиретровирусные средства, к способу производства и применению указанной композиции для предотвращения, лечения или профилактики ретровирусных болезней у нуждающихся в этом пациентов.
Уровень техники
Вирус иммунодефицита человека ("HIV") является этиологическим фактором синдрома приобретенного иммунодефицита ("СПИД"), болезни, характеризующейся разрушением иммунной системы, в частности CD4 Т-клеток, обладающих чувствительностью к оппортунистическим инфекциям. Почти во всех случаях, когда индивидуумы не получают лечения HIV-инфекции, быстрое размножение вируса вызывает СПИД. По данным 1999 года 33.4 миллиона человек являются инфицированными HIV во всем мире. Кроме того, в 2009 приблизительно 50000 человек были вновь инфицированы HIV в Соединенных Штатах [Prejean J, Song R, Hernandez A, et al. Estimated HIV incidence in the United States, 2006-2009. PLoS ONE 2011; 6 (8): e17502]. Также отмечается, что годовой показатель новых случаев инфекции HIV во всей человеческой популяции не уменьшается. Несмотря на этот факт в некоторых странах уровень смертности по причине СПИД начал снижаться в первую очередь за счет использования комбинированной лекарственной терапии против HIV-инфекции.
Средства, посредством которых такое лечение противодействует HIV-инфекции, становятся более понятными на основании биологического механизма жизненного цикла HIV. HIV является членом класса инфекционных агентов, известных как ретровирусы. Инфекционная форма HIV, вирион, представляет собой частицу, которая состоит из вирусного генома, состоящего из РНК, окруженной белками, кодированными данным геномом. Инфицирование происходит, когда вирионы HIV входят в чувствительную клетку хозяина, такую как Т-лимфоцит, в кровообращении. На данном этапе один из вирусных белков, которые содержат вирион, обратная транскриптаза (RT), синтезирует двухцепочечную ДНК-копию РНК-генома HIV. Полученная в результате HIV ДНК входит в клеточное ядро в качестве части устойчивого комплекса с другими белками вириона. Этот комплекс содержит весь необходимый молекулярный аппарат для интеграции, при этом ДНК HIV ковалентно «вставляется» в геномную ДНК клетки хозяина, которая является абсолютно необходимой для продуктивной HIV-инфекции. Только после интеграции HIV ДНК может служить в качестве матрицы для выработки HIV-белков и РНК, которые будут образовывать потомство вирионов. В числе этих вирусных белков присутствует HIV протеаза, активность которой необходима для правильного формирования новых вирионов. Этот способ, от входа вируса до производства нового вириона, называется репликацией вируса. После высвобождения из инфицированной клетки-хозяина вновь продуцированные вирионы способны в дальнейшем заражать неинфицированные клетки хозяина. В результате последовательных раундов HIV репликации и продуктивного заражения клеток хозяина HIV-болезнь распространяется посредством многочисленных клеток-хозяев и в конечном итоге развивается до СПИД.
Современной стратегией, рекомендованной для лечения инфекции HIV, является высокоактивная антиретровирусная терапия (HAART). HAART в большинстве случаев состоит из комбинации антиретровирусных лекарственных средств (ARV), которые назначаются совместно. Эти виды лечения заключаются в одновременном или раздельном введении комбинации лекарственных средств, которые действенно и селективно нацеливаются на различные элементы жизненного цикла HIV для нарушения или предупреждения продуктивной HIV-инфекции и прогрессирования до СПИДа.
Например, WO 2008043829 раскрывает способ лечения HIV, согласно которому эмтрицитабин, тенофовир и невирапин вводят один раз в день.
WO 04087169 раскрывает композицию, пригодную для лечения и профилактики вирусных инфекций, содержащую невирапин и, по меньшей мере, одно противовирусное соединение, такое как аловудин.
US 20100183716 раскрывает прессованные таблетки, содержащие атазанавира сульфат, при необходимости вместе с другими активными средствами, например анти-HIV средствами, гранулы, содержащие атазанавира сульфат и внутригранулярное смазывающее вещество, которое может использоваться для изготовления таблеток, композиции, содержащие множество гранул, способы изготовления гранул и таблеток и способы лечения HIV.
WO 2011127244 раскрывает прессованные таблетки, содержащие атазанавира сульфат и подкислитель, при необходимости в сочетании с другим активным средством, например анти-HIV средствами.
US 7432294 раскрывает композицию, содержащую одно или более солюбилизированных соединений, ингибирующих HIV протеазу, в сочетании с другим ингибирующим HIV протеазу соединением.
ЕР 1083932 раскрывает гомогенную комбинацию абакавира, ламивудина и зидовудина в количестве, обеспечивающем противовирусную эффективность.
Хотя доказано, что использование комбинированной лекарственной терапии против HIV является эффективным у многих пациентов, современные схемы лекарственного лечения далеки от идеала. Неэффективность лечения часто (но не всегда) является результатом развития у HIV-штамма пациента резистентности к одному или более антиретровирусным лекарственным средствам. Механизм, посредством которого HIV вырабатывает резистентность (устойчивость) к антиретровирусным лекарственным средствам, аналогичен механизму, который использует бактерии или микобактерии для развития устойчивости к антибиотикам: например, выбор недостаточно сильнодействующей лекарственной терапии для мутантных штаммов, которые являются устойчивыми к медицинским препаратам, которые вводят пациенту. Затем эти мутантные штаммы заменяют штамм дикого типа благодаря преимуществу избирательной репликации в условиях воздействия лекарства, приводящему к безрезультатности терапии.
Кроме того, успех HAART зависит от связанных с пациентом факторов, в том числе важнейшим является соблюдение режима терапии. Терапия HIV является пожизненной одновременно с необходимостью высокого уровня соблюдения режима. Это является трудной задачей для HIV-инфицированных пациентов вследствие различных причин, таких как низкий моральный дух, социальная стигматизация, низкий иммунитет, приписываемый данной болезни. Кроме того, некоторые исследования также показали, что соблюдение режима приема назначенных лекарств в течение длительных периодов лечения, как правило, очень плохое (Jintanat A. et al. Swiss HIV Cohort Study. Failures of 1 week on, 1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS, 2003; 17: F33-F37).
В результате такое несоблюдение режима лечения может привести к восстановлению репликации вируса и в присутствии недостаточных концентраций лекарственного средства может приводить к быстрому развитию лекарственной резистентности. Развитие лекарственной резистентности может быть губительным вследствие сложности и стоимости связанных со второй линией терапии режимов, а также возможности передачи лекарственно-устойчивого вируса в сообщество.
Терапия может затрагивать использование различных лекарственных комбинаций, которых трудно придерживаться по причине применения разных лекарственных форм для введения каждого такого антиретровирусного лекарственного средства в отдельности. Это имеет особое значение в случае пациентов пожилого возраста.
Кроме того, для большинства терапевтических средств предпочтительным способом введения для получения системных эффектов, по-прежнему, является пероральный прием, благодаря его некоторым преимуществам и высокому согласию пациентов по сравнению с любым другим способом введения. Таблетки и твердые желатиновые капсулы до сих пор составляют основную часть существующих систем доставки лекарств.
Однако у многих групп пациентов, таких как пожилые пациенты, дети и умственно отсталые, неконтактные пациенты, пациенты с тошнотой или на диете с низким потреблением жидкости, имеются трудности, связанные с проглатыванием таких лекарственных форм, как таблетки и твердые желатиновые капсулы. Кроме того, это также касается тех, кто путешествует и имеет ограниченный доступ к воде.
Кроме того, способ введения лекарственного средства, вид, цвет, вкус, размер таблетки и режим дозирования являются наиболее важными параметрами, которые определяют согласие пациентов.
В частности, пациенты старческого и детского возраста испытывают затруднение при проглатывании таблеток более крупного размера, при этом таблетка большого размера может привести к повреждению пищевода из-за своих физических характеристик, в том случае если она не проглочена надлежащим образом, что в конечном итоге приводит к плохому соблюдению режима терапии пациентом.
Кроме того, пероральное введение горьких лекарств с приемлемой степенью вкусовой привлекательности является вопросом первостепенной важности для поставщиков медицинских услуг, в частности, в отношении педиатрических пациентов.
Также существует повышенная потребность в лекарственных формах, которые являются более удобными для пациента и соблюдения режима лечения пациентом. Поскольку затраты на разработку новой лекарственной молекулы являются очень высокими, в настоящее время предпринимаются усилия с целью сосредоточить внимание на разработке новых лекарственных форм для существующих лекарственных средств с улучшенной безопасностью и эффективностью в сочетании с уменьшенной частотой дозирования, а также экономически выгодных.
Хотя выработаны различные способы лечения и режимы дозирования для увеличения строгого соблюдения режима лечения HIV, по-прежнему сохраняется острая потребность разработки улучшенных лекарственных форм, например набора или лекарственной формы, которой пациент был бы удовлетворен, чтобы твердо придерживаться назначенного ежедневного режима дозирования. Комбинация антиретровирусных лекарственных средств, вводимых в единичной стандартной лекарственной форме, может привести к повышенному согласию пациента, так как уменьшается количество принимаемых пациентом единиц дозирования препарата и упрощаются режимы дозирования. Однако не все соединения подходят для введения в комбинации, поскольку существуют некоторые факторы, оказывающие влияние на возможность комбинирования, такие как химическая нестабильность соединений, размер единицы дозирования, потенциальная возможность антагонистической или просто аддитивной активности комбинируемых соединений и трудности в получении подходящего состава.
Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в обнаружении терапевтических средств, подходящих для использования в комбинации, с целью предоставления пригодных фармацевтических композиций для лечения HIV-инфекции и одновременно повышения соблюдения режима лечения пациентом.
Цель изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, которая является комбинированным лечением ретровирусных болезней, таких как HIV.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление подходящей фармацевтической антиретровирусной композиции, которая не только является удобной для введения пациенту, но также способствует соблюдению режима лечения пациентом.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа производства такой фармацевтической композиции.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа предотвращения, лечения или профилактики болезней, вызванных ретровирусами, в частности синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить применение фармацевтической композиции для лечения или профилактики болезней, вызванных ретровирусами, в частности синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.
Раскрытие изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно антиретровирусное или анти-HIV средство и при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется способ приготовления фармацевтической композиции, отличающийся тем, что способ включает смешивание, по меньшей мере, одного ингибитора интегразы, по меньшей мере, одного антиретровирусного или анти-HIV средства и при необходимости одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в медицине.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, предназначенная для использования при предотвращении, лечении или профилактике болезней, вызываемых ретровирусами, предпочтительно синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется использование фармацевтической композиции в производстве медикамента, предназначенного для предотвращения, лечения или профилактики болезней, вызванных ретровирусами, предпочтительно синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется способ предотвращения или лечения болезней, вызванных ретровирусами, предпочтительно синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции, при этом способ включает введение фармацевтической композиции настоящего изобретения нуждающемуся в этом субъекту.
Подробное описание
Как обсуждалось выше, существует потребность в разработке и составлении рецептуры подходящей фармацевтической композиции, которая была бы не только удобной для введения пациенту, но также способствовала соблюдению режима лечения пациентом. Изобретатели настоящего изобретения неожиданно обнаружили комбинации ингибиторов интегразы с антиретровирусными средствами или анти-HIV средствами для лечения, предотвращения и профилактики ретровирусных болезней.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно анти-HIV или антиретровирусное средство при необходимости в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Ингибиторы интегразы представляют собой класс антиретровирусных препаратов, разработанных с целью блокирования действия интегразы, вирусного фермента, который «вставляет» вирусный геном в ДНК клетки-хозяина. Поскольку интеграция является жизненно важной стадией в репликации ретровируса, ее блокирование может остановить дальнейшее распространение вируса.
Настоящее изобретение, таким образом, предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно антиретровирусное средство или анти-HIV средство, при необходимости в сочетании, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Должно быть понятно, что соответствующие терапевтические средства могут вводиться одновременно или по отдельности в одной и той же или разных фармацевтических композициях. В том случае если имеет место раздельное введение, следует понимать, что последовательно вводимые терапевтические средства должны вводиться пациенту в пределах временной шкалы таким образом, чтобы достичь, или конкретнее, оптимизировать, синергетический терапевтический эффект такого комбинированного препарата.
Термин "фармацевтическая композиция" включает таблетки, капсулы (наполненные порошками, шариками, зернами, мини-таблетками, катышками, микрогранулами, единичными небольшими таблетками, MUPS, распадающимися таблетками, диспергируемыми таблетками, гранулами и микросферами, множеством обособленных частиц), саше (наполненные порошками, шариками, зернами, мини-таблетками, катышками, микрогранулами, единичными небольшими таблетками, MUPS, распадающимися таблетками, диспергируемыми таблетками, гранулами и микросферами, множеством обособленных частиц) и обсыпку в виде гранул (спринклс), однако другие лекарственные формы, такие как композиции с контролируемым высвобождением, лиофилизированные композиции, композиции с модифицированной кинетикой высвобождения, композиции с отсроченным высвобождением, композиции с замедленным высвобождением, композиции с пульсирующим высвобождением, композиции с двойным высвобождением и т.п.; жидкая лекарственная форма (жидкости, суспензии, растворы, эмульсии, микроэмульсии, спреи, spot-on), препарат для инъекций, нанокомпозиция и т.д. также могут предусматриваться в пределах изобретения. В состав различных лекарственных форм согласно настоящему изобретению также могут быть включены подходящие эксципиенты.
Термины "ингибитор(ы) интегразы" (например, долутегравир, элвитегравир или ралтегравир) или "анти-HIV средство(а)" и "антиретровирусное средство(а)" (например, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs), ингибиторы протеазы (PIs) и ингибиторы созревания (MIs)), использованные на всем протяжении описания и пунктов формулы изобретения, используются в широком смысле, чтобы включать не только активный ингредиент в чистом виде, но также его фармацевтически приемлемые производные. Подходящие производные включают фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые гидраты, фармацевтически приемлемые изомеры, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые ангидриды, фармацевтически приемлемые энантиомеры, фармацевтически приемлемые полиморфы, фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые таутомеры и/или фармацевтически приемлемые комплексы этих соединений и их комбинации.
Примеры подходящих ингибиторов интегразы включают, но не ограничиваются этим, долутегравир, ралтегравир, МК-2048, JTK-656, элвитегравир.
Предпочтительно, ингибитором интегразы является долутегравир, ралтегравир или элвитегравир.
Дозировка долутегравира находится в пределах от 1 до 50 мг, предпочтительно в пределах от 25 до 50 мг.
Дозировка ралтегравира находится в пределах от 25 до 500 мг. Например, 25, 100, 400, 500 мг. Предпочтительной формой ралтегравира является ралтегравир калия.
Дозировка элвитегравира находится в пределах от 1 до 200 мг, предпочтительно в пределах от 25 до 180 мг.
Антиретровирусные лекарственные средства/вещества или анти-HIV средства для целей настоящего изобретения могут быть выбраны из числа нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTIs), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTIs), ингибиторов протеазы (PIs) и ингибиторов созревания (MIs) и любых их комбинаций.
Использованный в описании термин "нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы" (NRTIs) означает нуклеозиды и нуклеотиды или их аналоги, которые ингибируют активность обратной транскриптазы HIV-1, фермента, катализирующего превращение вирусной геномной HIV-1 РНК в провирусную HIV-1 ДНК.
Подходящие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs), которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают зидовудин; диданозин; ставудин; ламивудин; абакавир; адефовир; лобукавир; энтекавир; априцитабин; эмтрицитабин; залцитабин; декселвуцитабин; аловудин; амдоксовир; елвуцитабин; AVX754; ВСН-189; фосфазид; рацивир; SP1093V; стампидин; ВСН-10652, β-L-FD4 (также называемый β-L-D4C и β-L-2',3'-диклеокси-5-фтор-цитидин); DAPD, пуриновый нуклеозид, (-)-β-D-2,6-диамино-пурин диоксолан; и лоденозин (FddA), 9-(2,3-дидеокси-2-фтор-β-D-трео-пентофуранозил)аденин и любую их комбинацию.
Подходящие нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTIs), которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают тенофовир и адефовир.
Предпочтительно, NRTIs/NtRTIs выбирают из тенофовира, эмтрицитабина, ламивудина или зидовудина или любой их комбинации.
Подходящие ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs), которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут включать невирапин, рилпивирин, делавиридин, эфавиренз, этравирин. Другие NNRTIs включают PNU-142721, фуропиридин-тиопиримидин; каправирин (S-1153 или AG-1549; 5-(3,5-дихлорфенил)-тио-4-изопропил-1-(4-пиридил)метил-1Н-имидазол-2-илметил карбонат); эмивирин [МКС-442; (1-(этокси-метил)-5-(1-метилеэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримид-индион)]; (+)-каланолид A (NSC-675451) и В, производные кумарина; DAPY (ТМС120; 4-{4-[4-((Е)-2-циано-винил)-2,6-диметил-фениламино]-пиримидин-2-иламино-}-бензонитрил); BILR-355 BS (12-этил-8-[2-(1-гидрокси-хинолин-4-илокси)-этил]-5-метил-11,12-дигидро-5Н-1,5,10,12-тетрааза-дибензо[а,е]циклооктен-6-он; PHI-236 (7-бромо-3-[2-(2,5-диметокси-фенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-пиридо[1,2-а][-1,3,5]триазин-2-тион) и PHI-443 (ТМС-278, 1-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-(2-тиофен-2-ил-этил)-тиомочевина).
Подходящие ингибиторы протеазы (PIs), которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут включать саквинавир; ритонавир; нелфинавир; ампренавир; лопинавир, индинавир; нелфинавир; атазанавир; лазинавир; палинавир; типранавир; фосампренавир; дарунавир; ТМС114; DMP450, цикломочевину; BMS-2322623, BMS-232623; GS3333; KNI-413; KNI-272; LG-71350; CGP-61755; PD 173606; PD 177298; PD 178390; PD 178392; U-140690; АВТ-378; и AG-1549 имидазол карбамат. Дополнительные PIs включают N-циклоалкилглицины, α-гидроксиарилбутанамиды; производные α-гидрокси-γ-[[(карбоциклические- или гетероциклические-замещенные)амино)карбонил] алканамида; γ-гидрокси-2-(фторалкиламинокарбонил)-1-пиперазинпентанамиды; производные дигидропирона и гидроксиэтиламиносульфонамиды α- и β-аминокислоты; и N-аминокислотные замещенные производные L-лизина.
Антиретровирусные средства согласно настоящему изобретению могут использоваться в форме солей или сложных эфиров, полученных из неорганических или органических кислот. Эти соли включают, но не ограничиваются этим, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат (изетионат), малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, р-толуенсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернезированы такими веществами, как низшие галоидные алкилы, такие как метил, этил, пропил и бутил хлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, галиды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенетрил бромиды и тому подобное.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, тенофовир и эмтрицитабин/ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит элвитегравир, тенофовир и ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит элвитегравир, тенофовир и эмтрицитабин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, тенофовир и эмтрицитабин/ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, ламивудин и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит элвитегравир, ламивудин и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, ламивудин и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, эмтрицитабин и ламивудин/зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, тенофовир и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, эмтрицитабин и ламивудин/зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, тенофовир и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, абакавир и ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, абакавир и ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, абакавир и эмтрицитабин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, абакавир и эмтрицитабин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предоставляются в твердой лекарственной форме, пригодной для перорального или защечного введения, однако другие лекарственные формы, такие как жидкая лекарственная форма, могут включаться в границы изобретения.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может вводиться перорально за счет использования стандартных лекарственных форм, включая таблетки, капсулы (наполненные порошками, гранулами, шариками, мини-таблетками, драже, микрошариками, единичными небольшими таблетками, MUPS, распадающимися таблетками, диспергируемыми таблетками, гранулами и микросферами, множеством частиц), саше (наполненные порошками, гранулами, шариками, мини-таблетками, драже, микрошариками, единичными небольшими таблетками, MUPS, распадающимися таблетками, диспергируемыми таблетками, гранулами и микросферами, множеством обособленных частиц) и обсыпку в виде гранул (спринклс), однако, другие лекарственные формы, такие как композиции с контролируемым высвобождением, лиофилизированные композиции, композиции с модифицированной кинетикой высвобождения, композиции с отсроченным высвобождением, композиции с замедленным высвобождением, композиции с пульсирующим высвобождением, композиции с двойным высвобождением и тому подобное; жидкие лекарственные формы (жидкости, суспензии, раствор, эмульсии, микроэмульсии, спреи, spot-on), препараты для инъекций, нанокомпозиции, самоэмульгирующиеся композиции для доставки лекарств и т.д. также могут предусматриваться в рамках изобретения.
Соответственно, фармацевтическая антиретровирусная композиция согласно настоящему изобретению также может быть предоставлена в виде набора, содержащего, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно антиретровирусное или анти-HIV средство, и обеспечивающего пациенту его ежедневную схему приема лекарств в единой упаковке. Единая упаковка дополнительно облегчает пациенту выполнение схемы приема лекарственных средств в течение дня, а также позволяет пациенту избежать ношения многочисленных медикаментов. Набор имеет преимущество по сравнению с другими упакованными лекарственными формами, которое заключается в том, что пациент всегда имеет доступ к инструкциям относительно приема препаратов, содержащихся в наборе. Доказано, что включение в набор инструкций относительно введения улучшает соблюдение пациентом режима лечения.
Предпочтительно, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую антиретровирусную композицию, содержащую долутегравир, тенофовир, эмтрицитабин/ламивудин и зидовудин в виде набора.
Альтернативно, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую антиретровирусную композицию, содержащую ралтегравир, тенофовир, эмтрицитабин/ламивудин и зидовудин в виде набора.
Альтернативно, фармацевтическая антиретровирусная композиция в виде набора может содержать отдельную стандартную лекарственную форму долутегравира/ралтегравира, отдельную стандартную лекарственную форму тенофовира, отдельную стандартную лекарственную форму эмтрицитабина/ламивудина и отдельную стандартную лекарственную форму зидовудина.
Мини-таблетки или гранулы, заполненные в твердые желатиновые капсулы или саше, могут вводиться непосредственно или могут вводиться в виде посыпки на обычную еду. Альтернативно, мини-таблетки или гранулы, заполненные в твердые желатиновые капсулы или саше, могут вводиться вместе с жидкими или полужидкими напитками, такими как, без ограничений, соки, вода.
Кроме того, мини-таблетки или гранулы согласно настоящему изобретению при необходимости могут быть покрыты оболочкой. Предпочтительно, мини-таблетки или гранулы согласно настоящему изобретению могут быть покрыты пленочной оболочкой. Более предпочтительно, мини-таблетки или гранулы могут быть покрыты защитной оболочкой, а затем помещены в твердые желатиновые капсулы или саше.
Таблетка является предпочтительной твердой лекарственной формой исходя из ее большей устойчивости, меньшего риска взаимодействия между разными медикаментами, небольшой массы, точной дозировки и легкости производства.
Твердые стандартные лекарственные формы предпочтительно имеют форму однослойных, или двуслойных, или многослойных таблеток, однако другие обычные традиционные лекарственные формы, такие как порошки, пилюли, капсулы и саше, включаются в рамки этого изобретения.
Фармацевтическая антиретровирусная композиция может вводиться одновременно, отдельно или последовательно в единичной стандартной лекарственной форме.
Фармацевтическая антиретровирусная композиция может вводиться в виде однослойной или двуслойной или многослойной таблетки, в которой каждый слой может содержать или не содержать лекарственное средство/средства в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, спрессованные с целью получения однослойной или двуслойной или многослойной таблетки.
Для получения разных лекарственных форм используются подходящие эксципиенты.
Использованный в описании термин эксципиент включает один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, но без ограничения, носителей, разбавителей или наполнителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, способствующих скольжению веществ (глидантов) и разрыхлителей.
Неограничивающие примеры подходящих для использования в фармацевтической композиции фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей включают лактозу (например, высушенную распылением лактозу, α-лактозу, β-лактозу), лактозу, доступную под торговой маркой Tablettose, различные сорта лактозы, доступные под торговой маркой Pharmatose, или другие коммерчески доступные формы лактозы, лактитол, сахарозу, сорбит, маннит, декстраты, декстрины, декстрозу, мальтодекстрин, кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу, доступную под торговой маркой Avicel), гидроксипропилцеллюлозу, L-гидроксипропилцеллюлозу (с низкой степенью замещения), гидроксипропил метилцеллюлозу (НРМС), полимеры метилцеллюлозы (такие как, например, Methocel A, Methocel А4С, Methocel А15С, Methocel А4М), гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилен, карбокиметил гидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, прежелатинизированный крахмал, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, маисовый крахмал и рисовый крахмал) и тому подобное.
В большинстве случаев в фармацевтическую композицию также включаются способствующие скольжению и смазывающие вещества. Неограничивающие примеры включают стеариновую кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры (например, стеарат магния, стеарат кальция, натрия стеарилфумарат или другие стеараты металлов), тальк, воски (например, микрокристаллические воски) и глицериды, легкое минеральное масло, PEG, кремниевую кислоту или ее производное или соль (например, силикаты, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния и его полимеры, кросповидон, алюмосиликат магния и/или магниево-алюминиевый метасиликат), сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, гидрогенезированные растительные масла (например, гидрогенезированное касторовое масло) или их смеси или любое другое подходящее смазывающее вещество.
В фармацевтической композиции может присутствовать одно или более связывающих веществ, неограниченными примерами подходящих связывающих веществ являются, например, поливинилпирролидон (также известный как повидон), полиэтиленгликоль(и), гуммиарабик, альгиновая кислота, агар, кальций-каррагинан, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропил целлюлоза, гидроксипропил метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, декстрин, желатин, гуммиарабик, гуаровая камедь, трагакантовая камедь, альгинат натрия или их смеси или любое другое подходящее связывающее вещество.
В фармацевтической композиции также могут присутствовать подходящие разрыхлители.
Примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), НРС с низкой плотностью, карбоксиметилцеллюлозу (CMC), натрий CMC, кальций CMC, кроскармеллозу натрия; крахмалы, представленные в качестве примера как наполнители, а также карбоксиметил крахмал, гидроксипропил крахмал, модифицированный крахмал; кристаллическую целлюлозу, натрия крахмала гликолят; альгиновую кислоту или ее соли, такие как натрия альгинат или их эквиваленты и любые их комбинации.
Также предоставляется фармацевтическая композиция, получаемая экструзией расплава, содержащая антиретровирусное средство(а), например, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно антиретровирусное средство или анти-HIV средство, как описано ранее, и, по меньшей мере, один водорастворимый, и/или водонабухающий, и/или нерастворимый в воде полимер, или их комбинацию и при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Водорастворимые полимеры, которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, в частности гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры PVP и винилацетата, сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата (Copovidone) или винилпропионата, декстрины, такие как сорта мальтодекстрина, сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтилен оксид и полипропилен оксид и сополимеры этиленоксида, пропиленоксида и их смеси.
Нерастворимые в воде полимеры, которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, акриловые сополимеры, например Эудрагит Е100 или Эудрагит ЕРО; Эудрагит L30D-55, Эудрагит FS30D, Эудрагит RL30D, Эудрагит RS30D, Эудрагит NE30D, Acryl-Eze; поливинилацетат, например Kollicoat SR 30D; производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, например Surelease, Aquacoat ECD и Aquacoat CPD и их смеси.
Водонабухающие полимеры, которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, полиэтиленоксид; поли(гидрокси алкилметакрилат); поли (виниловый) спирт, имеющий низкий ацетильный остаток, который образует поперечные связи с диальдегидом, формальдегидом или глутаральдегидом, и имеющий степень полимеризации от 200 до 30000; смесь метилцеллюлозы, поперечно сшитого агара и карбоксиметил целлюлозы; Carbopol® карбомер, который является кислотным карбоксиполимером; Cyanamer® полиакриламиды; поперечно сшитые разбухающие в воде полимеры индена с малеиновым ангидридом; Goodrich® полиакриловая кислота; графт-сополимеры крахмала; Aqua Keeps® акрилатный полимер, полисахариды, состоящие из конденсированных глюкозных остатков, таких как сложный диэфир поперечно сшитого полигликана и т.п.; Amberlite® ионообменные смолы; Explotab® натрия крахмала гликолят; Ас-Di-Sol® кроскармеллоза натрия или их смеси.
К числу фармацевтически приемлемых эксципиентов может относиться одно или более пластифицирующих веществ.
Пластифицирующие вещества уменьшают вязкость полимерного расплава и таким образом обеспечивают более низкую температуру переработки и крутящий момент экструдера (extruder torque) во время экструзии горячего расплава. Кроме того, они уменьшают температуру стеклования полимера.
Пластифицирующие вещества, которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, полисорбаты, такие как сорбитанмонолаурат (Span 20), сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмоноизостеарат; пластификаторы типа эфиров лимонной кислоты, подобные триэтлцитрату, цитрат фталату; пропиленгликоль; глицерин; полиэтиленгликоль (низко и высокомолекулярный); триацетин; дибутилсебакат, трибутилсебакат; дибутилтартрат, дибутилфталат, глицерол пальмитостеарат и их смеси.
Фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания, по меньшей мере, одного ингибитора интегразы, по меньшей мере, одного антиретровирусного или анти-HIV средства согласно настоящему изобретению с другими подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как подсластители, разбавители/увлажняющие вещества, буферные вещества, красящие вещества, вкусовые вещества, консервирующие вещества, увеличивающие вязкость вещества/сгущающие вещества и тому подобное или их комбинации.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена путем смешивания, по меньшей мере, одного ингибитора интегразы, по меньшей мере, одного антиретровирусного или анти-HIV средства, или отдельно или в комбинации, при необходимости, с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Эта смесь может быть гранулирована или непосредственно спрессована для получения гранул.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно приготовить с помощью различных методов или способов, известных в данной области техники, которые включают, но не ограничиваются этим, прямое прессование, влажную грануляцию, вальцевание, сухое гранулирование, гранулирование из расплава, экструзию расплава, сушку распылением, испарение раствора или их комбинацией.
Как известно специалисту в данной области техники, перечисленные выше методы можно использовать или по отдельности или в сочетании.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может обрабатываться вальцеванием.
Данный способ включает просеивание и сухое смешивание, по меньшей мере, одного ингибитора интегразы, по меньшей мере, одного антиретровирусного средства или анти-HIV средства, при необходимости с одним или более эксципиентами с последующим прессованием и сортировкой по размеру для получения гранул.
Способ дополнительно включает смазку гранул и/или прессование смазанных гранул с образованием однослойной таблетки, двух/многослойной таблетки или мини-таблетки; или заполнение смазанными гранулами твердых желатиновых капсул или саше.
Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может при необходимости быть покрыта, т.е. покрыта защитным слоем или пленочной оболочкой. Предпочтительно, фармацевтическая композиция сначала может быть покрыта защитным слоем, а затем пленочной оболочкой.
Фармацевтическая композиция может быть покрыта пленочной оболочкой, без ограничений, готовыми цветными смесями (такими как пленочная цветная оболочка Опадрай™) и сополимером поливинилового спирта и полиэтиленгликоля.
Фармацевтическая антиретровирусная композиция может быть покрыта защитным слоем, а затем пленочной оболочкой с использованием полимерных материалов, таких как, без ограничений, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС 6 CPS, или класса от НРМС 6 CPS до НРМС 15CPS), гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза, гуммиарабик, желатин и сополимер поливинилового спирта - полиэтиленгликоля и поливинилового спирта и тому подобного или их комбинаций.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть создана для педиатрических пациентов, при этом в фармацевтическую антиретровирусную композицию, содержащую сахариды, могут быть включены подходящие с точки зрения переносимости педиатрическими пациентами объемообразующие вещества, включая моносахариды, дисахариды и сахарные спирты, без ограничений арабинозу, лактозу, декстрозу, сахарозу, фруктозу, мальтозу, маннитол, эритритол, сорбитол, ксилит, лактит, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, очищенный сахар и их производные и тому подобное или их комбинации.
Соответственно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно включать подходящие фармацевтически приемлемые вкусовые вещества, такие как, без ограничений, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, апельсиновый ароматизатор Permaseal, ароматизатор со вкусом клубники или другие природные ароматизаторы и подсластители, такие как, без ограничений, аспартам и тому подобное или их комбинации.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать подходящие фармацевтически приемлемые красители, такие как, без ограничений, оксид железа красный и оксид железа желтый.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также может содержать активные вещества в наноразмерной форме. Другими словами, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и/или, по меньшей мере, одно антиретровирусное средство или анти-HIV средство может иметь форму наноразмерных частиц. Предпочтительно, эти активные фармацевтические ингредиенты имеют средний размер частиц менее чем около 2000 нм, предпочтительно менее чем около 1000 нм.
Получение наноразмерных гидрофобных или плохо водорастворимых лекарственных средств, как правило, касается получения лекарственных нанокристаллов за счет использования химического осаждения (технология «снизу-вверх») или дезинтеграции (технология «сверху-вниз»). Для уменьшения размера частиц гидрофобных или плохорастворимых в воде лекарственных средств могут использоваться различные методы [Huabing Chen et al., discusses the various methods to develop nano-formulations in "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs," Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010].
Наноразмер приводит к увеличению площади для воздействия на поверхности частиц, что приводит к увеличению скорости растворения.
Наночастицы настоящего изобретения могут быть получены с помощью любого способа, такого как, без ограничений, измельчение, осаждение, гомогенизация под высоким давлением, лиофильная сушка, сверхкритическая жидкостная технология, двойная эмульсия или испарение растворителя, репликация частиц в несмачиваемых матрицах, термальная конденсация, обработка ультразвуком и сушка распылением.
Наноизмельченные лекарственные средства можно получить путем наноизмельчения лекарственных средств, по меньшей мере, с одним поверхностным стабилизирующим веществом, по меньшей мере, одним структурообразующим средством и, по меньшей мере, одним полимером.
Настоящее изобретение предоставляет способ предотвращения, лечения и профилактики болезней, вызванных ретровирусами, в частности синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции, при этом данный способ включает введение фармацевтической антиретровирусной композиции, как описано выше. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет антиретровирусную композицию, как описано ранее, предназначенную для лечения нарушений или состояний, которые реагируют на введение или предотвращаются, улучшаются или устраняются введением фармацевтической антиретровирусной композиции, описанной выше в данном документе.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, как в основном описано в данном документе со ссылкой на примеры.
Следующие примеры предназначаются только для иллюстрации изобретения и не имеют цели, каким бы то ни было образом ограничить рамки настоящего изобретения.
Пример 1
Производственная рецептура
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Способ изготовления
1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.
2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.
3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.
4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™
Пример 2
Производственная рецептура
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Способ изготовления
1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.
2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.
3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.
4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™.
Пример 3
Производственная рецептура
Figure 00000007
Figure 00000008
Способ производства
1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.
2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.
3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.
4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™.
Пример 4
Производственная рецептура
Figure 00000009
Figure 00000010
Способ изготовления
1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.
2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.
3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.
4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™.
Пример 5
Производственная рецептура
Figure 00000011
Figure 00000012
Способ изготовления
1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.
2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.
3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.
4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™.
Пример 6
Производственная рецептура
Figure 00000013
Figure 00000014
Способ изготовления
1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.
2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.
3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.
4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™
Пример 7
Производственная рецептура
Figure 00000015
Способ изготовления:
1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.
2. Связующий раствор готовили, добавив гипромеллозу в очищенную воду.
3. Гранулы были приготовлены посредством распыления связующего раствора, полученного на стадии 2, на сухую смесь.
4. Полученные гранулы доводили до нужного размера и смешивали с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия и дополнительно смазывали стеаратом магния.
5. Смазанные гранулы, полученные на стадии 4, спрессовывали для формирования таблеток и затем покрывали пленкой, используя дисперсию Опадрай™.
Пример 8
Производственная рецептура
Figure 00000016
Способ изготовления:
1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.
2. Связующий раствор готовили, добавив гипромеллозу в очищенную воду.
3. Гранулы были приготовлены посредством распыления связующего раствора, полученного на стадии 2, на сухую смесь.
4. Полученные гранулы доводили до нужного размера и смешивали с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия и дополнительно смазывали стеаратом магния.
5. Смазанные гранулы, полученные на стадии 4, спрессовывали для формирования таблеток и затем покрывали пленкой, используя дисперсию Опадрай™.
Пример 9
Производственная рецептура
Figure 00000017
Способ изготовления:
1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.
2. Связующий раствор готовили, добавив гипромеллозу в очищенную воду.
3. Гранулы были приготовлены посредством распыления связующего раствора, полученного на стадии 2, на сухую смесь.
4. Полученные гранулы доводили до нужного размера и смешивали с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия и дополнительно смазывали стеаратом магния.
5. Смазанные гранулы, полученные на стадии 4, спрессовывали для формирования таблеток и затем покрывали пленкой, используя дисперсию Опадрай™.
Специалистам в данной области понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации раскрытого в описании изобретения без отступления от существа и объема данного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение главным образом раскрывается с помощью предпочтительных вариантов осуществления и дополнительных признаков, специалисты в данной области техники могут прибегнуть к модификации и изменению раскрытых в описании идей, при этом такие модификации и изменения считаются попадающими в рамки изобретения.
Следует понимать, что использованная в описании фразеология и терминология предназначается для описания и не должна считаться ограничивающей. Применение в описании терминов "включающий", "содержащий" или "имеющий" и их вариантов предназначается для включения пунктов, перечисленных в дальнейшем, и их эквивалентов, а также дополнительных пунктов.
Следует отметить, что при использовании в этом подробном описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, упоминание "какого-либо полимера" включает один полимер, а также два или более других полимеров; ссылка на "пластифицирующее вещество" относится к одному пластифицирующему веществу или к комбинации двух или более пластифицирующих веществ, и тому подобное.

Claims (7)

1. Фармацевтическая композиция для предотвращения, лечения или профилактики заболеваний, вызванных ретровирусами, представляющая собой единичную дозированную форму для перорального введения в форме двуслойной таблетки, где первый слой включает долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 мг до 50 мг и один или более фармацевтически приемлемых эксцепиентов и второй слой включает ламивудин и зидовудин или их фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из носителей, разбавителей, наполнителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, способствующих скольжению веществ (глидантов), разрыхлителей, объемообразующих веществ, ароматизаторов или любых их комбинаций.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, получаемая экструзией расплава.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, дополнительно содержащая по меньшей мере один водорастворимый полимер, и/или разбухающий в воде полимер, и/или нерастворимый в воде полимер, пластифицирующее вещество или любую их комбинацию.
5. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4, который включает смешивание долутегравира с одним или более фармацевтически приемлемыми эксцепиентами, смешивание ламивудина и зидовудина с одним или более фармацевтически приемлемыми эксцепиентами и формирование двуслойной таблетки из полученных смесей.
6. Способ предотвращения, лечения или профилактики заболеваний, вызванных ретровирусами, который включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 нуждающемуся в этом субъекту.
7. Способ по п. 6, в котором предотвращение, лечение или профилактика заболеваний, вызванных ретровирусами, является предотвращением, лечением или профилактикой синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.
RU2015110699A 2012-10-23 2013-10-23 Фармацевтическая антиретровирусная композиция RU2648457C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3093/MUM/2012 2012-10-23
IN3093MU2012 2012-10-23
PCT/GB2013/000453 WO2014064409A1 (en) 2012-10-23 2013-10-23 Pharmaceutical antiretroviral composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015110699A RU2015110699A (ru) 2016-10-20
RU2648457C2 true RU2648457C2 (ru) 2018-03-26

Family

ID=54261199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015110699A RU2648457C2 (ru) 2012-10-23 2013-10-23 Фармацевтическая антиретровирусная композиция

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10004721B2 (ru)
EP (1) EP2911674A1 (ru)
JP (1) JP2015534973A (ru)
KR (1) KR20150084772A (ru)
CN (1) CN104884063A (ru)
AU (1) AU2013336491B2 (ru)
BR (1) BR112015006558A2 (ru)
CA (1) CA2885763C (ru)
MX (1) MX364901B (ru)
NZ (1) NZ706223A (ru)
RU (1) RU2648457C2 (ru)
WO (1) WO2014064409A1 (ru)
ZA (1) ZA201501928B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2726210C2 (ru) * 2018-12-27 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Пролонгированные Лекарства" Комбинация противовирусных средств, набор и способ лечения на ее основе

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10004721B2 (en) 2012-10-23 2018-06-26 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral composition
IN2014MU00916A (ru) * 2014-03-20 2015-09-25 Cipla Ltd
CN107074875B (zh) 2014-07-29 2019-03-29 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 度鲁特韦钠的新水合物
CZ2015537A3 (cs) * 2015-08-04 2017-02-15 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního dolutegraviru
CN107334743B (zh) * 2016-07-15 2020-04-21 安徽贝克生物制药有限公司 一种齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平复方片及其制备方法
CA3067147A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Viiv Healthcare Company Combination and uses and treatments thereof
US20200138845A1 (en) * 2017-07-18 2020-05-07 Viiv Healthcare Company Combination Drug Therapy
MX2020003377A (es) * 2017-10-13 2020-09-28 Viiv Healthcare Co Formulacion de tableta farmaceutica de dos capas.
RU2751164C1 (ru) * 2020-05-20 2021-07-08 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ФПИ" Минздрава России) Динамическая антиретровирусная терапия вич-инфекции
CN111991558B (zh) * 2020-08-28 2022-08-09 安徽贝克生物制药有限公司 一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法
CN112294773B (zh) * 2020-10-27 2022-10-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种富马酸丙酚替诺福韦的药物组合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009079412A2 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Ardea Biosciences Inc. Reverse transcriptase inhibitors
RU2368380C2 (ru) * 2004-07-08 2009-09-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Комбинация анти-вич ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы
WO2009135179A2 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Gilead Sciences, Inc. The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
US20100285115A1 (en) * 2007-10-29 2010-11-11 Cipla Limited Novel Antiretroviral Combination
WO2012018856A2 (en) * 2010-08-02 2012-02-09 Virxsys Corporation Hiv vaccine therapy with concomitant antiviral monotherapy
US20120213851A1 (en) * 2009-10-26 2012-08-23 Majid Mahjour Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor
US20120244212A1 (en) * 2004-11-07 2012-09-27 Frederick Timothy Guilford Enhanced method and composition for the treatment of hiv+ tuberculosis patients with anti-retroviral drugs and liposomal encapsulation for delivery of reduced glutathione

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9809213D0 (en) 1998-04-29 1998-07-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
EP1610797A1 (en) * 2003-03-27 2006-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound
WO2008043829A2 (en) 2006-10-14 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv-1 infection by the combined administration of nevirapine, tenofovir and emtricitabine
HUE029866T2 (en) 2007-02-23 2017-03-28 Gilead Sciences Inc Modulation of pharmacokinetic parameters of therapeutic agents
EP2178513B1 (en) 2007-06-22 2011-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
PT2531027E (pt) 2010-01-27 2015-09-16 Viiv Healthcare Co Combinação terapêutica compreendendo dolutegravir, abacavir e lamivudina
EP2555757B1 (en) * 2010-04-09 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Atazanavir sulfate formulations with improved ph effect
CA2836768A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Gilead Sciences, Inc. Amorphous solid salts
US10004721B2 (en) 2012-10-23 2018-06-26 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral composition

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2368380C2 (ru) * 2004-07-08 2009-09-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Комбинация анти-вич ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы
US20120244212A1 (en) * 2004-11-07 2012-09-27 Frederick Timothy Guilford Enhanced method and composition for the treatment of hiv+ tuberculosis patients with anti-retroviral drugs and liposomal encapsulation for delivery of reduced glutathione
US20100285115A1 (en) * 2007-10-29 2010-11-11 Cipla Limited Novel Antiretroviral Combination
WO2009079412A2 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Ardea Biosciences Inc. Reverse transcriptase inhibitors
WO2009135179A2 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Gilead Sciences, Inc. The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
US20090324729A1 (en) * 2008-05-02 2009-12-31 Gilead Sciences, Inc. Use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
US20120213851A1 (en) * 2009-10-26 2012-08-23 Majid Mahjour Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor
WO2012018856A2 (en) * 2010-08-02 2012-02-09 Virxsys Corporation Hiv vaccine therapy with concomitant antiviral monotherapy

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Susa Coffey "Dolutegravir in Intial Therapy: Two Phase 3 Studies", HIV InSite Medical Editor, October 5, 2012. *
А.И. Венгеровский "Фармакологическая несовместимость", Бюллетень сибирской медицины, 3, 2003, найдено в Интернет на сайте: http://old.ssmu.ru/bull/03/3/1684.pdf. *
В.В. Алексеев "Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов", Соросовский образовательный журнал, 1, 1998, стр.49-55. *
В.В. Алексеев "Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов", Соросовский образовательный журнал, 1, 1998, стр.49-55. Е.С. Рыжова и др. "Возможности повышения биодоступности антимикобактериального иммуномодулятора-кристофана", Медицинский альманах, N1 (14), 2011, с.239, таблица 1. *
Е.С. Рыжова и др. "Возможности повышения биодоступности антимикобактериального иммуномодулятора-кристофана", Медицинский альманах, N1 (14), 2011, с.239, таблица 1. *
Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 736 с., с. 66-71;. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2726210C2 (ru) * 2018-12-27 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Пролонгированные Лекарства" Комбинация противовирусных средств, набор и способ лечения на ее основе

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015006558A2 (pt) 2017-07-04
US10004721B2 (en) 2018-06-26
CA2885763C (en) 2021-04-06
KR20150084772A (ko) 2015-07-22
ZA201501928B (en) 2016-01-27
WO2014064409A1 (en) 2014-05-01
US20180250271A1 (en) 2018-09-06
AU2013336491B2 (en) 2018-08-02
MX364901B (es) 2019-05-10
US20150231079A1 (en) 2015-08-20
CA2885763A1 (en) 2014-05-01
MX2015003730A (es) 2015-06-15
EP2911674A1 (en) 2015-09-02
AU2013336491A1 (en) 2015-04-09
NZ706223A (en) 2018-11-30
JP2015534973A (ja) 2015-12-07
US10420727B2 (en) 2019-09-24
RU2015110699A (ru) 2016-10-20
CN104884063A (zh) 2015-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2648457C2 (ru) Фармацевтическая антиретровирусная композиция
WO2014184553A1 (en) Pharmaceutical antiretroviral compositions
RU2420290C2 (ru) Твердые, пригодные для орального употребления фармацевтические формы применения, содержащие ривароксабан с модифицированным высвобождением
US20150104511A1 (en) Pharmaceutical Antiretroviral Combinations Comprising Lamivudine, Festinavir and Nevirapine
MXPA06006586A (es) Metodos de dosificacion para la terapia antiviral con beta-d-2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-5-fluorocitidina.
WO2013057469A1 (en) Pharmaceutical antiretroviral compositions
WO2015140569A1 (en) Pharmaceutical composition
WO2015136294A1 (en) Pharmaceutical composittion comprising rilpivirine
US20140193491A1 (en) Pharmaceutical antiretroviral composition
EP3496719B1 (en) A multi-class anti-retroviral composition
EP3326619B1 (en) Solid oral pharmaceutical compositions comprising tenofovir and emtricitabine
WO2013164559A1 (en) Antiretroviral composition
WO2017029226A1 (en) Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
WO2023170712A1 (en) Antiviral pharmaceutical composition
RU2543322C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения