MXPA06006586A

MXPA06006586A - Metodos de dosificacion para la terapia antiviral con beta-d-2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-5-fluorocitidina.

Info

Publication number: MXPA06006586A
Application number: MXPA06006586A
Authority: MX
Inventors: Michael J Otto; Abel De La Rosa; Krishnaswamy Yeleswaram
Original assignee: Pharmasset Inc
Priority date: 2003-12-09
Filing date: 2004-12-09
Publication date: 2007-02-21
Also published as: WO2005055955A2; EP1694300A2; US20050244490A1; CA2548144A1; EP1694300A4; AU2004296877A1; WO2005055955A3; WO2005055955B1

Abstract

La invencion descrita es una composicion para y un metodo de tratar una infeccion por VIH en un huesped, tal como un humano, usando una dosis oral unica, una vez al dia, de (-D-D4FC en una tableta con recubrimiento enterico. La (-D-D4FC recubierta entericamente aumenta la cantidad del farmaco que permanece en forma activa para uso en la inhibicion del virus de VIH in vivo.

Description

MÉTODOS DE DOSIFICACIÓN PARA LA TERAPIA ANTIVIRAL CON BETA- D- 2' , 3' -DIDESOXI-2' , 3' -DIDESHIDRO-5- FLUOROCITIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención describe estrategias de dosificación para la terapia antiviral con 2 ' , 3' -didesoxi-2' , 3' -dideshidro-5-fluoro-citidina .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En las dos décadas desde su descubrimiento, el VIH se ha vuelto un problema de salud mundial significativo. El síndrome ahora conocido como SIDA (Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida) incluye más de 25 condiciones o enfermedades asociadas al SIDA. Más de 60 millones de personas han sido infectadas con VIH, y actualmente se estima que más de 40 millones de personas viven con VIH/SIDA. Un estimado de 5 millones de personas fueron infectadas con VIH en 2003, y más de 95 % de estas nuevas infecciones fueron en países desarrollados, UNSIDA, SIDA Epidemic Update, Diciembre de 2003. La enfermedad es actualmente la cuarta causa muerte a nivel mundial. SIDA es aproximadamente una enfermedad de la juventud, con más de la mitad de individuos positivos al VIH infectados antes de la edad de 25 años y que sucumben a la enfermedad y finalmente mueren antes de la edad de 35 años. Como un resultado, más de 14 millones de niños han sido huérfanos por el SIDA. Se han sintetizado numerosos compuestos para combatir el virus de la inmunodeficíencia humana (VIH) ya que se descubrió la causa etiológica del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en 1983. Un punto de enfoque de los esfuerzos de los investigadores del SIDA ha sido y continúa siendo el desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa del virus de la inmunofdeficiencia humana (VIH-1) , la enzima responsable de la transcripción inversa del ARN retroviral a ADN proviral (W.C. Greene, New England Journal of Medicine (1991), 324:308-17; Mitsuya y colaboradores, Science (1990), 249 :1533-44; E.J. DeClercq, Retrovirus (1992), 6: 119-34) . Los inhibidores incluyen inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósidos o NNRTIs que enlaza a un sitio alostérico específico de la transcriptasa inversa de VIH cerca del sitio polimerasa e interfiere con la transcripción inversa ya sea alterando la conformación o la movilidad de la transcriptasa inversa, conduciendo así a inhibición no comparativa de la enzima (Kohlstaedt y colaboradores, Science (1992) , 256:1783-90).

B-D-2' -3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina ("ß-D-D4FC") , la cual tiene la estructura: Está actualmente en ensayos clínicos humanos para el tratamiento de VIH. El compuesto exhibe potente actividad anti-VIH in vitro. Ver Schinazi y colaboradores, J. Med. Chem. 1999, 42, 859-867. La Patente U.S. No. 6,232,300 describe un método para tratar a un huésped infectado con el virus de inmunodeficiencia humana que comprende administrar una cantidad efectiva de ß-D-2' , 3' -didesoxi-2' , 3' -dideshidro-5-fluorocitidina (D4FC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La Patente U.S. No. 6,391,859 describe un método para tratar a un huésped infectado con el virus de inmunodeficiencia humana que comprende administrar una cantidad efectiva de un éster de ß-D-2 ' , 3' -didesoxi-2' , 3' -dideshidro-5-fluorocitidina (D4FC) aceptable farmacéuticamente o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Ver también la Publicación de la Solicitud de Patente U.S. No. 2002/0198173.

La Patente U.S. No. 5,905,0070 describe un método para el tratamiento de infecciones por VIH y HBV que incluye administrar una cantidad efectiva de ß-D-D4FC en combinación o alteARNdamente con cis~2-hidroximetil-5- (5- fluorocitosin-1-il) -1 , 3-oxatiolano, cis-2-hidroximetil-5- (citosin-1-il) -1, 3-oxatiolano, 9-[4- (hidroximetil) -2- ciclopen-1-il) guanina (Carbovir) , 9-[(2-hidroxietoxi) metil]- guanina (Aciclovir) , interferón, 3 ' - desoxi-3' -azido-timidina (AZT), 2' , 3' -didesoxinosina (DDI), 2 ' ,3'-didesoxicitidina (DDC), (-) -2 ' -fluoro-5-metil-ß-L-ara-uridina (L-FMAU) o 2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxitimidina (D4T) . La Patente U.S. No. 5,703,058 describe un método para el tratamiento de infecciones por VIH y HBV que incluye administrar una cantidad efectiva de ß-L-D4FC en combinación o alteARNdamente con cis-2-hidroximetil-5- (5-fluorocitosin-1-il) -1, 3-oxatiolano, cis-2-hidroximetil-5- (citosin-1-il) -1, 3-oxatiolano, 9-[4- (hidroxi-metil) - 2-ciclopen-1-il) - guanina] (Carbovir), 9-[(2-hidroxietoxi) metil]- guanina (Aciclovir) , interferón, 3'-desoxi-3' -azido-timidina (AZT), 2 ' , 3' -didesoxiinosina (DDI), 2' ,3'-didesoxicitidina (DDC), (-) -2' -fluoro-5-metil-ß-L-ara-uridina (L-FMAU) o 2 ' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxitimidina (D4T) .

La Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 0 409 227 A2 presentada por Ajinomoto Co . , Inc., describe ß-D-D4FC (Ejemplo 2) y su uso para tratar hepatitis B.La Patente Holandesa No. 8901258 presentada por Stichting Rega V.Z.W. describe generalmente derivados de 5-halógeno-2' , 3' -didesoxi-2' , 3' -dideshidrocitidina para uso en el tratamiento de VIH y hepatitis B ("HBV") . La Pubolicación InteARNcional No. WO 00/43014 describe métodos para tratar VIH que incluye administrar ß-D-D4FC o sus sales o profármacos aceptables farmacéuticamente a un humano en necesidad de terapia en combinación o alteARNdamente con un fármaco que induce una mutación en VIH-1 en una posición diferente de los codones 70 (K o N) , 90 o 172 de la región transcriptasa inversa. También se describe un método para usar ß-D-D4FC como "terapia de recuperación" para pacientes que exhiben fármaco resistencia a otros agentes anti-VIH. B-D-D4FC puede ser usado generalmente como terapia de recuperación para cualquier paciente que exhibe resistencia a un fármaco que induce una mutación a otra diferente de los codones 70 (K o N) , 90 o el 172. El 15 de Diciembre de 2002 y el 10 de Junio de 2003, Pharmasset presentó datos concernientes a la fármacocinética de ß-D-D4FC sin recubrimiento entérico cuando se administra como una única dosis oral para machos infectados con VIH-1. R. L. Murphy, y colaboradores "Pharmacokinetics and Safety of the Nucleoside Reverse in VIH-1 Infected Patients" VIH-DART 2002 Frontiers in Drug Development for Antiretroviral Therapies, Naples, FL, Diciembre 15 -19, 2002; L. Stuyver, y colaboradores, "Antiviral Activity of the Nucleoside Reverset Following Single Oral Doses in VIH-1 Infected Patients" XII InteARNtional VIH Drug Resistance Workshop: Basic Principies and Clinical Implications, Junio 10-14, 2003, Los Cabos, México. B-D-2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina (ß-D-D4FC, Reverset™, RVT, DPC-817) retiene la actividad contra VIH-1 resistente a 3TC y a AZT in vitro . Schinazi, R. F. y colaboradores "DPC 817: A cytidine nucleoside analog with activity against zidovudine- and lamivudine-resistant viral variants" Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 1394-1401; Geleziunas, R. y colaboradores "VIH-1 resistance profile of the novel nucleoside reverse transcriptase inhibitor D-d4FC" Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2003, 14, 48-59. Se han reportado varias síntesis para la preparación de ß-D-D4FC o sus enantiómeros, ß-L-D4FC. Ver Schinazi R. F. y colaboradores, J. Med. Chem. 1999, 42, 859-867; Chen S., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 3245-3250; Doyle, T. W., y colaboradores, J. Org. Chem. 1997, 62, 3449-3452; Cheng, Y., y 'colaboradores, J. Med. Chem. 1996, 62, 1757-1759; y Lin y colaboradores, Patente U.S. No. 5,561,120. Aunque ß-D-D4FC ha demostrado tener potente actividad anti-VIH, es un objetivo mejorar su actividad y utilidad in vivo . Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones y métodos que mejoren la actividad y/o utilidad de ß-D-D4FC como un agente anti-VIH para humanos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se descubrió que cuando ß-D-D4FC es liberado como una tableta con recubrimiento entérico, una cantidad creciente del fármaco permanece en forma activa para uso en la inhibición del virus VIH in vivo . Específicamente, durante el desarrollo clínico de ß-D-2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina (ß-D-D4FC, Reverset™, RVT) bajo una solicitud US FDA Investigational New Drug (IND) para el tratamiento de VIH-1 en pacientes que experimentaron inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido (NRTI) , se descubrió sorprendentemente que cuando ß-D-D4FC es liberado como una tableta con recubrimiento entérico, los niveles de 5FC, el cual se determinó que es un metabolito importante de ß-D-D4FC, es significativamente reducido en comparación con la administración vía una solución regulada. No se observó 5FU en el plasma a dosis tan altas como 200 mg. Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención está dirigida al tratamiento de VIH en un huésped .que comprende administrar una dosis efectiva de ß-D-D4FC como una tableta con recubrimiento entérico, que incluye pero no se limita a una tableta elaborada vía un proceso de granulación. En otra modalidad particular, la forma de liberación con recubrimiento entérico está en la forma de recubrimiento entérico sobre perlas o globulitos en una cápsula, por ejemplo recubrimiento entérico sobre microperlas o microglóbulos en una cápsula. En una modalidad adicional, las tabletas con recubrimiento entérico son administradas a un paciente que ha ayunado . Sorprendentemente, también se descubrió que hubo una fuerte caída de carga viral significativa estadísticamente, solamente después de una dosis oral única de ß-D-D4FC. Una dosis oral única de ß-D-D4FC redujo la carga viralen una media de 0.4 ± 0.2 logio (aproximadamente 40 %) a varios niveles de dosificación 24 y 48 horas después de administración. La respuesta antiviral durante un período de 24 a 48 horas no fue dependiente de la dosis, posiblemente debido ala prolongada vida media intracelular de ß-D-D4FC-TP. La C ax y AUC son lineales, pero no proporcionales con la dosis. Una Cmax media de 2.5 µM puede lograrse con una dosis de 50 mg. A 200 mg, La Cmax media permanece superior a 5 µM > 3.5 horas. Los niveles plasmáticos permanecieron superiores a las concentraciones efectivas medias para ß-D-D4FC en células PBM humanas por > de 24 horas. Puesto que ß-D-D4FC tiene alta biodisponibilidad oral y baja carga de pildora, ß-D-D4FC puede ser útil como un tratamiento una vez al día para VIH. En una modalidad de la invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es una dosis efectiva que logra un nivel plasmático de al menos alrededor de 5, 6, 7, o 10 µM al día. En una modalidad particular de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es 25 mg al día. En otra modalidad particular de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es 50 mg al día. En otra modalidad particular de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es de 100 mg al día. En aún otra modalidad particular de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es de 200 o 250 mg al día. En una modalidad de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es desde alrededor de 25 mg al día hasta alrededor de 250 mg al día.

Con base en la potencia in vitro de ß-D-D4FC tanto contra VIH-1 resistente a NRTI como tipo salvaje, los valores de PK favorables, así como también la actividad in vivo observada solamente después de una dosis única de fármaco, ß-D-D4FC puede ser útil como un componente de una vez al día de regímenes de tratamiento para pacientes sin ningún tratamiento previo y con experiencia en NRTI En una modalidad adicional de la presente invención se proporcionan métodos para el tratamiento de una infección por VIH que comprende administrar una cantidad efectiva de ß-D-D4FC en una tableta con recubrimiento entérico para tratamiento una vez al día. En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de una infección por VIH que comprende administrar una cantidad efectiva de ß.D-D4FC en una tableta con recubrimiento entérico para tratamiento una vez al día por al menos diez días. En una modalidad particular de la presente invención, la cantidad efectiva de ß-D-D4FC para tratamiento una vez al día es una dosificación que logra un nivel plasmático de al menos alrededor de 2.5 µM, tales como entre alrededor de 25 mg a aproximadamente 250 mg al día, y en particular 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg al día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1, es un esquema que presenta la degradación potencial de ß-D-D4FC a 5~fluorocitosina (5FC) y 5-fluorouracilo (5FU) . La Figura 2, es una representación gráfica del análisis farmacocinético para ß-D-D4FC, que ilustra las concentraciones plasmáticas medias de ß-D-D4FC después de una dosis oral única. Se estudió la relación entre los valores de Cmax y AUC para 10, 25, y 50 mg en soluciones reguladas (sol), y 50, 100, y 200 mg como tabletas con recubrimiento entérico (tab); 6 sujetos por grupo. La relación entre Cmax y AUC fue lineal para ambos, soluciones y tableta. La Figura 3, es una representación gráfica del análisis farmacocinético para 5FC, que ilustra las concentraciones plasmáticas medias de 5FC después de una dosis oral única. La relación entre los valores de Cmax y AUC se determinó para 5FC después de dosis de ß-D-D4FC a 10, 25, y 50 mg en soluciones reguladas (sol) , y 50, 100, y 200 mg como tabletas con recubrimiento entérico (tab) ; 6 sujetos por grupo. La relación entre Cmax y AUC fue lineal para ambos, solución y tableta. El recubrimiento interno dio como resultado una reducción de 3 veces en la cantidad de 5FC en plasma. No se detectó 5FU en el plasma en cualquier dosis.

La Figura 4, expone los cambios en la carga viral de VIH-1 en plasma en perfiles de carga viral ejemplares de pacientes en cada serie. (A) Sujeto 106 ~ representativo para la Serie 1 una administración de dosis de ~ 10 mg fue seguida por administración de un placebo, seguido por una dosis de 25 mg. (B) Sujeto 204 ~ representativo para la Serie 2 una administración de dosis de 50 mg en solución regulada fue seguida por una administración de placebo, seguida por una tableta de 50 mg, (C) Sujeto 306 ~ representativo para la Serie 3 una administración de dosis de ~ 100 mg fue seguida por la administración de un placebo, seguida por una dosis de 200 mg, (D) Resumen de carga viral para todos los sujetos en cada serie. La Figura 5, es una gráfica lineal que presenta el cambio medio en la carga viral (en logio) en comparación con la dosis de ß-D-D4FC administrada. La Figura 6, es una gráfica lineal que expone la relación entre el efecto antiviral y la cantidad de ß-D-D4FC expuesta por gráfica de los valores de la carga viral versus la Cmax media. La Figura 7a, es una gráfica de barras que expone la actividad antiviral de ß-D-D4FC contra la cepa mutante de VIH in vitro . La Figura 7b ilustra el perfil de Virco contra aislados clínicos recombinantes de ß-D-D4FC versus otros análogos de nucleósidos. Se construyó un conjunto de 22 virus en el respaldo HXB2 usando las secuencias RT y Proteasa desde aislados clínicos. Los virus contuvieron 2 a 17 mutaciones en RT frecuentemente asociadas con la resistencia de nucleósidos, incluyendo: M184V, M41L, D67N, T215Y. La Figura 8 son gráficas lineales que ilustran la captación y conversión de ß-D-D4FC a ß-D-D4FC-TP. La Figura 9, es una gráfica lineal que ilustra la determinación de la vida media intra-celular . Se analizaron las muestras a tiempos para contenido de ß-D-D4FC-TP remanente. La Figura 10, es una gráfica de barras que representa la vida media funcional de ß-D-D4FC en comparación con 3TC después de 24 horas. La Figura 11 es una gráfica de barras que ilustra la diferencia en la inhibición 2 versus 24 horas después de exposición a ß-D-D4FC, que indica que la exposición breve a ß-D-D4FC es suficiente para actividad antiviral. La Figura 12a es una gráfica lineal que indica las copias log de ARN de VIH plasmático después de 10 días de monoterapia con 50 mg de ß-D-D4FC. La Figura 12b es una gráfica lineal que indica que la carga log en ARN de VIH después de 10 días de monoterapia con 50 mg de ß-D-D4FC.

La Figura 13 es una gráfica lineal que ilustra las concentraciones plasmáticas sanguíneas medias (y desviaciones estándares) durante el tiempo para los de régimen alimentados (línea punteada) y para los ayunados (línea sólida) . La Figura 14, es una gráfica de barras que expone el cambio en el conteo de CD4 después de administración de un placebo y una dosis única de 50 mg de ß-D-D4FC después de 21 días. La Figura 15, es una gráfica lineal que ilustra el cambio porcentual medio en ARN de VIH plasmático después de una dosis única de a-D-D4FC.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se descubrió que cuando ß-D-D4FC es liberado como una tableta con recubrimiento entérico, una cantidad creciente del fármaco permanece en forma activa para uso en la inhibición del virus de VIH in vivo. Específicamente, durante el desarrollo clínico de ß-D-2' , 3'-dideshidro-2' , 3' - didesoxi-5-fluorocitidina (ß-D~ D4FC, Reverset™, RVT) bajo una solicitud de US FDA Investigational New Drug (IND) aprobada para el tratamiento de VIH-1 en pacientes que experimentaron al inhibidor de transcriptasa inversa de nucleósido, pacientes experimentados en (NRTI) , sorprendentemente se descubrió que cuando ß-D-D4FC es liberado como una tableta con recubrimiento entérico, los niveles de 5FC, el cual se determinó que es un metabolito importante de ß-D-D4FC, son significativamente reducidos en comparación con la administración vía una solución regulada. No se observó 5FU en el plasma a dosis tan altas como 200 mg. Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención está dirigida al tratamiento de VIH en un huésped que comprende administrar una dosis efectiva de ß-D-D4FC como una tableta con recubrimiento entérico, incluyendo pero no limitándose a una tableta elaborada vía un proceso de granulación vía húmeda. En otra modalidad particular, la forma de liberación con recubrimiento entérico está en la forma de recubrimiento entérico sobre perlas o globulitos en una cápsula, por ejemplo, recubrimiento entérico sobre microperlas o microglóbulos en una cápsula. En una modalidad adicional, la tableta con recubrimiento entérico es administrada a un paciente que está en ayuno.

Sorprendentemente se descubrió que la caída de carga viral fue fuerte, estadísticamente significativa después de solamente una dosis oral única de ß-D-D4FC. Una dosis oral única de ß-D-D4FC redujo la carga viral en una media de 0.4 ± 0.2 logio (aproximadamente 40 %) a varios niveles de dosificación 24 y 48 horas después de administración. La respuesta anti-viral durante un período de 24 o 28 horas no fue dependiente de la dosis, posiblemente debido a la vida media intracelular prolongada de ß-D-D4FC-TP. La Cmax y AUC son lineales, pero no son proporcionales con la dosis. Una Cmax media de 2.5 µM puede lograrse con una dosis de 50 mg. A 200 mg, la Cmax media permanece superior a 5 µM por > 3.5 horas. Los niveles de plasma permanecen arriba de las concentraciones medias efectivas para ß-D-D4FC en células PBM humanas por > 24 horas. Puesto que ß-D-D4FC tiene alta biodisponibilidad oral y baja carga de la pildora, ß-D-D4FC puede ser útil como un tratamiento una vez al día para VIH. En una modalidad de la invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es una dosis efectiva que logra un nivel plasmático de al menos alrededor de 5, 6, 7, o 10 µM por día. En una modalidad particular de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es 25 mg al día. En otra modalidad particular de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es de 50 mg al día. En otra modalidad particular de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es de 100 mg al día. En aún otra modalidad particular de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es de 200 o 250 mg al día. En una modalidad de la presente invención, la dosis oral única de ß-D-D4FC es desde alrededor de 25 mg al día a alrededor de 250 mg al día.

Con base en la potencia in vitro de ß-D-D4FC tanto contra VIH-1 resistente a NRTI como de tipo salvaje, los valores de PK favorables, así como también la actividad in vivo observada después de solamente una dosis única de fármaco, ß-D-D4FC puede ser útil como un componente de una vez al día de regímenes de tratamiento para pacientes que no han recibido tratamiento previo o que han experimentado NRTI . En una modalidad adicional de la presente invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de una infección por VIH que comprenden administrar una cantidad efectiva de ß-D-D4FC en una tableta con recubrimiento entérico para tratamiento una vez al día. En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de una infección por VIH que comprenden administrar una cantidad efectiva de ß-D-D4FC en una tableta con recubrimiento entérico para tratamiento una vez al día por al menos 10 días. En una modalidad particular de la presente invención, la cantidad efectiva de ß-D-D4FC para tratamiento una vez al día es una dosificación que logra un nivel plasmático de al menos alrededor de 2.5 µM, tal como entre 25 mg a aproximadamente 250 mg al día, y en particular 25 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg al día. El compuesto activo puede ser administrado como cualquier sal o profármaco que a partir de la administración al recipiente es capaz de proporcionar directa o indirectamente el compuesto precursor, o que exhibe actividad por sí mismo. Ejemplos no limitantes son las sales aceptables farmacéuticamente (alteARNtivamente mencionadas como "sales aceptables fisiológicamente") . Adicionalmente, las modificaciones pueden afectar la actividad biológica del compuesto, en algunos casos incrementar la actividad sobre el compuesto precursor. Esto puede evaluarse fácilmente preparando la sal o profármaco y probando su actividad antiviral de acuerdo a los métodos descritos "en la presente, o a otros métodos conocidos por los expertos en la materia. Como se usa en la presente, el término sales aceptables farmacéuticamente se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados en la presente y que exhiben efectos toxicológicos indeseables mínimos. Ejemplos no limitantes de dichas sales son sales de adición de bases formadas con cationes metálicos tales como zinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio, potasio, y los similares, o con un catión formado de amoníaco, N,N. dibenciletilen-diamina, D-glucosamina, tetraetilamonio, etilen diamina, o los similares.

Definiciones Como se usa en la presente el término "substancialmente libre de", "substancialmente en ausencia de" o "aislado", se refiere a una composición de nucleósido que incluye al menos 95 %, y preferiblemente 99 % a 100 % en peso, del enantiómero diseñado de ese nucleósido. En una modalidad preferida, el proceso produce compuestos que están substancialmente libres de enantiómeros de la configuración opuesta. El término enriquecido enantioméricamente" se usa en el transcurso de la especificación para describir un nucleósido que incluye al menos aproximadamente 95 %, preferiblemente al menos 96 %, más preferiblemente al menos 97 %, aún más preferiblemente, al menos 98 %, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 99 % p más de un solo enantiómero de ese nucleósido. Cuando un nucleósido de una configuración particular (D o L) es mencionado en esta especificación, se presume que el nucleósido es un nucleósido enriquecido enantioméricamente, a menos que se establezca de otra manera. El término "administrado con alimentos" o "administrado con una comida", incluye administrar el fármaco en la comida, o en dos horas, 1 hora, o 30 minutos después de la comida.

El término "sal o profármaco aceptable farmacéuticamente" se usa en el transcurso de la especificación para describir cualquier forma aceptable farmacéuticamente (tal como un éster, éster de fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto el cual, a partir de la administración a un paciente, proporciona el compuesto activo. Sales aceptables farmacéuticamente también incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos o inorgánicos aceptables farmacéuticamente. Las sales adecuadas incluye aquellas derivadas de metales alcalinos tales como potasio y sodio, metales alcalino férreos tales como calcio y magnesio, entre otros numerosos ácidos bien conocidos en el arte farmacéutico. Profármacos aceptables farmacéuticamente se refiere a un compuesto que es etabolizado, por ejemplo hidrolizado u oxidado, en el huésped para formar el compuesto de la presente invención. Ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores lábiles biológicamente sobre una porción funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que pueden ser oxidados, reducidos, aminados, desaminados, hidroxilados, deshidroxilados, hidrolizados, deshidrolizados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados para producir el compuesto activo. Los compuestos de esta invención poseen ya sea actividad antiviral contra VIH, o bien son metabolizados a un compuesto que exhibe dicha actividad. Sales , Esteres , y_ Profármacos aceptables farmacéuticamente Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos o inorgánicos aceptables farmacéuticamente. Ejemplos no limitantes de dichas sales son (a) sales de adición de bases formadas con cationes metálicos tales como zinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, cadmio, sodio, potasio, y los similares, o con un catión formado de amoníaco, N,N-dibenciletilen-diamina, D-glucosamina, tetraetil amonio, o etilen diamina; (b) Sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y los similares) , y sales formadas con ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico, y ácido poligalactourónico, los cuales forman un anión aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a- cetoglutarato, y -glicerofosfato; o (c) combinaciones de (a) y (b) ; por e emplo, una sal tanato de zinc o las similares. Las sales inorgánicas adecuadas pueden formarse también, incluyendo sales sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato. En una modalidad, la sal aceptable farmacéuticamente no es una sal de adición de ácido. En una modalidad, la sal aceptable farmacéuticamente es una sal de adición de base. Las sales aceptables farmacéuticamente pueden ser obtenidas usando procedimientos estándares bien conocidos en el arte, por ejemplo por reacción de un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado que da un anión aceptable farmacéuticamente. Sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalino férreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos pueden también elaborarse. Cualquiera de los nucleósidos descritos en la presente pueden ser administrados como un profármaco de nucleótido para incrementar la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o de otra manera alterar las propiedades del nucleósido. Se conocen numerosos ligandos de profármacos de nucleótido. En general, la alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del grupo hidroxilo del compuesto o del mono-, di o trifosfato del nucleósido incrementaran la estabilidad del nucleótido. Ejemplos de grupos substituyentes que pueden reemplazar a uno o más hidrógenos sobre la porción fosfato son alquilo, arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo azúcares, 1, 2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos son descritos en R. Jones y N. Bischolfberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17. Cualquiera de estos puede ser usado en combinación con los nucleósidos descritos para lograr un efecto deseado. Cualquiera de los nucleósidos que son descritos en la presente puede ser administrado como un profármaco acilado, en donde el término acilo se refiere a un éster de ácido carboxílico en el cual la porción no carbonilo del grupo éster es seleccionada de alquilo o alquilo inferior recto, ramificado o cíclico, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo, tales como fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, esteres sulfonato tales como alquilo o aralquil sulfonilo incluyendo metansulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, trifilo o monometoxitritilo, bencilo substituido, trialquilsililo (por ejemplo, dimetil-t-butilsililo) .

El nucleósido activo u otro compuesto que contenga hidroxilo puede también ser proporcionado como un éter lipídico (y particularmente un 5' -éter lipídico o un 5'- fosfoéter lipídico para un nucleósido) , como se describe en las referencias siguientes, las cuales se incorporan como referencia a la presente: Kucera, L. S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., y C. Piantadosi, 1990. "novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious VIH-1 production and induce defective virus formation". SIDA Res. Hu . Retroviruses 6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C. J. , S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S. Ishag, L. S. Kucera, N. Lyer, C.A. Watlen, S. Piantadosi; y E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-VIH activity". J. Med. Chem. 34: 1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D.A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van ijk, y H. van den Bosch, 1992. 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Ejemplos no limitantes de las Patente U.S. que describen substituyentes lipofílicos adecuados que pueden ser incorporados covalentemente en el nucleósido u otro compuesto que contenga amina o hidroxilo, preferiblemente en la posición 5' -OH del nucleósido o preparaciones lipofílicas, incluyen las Patentes U.S. Nos. 5,149,794 (22 de Septiembre De 1992) , Yatvin y colaboradores) ; 5,194,654 (16 de Marzo de 1993, Hostetler y colaboradores 5,223,263 (29 de Junio de 1993, Hostetler y colaboradores) ; 5, 256, 641 (26 de Octubre de 1993, Yatvin y colaboradores); 5,411,947 (2 de Mayo de 1995, Hostetler y colaboradores); 5,463,092 (31 de Octubre de 1995, Hostetler y colaboradores); 5,543,389 6 de Agosto de 1996, Yatvin y colaboradores); 5,543,390 (6 de Agosto de 1996, Yatvin y colaboradores); 5,543,391 (6 de Agosto de 1996, Yatvin y colaboradores); y 5,554,728 (10 de Septiembre de 1996; Basava y colaboradores) , todas las cuales se incorporan a la presente como referencia. Las solicitudes de patentes extranjeras que describen substituyentes lipofílicos que pueden ser fijados a los nucleósidos de la presente invención, o a preparaciones lipofílicas, incluyen WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, y WO 91/19721. Ejemplos no limitantes de profármacos de nucleósidos se describen en las siguientes referencias: Ho, D. H. W. (1973) "Distribution of Kinase and deaminase of 1-ß-D- arabinofuranosylcytosine in tissues of man and muse". Cáncer Res. 33, 2816-2820; Holy, A. (1993) Isopolar phosphorous-modified nucleotide analogues", In: De Clercq (Ed.), Advances in Antiviral Drug Design, Vol. I, JAI Press, pág. 179-231; Hong, C.I.Nechaev, A., y West, C.R. (1979a) "Synthesis and antitumor activity of 1-ß-D-arabino-furanosylcytosine conjugates of cortisol and cortisona". Biochem. Biophys. Rs . Commun. 88, 1223-1229; Hong, C.I., Nechaev, A., Kirisits, A.J. Buchheit, D.J. y West, C. R. 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Una formulación entérica de ß-D-D4FC es una formulación de tableta que comprende a) un núcleo que comprende ß-D-D4FC, opcionalmente capeado sobre una semilla/esfera, opcionalmente que comprende una matriz hidrofílica o hidrofóbica que contiene ß-D-D4FC , opcionalmente con uno o más agentes activos diferentes, y opcionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente, b)una capa separadora opcional; c)una capa entérica y un excipiente aceptable farmacéuticamente; d)una capa de acabado opcional. Núcleo En una modalidad el agente activo, después de mezclar opcionalmente con un compuesto alcalino, se mezcla con los constituyentes adecuados incluyendo un agente de enlace y formulado en un material de núcleo. Dichos materiales de núcleo pueden ser producidos por extrusión'/esferonización, aglomeración o compresión y utilizando diferentes equipos de proceso. Loa materiales de núcleo fabricados pueden ser estratificados adicionalmente con ingredientes adicionales, opcionalmente que comprenden substancia activa, y/o ser usados para procesamiento adicional. De manera alteARNtiva, pueden usarse semillas inerte son estratificadas con substancia activa (la substancia activa es opcionalmente mezclada con compuestos alcalinos) como el material de núcleo para el procesamiento adicional, las semillas, que van a ser estratificadas con la substancia activa, pueden ser semillas insolubles en agua que comprenden diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales, solos o en mezclas o semillas solubles en agua que comprenden diferentes sales inorgánicas , azúcares, "non-pareils" y otros materiales, solos o en mezclas. Antes de que las semillas sean estratificadas, por ejemplo, usando equipo de granulación o recubrimiento por aspersión/recubrimiento, el agente activo es mezclado con un agente de enlace, y opcionalmente componentes adicionales. Dichos componentes adicionales pueden ser aglutinantes, surfactantes, rellenos, agentes desintegrantes, aditivos alcalinos y otros ingredientes aceptables farmacéuticamente, solos o en mezclas. En particular, porque ß-D-D4FC es un compuesto lábil ácido, los materiales del núcleo pueden ser formulados con una substancia o substancias alcalinas , aún de otra manera inertes, aceptables farmacéuticamente. En una modalidad, la substancia alcalina crea un "micro-pH" alrededor de del compuesto activo de no menos de pH = 7, preferiblemente no menos de pH = 8, cundo el agua es absorbida en las partículas de la mezcla o cuando el agua es añadida, en pequeñas cantidades a la mezcla. Dichas substancias pueden ser seleccionadas entre, pero no restringidas a substancias tales como sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos orgánico o inorgánico débiles adecuados ; substancias normalmente usadas en preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio, titanio, o substancias compuestas tales como Al2O3.MgO.CO2 (Mg6Al2(OH)i6C03.4H20, MgO.Al203.2Si02.nH20, o compuestos similares; substancias orgánicas reguladoras d 1 pH tales como trishidroxi etilaluminometano u otra similar, substancias reguladoras de pH aceptables farmacéuticamente. El estabilizante, valor de pH alto en la mezcla en polvo pude también lograrse usando una sal reactante alcalina del compuesto activo tal como sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, etc. de' compuestos lábiles, ya sea solas o en combinación con una substancia reguladora convencional como se describió previamente. El material de núcleo para comprimidos estratificados con recubrimiento entérico de manera individual pueden estar compuestos y formulados de acuerdo a diferentes principios, tal como se describe en EP 247 983 y WO 96/01623. Por ejemplo, el agente activo es mezclado con uno o más constituyentes farmacéuticos para obtener propiedades de procesamiento y de manejo preferidas y también para obtener una concentración adecuada del agente activo en la mezcla final. Pueden usarse constituyentes farmacéuticos tales como rellenos, aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, surfactantes y otros aditivos aceptables farmacéuticamente . Capas Separadoras Opcionales Los núcleos que contienen ß-D-D4FC pueden ser separadas opcionalmente del polímero del recubrimiento entérico, en particular cuando el recubrimiento entérico contiene grupos carboxilo libres que pueden causar degradación y/o decoloración del compuesto activo durante el proceso de recubrimiento de durante el almacenamiento. La capa separadora, también mencionada como la capa subyacente en la presente, puede también servir como zona de regulación de pH, por ejemplo, tal como iones hidrógeno que se difunden del lado exterior hacia un núcleo alcalino que opcionalmente puede reaccionar con iones hidroxilo que se difunden del núcleo alcalino hacia la superficie del artículo recubierto. Las propiedades reguladoras de pH de la capa separadora pueden ser reforzadas adicionalmente introduciendo en la capa substancias seleccionadas de un grupo de compuestos usualmente usados en formulaciones antiácidas tales como, por ejemplo, óxido hidróxido o carbonato de magnesio, hidróxido carbonato o silicato de calcio o de aluminio, óxido de titanio, o compuestos de magnesio/compuestos de aluminio, tales como por ejemplo, Al2?3.MgO. C02 (Mg6Al2(OH)16C?3.4H20, MgO.A1203.2Si02.nH20, u otras substancias reguladoras del pH aceptables farmacéuticamente tales como por ejemplo sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácidos fosfórico, cítrico u otros ácidos orgánicos o inorgánicos, débiles, adecuados. En una modalidad, la capa separadora consiste de una o más capas inertes solubles en agua, opcionalmente que contienen substancias reguladoras de pH. En particular, la capa separada puede incluir, pero no limitarse a, compuestos o polímeros inertes, solubles en agua, aceptables farmacéuticamente usadas en aplicaciones de recubrimiento de películas tales como, por ejemplo, azúcar, polietilen glicol, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa o los similares . En una modalidad particular, el espesor de la capa separadora no es menor de 2 µm, para comprimidos esféricos pequeños preferiblemente no menos de 4 µm, para tabletas, no menos de 10 µm. La capa separadora puede ser aplicada a los comprimidos-núcleos o tabletas- por medio de procedimientos de recubrimiento convencionales en una bandeja de recubrimiento adecuada o en equipo de lecho fluidizado usando agua y/o solventes orgánicos convencionales para la solución de recubrimiento. En el caso de tabletas puede se puede efectuar otro método para aplicar el recubrimiento por medio de la técnica de recubrimiento en seco. Primero, una tableta que contenga el compuesto de ácido lábil es comprimida como se describió anteriormente. Alrededor de esta capa otra capa es comprimida usando una tableteadora adecuada. La capa separadora, exteARN, consiste de excipientes para tableta que se desintegran rápidamente en agua o solubles en agua, aceptables farmacéuticamente. La capa separadora tiene un espesor de no menos de 1 mm. Pueden incluirse en la capa separadora, plastificantes ordinarios, pigmentos, dióxido de titanio, talco y otros aditivos.

En el caso de cápsulas de gelatina la cápsula de gelatina misma sirve como capa separadora. Capa de Recubrimiento Entérico La capa de recubrimiento entérico es aplicada sobre los núcleos sub-recubiertos por medio de técnicas convencionales de recubrimiento tales como, por ejemplo, , recubrimiento en bandeja o recubrimiento en lecho fluidizado usando soluciones de polímeros en agua y/o solventes orgánicos adecuados o por medio del uso de suspensiones de látex de dichos polímeros. En una modalidad particular de la presente invención, el recubrimiento entérico está en la forma de recubrimiento entérico sobre perlas o globulitos en una cápsula, por ejemplo recubrimiento entérico sobre microperlas o microglóbulos en una cápsula. Dichos recubrimientos entéricos se describen en, por ejemplo, Patente U.S. No. 5,597,564, la cual se incorpora a la presente como referencia. Ejemplos de tecnologías que pueden ser usadas incluyen los siguiente. Publicación de Patente JP No. 05-32543 describe cápsulas con recubrimiento entérico que contienen cada una de un cuerpo y de una cubierta que contiene un fármaco, dicho cuerpo y cubierta que comprenden una materia en forma de partículas tales como ácido algínico disperso en un material base que contenga agar. Patente U.S. No. 4,661,162 describe una composición soluble entéricamente que comprende un polímero soluble entéricamente, tal como carboximetil etilcelulosa, en mezcla con un polímero polianiónico, tal como ácido algárico, el cual es soluble en o permeable a líquidos que tengan un valor de pH de menos de o igual a 2. Ciertas formulaciones en el arte previo se han usado para una capa separadora de un agente de recubrimiento para recubrir un núcleo comprimido. Estos comprimidos recubiertos son después de eso recubiertos adicionalmente con una capa adicional de recubrimiento entérico. Esta técnica de proporcionar un segundo recubrimiento adicional, separada, es decir, una capa dual, como se describe en la Patente U.S. No. 4,786,505. Puede usarse en la presente invención el proceso de recubrimiento con películas multicapas o el proceso de templado y se describen por ejemplo en las Patentes U.S. Nos. 5,645,858; 5,580,578; 5,681,585; y 5, 472, 712, y en K. Bauer, "Coated Pharmaceutical Dosage Forms", Medpharm Scientific Publishers Stuttgart 1998, B. Sutter, Thesis, Universtity of Dusseldorf, 1987, o en F. N. Christensen, Proceed. Intern. Sy p. Contr. Reí. Bioact. Mater. 17, 124, 1990. Ver también las siguientes Patentes que describen métodos para preparar tabletas con recubrimiento entérico: Patente U.S. No. 6,627,223 intitulada "Ti ed pulsatile drug delivery systems"; Patente U.S. No. 6,627,219 intitulada "Oily capsule prepafation and the ethód for preparing same"; Patente U.S. No. 6,602,522 intitulada "Pharmaceutícal formulation for acid-labile compounds"; Patente U.S. No. 6,586, 012 intitulada "Taste masked pharmaceutical liquid formulations"; Patente U.S. No. 6,565,877 intitulada "Taste masked compositions"; Patent U.S. No. 6,555,127 intitulada "Multi-spike reléase formulation for oral drug delivery"; Patente Ü.S. No. 6,506,407 intitulada "Colon-specific drug reléase system"; Patente Ü.S. No. 6,482,823 intitulada "Taste masked pharmaceutical liquid formulations"; Patente U.S. No. 6,455,052 intitulada "Enteric coating, comprising alginic acid, for an oral preparation" ; Patente U.S. No. 6,368,629 intitulada "Colon-specific drug reléase system"; Patente U.S. No. 6,328,994 intitulada "Orally disintegrable Tablets"; Patente U.S. No. 6,326,360 intitulada "Bubbling enteric coated preparations"; Patente U.S. No. 6,312,728 intitulada "Sustained reléase pharmaceutical preparation" ; Patente U.S. No. 5,980,951 intitulada "Oral coated active Drugs"; Patente Ü.S. No. 5,972,389 intitulada "Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter"; Patente U.S. No. 5,968,554 intitulada "Sustained reléase pharmaceutical preparation"; Patente No. 5,882,715 intitulada "Method of preparing an oral preparation provided on the outer side with an enteric coating, as well as an oral preparation obtained by the method"; Patente Ü.S. No. 5,866,619 intitulada "Colonic drug delivery system"; Patente Ü.S. No. 5,849,327 intitulada "Delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract"; Patente U.S. No. 5,824,339, intitulada "Effervescent composition and its production"; Patente Ü.S. No. 5,681,584 intitulada "Controlled reléase drug delivery device"; Patent U.S. No. 5,540,945 Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to reléase the drug at appropriate sites in the intestines"; Patente U.S. No. 5,525,634 intitulada "Colonic drug delivery system"; Patente U.S. No. 5,525,354 intitulada "Pharmaceutical preparation and process for its manufacture"; Patente Ü.S. No. 5,468,503 intitulada "Oral pharmaceutical preparation released at infragastrointestinal tract" Patente Ü.S. No. 5,430,021 intitulada "Hidrophobic drug delivery systems"; Patente U.S. No. 5,175,003 intitulada "Dual mechanism controlled reléase system for drug dosage forms"; Patente U.S. No. 4,976,949 intitulada "Controlled reléase dosage form"; Patente U.S. No. 4,849,227 intitulada "Pharmaceutical compositions"; Patente U.S. No. 4,601,896 intitulada "Pharmaceutical capsule compositions and structures for gastric sensitive materials"; Patente U.S. No. 4,522,625 intitulada "Drug dispenser comprising wall formed of semipermeable member and enteric US Patent No. 4,457,907 intitulada "Composition and method for protecting a therapeutic drug"; y la Patente U.S. No. 4,432,966 intitulada "Compressed tablets for disintegration in the colon comprising an active ingredient containing nucleus coated with a first layer containing microcrystalline cellulose which is coated with an enteric organic polymer coating" .

Los recubrimientos entéricos pueden ser elaborados, por ejemplo, a partir de una o más capas de ácidos grasos, tales como ácido esteárico y ácido palmítico, cera, goma laca, ftalatos tales como ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, o ftalato acetato de polivinilo, una resina acrílica la cual está disponible en el comercio, por ejemplo bajo la marca comercial Eudragit™ y Acryl-Eze con base acrílica, y/o mezclas de los mismos. Ejemplos adicionales incluyen acrilatos o copolímeros de acrilato y ácido acrílico, tal como copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo y/o acrilato de metilo, por ejemplo Eudragit L30D, Eudragit L30D-55, o Eudragit L100-55 de Rohm & Hass o Instacoat EN-Sol, Instacoat EN-HPMC-P, Instacoat EN Super, o Instacoat EN II. En otra modalidad, la capa de recubrimiento entérico contiene ftalatos, tales como Sureteric basado en ftalato de poli (acetato de polivinilo) o un látex de acetoftalato de celulosa (CAP) , tal como Aquateric de FMC.

La capa entérica puede opcionalmente comprender adicionalmente uno o más agentes anti-espumantes aceptables farmacéuticamente tal como un tipo de silicio, por ejemplo simeticona. La capa entérica puede opcionalmente comprender adicionalmente uno o más dispersantes aceptables farmacéuticamente tal como talco, colorantes y pigmentos.

El núcleo, capa separadora, o capa entérica pueden opcionalmente comprender adicionalmente uno o más plastificantes aceptables farmacéuticamente, tal como citrato de trietilo (Citroflex-2) , citrato de tributilo (Citroflex-4) , citrato de acetiltributilo (Citroflex-A4) , sebacato de dibutilo (DBS) , faflato de dietilo (DEP) , monoglicérido acetilado (Myvacet 9-40) , polietilenglicoles o 1,2-propilen glicol. La cantidad de plastificante es usualmente optimizada para cada polímero de recubrimiento entérico y está usualmente en el intervalo de 1- 20 % del polímero de recubrimiento entérico.

El núcleo, capa separadora, o capa entérica puede opcionalmente comprender adicionalmente uno o más lubricantes aceptable farmacéuticamente tal como talco, ácido esteárico, estearato, tal como estearato de magnesio, fumarato de estearil sódico, behenato de glicerilo, caolín, aerosol, o dióxido de silicio coloidal. El núcleo, capa separadora, o capa entérica puede opcionalmente comprender adicionalmente uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, tales como lactosa, almidones, manitol, carboximetil celulosa sódica, glicolato de almidón sódico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, pigmentos, sales de ácido algínico, talco, dióxido de titanio, ácido esteárico, estearato, celulosa microcristalina, glicerina, polietilen glicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetato de propanilo, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio tribásico, sulfato de calcio, ciclodextrina y aceite de ricino. El núcleo, capa separadora, o capa entérica pueden opcionalmente comprender adicionalmente uno o más adhesivos aceptables farmacéuticamente tales como polivinil pirrolidona (PVP) , povidona, crospovídona, gelatina, hidroxialquil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , Prosolv, croscaramelosa, carboxialquil celulosa reticulada, carboximetil celulosa reticulada, acetato de vinilo (VA) , alcohol polivinílico (PVA) , metil celulosa (MC) , etil celulosa (EC) , ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP) , ftalatos de acetato de celulosa (CAP) , goma de xantano, ácido algínico, sales de ácido algínico, EudragitRTM, copolímero de ácido metil acrílico/metacrilato de metilo con ftalato acetato de polivinilo (PVAP) . El núcleo, capa separadora, o capa entérica pueden opcionalmente comprender adicionalmente uno o más diluyentes aceptables farmacéuticamente tal como lactosa, almidón, manitol, carboximetil celulosa de sodio, glicolato de almidón sódico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, pigmentos, sales de ácido algínico, talco, dióxido de titanio, ácido esteárico, estearato, celulosa microcristalina, glicerina, polietilen glicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetato de propanilo, fosfato dibásico de calcio, fosfato de sodio tribásico, sulfato de calcio, ciclodextrina y aceite de ricino. Forma de Dosificación Final La forma de dosificación final está ya sea en la forma de tableta o bien de cápsula recubiertas o en el caso de comprimidos recubiertos entéricamente, comprimidos distribuidos en cápsulas de gelatina dura o saquitos o comprimidos formulados en tabletas. En una modalidad, para la estabilidad a largo plazo durante el almacenamiento que el contenido de agua de la forma de dosificación final que contiene ß-D-D4FC (tabletas, cápsulas o comprimidos recubiertos entéricamente) , se conserva bajo, preferiblemente que no exceda de 1.5 % en peso.

En una modalidad, la composición recubierta entéricamente de la presente invención es formulada como se describe en los Ejemplos. En otra modalidad, la composición recubierta entéricamente de la presente invención es formulada como se describe en una o más de las patentes siguientes: U.S. 5,464,633, U.S. 5,549,913, U.S. 5,626,874, U.S. 5,891,474, U.S. 6,190,692, U.S. 4,853,230, Ü.S. 5,585,115, U.S. 6,521,261; U.S. 6,471,994; U.S. 6,358,533; U.S. 6,217,909; U.S. 6,106,865; U.S. 6,103,219; U.S. 5,948,438; U.S. 5,166; Ü.S. 5,858,412; Ü.S. 5,741,524; Ü.S. 5,725,884; Ü.S. 5,725,883, U.S. 5,741,524, U.S. 6,149,942, U.S. 5,800,836, Ü.S. 5, 057, US 6,506,407, U.S. 5,500, 161, U.S. 5,464,631, o US 6,346,269. En particular, una modalidad de la invención se dirige hacia composiciones entéricas de ß-D-D4FC formuladas como se describe en U.S. 5,464,633, que expone tabletas farmacéuticas para administración oral adecuadas para liberar la substancia activa que consiste esencialmente de: un núcleo que contenga la substancia activa para ser liberada en el tratos gástrico o intestinal, una substancia polimérica que esponje y/o gelifique y/o desgaste en contacto con agua o líquidos acuosos y es seleccionada del grupo que consiste de hidroxipropilmetil celulosa que tiene un contenido metoxi de 22.1 % y una viscosidad de 15,000 centipoises, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil celulosa sódica reticulada, copolímero de metacrilato-divini-benceno potásico, alcoholes polivinílicos y beta ciclodextrinas y adyuvantes y excipientes. una capa aplicada exteARNmente a dicho núcleo . por medio de un proceso de compresión, dicha capa que es adecuada para permitir la liberación de la substancia activa contenida en el núcleo después de un período definido de tiempo y que es seleccionada del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido metoxi de 22.1 % y una viscosidad de 4,000 centipoises, polímeros carboxi vinílieos, glucanos, mananos, xantanas y carboximetilcelulosa y adyuvantes y excipientes . en donde cada capa es aplicada exteARNmente a dicho núcleo y tiene un espesor de 0.2 - 4.5 mm que permite la liberación de dicha substancia activa en dicho núcleo después de contacto con agua o un líquido acuoso por un período de 2 a 3 horas . Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones entéricas de ß-D-D4FC formuladas como se describe en Ü.S. 5,549,913, la cual presenta tabletas para liberación controlada de un fármaco para ser administrado oralmente y para liberación de dicho fármaco a una velocidad constante con cinética del orden de cero. Dicha tableta que comprende dos capas exteARNs que contienen 5 - 70 % en peso del peso total de dicha tableta de polímeros esponjables hidrofílicos, separados por una capa interpuesta que contiene un polímero soluble en agua en la cantidad de hasta 20 % en peso del peso total de dicha tableta, dicho fármaco es mezclado con al menos una de dichas capas exteARNs que contienen dichos polímeros esponjables hidrofílicos, dicha capa interpuesta que controla la liberación de dicho fármaco.

Otra modalidad de la invención está dirigida hacia composiciones entéricas de ß-D-D4FC formulada como se describe en U.S. 5,626,874, que presenta tabletas farmacéuticas de liberación controlada que tienen una forma lenticular que consiste de las tres capas sobre- impuestas siguientes: Una capa central o núcleo (a) que comprende un principio activo, 2 capas protectoras exteARNs (b) y (c) respectivamente arriba y debajo de dicho núcleo (a) que limita la liberación del principio activo, cada protector (b) y (c) que comprende un material polimérico gelatinizable y/o desgastable, - en- donde dichas capas protectoras (b) y (c) tienen la misma o diferente composición y deja expuesto solamente la superficie lateral del núcleo (a) , dicha superficie lateral expuesta que varía desde 5 hasta 35 % de la superficie total de la tableta. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones entéricas de ß-D-D4FC formulada como se describe en Ü.S. 5,891,474 y/o U.S. 6,190,692, que presenta liberación específica a tiempo retardado de un agente activo farmacéuticamente a un paciente que comprende que comprende administrar a dicho paciente, una formulación farmacéutica que comprende (a) un núcleo que comprende dicho agente activo farmacéuticamente, y (b) una capa de recubrimiento polimérico esponjable que circunda substancialmente a dicho núcleo, que retarda la liberación de dicho agente activo farmacéuticamente desde dicho núcleo por un período de tiempo determinado de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 horas dependiente del espesor de dicha capa polimérica esponjable; y en donde dicha capa de recubrimiento esponjable es proporcionada alteARNtivamente por (i) humectación de dicho núcleo con una solución aglutinante, y (ii) recubrimiento de dicho núcleo con partículas poliméricas pulverizadas un suficiente número de veces para producir una formulación de dosificación en tiempo-específico que tiene el espesor deseado de capa de recubrimiento polimérico esponjable. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones entéricas de ß-D-D4FC formulada como se describe en U.S. 4,853,230 de Aktiebolaget Hassle, que presenta preparaciones farmacéuticas que comprenden: (a) un núcleo de reacción alcalina que comprende una substancia activa farmacéuticamente ácido lábil y un compuesto de reacción alcalina diferente de dicha substancia activa, una sal alcalina de una substancia activa farmacéuticamente ácido lábil, o una sal alcalina de una substancia activa farmacéuticamente ácido lábil y un compuesto de reacción alcalina diferente de dicha substancia activa; (a) un sub recubrimiento inerte que se disuelve o desintegra rápidamente en agua dispuesto sobre dicha región del núcleo, dicho sub recubrimiento que comprende una o más capas que comprenden materiales seleccionados del grupo que consiste de excipientes de tableta, compuestos que forman película y compuestos alcalinos; y (c)una capa de recubrimiento entérico que circunda a dicha capa de sub recubrimiento, en donde la capa de sub recubrimiento aisla al núcleo de reacción alcalina de la capa de recubrimiento entérico de modo que la estabilidad de la preparación mejora. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones entéricas de ß-D-D4FC formulada como se describe en US 5,585,115 de Edward H. Mendell Co., Inc., la cual expone composiciones que comprenden un aglutinado en forma de partícula de celulosa microcristalina co-procesada con dióxido de silicio. Ver también Patente Ü.S. Nos. 6,521,261; 6, 471, 94; 6, 358, 533; 6,217,909; 6,106,865; 6,103,219; 5,948,438; 5,866,166; 5,858,412; 5,741,524; 5,725,884; y 5,725,883. Otra modalidad de la invención está dirigida hacia composiciones entéricas de ß-D-D4FC formulada como se describe en U.S. 5,741,524, que expone formulaciones de liberación sostenida que comprende (1) un agente activo; 2) una celulosa microcristalina aumentada que comprende partículas aglutinadas de celulosa microcristalina y un agente que aumenta la compresibilidad que (i) físicamente restringe la proximidad de la interfase entre superficies de celulosa adyacentes, (ii) inhibe las interacciones entre las superficies de celulosa adyacentes; o (iii) lograr tanto (i) como (ii) anteriores; y 3) una matriz que comprende un portador de liberación sostenida para promover la liberación sostenida de dicho agente activo. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones entéricas de ß-D-D4FC formulado como se expone en U.S. No. 6,149,942 de Melpha AG, que expone formulaciones de comprimidos farmacéuticos con un núcleo que contiene Omeprazol en la forma de su base libre como el ingrediente activo, opcionalmente con adjuntos, tales como aglutinantes, retardadores de la sedimentación, por ejemplo dióxido de silicio, y correctores de pH, y un recubrimiento entérico en donde el recubrimiento entérico opcionalmente contiene Ti02. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones entéricas de ß-D-D4FC formulada como se describe en Ü.S. 5,800,836, que expone composiciones farmacéuticas de liberación sostenida compactada que comprenden (a) un elemento central que comprende un ingrediente activo es baja solubilidad acuosa, un agente aglutinante; y un núcleo simiente; y (b)un recubrimiento para núcleo que comprende un polímero entérico; un polímero insoluble; y opcionalmente un plastificante, de modo que el ingrediente activo sea liberado de una manera controlada durante un período de tiempo prolongado en el intestino pero substancialmente que no tenga lugar la liberación en el medio ácido del estómago y los niveles en la sangre de ingrediente activo se mantengan en un intervalo terapéutico durante un período de tiempo poolongado. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones entéricas de ß-D-D4FC formuladas como se describe en 5,780,057, que presenta tabletas farmacéuticas en las que los ingredientes activos son liberados a una velocidad controlada selectivamente en la primera porción del trasto gastrointestinal, dicha tableta tiene una estructura multicapa y que comprende: a) una primera capa, la cual considerable y rápidamente esponja en la presencia de fluidos acuosos biológicos, dicho esponjamiento da como resultado un incremento en al menos 50 % del volumen total de la tableta cuando se pone en contacto con el jugo gástrico, dicha capa está formada por una mezcla granular comprimida de polímeros hidrofílicos biocompatibles y al menos un polímero muy esponjable (superdesintegrante) seleccionado del grupo que consiste de polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa que tengan pesos moleculares de hasta 150,000, carboximetilcelulosa sódica reticulada, almidón carboximetílico, almidón carboximetílico sódico, copolímero de divinil benceno-metacrilato de potasio, alcoholes polivinílicos, a ilosa, amilosa reticulada, derivados de almidón, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, alfa- beta- y gama-ciclodextrina y derivados de dextrina en general, dichas substancias cuantifican hasta 1 % a 90 % del peso de la capa, b)una segunda capa, adyacente a la primera y que contiene el ingrediente activo, elaborada de materiales poliméricos biodegradables y biocompatibles y otros adyuvantes con los cuales puede ser formada la formulación por compresión y el ingrediente activo puede ser liberado en un intervalo de tiempo que puede ser determinado por medio de pruebas preliminares in vitro. c)una tercera capa opcional, formada por compresión y aplicada a la segunda capa, que comprende polímero hidrofílicos esponjables y/o gelatinizables y/o desgastables y, que son inicialmente impermeables al ingrediente activo, que actúa como un protector que modula la liberación del ingrediente activo contenido en la segunda capa adyacente, dicha tercera capa que opcionalmente idéntica con la primera capa en composición y en características funcionales. Otra modalidad de la invención está dirigida hacia composiciones entéricas de ß-D-D4FC formuladas como se describe en 6,506,407 que presenta sistemas de liberación oral del fármaco para liberar un fármaco específicamente en el colon del tracto gastrointestinal, en donde dicho sistema comprende un fármaco (b) recubierto con un material polimérico acrílico o celulósico, soluble en ácidos orgánicos que disuelva a un pH inferior 6 (a) en una cantidad desde 2.5 % a 40 % y un sacárido (c) , el cual genera rápidamente un ácido orgánico por medio de la acción de enterobacterias en la parte inferior del tracto gastrointestinal en una cantidad desde 10 % a 99.9 % en donde dicha composición comprende el fármaco (b) recubierto con el material polimérico soluble en el ácido orgánico (a) y el sacárido (c) , es recubierto adicionalmente con un material polimérico que recubre entérica y farmacéuticamente, el cual se disuelve a un pH no inferior a 6 (d) y en donde dicha composición cuando se administra oralmente, es liberada en la parte inferior del tracto gastrointestinal sin liberar el fármaco (b) en la parte superior del tracto gastrointestinal y, en la parte inferior del tracto gastrointestinal, el polímero (a) que recubre el fármaco (b) es disuelto por los ácidos orgánicos generados por la degradación del sacárido (c) , por medio de enterobacterias. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones entéricas de ß-D-D4FC formulada como se describe en U.S. 5,500,161, la cual presenta micropartículas que comprenden (i) dispersar un polímero hidrofóbico en una solución acuosa en la cual se disuelve, dispersa o suspende una substancia a ser liberada; y luego (ii) coagular el polímero junto con la substancia por las fuerzas de impacto. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones entéricas de ß-D-D4FC formulada como se describe en U.S. 5,464,631, la cual presenta formas de dosificación de medicamentos evidentemente reforzadas y resistentes a la fractura que comprenden un ingrediente farmacéutico activo, materiales portadores aceptables farmacéuticamente y excipientes que son comprimidos generalmente en un ovoide, capletos de medicamento conformados cilindricamente que son parcialmente encapsulados por medio de una cápsula de gelatina, en donde dicho capleto es de un primer color y dicha cápsula de gelatina es de un segundo color diferentes y en donde dicho capleto está adhesivamente unido o adaptado a presión en la cápsula de gelatina.

En una modalidad de la presente invención, una dosificación unitaria del material activo es administrada una vez al día. La formulación farmacéutica oral puede ser diseñada para mantener una liberación prolongada de la substancia farmacéutica de un mínimo de 2 y un máximo de 12 horas, preferiblemente se mantiene por un mínimo de 4 y un máximo de 8 horas, por ejemplo un mínimo de 2,4, o 6 y un máximo de 6, 8, o 12 horas. Una preparación de liberación prolongada farmacéutica tal puede comprender hasta 200 mg de la substancia, preferiblemente las dosis comprenden aproximadamente 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de la substancia. Terapia de Al eARNción y/o en Combinación En una preferida pero no necesaria modalidad, compuestos de la presente invención son administrados en combinación y/o alteARNción con uno o más agentes anti-VIH diferentes. En una modalidad el efecto de la administración de los dos o más agentes en combinación y/o alteARNción es sinérgico. El surgimiento de cepas resistentes al VIH ha conducido al uso de la terapia en combinación, el uso de dos o más fármacos al mismo tiempo en un "coctel" de fármacos, el cual se ha mostrado que es efectivo al menos inicialmente para combatir el alto riesgo de resistencia a cualquier fármaco individual. Actualmente la terapia en combinación es la estándar para el cuidado de personas con VIH. Algunas veces es llamada HAART ("Higly Active Anti-Retroviral Therapy) . La resistencia al fármaco tiene lugar más típicamente por mutación de un gen que codifica para una enzima usada en el ciclo de replicación viral, y más típicamente en el caso de VIH, ya sea e lo genes de transcriptasa inversa o bien de proteasa. Se demostró que la eficiencia de un fármaco contra la infección por VIH puede ser prolongada, aumentada, o restaurada por administración del compuesto en combinación y/o alteARNción con un segundo, tercer, cuarto, etc. compuesto antiviral que induce una mutación diferentes de la seleccionada para el fármaco principal. De manera alteARNtiva, la farmacocinétíca, la biodistribución u otros parámetros del fármaco pueden ser alterados por dicha terapia en combinación y o alteARNción. En general, se prefiere típicamente la terapia en combinación sobre la terapia de alteARNción porque induce múltiples fatigas simultáneas sobre el virus. Típicamente, la combinación y/o terapia incluye tres selecciones, que incluyen alguna combinación de NRTIs sola o en combinación con un PL. La selección de dichos fármacos para combinar considera los efectos sinérgicos de las combinaciones de fármacos, así como también otra suerte de interacciones fármaco-fármaco que deben de volver la combinación menos efectiva o aún peligrosa. El agente antiviral adicional para el tratamiento de VIH, en una modalidad, puede ser un inhibidor de proteasa, un inhibidor de transcriptasa inversa ("un RTT"9, el cual puede ser ya sea un inhibidor de transcriptasa inversa nucleosido sintético ("un NRTT") o bien un inhibidor de transcriptasa inversa no-nucleósido (un "NNRTT") , y un inhibidor de VIH-integrasa, un inhibidor de fusión o un inhibidor de quimioquina. En otras modalidades, el según o (o tercer) compuesto puede ser un análogo de fosfato, o un inhibidor de enlace de fusión. Una lista que compila los datos de resistencia colectados in vitro e in vivo para numerosos compuestos antivirales se encontró en Schinazi y colaboradores, Mutations in retroviral genes associated with drug resistance, InteARNtional Antiviral News, Volumen 5(8), InteARNtional Medical Press 1997. Los agente antivirales potenciales que pueden ser usados en combinación y/o alteARNción con ß-D-D4FC de esta invención pueden ser cribados por su habilidad para inhibir la • actividad enzimática de VIH relevante in vitro, de conformidad con cualquiera de los métodos de cribado conocidos en él arte. Uno puede determinar fácilmente el espectro de actividad por evaluación del compuesto en los ensayos descritos en la presente o con otro ensayo confirmatorio. En una modalidad la eficiencia del compuesto anti-VIH es medida de conformidad con la concentración de compuesto necesario para reducir el número de placa del virus in vitro, de conformidad con métodos expuestos más particularmente en la presente, en 50 % (es decir, la EC50 del compuesto) . En modalidades preferidas el compuesto exhibe una EC0 de menos de 15 a 10 micromolar. En modalidades preferidas, el compuesto es administrado en combinación o alteARNción con Emtriva (FTC, 2',3'-didesoxi-3'-tia-5-fluorocitidina) ; 141W94 (Amprenavir, Glaxo Wellcome, Inc.); Viramune (nevirapine) , Rescriptor (delaviride) ; DMP-266 (efavirenz), DDI (2 ' , 3' -didesoxiinosina) ; 3TC (3'-tia- 2 ' , 3' -didesoxicitídina) ; o DDC (2 ' , 3' -didesoxicitidina) .

En otra modalidad preferida, el fenilindol es administrado en combinación o alteARNción con abacavir (1592U89), el cual es succinato de (1S, 4R) -4-[2-amino-6~ ciclopropil-amino) -9H-puri-9-il]- 2-ciclopenten-l-metanol D4T o AZT. NRTIs, la clase que incluye el primer fármaco aprobado por la FDA, que puede ser usado en la presente invención, son análogos de nucleótidos normales que actúan como reforzadores del bloqueo por transcriptasa inversa en el proceso de conjuntar ADN desde el ARN viral. Estos trifosfatos de nucleósidos aberrantes son incorporados en la cadena del ADN transcrito, que previene el alargamiento, que detiene la replicación viral, o simplemente actúa como inhibidores enzimáticos. Los NRTIs incluyen AZT (Zidovudina, Retrovir, GalxoSmithKline) , Epivir (3TC, ß-L-2' , 3' -didesoxi-3' -tiacítidina, GlaxoSmithKline) ; Emtriva (FTC, ß-L-2', 3'-didesoxi-3' -tia-5-fluorocitidina, Gilead Sciences, Inc.); Didanosina (ddl, 2 ' , 3 ¡ -didesoxiinosina, Bristol-Myers Squibb) ; Abacavir (Ziagen, GlaxoSmithKline) ; Stavudina (D4T, 2, 3-didesoxi-ß-D-glicero-pent-2-eno-furanosil timina, Bristol Myers Squibb) , y Amdoxovirus (DAPD, 2' , 3' -didesoxi-3' - oxa- 2, 6- diaminopurina, Gilead Sciences, Inc.). NRTIs que pueden ser usadas en la presente invención incluyen Sustiva (efavirenz; Bristol Myers Squibb) y nevirapina (Viramune, BI-587, Boehringer Ingelheim). Las NRTIs pueden producir niveles moderados de intolerancia relacionada con el sarpullido y efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) , así como también infrecuente pero seria toxicidad, (que incluye severas reacciones cutáneas y toxicidad hepática) y una baja protección genética a resistencia. Sin embargo NNTRIs son prescritos porque pueden ser tolerados por períodos prolongados si no tienen lugar reacciones serias iniciales. El desarrollo de NNRTIs continua como una fuente de alteARNtivas terapéuticas para individuos positivos al VIH, quienes han desarrollado resistencia a aquellos NNRTIs ya en el mercado. Puede usarse en la presente invención, otra clase de fármacos que llegan a la proteasa viral, una enzima responsable del .procesamiento de precursores de polipéptidos de fusión con VIH. En VIH y otros retrovirus, la maduración proteolítica de los polipéptidos de fusión gag y gag/pol (un proceso indispensable para la generación de partículas virales infecciosas) se ha mostrado que es mediada por una proteasa que es, por sí misma, codificada por la región pol del genoma viral. Y. Yoshinaka, y colaboradores. , Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 82 : 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka, y colaboradores. , J. Virol. , 55: 870-873; Y. Yoshinaka, y colaboradores. , J. Virol., 57: 826-832 (1986); y K. von der Helm, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 74: 911-915 (1977). Se ha mostrado que la inhibición de la proteasa inhibe el procesamiento del VIH p55 en células de mamíferos y la replicación de VIH en linfocitos T. T. J. McQuade, y colaboradores., Science, 247: 454 (1990). Los inhibidores de proteasa aprobados por la FDA incluyen Saquinavir (Invirase® Fotovase®, Roche) ; Ritonavir (Norvir®, Abbott) ; Indinavir (Crixivan®, Merck) ; Nelfinavir (Viracept®, Agouron) ; Amprenavir (Agenerase®, GlaxoSmithKline) ; Lopinavir (Kaletra®, Abbott); Atazabavir® (BMS 232632, Bristol-Myers Squibb) . Otros inhibidores de proteasas humanas en ensayos humanos incluyen: GW433908 (GlaxoSmithKline) , Tipranavir® (Boehringer Ingelheim) ; y TMC114 (Tibotec Víreo) . Los inhibidores de proteasa preferidos incluyen indinavir sulfato de ({1 (1S, 2R) , 5 (S)]-2, 3, 5-tridesoxi-N- (2, 3-dihidro-2-hidroxi-lH-inden-l-il) -5-[2-[[ (1, 1-dimetiletil) amino]carbonil]- 4- (3- piridinilmetil) - 1-piperazinil]- 2- (fenilmetil) - D- eritro-pentoamida; Merck) , nelfinavir (Agouron) , ritonavir (Abbott) , Saquinavir (Roche) y DMP-450 {[4R-4 (r-a, 5-a, 6-b, 7-6)]-hexahidro-5, 6-bis (hidroxi) -1, 3-bis (3-amino) fenil}metil) -4, 7-bis (fenilmetil) - 2H- 1, 3- diazepin-2-ona) -bismesilato (Triangle Pharmaceuticals, Inc.). Otra clase de fármacos que pueden ser usados en la presente invención, son compuestos que afectan a la integración de ADN viral en el cromosoma del huésped. Se han dirigido considerables esfuerzos para desarrollar fármacos que lleguen a la integrasa, la proteína viral responsable por la integración. La integrasa es un objetivo atractivo para antivirales porque, a diferencia de la proteasa y la transcriptasa inversa, nos e conoce contrapartes en la célula huésped. Goldgur, Y. y colaboradores, Bicohemistry, 96(23)13040 (1999). Dos fármacos en ensayos clínicos previos que incluyen S-1360 (Shionogi Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline) y L-970810 (Merck) . También pueden usarse inhibidores de entrada o de fusión en la presente invención. A diferencia de NNRTIs, NRTIs y Pis, que son solamente activos contra VIH después de haber entrado a una célula, los inhibidores de fusión previenen que el virus entre en la célula. La entrada del VIH puede ser interrumpidas en tres etapas básicas: (1) enlace de VIH vía la proteína de envoltura gpl20 a la molécula de CD4 sobre la superficie celular de Thl; (2) un cambio en la conformación de la proteína de envoltura que conduce al enlace de gpl20 a un segundo receptor (ya sea CCR5 o CXCR4) ; y 3) fusión mediada por gp41 de la envoltura viral con la membrana celular con la membrana celular, completando la entrada viral. Al menos un inhibidor que alcanza cada etapa en esta ruta está corrientemente en desarrollo clínico. Solamente un inhibidor de entrada, Fuzeon® (Trimeri) , ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de VIH. Fuzeon es un péptido terapéutico que trabaja por enlace a gp41 (Trimeris) , otro inhibidor de fusión que trabaja por enlace a gpl, está también en ensayos humanos. Los inhibidores de fusión que enlaza a proteínas de células T están también en desarrollo, incluyendo PRO-542 (Progenies Pharmceuticals) y BMS 806 (Bristol Myers Squibb) . AMD070 (AnorMed) selecciona como objetivo al receptor de quimioquina CXCR4 y está actualmente en la Fase I. El desarrollo de otros inhibidores de fusión de AnorMed, AMD3100, fue detenido en Mayo de 2001 como un resultado de los pobres resultados clínicos. SCH C (Schering Plough) es un antagonista de CCR5 que bloquea la interacción de la desviación V3 de gpl20 y el receptor de CCR5. La FDA permitió el desarrollo clínico adicional de este agente a pesar de eventos cardíacos adversos en ensayos clínicos previos. Pueden usarse en la presente invención los fármacos antisentido, otra nueva clase de productos terapéuticos, bloquean la expresión de genes virales que usan oligonucleótidos antisentido. Los virus son particularmente objetivos adecuados para terapia antisentido porque portan información genética distinta de las células huéspedes. Actualmente, dos fármacos antisentido en ensayos clínicos previos, que incluyen HGTV43 (Enzo Biochem) y GEM-92 (Hybridon) . No obstante, la tecnología antisentido, ha producido solamente un fármaco comercializable en los años veintes ya que fue desarrollado primero. Varios programas antisentido de VIH han sido abandonados como un resultado de la liberación del fármaco y de la dosificación concernida. Mientras que cada una de las terapias anteriormente mencionadas para VIH lanzan un ataque ofensivo contra el virus, se ha dirigido al atención a estrategias defensivas para mejorar el sistema inmune de pacientes infectados con VIH. Se sabe que pacientes presentan una respuesta inmune característica con semanas a meses de infección con VIH, incluyendo la producción de anticuerpos específicos de VIH y la expansión de células T de CD4 y CD8 específicas de VIH-1. Moog, C. y colaboradores, J. Virol, 71(5):3734-41 (1997) ; Robert-Guroff, y colaboradores, nature, 316(6023) : 72-4 (1985) . Estrategias para mejorar la respuesta inmune que pueden ser usadas en la presente invención son variadas. Una estrategia involucra la manipulación de citoquina. Las citoquinas son los mensajeros químicos del sistema inmune, e incluyen proteínas pequeñas y factores biológicos tales como interleuquinas, quimioquinas , linfoquinas, interferones y otras moléculas de señal tal como el factor de necrosis de tumor. Aunque el papel de citoquinas en el progreso de la enfermedad no se ha comprendido claramente, los perfiles de citoquina son claramente perturbados. Los niveles de ciertas citoquinas (por ejemplo, IL-1, IL-6, TNP-alfa, interferones-alfa y gama) aumentan, mientras que otros (por ejemplo, IL-2) disminuyen. La citoquina terapéutica mejor conocida de la interleuquina-2 (IL-2, Aldesleuquina, Proleuquina, Chiron Corporation) . A menudo IL-2 es usada en combinación con fármacos anti-retrovirales o y durante la "separación" terapéutica de la terapia antiretroviral. Multiquina (Cel-Sci) es una mezcla de varias citoquinas diferentes. HE2000 (Hollis-Eden Pharmaceuticals) está en ensayos en Fase I/II. Reticulosa (Advanced Viral Research Corporation) es un ácido nucleico que estimula el brazo de destrucción celular del sistema inmune. Una segunda estrategia para mejorar el sistema inmune involucra la inmunización pasiva usando productos sanguíneos derivados de otros animales infectados con VIH. La inmunización pasiva tiene una larga historia en el tratamiento de enfermedades que comienzan con el uso de terapia de suero en los 1800. Boehring y Kitasato fueron los primeros en usar la inmunización pasiva en el tratamiento de difteria en 1890. en ese momento, no se sabía que el suero produjera un efecto terapéutico benéfico. En los 1920' s y 30' s, el suero producido en animales (por ejemplo, caballo, conejo, ovejas) se usó para tratar pacientes con cisticercosis y fiebre escarlata. La terapia del suero declinó en popularidad con el descubrimiento de los anticuerpos, y el desarrollo de estrategias tales como agrupamiento y tecnología de anticuerpos monoclonales. La inmunización pasiva contra VIH ha involucrado el tratamiento de pacientes con anticuerpos neutralizantes heterólogos (Hnabs) . El término "heterólogo", se refiere a la fuente de anticuerpos neutralizantes como "otro", y se puede referir a otros humanos o animales. En general, Hnabs son preparados por purificación del suero de individuos positivos al VIH, o por exposición de un animal particular a VIH, que permite a Nabs desarrollar, y luego aislar aquellos Nabs del suero animal. Se ha usado HNabs producido del suero de individuos positivos al VIH para tratar VIH. Karpas A. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci., 85:9234-7 (1988); Levy J. y colaboradores, Blood, 84(7):2130-5 (1994); Vittecoq, D. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci., 92(4):1195-9 (1995). U.S. 4,863,730 (Karpas) expone un método para tratar individuos VIH positivos en los cuales se obtiene plasma de pacientes positivos al VIH y luego se procesó para proporcionar una preparación que tenga un alto título de Hnabs. Kapras distinguió el plasma sin procesar (plasma como es derivado por separación de la sangre de un individuo, por ejemplo por centrifugación) de la composición de "plasma procesado" de la invención (el cual es procesado para remover substancialmente todos los componentes fluidos diferentes de ciertos anticuerpos) . Mientras que algunos reportes clínicos sugieren beneficios terapéuticos (es decir, viremia por VIH reducido y retardo en el principio de la enfermedad) , este método no se consideró ampliamente aplicable y la fabricación no es escalable. Se sugirió también incitar a pacientes positivos al VIH a producir anticuerpos neutralizantes contra VIH exponiéndolos a virus similares a, pero menos patógenos que, VIH. U.S. 6,033,672 (Douvas) expone el uso del virus de la encefalitis-artritis caprino (CAEV) , un lentivirus encontrado en cabras con baja patogenicidad en humanos, para propósitos profilácticos y terapéuticos contra VIH. CAEV capaz de infectar humanos, han sido encontrados en gente de descendencia Mexicana, e individuos positivos a CAEV que desarrollan anticuerpos anti-CAEV han mostrado reaccionar a ambas, la glicoproteína de superficie gpl35 de CAEV y la glicoproteína de envoltura gap 120 de VIH para neutralizar substancialmente el virus. Aunque no son de naturaleza heteróloga, estos anticuerpos neutralizantes se previeron para suplementar la respuesta inmune .

Se ha producido Hnabs en animales. WO 97/02830 (Davis) presenta métodos y composiciones para tratar VIH que involucran la administración de anticuerpos neutralizantes producidos en cabras. Las cabras son inmunizados con usados virales. La sangre de los animales inmunizados es entonces colectada, y procesada por medio de métodos de extracción y de purificación estándares (por ejemplo, precipitación al sulfato de amonio seguida por diálisis o filtración sobre gel) para producir una composición inmunomoduladora enriquecida por Hnabs. Davis distingue entre el suero sin tratar derecho usado para monitorear la producción de anticuerpos de cabra in vivo a partir de la composición de suero usad apara tratar al paciente, la cual es un concentrado de inmunoglobulina monoclonal. Otras presentaciones por Davis WO 01/60156, WO 02/07760 y U.S. 2002/006022. Todos presentan el procesamiento de suero de animales inmunizados para obtener extractos de suero adecuados para uso in vivo . El método y composición de Davis han sido usados para tratar pacientes afuera de los Estados Unidos, tan ampliamente reportados en dichos fuentes de los medios tal como el Washington Post (9 de Abril de 2000) y en Dateline Houston (18 de Septiembre de 1998) . Este método no ha mostrado tener la habilidad para abatir la carga viral durante el largo plazo. Además, el lisado viral es un clon único de virus de laboratorio que es conocido por ser más susceptible que el VIH encontrado en individuos infectados, y por consiguiente la composición no ha sido formulada para tratar la condición como existe en humanos. La generación de Hnabs en animales permite el diseño racional de inmunógenos . La glicoproteína de envoltura de VIH-1 gpl20 media en el enlace del receptor y es un objetivo principal para neutralizar anticuerpos. Gpl20 purificado, no obstante, se ha mostrado que provoca el tipo de anticuerpos neutralizantes específicos, haciéndolos inadecuados para la producción de HNabs ampliamente neutralizantes. Por consiguiente el diseño de inmunógenos se tornó hacia otros epítopes. Ü.S. 6,456,172 (Gelder y colaboradores) presenta métodos y composiciones para tratar VIH que involucran la administración de Hnabs que reconoce epítopes virales que fallan en la provocación de anticuerpos neutralizantes en humanos cuando se encuentran a través de la infección natural. Los anticuerpos neutralizantes son producidos en cabras, y los antisueros son procesados para producir la composición terapéutica. Más específicamente, el antisuero es fraccionado con ácido octanoico, centrifugado y luego filtrado. La fracción de inmunoglobulina es entonces purificada en una serie de columnas, es filtrada y luego fragmentada hasta la concentración deseada de anticuerpo neutralizante. La composición de anticuerpo neutralizante de Gelder y colaboradores corresponde a HRG214, una preparación de anticuerpo monoclonal fabricado por Vironyx Corporation, recientemente el sujeto de un ensayo clínico en Fase I. Dezube, BJ y colaboradores, J. Infect. Dis., 187 (3): 500-3 (2003) . Ejemplos no limitantes de compuestos que pueden ser administrados en combinación o alteARNción con los compuestos de la presente invención aumentan las propiedades del fármaco sobre la administración incluye Abaquir: succinato de (1S, 4R) - 4-[2- amino- 6 ciclopropil- amino)- 9H- purin- 9- il]- 2- ciclopenten-1- metanol (1592U89, un análogo de carbovir, GlaxoWellcome) ; BILA 1906: N- {(1, 1- dimetil etil) amino]carbonil}- 4R-]3- piridinilmetil) tío]- 1-piperidinil]- 2R- hidroxi- 1S- (fenilmetil) propil- amino] carbonil]- 2- metilpropil- 2- quinolincarboxamida (Bio Mega/Boehringer-Ingelheim) ; BILA 2185: N- (1,1-dimetiletil) -1-[2S- [[2-2, 6-metil-fenoxi) -1- oxoetil] amino] -2R-hidroxi-4-fenilbutil] 4R-piridiniltio) -2-piperidin- carboxamida (Bio Mega/Boehringer-Ingelheim) ; BM+51.0836: derivado de triazoloiso-indolinona; BMS 186,318: inhibidor de la proteasa de VIH-1 derivada de aminodiol (Bristol-Myers-Squibb) ; d4API: 9- [2, 5-dihidro- 5- (fosfonometoxi) - 2- furanil]- adenina (Gilead); estavudina : d4T, 2 ' , 3 ' -dides-hidro-3 ' -deoxitimidina (Bristol-Myers-Squibb); HBY097: S-4-isopropoxicarbonil- 6- metoxi- 3- (metiltio-metil) - 3, 4-dihidroquinoxalin-2- (1H)- tiona; HEPT: 1- [(2- hidroxi- etoxi) metil]- 6- (feniltio)- timina; KNI-272: tripéptido que contiene ácido (2S, 3S)- 3. amino- 2- hidroxí- 4- fenil butírico.; L-697,593; 5- etil-6-metil-3- (2-phthalimido-etil) piridin-2- (1H) -ona; L-735,524: inhibidor de proteasa de VIH-1 hidroxiamino- pentano amida; L-697,661: 3- [(-4,7-dicloro-1, 3-benzoxazol-2-il) metil]; L-FDDC: (-)-ß-L-5-fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxicitidina; L-FDOC: (-) -ß-L-5-fluoro -dioxolano citosine; Nevirapina: 11-ciclopropil- 5, 11-dihidro-4-metil-6H-dipiridol [3, 2-b [3, 2-b: 2', 3'-e] diazepin- 6-one (Boehringer-Ingelheim) ; PFA: fosfonoformiate; (Foscanet; Astra) ; PMEA: 9- (2-fosfonilmetoxietil) adenina (Gilead); PMPA: (R)- 9- (2-fosforilmetoxi-propyl) adenina (Gilead); Ro 31-8959: inhibidor de proteasa de VIH-1 derivado de hidroxietilamina (Roche); RPI-3121: inhibidor de peptidil proteasa, l-[ (3S) -3- (n-alfa-bencilcarbonil) -1-asparaginil) - amino- 2- hidroxi- 4- fenilbutiril]- n- ter- butil- 1- prolina amida; 2720: 6-cloro-3, 3-dimetil- 4- (isopropeniloxicarbonil) -3, 4-dihidro- quinoxalin-2 (ÍH) tiona; SC-52151: inhibidor de hidroxietilurea isoestera proteasa (Searle) ; SC-55389A: inhibidor de hidroxietil-urea isostera proteasa (Searle); TIBO R82150: (+)- (5S)-4,5,6,7-tetrahidro- 5- metil- 2 butenil)- imidazo- *4, 5, 1- jk]- [1, 4]-benzodiazepin- 2 (1H) -tiona (Janssen); TIBO 82913: (+) - (5S) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-9-cloro-5-metil-6- (3-metil-2-butenil) - imidazo [4,5,ljk]-[l,4]-benzo- diazepin-2- (ÍH) - tiona (Janssen); TSAO-m3T: [2' , 5' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -3' -espiro-5' - (4' -amino- l',2'- oxatiol- 2' , 2' -dioxido) ]- ß- D-pentofuranosil- N3- metil- timina; U90152: l-[3-[(l-metiletil) -amino] 2-piridinil] -4- [ [5- [ (metilsulfonil) -amino]- 1H- indol- 2- il]- carbonil]- piperazina; UC: derivados de tiocarboxaniluro (Uniroyal) ; UC-781 =N-[4-cloro-3- (3-metil-2-buteniloxi) fenil] -2-metil-3-furancarbotioamida; UC-82 = N-[4- cloro- 3- (3- metil- 2-buteniloxi) fenil] -2- metil-3-tiofencarbotioamida; VB 11,328 : inhibidor de hidroxietil-sulfonamida proteasa (Vértex); VX-478: Amprenavír, 141W94, imhibidor de hidroxietil-sulfonamida proteasa (Vertex/Glaxo Wellcome) ; XM 323: inhibidor de urea proteasa cíclica (Dupont Merck) , Famciclovir, Ganciclovir y Penciclovir. En otra modalidad, el fenilindol es administrado en combinación con el inhibidor de proteasa LG1350. Los agentes antivirales que pueden ser usados en combinación y/o alteARNción con los compuestos descritos en la presente para terapia para el VIH incluyen 3TC; FTC, foscarnet; carbovir, Aciclovir, Inferieron, estavudina, y a-D- dioxolano nucleósidos tales como ß-D-dioxolanil guanina (DXG) , ß-D-dioxolanil-2, 6-diaminopurina (DAPD) , y ß-D-dioxolanil-6-cloropurina. Los siguientes fármacos han sido aprobados por la FDA o son actualmente en ensayos clínicos para uso en el tratamiento de infección por VIH, y por consiguiente en una modalidad, pueden ser usados en combinación y/o alteARNción con los compuestos de la presente invención.

Nombre del Fármaco Fabricante IDV, Crixivan® marca comercial Merck & Co . de indinavir, o MK-639 IL-2 (Interleuquina-2) , o Chiron Corporation Proleuquina(R) marca comercial de aldesleuquina indinavir genérico de Crixivan® Merck & Co. IDV, o MK-639 Interleuquina-2 (IL-2), o Chiron Corporation Proleuquina<R) marca comercial de aldesleuquina Invirase® marca comercial de Hoffmann-La Roche saquinavir (Cápsula de Gel Duro), SQV (HGC), o Ro-31-8959 Kaletra® marca comercial de Abbott Laboratories lopinavir/ritonavir, o ABT-378/r lamivudina genérico de Epivir(R), GlaxoSmithKline o 3TC lopinavir/ritonavir genérico de Abbott Laboratories Kaletra ÍR), o ABT-378/r MK-639, Crixivan -R) marca Merck & Co , comercial de indinavir (IDV) nelfinavir genérico de Pfizer Viracept(R), NFV, o AG-1343 nevirapma genérico de Boehringer Viramune(R), NVP, o BI-RG-587 Ingelheim Nombre del Fármaco Fabricante NFV, Viracept(R) marca comercial Pfizer de nelfinavir, o AG-1343 Norvir(R) marca comercial de Abbott Laboratories ritonavir (RTV) , o ABT-538 NVP, Viramune(R) marca comercial Boehringer de nevirapina, o BI-RG-587 Ingelheim PNU-140690, or tipranavir Boehringer Ingelheim PRO-542 Progenies Pharmaceuticals Procrit(R) marca comercial de Ortho Biotech epoetin alfa (eritropoyetina) Proleuquina(R) marca comercial de Chiron Corporation aldesleuquina, o Interleuquina-2 (IL-2) Remune(R) marca comercial de HIV- Immune Response 1 Inmunógeno, o vacuna de Salk Corp. Rescriptor(R) marca comercial de Pfizer delavirdine (DLV), o U-90152S/T Retrovir(R) marca comercial de GlaxoSmithKline zidovudina (ZDV) , o AZT Reyataz TM marca comercial de Bristol-Myers atazanavir, o BMS-232632 Squibb Vacuna de Salk, Remune(R) marca Immune Response comercial de Inmunógeno de HIV- Corp. 1, o AG1661 Nombre del Fármaco Fabricante saquinavir (Cápsula de Gelatina Hoffmann-La Roche Dura) genérico de Invirasa(R), SQV (HGC) , o Ro-31-8959 saquinavir (Cápsula de Gelatina Hoffinann-La Roche Blanda) genérico de Fortovas o SQV (SGC) SCH-C Schering-Plough Serostima (R) marca comercial de Serono Laboratories sornatropin somatropina genérico de Serono Laboratories SerostimÍR) SQV (HGC) , Invirasa (R) marca Hoffmann-La Roche comercial de saquinavir (Cápsula de Gelatina Dura) , o Ro-31-8959 SQV (SGC), o FortovasaÍR) marca Hoffmann-La Roche comercial de saquinavir (Cápsula de Gelatina Blanda) estavudina genérico de Zerit®, Bristol-Myers d4T, o BMY-27857 Squibb Sustiva (R) marca comercial de Bristol-Myers efavirenz (EFV) Squibb T-1249 Trimeris & Hoffmann-La Roche T-20, o Fuzeon marca comercial Trimeris and de enfuvirtidA Hoffmann-La Roche Nombre del Fármaco Fabricante TDF, tenofovir DF genEricO DE Gilead Scioences Viread™, o Bis (POC) PMPA tenofovir DF (TDF) genEricO DE Gilead Sciences Viread®, Bis (POC) PMPA tipranavir, o PNÜ-140690 Boehringer Ingelheim TMC-114 Tibotec-Vireo Group TMC-125 Tibotec-Virco Group Trizivir(R) marca comercial de GlaxoSmithKline abacavir + zidovudinA + lamivudinA (ABC + AZT + 3TC) Videx(R) marca comercial de Bristol-Myers didanosinA, ddl, o BMY-40900 Squibb Videx(R) EC marca comercial de Bristol-Myers didanosInA (ddl) : cápsulas de Squibb liberación retardada Viracept(R) marca comercial de Pfizer nelfinavir (NFV) , o AG-1343 Viramune (R) marca comercial de Boehringer nevirapina (NVP) , o BI-RG-587 Ingelheim Viread (R) marca comercial de Gilead Sciences tenofovir DE, o Bis (POC) PMPA Los regímenes en combinación o alteARNción son útiles en la prevención y el tratamiento de infecciones por VIH y otras condiciones relacionadas tales como complejo relacionado con SIDA (ARC) , linfadenopatía generalizada persistente (PGL) , condiciones neurológicas relacionadas con SIDA, condiciones positivas al VIH y positivas al anticuerpo anti-VIH, sarcoma de Karposi, trombocitopenia purpurea e infecciones oportunistas. Además, estos compuestos o formulaciones pueden ser usados profilácticamente para prevenir o retardar el progreso de enfermedades clínicas en individuos que son positivos al antígeno de VIH o al anticuerpo anti-VIH o que han sido expuestos a VIH. Los fármacos siguientes han sido aprobados por la FDA para uso en el tratamiento de complicaciones de infecciones por VIH y SIDA, los cuales pueden ser usados en combinación y/o alteARNción con los compuestos de la presente invención. FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR COMPLICACIONES DE VIH/SIDA Nombre Nombre Genérico Uso Nombre del Comercial Fabricante Mycobutin, rifabutina Antimicobacteriano, Adria Ansamycin antibiótico para la Pharmaceutical prevención de Mycobacterium avium NebuPent pentamidina Antibiótico Fujisawa antiprotozoario para la prevención de pneumonia por Pneumocystis carinii Neutrexin Glucurunato de Antibiótico Medlmmune trimetrexato y antiprotozoario para leucovorina el tratamiento de pneumonia por Pneumocystis carinii Panretin Alitretinoina Sarcoma de Karposi Ligand gel en gel al 0.1 % relacionado con AIDS Pharmaceuticals Procrit, Eritropoyetina, Tratar anemia Amgen Epogen EPO relacionada con la terapia con AZT Roferon A Interferón Sacroma de Karposi y Roche alfa-2a hepatitis C Serostim rDNA somatropin Tratar pérdida de Serono peso Sporanox itraconazol Antifúngico para Janssen balstomicosis, Pharmaceuticals histoplasmosis , aspergilosis y candidiasis La FDA ha permitido que varios productos procedan como "Investigationl New Drugs" (IND) para el tratamiento de complicaciones de infecciones por VIH y SIDA. Por consiguiente, los siguientes fármacos pueden ser usados en combinación y/o alteARNción con los compuestos de la presente invención • Glucuronato de trimetrexato para el tratamiento de pneumonia por Pneumocistitis carinii en pacientes con SIDA que no pueden tolerar las formas estándares de tratamiento.

• Ganciclovir para el tratamiento de retinitis por citomegalovirus en pacientes con SIDA • Pentamidina aerosolizada para la prevención de pneumonia por Pneumocystitits carinii en pacientes con SIDA • Eritropoyetina para el tratamiento de anemia relacionada con zidovudina- • Atovaquone para el tratamiento de pacientes con SIDA con pneumonia por Pneumocystis carinii que son intolerantes o no responden a trimetoprim-sulfametoxazol .

• Rifabutina para la profilaxis contra la bacteremia compleja por Mycobacterium avium en pacientes con SIDA. • Vistida-ciclovir intravenoso para personas infectadas con VIH con recaídas de retinitis por citomegalovirus (CMV) que ha progresado a pesar del tratamiento (Hoffmann-La Roche) . • Serostim, una hormona de crecimiento humano recombinante derivada de mamíferos, para el tratamiento de agotamiento (Serono-Laboratories) . En general durante la terapia de alteARNción, una dosificación efectiva de cada agente es administrada en serie, mientras que en la terapia en combinación, dosificaciones efectivas de dos o más agentes son administradas juntas. Las dosificaciones dependerán de factores tales como absorción, biodistribución, metabolismo y velocidades de excreción para cada fármaco así como también de otros factores conocidos por los expertos en la materia. Se hace notar que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición a ser aliviada, para significar adicionalmente que para cualquier sujeto particular, regímenes de dosificación específica serán ajustados con el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y al juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la composición. Ejemplos de intervalos de dosificación adecuados para compuestos anti-VIH, que incluyen derivados de nucleósidos (por ejemplo, D4T, DDI, y 3TC) o inhibidores de proteasa, por ejemplo, nelfinavir e indinavir, pueden encontrarse en la literatura científica y en las Referencias de Trabajo del Médico. Muchos ejemplos de intervalos de dosificación adecuados para otros compuestos descritos en la presente se encuentran también en la literatura pública o pueden ser identificados usando procedimientos conocidos. Estos intervalos de dosificación pueden ser modificados como se desee para lograr un resultado deseado. Los siguientes ejemplos de trabajo proporcionan una comprensión del método de la presente invención. Estos ejemplos son ilustrativos y no significa que limiten el alcance de la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 Formulación Entérica que comprende ß-D-D4FC Una formulación entérica de ß-D-D4FC preferida es una formulación de tableta que comprende: a) un núcleo que consiste de ß-D-D4FC y un excipiente farmacéuticamente aceptable; b)una capa de separación óptica; c)una capa entérica y un excipiente aceptable farmacéuticamente; d) una capa opcional de acabado. El siguiente Ejemplo demuestra la preparación de dicha formulación. Tableta Recubierta Entéricamente de ß-D-D4FC de 50 mg Composición ß-D-D4FC 50.00 mg Bicarbonato de sodio 44.50 mg Celulosa Microcristalina 96.00 mg Crospovidona 8.00 mg Estearato de >magnesio 1.50 mg Peso de la Tableta Núcleo 200.00 mg Capa Entérica Opadry II White, Y-30-18037 4.00 mg Sureteric, YAE-6-18107 0.00 mg Agua Purificada, ü. S . P. Emulsión de Simeticona la 30 % Total 234.00 mg Ejemplo 2 Granulación vía húmeda de Formulación Entérica que comprende ß-D-D4FC Las tabletas recubiertas entéricamente de ß-D-D4FC, 100 mg (granulación vía húmeda) , son preparadas por recubrimiento entérico de una tableta núcleo que contiene ß-D-D4FC y excipientes usados comúnmente. Se mezcla ß-D- D4FC en seco con celulosa microcristalina silicificada, manitol, croscaramelosa sódica, e hidroximetil celulosa en un secador de lecho fluido GPCG-5 y luego se granula vía húmeda usando un regulador acuoso de fosfato como la solución aglutinante. La granulación es secada y luego molida a través de molino FitzMill Modelo M5. La granulación es mezclada con croscaramelosa sódica en un Mezclador Bohle de 40 litros y luego es mezclada con estearato de magnesio. Las tabletas núcleo son comprimidas en una tableteadora JCMCO. En un proceso de recubrimiento, usando una bandeja de recubrimiento de O' Hará con tambor de 15", las tabletas núcleo son recubiertas con solución acuosa de blanco de opadry hasta que se logra un aumento de peso de 3 %. Las tabletas núcleo recubiertas son entonces secadas. Para formar la solución para recubrimiento entérico, se mezcla simeticona con agua y luego se disuelve en Acryl-Eze. La solución del recubrimiento entérico es aplicada a las tabletas núcleo recubiertas hasta que se logra un aumento de peso de 8 %, y luego las tabletas recubiertas entéricamente son secadas. Las tabletas son empacadas en polietileno de alta densidad (HDPE) blanco, 30 ce, botellas redondas y un cierre de CRC con revestimiento de SPG 75 ISTS. Una tableta es empacada por botella. La fórmula unitaria para tabletas de ß-D-D4FC con recubrimiento entérico, 100 mg (granulación vía húmeda) se muestra en la Tabla 1 siguiente. Tabla 1. Fórmula Unitaria de las Tabletas con Recubrimiento Entérico Reverset, 100 mg (granulación via húmeda) Ingrediente Función Cantidad/unidad Estándar de (mg/tableta) Referencia Croscaramelosa Desintegrante 7.50 NF sódica (Ac-Di- Sol) Fosfato de sodio Agente Reguldor 17/47 USP dibásico hexahidratado Estearato de Lubricante 2.00 USP,NF magnesio Agua purificada a Solvente c.b.p. USP Sbtotal 250 Sub recubrimiento0 Opadry White (YS- Sub 7.50 DMF No. 721a 1-18177-A) recubrimiento Agua Purificada Solvente c.b.p. USP Subtotal 257.50 Recubrimiento Entérico0 Acryl-Eze MP Recubrimiento 18.73 DMFNo.721d (Fórmula entérico 93018429) Simeticona Agente 1.87 USP Antiespumante Agua Solvente c.b.p. USP PurificadaC?olvsnte Total 278.10 a = eliminada durante el procesamiento, b = aumento de peso por el recubrimiento de 3 Soluciones preparadas en exceso, c = aumento de peso por el recubrimiento de 8 % . Soluciones preparadas en exceso, d = Se proporciona en el Apéndice 4 una Carta del Expediente Maestro del Fármaco (DMF, Drug Master File) de Autorización. q.s. = cantidad suficiente Ejemplo 3 Formulación Entérica que Comprende ß-D-D4FC El siguiente ejemplo demuestra otra preparación que comprende: a) un núcleo que consiste de ß-D-D4FC y un excipiente aceptable farmacéuticamente; b) una capa de separación opcional; c) una capa entérica y un excipiente aceptable farmacéuticamente; d) una capa de acabado opcional . Tableta Recubierta Entéricamente con 50 mg de ß-D-D4FC Composición ß-D-D4FC 50.000 mg Prosolv (SMCC 50) 33.125 mg Manitol 29.375 mg Hidroxipropil Celulosa 3.125 mg Croscaramelosa Sódica 2.500 mg Difosfato sódico dibásico 4.625 mg Estearato de Magnesio 1.000 mg Peso de la Tableta Núcleo 125.000 mg Capa de Separación Opadry White, YS-1-18177-A 2.500, mg Peso de la Tableta Recubierta 127.500 mg Capa Entérica Eudragit L30 D-55 7.500 mg Citrato de Trietilo 1.130 mg Talco 3.750 mg Emulsión de Simeticona al 30 % Hidróxido de sodio (comprimidos) Agua Purificada, USP Total 139.880 mg Ejemplo 4 Formulación Entérica que Comprende ß-D-D4FC El siguiente ejemplo demuestra otra preparación que comprende: a) un núcleo que consiste de ß-D-D4FC y un excipiente aceptable farmacéuticamente; b) una capa de separación opcional; c) una capa entérica y un excipiente aceptable farmacéuticamente; d) una capa de acabado opcional . Composición ß-D-D4FC 27.68 % Fosfato de sodio , Dibásico, Anhidro 3.19 % PVP K29/32 8,96 % Núcleos de Azúcar 20/25 mallas 29.37 % Capa de Separación HPMC E-5 2 . 11 % Simeticona 0.35 % Capa Entérica Acril-EZE MP 27.68 % TOTAL 100.00 % Capa de Acabado Envoltura de cápsula opaca blanca de calibre 0 Ejemplo 5 Comprimidos Recubiertos de la Formulación Entérica que Comprende ß-D-D4FC Se prepararon comprimidos recubiertos entéricamente de ß-D-D4FC usando una suspensión para capear de ß-D- D4FC. ß-D-D4FC es dispersado en solución acuosa de regulador de fosfato. La suspensión es molida a través de un DYNO-MILL . Se añade Povidona al material molido y se mezcla. En un proceso de capeado en lecho fluido, se calientan esferas de azúcar de tamaño de malla 20-25 a 40-45 °C, la suspensión es entonces aplicada, y los comprimidos capeados son secados. Un subre cubrimiento de hidroxipropil metilcelulosa es aplicado como una solución acuosa a los comprimidos capeados en un proceso de capeado en lecho fluido y se secan. Se añade simeticona a agua, se mezcla, y se añade Acryl-EZE MP y se dispersa durante la mezcla. La suspensión de Acryl-Eze MP es aplicada a los comprimidos sub recubiertos en un proceso de capeado en lecho fluido, y luego los comprimidos recubiertos entéricamente son secados. Dos piezas de cápsulas de gelatina de envoltura dura (calibre 0) son llenadas con los comprimidos recubiertos hasta un peso objetivo de llenado calculado con base en una prueba de ensayo de proceso para lograr una dosis de 100.0 mg de ß-D-D4FC por cápsula. Las cápsulas son empacadas en polietileno de alta densidad blanco (HDPE) , botellas redondas de 30 ce y un Cierre de CRC con revestimiento de SFG-75 I PRT. Una cápsula es empacada por botella. La fórmula unitaria para cápsulas de ß~D- D4FC de 100 mg se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2.Composición del Producto en Cápsulas Recubiertas Entéricamente Reverset de 100 mg a = Agua asociada eliminada durante el procesamiento (incluye el peso del agua) b = eliminada durante el procesamiento c = aumento de peso por el recubrimiento de 4 % . Solución preparada en exceso. d = aumento de peso por el recubrimiento de 40 %. Solución preparada en exceso. e = Una carta de DMF de autorización se proporciona en el Apéndice 4. f = cápsulas fabricada por Pharmaphil Inc. Ejemplo 6 Perfil Farmacocinético de ß-D-D4FC Se usaron PBMCs estimulados con PHA conjuntados para la medición de la forsforilación intracelular de ß-D-D4FC. Se extrajeron las células en metanol, se centrifugaron, y el sobrenadante se filtró. Se logró HPLC usando una columna WAX con un sistema de elución de regulador de acetato de amonio/acetonitrilo para separar las versiones mono-, di- tri-fosforiladas de ß-D-D4FC. Se efectuó el análisis espectrométrico de masa en un espectrómetro de masa triple cuádruple Sciex API 4000, usando el fragmento de citosina substituido con flúor para cuantificación. La conversión intracelular a ß-D-D4FC-TP fue uniforme a concentraciones extracelulares de ß-D-D4FC-TP de ~ 19 µM. La captación es rápida y acumula ~ 10 % de ß-D-D4FC-TP precursor en 8-10 horas (ver la Figura 8) . Se incubaron PBMCs con 5 o 10 micromoles de ß-D- D4FC, y se incubaron por 24 horas Las muestras sincronizadas fueron analizadas para contenido de ß-D- D4FCP remanente para determinar la vida media intracelular (ver la Figura 9) . La vida media funcional se determinó usando células MT-2 incubadas 24 horas con 1.3 µM D-d4FC o 3TC (nivel de -IC90 para el tipo salvaje) . Ver las Figuras 10 (24 horas de exposición a D-d4FC o 3TC) y 11 (comparación de 2 versus 24 horas de exposición a D-d4FC) . ß-D-D4FC tiene captación y conversión rápida al metabolito activo (ß-D-D4FC-trifosfato) , el cual tiene una vida media intracelular de 13 a 17 horas. Tomados juntos, los datos sugieren un nivel transitorio de ~ 2.5 µM de ß-D-D4FC será suficiente para la inhibición de tipo salvaje por muchas horas. La farmacocinética en el mono rhesus sugiere baja eliminación del ß-D-D4FC precursor , y una vida media plasmática más prolongada que AZT o que 3TC. Ejemplo 7 Actividad Antiviral y Citotoxicidad de ß~D-D4FC ß-D-2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina (ß-D-D4FC, DPC 817, RVT, Reverset) es un análogo de nucleósido de citidina que se logra contra el VIH-RT de tipo salvaje (WT) .Adicionalmente, como se mostró anteriormente, ß-D-D4FC tiene una prolongada vida media intracelular y un nivel plasmático objetivo de solamente 5 micromoles de compuesto si es necesario para lograr > 90 % de supresión de virus relevantes.

Se efectuó un ensayo para determinar la habilidad de ß-D-D4FC-trifosfato para terminar la polimerización catalizada por la transcriptasa inversa (RT) de VIH-1 purificada. Ver la Tabla 3. La habilidad de ß-D-D4FC para inhibir la replicación del virus de tipo salvaje fue evaluada en células MT-2 p PBMCs vía la detección del antígeno p24, reducción en el rendimiento, o medición de la actividad de VIH-RT. La concentración que causa supresión de 90 % de replicación de designó como IC90. Donde se midieron los valores de IC90 fueron cinco veces inferiores. La concentración objetivo es la concentración donde la mayoría de las variantes mutantes probadas son suprimidas en 90 % o más. La concentración de 5 µM es la concentración plasmática objetivo cuando la mayoría de las variantes mutantes probadas fueron suprimidas > 90 % in vitro . Tabla 3. D-D4FC (DPC 817= es un Inhibidor Potente y Selectivo de VIH-1 RT ß-D-D4FC-TP ddC-TP 3TC-TP Polimerasa IC50 (µM) HGVRT 0.14 0.007 ND 0.57 0.05 DNA Pol ß 1.20 0.08 0.25 0.05 10.3 1.68 DNA Pol ? 0.74 0.07 0.07 0.03 43.1 6.53 Se probaron los trifosfatos de nucleósidos contra polimerasas puras usando la incorporación de dCTP tritiada. ß-D-D4FC-trifosfato inhibe la RT purificada de tipo salvaje con un valor de IC50 de 67 ± 40 nM. ß-D-D4FC inhibe aislados de VIH-1 clínicos y de laboratorio de tipo salvaje con un valor promedio de IC90 de 855 ± 400 nM. La inhibición de ADN Pol ? no estuvo asociada con la toxicidad mitocóndrica en células de médula ósea primaria de ratón a concentraciones < 1 mM. Ver la Tabla 4. Tabla 4. La Citotoxicidad de ß-D-D4FC es Baja La citotoxicidad fué medida por reducción de la tintura de formazan MTT, la cual es catalizada por succinato deshidrogenasa mitocóndrica. Se incubaron células HepG2 por 14 días con el agente activo y se determinaron los niveles de itADN y rARN por PCR cuantitativa en tiempo real. Los resultados se tabulan en la Tabla 5. Tabla 5. Pruebas de Toxicidad Mitocóndrica de ß-D-D4FC y Análogos de Citidina Relacionados *E1 cambio de ácido láctico es normalizado para citotoxicidad. Dosis únicas de ß-D-D4FC fueron bien toleradas a todas las dosis probadas y no se observaron eventos adversos serios a cualquier nivel de dosis. Todos los eventos adversos fueron fatiga y cefalea de naturaleza ligera, fueron los eventos adversos más comúnmente reportados. Todos los eventos adversos tuvieron lugar no más frecuentemente que con el placebo. No hubo relación entre la dosis y el número o intensidad de los eventos adversos . Los valores de la concentración efectiva media y del índice de combinación (I.C.) para Racivir (RCV), ß-D-D4FC (Reverset, RVT) , D4T, DDI solos y en combinación con Racivir en células PBM humanas infectadas con VIH agudamente (Día 5) fueron calculados. El experimento fue conducido por duplicado en matraces T25. La combinación de Racivir y Reverset en una proporción de 1:1 fue aditiva a todos los niveles. No obstante, Racivir y Reverset en una proporción de 1:5 parecieron ligeramente antagónicos a niveles bajos y a 90 y 95 % de inhibición, la interacción fue aditiva. La combinación de Racivir y D4T en una proporción de 1:1 y 1:3 fue sinérgica a todos los niveles. La combinación de Racivir y DDI a una proporción de 1:20 fue antagónica a 50 % de inhibición, aditiva y sinérgica a todos los niveles más altos. Ver la Tabla 6.

Tabla 6. Los valores de la concentración efectiva media y del Índice de combinación (I.C.) para Racivir (RCV) , ß-D-D4FC (Reverset, RVT) , D4T, DDI solos y en combinación con Racivir en células PBM humanas infectadas con VIH-1 agudamente (Día 5). Ensayo 3.14.03(1), 3.27.03 (2) , 4.03.03 (3) a = m es la pendiente ± S.E., EC50 es la concentración efectiva media, y R es el coeficiente de correlación, que se determinó de la gráfica del efecto medio. b = I.C. < 1, igual a 1 o > 1 indica sinergia, la aditividad y el antagonismo respectivamente. Fa es un componente de la ecuación del efecto medio que se refiere a la fracción del sistema afectado (por ejemplo, 0.50 significa el I.C. a una reducción de 50 % de actividad de RT) . Los valores de I.C. fueron determinados por una interacción no exclusiva mutuamente. (los valores en itálicas son para interacción exclusiva mutuamente, la cual es menos rigurosa) . Ejemplo 8 Actividad Antiviral de Reverset contra AZT y Variantes resistentes a 3TC Nucleósidos comprenden la estructura principal de regímenes de HAART . A causa del sobre uso y mal uso, la resistencia a muchos nucleósidos está presente en muchas experiencias, y algunos pacientes sin terapias anteriores. La resistencia a AZT y 3TC, tipificada por cambios en residuos de transcriptasa inversa 41, 67, 70, 184, 215, 219 representan objetivos virales relevantes clínicamente para nuevos análogos de nucleósidos. Por consiguiente, los inhibidores de transcriptasa inversa de análogos de nucleósidos (NRTIs) con actividad mejorada contra virus resistentes relevantes clínicamente, es decir, análogos de nucleósidos de "segunda generación", son necesarios para construir regímenes efectivos para individuos experimentados en ARV. Algún criterio para un análogo de nucleósido de "segunda generación" son como sigue: potencia mejorada hacia variantes mutantes que son clínicamente relevantes en pacientes experimentados en nucleósidos; las farmacocinéticas plasmáticas con dosificaciones de QD o BID para lograr niveles consistentes con 90 % de inhibición de replicación, y eficiencia de captación y vida media intracelular que proporciona niveles de trifosfato intracelular en exceso de la Ki para WT y RTs mutantes. B-D-2' , 3'-dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina (ß-D-D4FC, DPC 817, RVT, Reverset) es un análogo de nucleósido de citidina que es activo contra VIH-RT (de tipo salvaje (WT) y retiene actividad contra muchas variantes mutantes, que incluyen variantes de VIH-1 resistentes a AZT y 3TC. ß-D-D4FC fue probado contra grupos de virus recombinantes en sitio específico que codifica a mutaciones de resistencia a NRTI y a virus recombinantes que contengan el gen de RT derivado de muestras clínicas de individuos en terapia con análogos de nucleósidos. Se evaluó en células MT-2 o PBMCs vía detección del antígeno de p24, reducción del rendimiento, o medición de la actividad de VIH-RT, la habilidad de ß-D-D4FC para inhibir la replicación de virus de tipo salvaje así como también la replicación de VIH de virus recombinantes mutantes en sitio especifico. Se evaluó la habilidad de ß-D-D4FC para inhibir virus recombinantes que contengan RT y secuencias de Proteasa a partir de aislados no Clase B, usando una línea celular informadora (Hertog y Larder, Virco NV) . Se construyó un grupo de 22 virus en HXB2 de referencia usando las secuencias de RT y de Proteasa a partir de aislados clínicos para determinar el Perfil de Virco contra aislados clínicos recombinantes (ver las Figuras 7a y 7b) . Los virus contenidos en las mutaciones 2 a 17 de mutaciones en RT asociadas frecuentemente con la resistencia de nucleósidos, incluyendo: M184V, M41L, D67N, T215Y. Los valores de IC50 fueron determinados usando un ensayo de virus informador de alto rendimiento. Los valores de IC50 fueron calculados por multiplicación de los valores de IC50 por 5.0. ß-D-D4FC mostró reducción de menos de 5 veces en la actividad contra virus recombinantes que contengan tanto como diez mutaciones, y que incluyen M41L, M184V, D57N, L74V, K70R, T215Y o K219Q. ß-D-D4FC fue solamente débilmente activo contra cepas resistentes a múltiples fármacos que contengan inserciones Q151M o D69S más al menos 5 mutaciones adicionales. Por consiguiente, ß-D-D4FC combina este perfil de resistencia favorable con captación rápida y conversión al metabolito activo (ß-D- D4FC-trifosfato) , el cual tiene una vida media intracelular de 13 a 17 horas. L valor de Ki para ß-D-D4FC-TP para VIH-RT de tipo salvaje se encontró que fue 0.1 µM, mientras que el valor de Ki para RT mutante de M184V se encontró que fue 0.3 µM. Ver la Tabla 7. Tabla 7. ß-D-D4FC: Comparación con Otros Nucleósidos El PK plasmático para ddL, d4T y 3Tc son inadecuados La cinética intracelular para ddL, d4T y 3TC son inadecuados .

Por consiguiente, ß-D-D4FC puede ser útil como un componente de regímenes de HAART en individuos con resistencia a agentes NRTI más antiguos. ß-D-D4FC puede combatir la resistencia viral a través de la inhibición de más de 80 % de las cepas mutantes de VIH significativas clínicamente, incluyendo variantes resistentes a 3TC y AZT. El perfil antiviral estableció un valor objetivo de 5 icromoles de compuesto precursor para > 90 % de supresión de variantes co-resistentes de 3TC, AZT. Muchas concentraciones más altas se requirieron para la inhibición significativa de cepas de MDR. Ejemplo 9 Estudio de 24 Horas de Dosis Ünica de ß-D-D4FC Se administró ß-D-D4FC como una dosis oral única a machos infectados con VIH-1 a dosis de 10, 25 o 50 mg como soluciones reguladas o 50, 100 o 200 mg como tabletas con recubrimiento entérico. En un estudio cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego evaluado a escalas de dosis orales únicas de ß-D-D4FC (10 mg - 200 mg) en sujetos machos infectados con VIH-1 para caracterizar la seguridad, tolerancia, y farmacocinética de dosis orales únicas de ß-D-D4FC. El total de 18 machos infectados con VIH-1, de 18-55 años de edad, enrolados, 6 por grupo de tratamiento. Cada sujeto tuvo una cuenta de linfocitos-CD4 > 50 células/mm3 y estuvo libre de tratamiento (es decir de NRTIs, NNRTIs, y/o Pis por al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio) . Tabla 8: Sujetos Demográficos En la Serie 1, los sujetos recibieron ya sea 10 mg o 25 mg de ß-D-D4FC o placebo como una solución regulada. En la Serie 2, los sujetos recibieron ya sea placebo o 50 mg de ß-D-D4FC como tabletas recubiertas, o como una solución regulada, para determinar la biodisponibilidad de tabletas recubiertas versus solución regulada. En la Serie 3, los sujetos recibieron 100 mg, o 200 mg, o placebo.

Serie 1 Serie 2 Serie 3 *BSF = formulación en solución regulada, ** EC = tableta con recubrimiento entérico Se sacaron muestras de sangre antes de dosificar y durante un período de 24 horas después de la administración del fármaco y se determinaron las concentraciones plasmáticas de ß-D-D4FC y su metabolito, 5-fluorocitosina (5-FC) y 5-fluorouracilo (5-FU) usando los métodos de detección por LC/MS/MS. Los datos fueron analizados usando modelos no compartimentados y doble-compartimentados. Ver la Tabla 9-10. Tabla 9: Resultados Farmacocinéticos para ß-D-D4FC Parámetro Dosis c umax T 'max rt AU?C C v12h T1? (mg) (µM) ( ) (µM*h) (µM) (h) 10 so!. 0.87 ±0.13 1.0 + 0.0 3.57 ±0.55 0.06 + 0.02 6.8 + 4.2 25sol. 1.76±0.48 1.4 + 1.1 8.12±1.47 0.13±0.05 15.6+12.4 50 sol. 5.2 + 1.1 1.0 ±0.3 28.03 ±4.51 0.48 ±0.12 13.8 ±2.4 50 tab. 4.4 + 1.6 2.0 ±0.8 25.88 ±8.3 0.49 ±0.19 14.3 ±3.1 100 tab. 4.95 ±1.2 2.9 ±1.0 32.71 ±6.85 0.62 ±0.21 11.3 ±1.6 200 tab. 7.7 ±1.6 3.3 ±1.6 52.5 ±9.2 1.13 ±0.36 12.0 ±0.6 Datos analizados usando un modelo no compartimentado Tabla 10. Resultados Farmacocinéticos para 5FC Parámetro Dosis ^*max T 'max AUC C12h ty2 img) (µM) (h) (µM*h) (µM) (h) 10 sol. 0.06 ±0.03 1.0 ±0.3 0.39 ± 0.26 0.02 ±0.00 6.4 ±4.2 25 sol. 0.21+0.19 1.8 ±0.9 1.52 ±0.87 0.04 ±0.02 9.5 ± 5.2 50 sol. 0.64 ±0.33 1.3 ±0.3 4.57 ±2.76 0.48 ±0.12 5.8 ±1.5 50 tab. 0.23 ± 0.32 2.4 ±0.9 1.98 ±3.28 0.03 ± 0.02 8.6 ±4.8 100 tab. 0.20 ±0.11 3.7 ± 0.8 1.93 ±0.68 0.07 ± 0.02 18.6 + 10.1 200 tab. 2.46 ±3.17 3.3 ± 3.2 14.43 ±13.12 0.33 ± 0.24 11.2 ±7.1 5FC, el metabolito primario de ß-D-D4FC, fue determinado en plasma usando la metodología de LC/MS/MS. No se detectó 5FÜ a cualquier dosis. Tabla 11 : Valores de PK humano Proyectado y Actual Toxicocinéticas La administración oral de dosis únicas ascendentes de ß-D-D4FC dio como resultado un incremento dependiente de la dosis en los valores de Cmax media y de AUC. Una Cmax de 2.5 µM se alcanzó después de una dosis de 50 mg ya sea con la solución regulada o bien con la tableta. A la dosis de 200 mg la Cmax media permaneció encima de 5 µM por > 3.5 horas. Por consiguiente, ß-D-D4FC tuvo alta biodisponibilidad oral. La vida media terminal media en plasma (tl/2) de ß-D-D4FC cuando se liberó como una solución regulada (10, 25 & 50 mg) varió desde 6.8 + 4.2 h a 15.6 ± 12.4 h y la Tmax media para todos los niveles de dosis con soluciones reguladas fue de 1.1 ± 0.2 horas.

La tl/2 media de ß-D-D4FC cuando se liberó como una tableta con recubrimiento entérico (50, 100 y 200 mg) varió desde 11.3 ± 1.6 horas a 14.3 ± 3.1 horas y la Tmax media varió desde 1.96 ± 0.57 horas a 2.9 ± 1.6 horas. La concentración media de 5FC después de dosificación con la solución regulada fue de 15 ± 7 I de la de ß-D-D4FC , en comparación con solamente 2.5 + 2.5 % de la concentración de ß-D-D4FC después de dosificar con la formulación en tableta. Por consiguiente hubo un decremento de aproximadamente 3 veces en 5FC con las tabletas con recubrimiento entérico. Ver la Figura 3. Las tabletas con recubrimiento entérico significativamente reducen el nivel de 5FC en plasma en comparación con la solución regulada. No se detectó 5-fluorouracilo en el plasma a dosis tan altas como 200 mg. Dosis únicas de ß-D-D4FC fueron bien toleradas y no se observaron eventos adversos serios a cualquier nivel de dosis. Todos los eventos adversos fueron ligeros y tuvieron lugar no más frecuentemente que con el placebo. Cefalea y fatiga fueron los más comunes. Con base en la potencia in vivo de ß-D-D4FC tanto contra VIH-1 resistente a NRTI como de tipo salvaje, los valores de AÜC asociados con una concentración plasmática pico de 2.5 µM se anticipó que fue suficiente para inhibir > 80 % de las cepas de VIH significativas clínicamente. Este estudio de dosis única demostró que las concentraciones plasmáticas deseadas de ß-D-D4FC se lograron fácilmente con una dosis de 50 mg. La cantidad de 5FC producido fue reducida comercialmente usando tabletas de ß-D-D4FC recubiertas entéricamente. Los datos sugieren que ß-D-D4FC podría ser útil como un componente de una vez al día de regímenes de tratamiento para pacientes experimentados con NRTI . Ejemplo 10 Estudio de 48 horas de Dosis Única de ß-D-D4FC Se administró ß-D-D4FC como una dosis oral única a machos infectados con VIH-1 a dosis de 10, 25 o 50 mg como soluciones reguladas o 50, 100 o 200 mg como tabletas recubiertas entéricamente. Las muestras de sangre, obtenidas durante un período de 48 horas para análisis farmacocinético, fueron analizadas para ß-D-D4FC y sus metabolitos, 5- fluorocitidina, (5FC) y 5-fluoroacilo (5FÜ), usando LC/MS/MC. Los niveles de ARN de VIH fueron también determinados usando RT-PCR en tiempo real cuantitativo. El estudio consistió de un diseño de dosis a escala cruzado por tres períodos, controlado por placebo, aleatorizado, doble ciego en sujetos machos infectados con VIH. Cinco niveles de dosis (10, 25, 50, 100, y 200 mg) fueron administrados en estudios en tres series.

Siete días transcurrieron entre el final de una serie y el comienzo del siguiente período de dosificación. Tabla 12 : Sujetos Demográficos En la Serie 1, los sujetos recibieron ya sea 10 mg o bien 25 mg de ß-D-D4FC o placebo como una solución regulada. En la Serie 2, los sujetos recibieron ya sea placebo o bien 50 mg de ß-D-D4FC como tabletas recubiertas, o como una solución regulada, para determinar la biodisponibilidad de tabletas recubiertas versus solución regulada. En la Serie 2, los sujetos recibieron ya sea 100 mg, o bien 200 mg, o placebo. Serie 1 Período de Dosis dosificación 1 10 mg (N = 4) o placebo (N = 2) 2 10 mg (N = -- 2 ) , 25 mg (N = = 2) o plaebo (N = 2) 3 25 mg (N = 4) o placebo (N = 2) Serie 2 Serie 3 *BSF = Formulación en solución regulada, ** BC = tableta con recubrimiento entérico Se obtuvieron muestras como parte de un perfil total de PK plasmático durante un período de 48 horas después de una dosis oral única de ß-D-D4FC. Se analizó el plasma para la presencia de ß-D-D4FC, 5FC, y 5FÜ usando LC/MS/MS. Además, las muestras de plasma en EDTA sódico (0.05 ml) colectadas a 0, 12, 24, y 48 horas post- dosis crioconservadas fueron analizadas para niveles de ARN de VIH-1 por cuadruplicado. Los niveles plasmáticos de ARN de VIH-1 fueron medidos por la reacción en cadena de polimerasa-transcriptas inversa cuantitativa (Q-RT-PCR) esencialmente como describe Stuyver, L.J. y colaboradores "antiviral activity and cellular toxicity of modified 2 ' , 3 ' , didesoxy-2' , 3' -didehydrocytidine analogues" Antimicrob Agents Chemother. 2002, 46, 3854-3860. El ARN viral de la primera y la última muestras de cada período (Pl-0 y Pl-48; P2-0 y P2-48; y P3-0 y P3-48) para cada paciente fueron amplificadas, secuenciadas y analizadas para mutaciones de NRTI (M41, K65, K70, L74, V75, M184, T215), mutaciones de NNRTI (L100, K103, V108, Y181) , y mutaciones de resistencia multi-fármaco (T69, Q151) . Se hizo la interpretación de la secuencia usando el programa TRÜGENE VIH-1 (Bayer NAD, Su anee, GA) . Después de una dosis oral única de ß-D-D4FC, las cargas virales cayeron significativamente durante 48 horas con una reducción promedio de 0.4 + 0.2 logio para todos los niveles de dosis probados. La respuesta antiviral durante el período de 48 horas no fue dependiente de la dosis, potencialmente debido a la prolongada vida media intracelular de ß-D-D4FC y el corto período de observación. A la dosis de 10 mg, se observó un 0.42 + 0.2 logio (p = 0.005), mientras que a 100 mg se observó un efecto similar de 0.44 ± 0.17 (p = 0.0007).

Se observó también la respuesta antiviral significativamente dependiente de la dosis en el punto de tiempo de 24 horas, con una reducción promedio de 0.11 + 0.11 (p = 0.03). El punto de tiempo de 12 horas no fue significativamente diferente de la línea base.

Tabla 13.Disminución de la Carga Viral con ß-D-D4FC & Nucleósidos de Comparación aNo monoterapia, en combinación con EFV & D4T; 2Estudio adicional conducido en pacientes experimentados ; 3Media de 7 de 18 pacientes; CD4 disminuyó El cambio medio en la carga viral (en loglO) fue comparado a la dosis administrada de ß-D-D4FC (Figura 5) .

Se observó una disminución significativa en ARN de VIH-1 plasmático después de una dosis única de 10 mg de ß-D- D4FC. Se observó la disminución más consistente 48 horas después de tratamiento, cuando se alcanzó una reducción media de 0.42 loglO copias/ml. Una reducción estadísticamente significativa pero más pequeña (p = 0.03) se observó también 24 horas después de la administración. El tiempo puntual de 12 horas no fue significativamente diferente de la línea base. El aumento de la dosis desde 10 mg hasta 200 mg no dio como resultado un efecto antiviral más pronunciado después de 48 horas. Los valores medios de Cmax plasmático para dosis orales únicas de ß-D-D4FC fueron dependientes de la dosis. La Cmax varió de 1 a 8 µM. Un efecto máximo de inhibición viral fue obtenido a la Cmax mínima (0.87 µM) , el cual es equivalente al valor de la EC50 in vitro para virus de tipo salvaje. Todas las cepas virales disponibles (n = 36) fueron secuenciadas en el gen de transcriptasa inversa antes (n = 18 cepas) y después (n = 18 cepas) del programa de tratamiento. Se encontró el genotipo viral de tipo salvaje en todos pero un sujeto que mostró el siguiente genotipo en línea base: L41 + N103 + C181 + W215, que sugiere exposición anterior a AZT (posiblemente en otro huésped) y ningún análogos de nucleósidos. Este sujeto recibió el programa de tratamiento de placebo de 10 mg, y de 25 mg, y mostró una caída de 0.61, -0.05, y 0.43 loglO en la carga viral, respectivamente. El sujeto infectado con un virus mutante respondió tan bien como los otros sujetos infectados con el virus de tipo salvaje, que demuestra la efectividad de ß-D-D4FC contra cepas virales resistentes al fármaco. El genotipo viral para todos los sujetos permaneció sin cambio al final del programa de tratamiento. La relación entre el efecto antiviral y la cantidad de compuesto expuesto fue evaluada por graficación de la carga viral versus los valores medios de Cmax (Figura 6) . La reducción máxima de la carga viral tuvo lugar a 48 horas post-administración. Un efecto máximo de inhibición viral fue obtenido a la Cmax mínima (0.87 ± 0.15 µM) , el cual es equivalente al valor de EC50 in vi tro para el virus de tipo salvaje (Schinazi, R. F. y colaboradores, "DPC 817: a cytidine nucleoside analog with activity against zidovudine- and lamivudine- resistant viral variants" Antimicrob. Agents Chemother, 2002, 46, 1394-1401). La Tmax media con la solución regulada fue de 1.1 ± 0.2 horas, mientras que la Tmax media con las tabletas con recubrimiento entérico fue de 2.9 + 1.6 horas. La vida media plasmática media (tl/2) fue de 12.3 ± 4.0 horas. Niveles bajos de 5FC fueron detectados en plasma. La dosificación con tabletas con recubrimiento entérico redujo la cantidad de 5FC en el plasma más de tres veces en comparación con la solución regulada. La relación entre los valores de Cmax y AUC se estudió para cada grupo de dosis [10, 25, y 50 mg (soluciones reguladas) , 50, 100, y 200 mg (tabletas con recubrimiento entérico) ; 6 sujetos por grupo], y se encontró una relación lineal entre Cmax y AUC. Los valores de AUC y Cmax fueron dependientes de la dosis. Un resumen de los cambios en los niveles plasmáticos de ARN de VIH-1 que tuvieron lugar después de la administración de la dosis única de ß-D-D4FC se dá en la Tabla 14.

Tabla 14. Cambios en ARN de VIH-1 después de la Administración de la Dosis Única de ß-D-D4FC tiempo, h placebo 10 mg 25 mg sos mg sotmg 100 mg 200 mg 0 0.00 ±0.00 0.00 ±0.00 0.00 ±0.00 0.00 ±0.00 0.00 ±0.00 0.00 ±0.00 0.00 ±0.00 12 0.02 ±0.23 0.05 ±0.09 0.03 ± 0.09 0.00 ± 0.00 0.05 ± 0.0 -0.03 ± 0.08 -0.02±0.2 2 0.08±0.16 -0.12±0.1 -0.13±0.10 -0.11 ±0.0 -0.08±0.0 -0.15±0.14 -0.06 ± 0.22 8 0.03+0.12 -0.42±0.20 -0.3 ±0.26 -0. ± 0.02 -0.6 ± 0.25 -0. 4 + 0.17 -0.27 ± 0.28 valor de p para 24 h 0.03 Q.006 0.01 0.01 0.007 0.16 valor de p para 48 h 0.005 0.03 < 0.00001 0.07 0.0007 0.05 Los valores de Cmax (intervalo = 1 - 8 µM) a todas las dosis fueron mayores que la EC50 in vitro para virus de tipo salvaje (EC50 = 0.9 µM) . La vida media plasmática prolongada del nucleósido (12.3 ± 4.0 h) y la vida media intracelular prolongada del trifosfato (13 - 17 h) sugieren una dosis una vez al día para ß-D-D4FC (Schinazi, R. F. y colaboradores, "DPC 817: a cytidine nucleoside analog with activity against zidovudine- and lamivudine-resistant viral variants" Antimicrob. Agents Chemother, 2002, 46, 1394-1401) . Hubo una reducción significativa estadísticamente en la carga viral plasmática media de 0.42 + 0.2 loglO después de la administración de una dosis única de ß-D-D4FC (p < 0.03). Las reducciones en la carga viral no fueron dependientes de la dosis. Reducciones similares en la carga viral fueron observadas después de una administración de dosis única de 25 a 200 mg de ß-D-D4FC . Una reducción en la carga viral se observó a las concentraciones de compuesto mínimas probadas (dosis de 10 mg o » 1 µM como Cmax) . Una concentración in vitro de < 1 µM es suficiente para reducir la replicación viral en 90 %. De nuevo, las tabletas con recubrimiento entérico redujeron significativamente el nivel de 5FC en el plasma en comparación con la solución regulada. No se observó 5FU en el plasma a dosis tan altas como 200 mg (dosis única) . Adicionalmente no se detectaron cambios relacionados con la resistencia en el transcurso de cualquiera de los programas de tratamiento con ß-D-D4FC, es decir cepas virales de P3-48 fueron idénticas a cepas virales de Pl-0. Todos los sujetos, excepto el Sujeto 106, tuvieron secuencias de tipo salvaje a Pl-0. Solamente el Sujeto 106 fue infectado con una cepa viral que alojó mutaciones de resistencia. El Sujeto 106, en línea base tuvo las siguientes mutaciones detectadas: L41 + N103 + C181 + W210 + D215 en una estructura principal de genotipo B de VIH-1. La mutación D215 ha sido asociada con exposición anterior a AZT (de Ronde, A y colaboradores, "Establishment of new transmissible and drug-sensitive human immunodeficiency virus type 1 wild types due to transmission of nucleoside analogue-resistant virus" J. Virol. 2001, 75, 595-602). Las reducciones en la carga viral en el Sujeto 106 no fueron significativamente diferentes de los perfiles de carga viral vistos en otros sujetos en la Serie 1, o en cualquier otra serie. La caida de la carga viral después de la administración de la dosis única de 10 mg y de 25 mg se muestra en la Figura 4. Las reducciones observadas en la carga viral después de la administración de la dosis única de 10 o de 25 mg de ß-D-D4FC en el Sujeto 106 fueron similares a las observadas en los otros sujetos infectados con virus de tipo salvaje. La interpretación de este patrón de resistencia genotípica se proporciona en la Tabla 15.

Tabla 15 : Interpretación del Patrón de Resistencia a la Mutación Mutaciones de RT relevantes: M41L A98S K103N Y181C 210W Los datos sugieren que ß-D-D4FC mantuvo su potencia antiviral contra cepas virales con el patrón de resistencia indicada.

Las dosis únicas de ß-D-D4FC fueron bien toleradas a todas las dosis probadas y no se observaron eventos adversos serios a cualquier nivel de dosis. Todos los eventos adversos fueron de naturaleza leve la fatiga y la cefalea fueron los eventos adversos más comúnmente reportados. Todos los eventos adversos ocurrieron no mas frecuentemente que con el placebo. No hubo relación entre la dosis y el número o la intensidad de los eventos adversos . Con base en la potencia in vi tro de ß-D-D4FC contra ambos VIH-1 resistente a NRTI y de tipo salvaje, los valores de PK favorables, así como también la actividad in vi tro observada después de solamente una dosis única del fármaco, ß-D-D4FC puede ser útil como un componente de una vez al días de regímenes de tratamiento para pacientes in tratamiento previo o con experiencia con NRTI. Ejemplo 11 Efectos de la alimentación sobre la farmacocinética de ß-D-D4FC Se evaluó el efecto de la alimentación sobre la farmacocinética de ß-D-D4FC en un cruzamiento de 2 x 2 sujetos en ayuno y alimentados con 6 sujetos en la Serie 4. Los sujetos recibieron una dosis única de 100 mg de tabletas recubiertas de ß-D-D4FC ya sea en un estado de ayuno o después de una comida estándar alta en grasa (FDA) . Los resultados para todas las variables farmacocinéticas plasmáticas se resumen en las Tablas 16 y 17, siguientes. La Figura 13 muestra la concentración plasmática durante el tiempo para el régimen alimentado y en ayunas. Los datos calculados indican claramente un efecto del alimento: los valores de Cmax y de AUC de ß-D- D4FC y en el régimen "en ayunas". Además, la comida alta en grasa dio como resultado valores de 5-FC 10 veces más altos en el régimen "alimentado" que en el régimen "en ayunas" . Tabla 16.

En conjunto, ß-D-D4FC fue absorbido bastante bien de las tabletas y de la solución. Considerando la dosificación más fácil, y la apariencia de menos producción de metabolitos con la tableta recubierta, la forma preferida para administración de ß-D-D4FC es la tableta con recubrimiento entérico. Tabla 17 La concentración máxima, Cmax de 5-FC en plasma varió entre 9.16 ± 3.98 mg/ml en el período de dosificación de 10 mg a 271 ± 385 mg/ml en el período de dosificación de 200 mg para la ingesta del fármaco en estudio en un estado en ayuno. En el período de dosificación "alimentado" de 100 mg en la Serie 4, la Cmax de 5-FC fue diferentemente más alto, con 604 + 222 ng/ml . El Área Bajo la Curva (AUC(0-t)) varió desde 136 + 14 ng* h/ml en el período de dosificación de 10 mg a 4,948 ± 903 ng*h/ml en el período de dosificación de "alimentados" de 100 mg. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) en las Series 1-3 fue comparable a tmax para ß-D-D4FC y aumentó con la dosis. Los valores de tmax en la Serie 4 ("alimentados" y "en ayunas" de 100 mg) fueron considerablemente más altos que para las Series 1-3. En contraste al compuesto precursor, los valores de tmax no mostraron diferencias relevantes entre la formulación en solución y en tabletas recubiertas . Se generó menos 5-FC con las tabletas recubiertas que con la formulación en solución regulada. Además, las concentraciones de 5-FC en el régimen "alimentado" fueron de aproximadamente 10 veces más altas que en el régimen "en ayunas" en la Serie 4. Ejemplo 12 Efecto del alimento sobre la farmacocinética de ß-D-D4FC - Comprimidos Recubiertos (Perlas) versus Compresión vía Seca (DC) Se evaluó el efecto del alimento sobre la farmacocinética de ß-D-D4FC en 24 sujetos humanos con base en la formulación por granulación vía húmeda o una formulación en comprimidos recubiertos. Los sujetos recibieron una dosis única de tabletas recubiertas de 100 mg de ß-D-D4FC ya sea en estado con alimento o en ayunas. Las variables farmacocinéticas plasmáticas fueron medidos y se tabularon en las Tablas 18 y 19.

Tabla 18. Farmacocinética de Tabletas Comprimidas Vía Seca (DC) Tabla 19. Formulación en Comprimidos (perlas) y tabletas Comprimidas via Seca (DC) Arroba: comparada con tableta por compresión directa (DC) ; # comparada con Perlas - 1 h Este ejemplo demuestra que ciertas formulaciones de ß-D-D4FC proporcionan parámetros farmacocinéticos mejorados cuando se administran con alimento o 2 horas después de alimento en comparación con las tabletas por compresión directa (DC) estándares de ß-D-D4FC administrada con alimento. Aunque la presente invención ha sido descrita con respecto a una modalidad específica de las modalidades no se construyó como limitación. Varios equivalentes, cambios y modificaciones pueden hacerse sin alejarse del espíritu y del alcance de esta invención, y se comprenderá que dichas modalidades equivalentes son parte de esta invención. La presente invención puede ser modalizada en otras formas específicas sin alejarse del espíritu o atributos esenciales de la misma y, por consiguiente, se hace referencia a las reivindicaciones anexas como indicando adicionalmente el alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

l.Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende ß- D- 2 ' , 3 ' - dideshidro- 2 ' , 3 ' - didesoxi- 5-fluorocitidina (ß-D-D4FC) que está entéricamente recubierta.
2. a composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en una forma de dosificación de una vez al día.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en la forma de una tableta.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en la forma de una cápsula.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en la forma de recubrimiento entérico sobre perlas.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en la forma de globulitos en una cápsula.
7. Una composición farmacéutica caracterizad aporque comprende a. un núcleo que comprende ß-D-D4FC, opcionalmente excipientes aceptable farmacéuticamente, b.una capa de separación opcional; cuna capa entérica, opcionalmente con un excipiente aceptable farmacéuticamente; y d.una capa de acabado opcional.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la ß-D-D4FC está opcionalmente en capa sobre una simiente/esfera.
9.La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la simiente es una simiente insoluble en agua.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la simiente insoluble en agua es un óxido, celulosa, polímero orgánico, o mezclas de los mismos.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la simiente es una simiente soluble en agua.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la simiente soluble en agua es una sal inorgánica, azúcar, "non-pareil", o mezclas de los mismos.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la capa entérica es elaborada a partir de una o más capas de ácidos grasos, ácido esteárico, ácido palmítico, cera, goma laca, ftalato acetato de celulosa, poli (acetato de polivinilo) , Sureteric basado en ftalato, látex de acetoftalato de celulosa (CAP) , Aquateric, acrilato, reina acrílica, copolímeros de ácidos acrílicos y acrilatos, copolímros de ácido metacrílico y acrilato de etilo, Eudragit L30D, Eudragit L30D-55, Eudragit L100-55, Eudragit FS 30 D, Inctacoat En-Sol, Instacoat EN-HPMC-P, Instacoat EN Super, Instacoat EN II, Acryl-Eze, o una combinación de los mismos.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque a capa entérica es elaborada a partir de una o más capas de ftalato, acrilato, copolímeros de ácidos acrílicos y acrilatos, copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo, o una combinación de los mismos.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la capa entérica es elaborada a partir de Eudragit o de Acryl-Eze.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente plastificantes aceptables farmacéuticamente .
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el plastificante es seleccionado del grupo que consiste de citrato de trietilo (Citroflex-2) , citrato de tributilo (Citroflex-4) , citrato de acetiltributilo (Citroflex-A4) , sebacato de dibutilo (DCS) , ftalato de dietilo (DEP) , monoglicérido acetilado (Myvacet 9-40) , polietilen glicoles y 1, 2- propilen glicol.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el plastificante es citrato de trietilo.
19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un lubricante aceptable farmacéuticamente .
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el lubricante es talco, ácido esteárico, estearato, tales como estearato de magnesio, fumarato de estearil sódico, behenato de glicerilo, caolín, dióxido de silicio coloidal o en aerosol.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el lubricante es talco o dióxido de silico coloidal.
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizad aporque la composición comprende adicionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente .
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el excipiente es lactosa, almidones, manitol, carboximetil celulosa sódica, glicolato de almidón sódico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, pigmentos, sales de ácido algínico, talco, dióxido de titanio, ácido esteárico, estearato, celulosa microcristalina, glicerina, polietilen glicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetato de propanilo, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio tribásico, sulfato de calcio, ciclodextrina o aceite de ricino.
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el excipiente es carboximetil celulosa sódica, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, citrato de trietilo, o fosfato de sodio.
25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un adhesivo aceptable farmacéuticamente .
26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el adhesivo es polivinil pirrolidona (PVP) , gelatina, hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) , acetato de vinilo (VA) , alcohol polivinílico (PVA) , metil celulosa (MC) , etil celulosa (EC) , o goma de xantano.
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el adhesivo es polivinil pirrolidona (PVP) , hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , o carboximetil celulosa reticulada.
28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un diluyente aceptable farmacéuticmente.
29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el diluyente es lactosa, almidón, manitol, carboximetil celulosa sódica, glicolato de almidón sódico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, pigmentos, sales de ácido algínico, talco, dióxido de titanio, estearato, celulosa microcristalina, glicerina, polietilen glicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetato de propanilo, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio tribásico, sulfato de calcio, ciclodextrinas o aceite de ricino.
30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el diluyente es manitol o carboximetil celulosa sódica.
31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un agente anti-espumante .
32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el agente anti-espumante es un silicio.
33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el agente anti-espumante es una simeticona.
34. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : a. un núcleo que comprende ß-D-D4FC, regulador alcalino, excipiente y/o adhesivo y/o lubricante, y b.una capa de separación que comprende substancia reguladora de pH cuna capa entérica que comprende polímero entérico, y agente anti-espumante.
35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el regulador alcalino es bicarbonato de sodio o difosfato de sodio.
36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el excipiente y/o adhesivo y/o lubricante son seleccionados del grupo que consiste de celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, Prosolov, manitol, hidroxipropil celulosa, o croscaramelosa.
37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la substancia reguladora de pH es dióxido de titanio o HPMC.
38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el agente anti-espumante es una simeticona.
39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el polímero entérico es un polímero de ftalato o acrilato o un copolímero de acrilato y ácido acrílico.
40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque comprende: a. un núcleo que comprende ß-D-D4FC, Bicarbonato de sodio, Celulosa microcristalina, Crospovidona, y Estearato de magnesio, y b.una capa de separación que comprende dióxido de titanio cuna capa entérica que comprende Sureteric; y Simeticona.
41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque comprende: a. un núcleo que comprende ß-D-D4FC Difosfato de sodio, dibásico, Prosolv, Manitol, Hidroxipropil celulosa, Croscaramelosa sódica, y Estearato de magnesio b.una capa de separación que comprende dióxido de titanio cuna capa entérica que comprende Eudragit L30D-55, Citrato de trietilo, Talco, Simeticona, e Hidróxido de sodio
42. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : a . un núcleo que comprende ß-D-D4FC, regulador alcalino, excipiente y/o adhesivo y/o lubricante, y una simiente soluble en agua inerte, b.una capa de separación que comprende substancia reguladora de pH cuna capa entérica que comprende polímero entérico, y agente anti-espumante, y d.una capa de acabado que comprende cápsula de gelatina dura.
43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el regulador alcalino es bicarbonato de sodio o difosfato de sodio.
44. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el regulador alcalino es bicarbonato de sodio o difosfato de sodio.
45. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el excipiente y/o aditivo y/o lubricante son seleccionados del grupo que consiste de celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, Prosolv, manitol, hidroxipropil celulosa, o croscaramelosa.
46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque la substancia reguladora de pH es dióxido de titanio o HPMC.
47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el agente anti-espumante es una simeticona.
48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el polímero entérico es un polímero de ftalato o acrilato o un copolímero de acrilato y ácido acrílico.
49. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque comprende: a. un- núcleo que comprende ß-D-D4FC, difosfato de sodio, dibásico, Povidona, estearato de magnesio, núcleos de azúcar de 20/25 mallas, y b.una capa de separación que comprende HPMC E-5, simeticona, y cuna capa entérica que comprende Acryl-Eze MP d.una capa de acabado que comprende envoltura de cápsula de gelatina.
50. Una formulación de ß-D-D4FC caracterizad aporque la Cmax cuando se administra a un sujeto humano con alimento es de aproximadamente 50 % a aproximadamente 75 % de Cmax cuando se administra aun humano que ha ayunado.
51. La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la Cmax cuando se administra a un sujeto humano con alimento es de aproximadamente 50 % de la Cmax cuando se administra a un humano que ha ayunado .
52. La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la Cmax cuando se administra a un sujeto humano con alimento es de aproximadamente 60 % de la Cmax cuando se administra a un humano que ha ayunado .
53. La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la Cmax cuando se administra a un sujeto humano con alimento es de aproximadamente 70 % de la Cmax cuando se administra a un humano que ha ayunado .
54. La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la Cmax cuando se administra a un sujeto humano con alimento es de aproximadamente 75 % de la Cmax cuando se administra a un humano que ha ayunado .
55. Un método para el tratamiento de VIH en un huésped, caracterizado porque comprende administrar a dicho huésped una cantidad de tratamiento efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 1.
56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el huésped ha ayunado.
57. Un método para el tratamiento de VIH en un huésped, caracterizado porque comprende administrar a dicho huésped una cantidad de tratamiento efectiva de ß-D-D4FC como una dosis oral única por día de modo que la cantidad de tratamiento logra un nivel plasmático de al menos alrededor de 5 µM de ß-D-D4FC.
58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizad aporque la dosis única es de alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg de ß-D-D4FC por día.
59. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la dosis única es de 50 mg de ß- D-D4FC por día.
60. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porgue la dosis única es de 100 mg de ß-D-D4FC por día.
61. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el VIH es VIH de tipo salvaje.
62. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el VIH es VIH resistente a NRTI.
63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el VIH resistente a NRTI es VIH-1 resistente a NRTI .
64. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el huésped es un paciente sin tratamiento previo.
65. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el huésped es un paciente que ha experimentado NRTI .
66. Un método para el tratamiento de VIH en un huésped, caracterizado porque comprende administrar a dicho huésped una cantidad de tratamiento efectiva de ß-D-D4FC como una dosis oral única por día de modo que la cantidad de tratamiento logra un nivel plasmático de al menos alrededor de 5 µM de ß-D-D4FC y porque la ß-D-D4FC es recubierta entéricamente.
67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el huésped ha ayunado.
68. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la dosis única es desde alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg de ß-D-D4FC por día.
69. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la dosis única es de 50 mg de ß- D-D4FC por día.
70. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la dosis única es de 100 mg de ß-D-D4FC por día.
71. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el VIH es un VIH de tipo salvaje.
72. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el VIH es VIH resistente a NRTI .
73. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el VIH resistente a NRTI es un
VIH-1 resistente a NRTI . 74. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el huésped es un paciente sin tratamiento previo.
75. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el huésped es un paciente que ha experimentado NRTI .
76. Un método para el tratamiento de VIH en un huésped, que comprende administrar a dicho huésped una cantidad de tratamiento efectiva de una composición farmacéutica caracterizada porque comprende a. un núcleo que comprende ß-D-D4FC, regulador alcalino, excipiente y/o adhesivo y/o lubricante, y b.una capa de separación que comprende substancia reguladora de pH cuna capa entérica que comprende polímero entérico, y agente anti-espumante.
77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el regulador alcalino es bicarbonato de sodio o difosfato de sodio.
78. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el excipiente y/o adhesivo y/o lubricante son seleccionados del grupo que consiste de celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, Prosolv, manitol, hidroxipropil celulosa, o croscaramelosa.
79. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la substancia reguladora de pH es dióxido de titanio o HPMC.
80. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el agente anti-espumante es una simeticona.
81. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el polímero entérico es un polímero de ftalato o acrilato o un copolímero de acrilato y ácido acrílico.
82. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque comprende a. un núcleo que comprende ß-D-D4FC, celulosa microcristalina, crospovidona, y estearato de magnesio, y b.una capa de separación que comprende dióxido de titanio cuna capa entérica que comprende Sureteric, y simeticona.
83. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque comprende B-D-D4FC, difosfato de sodio, dibásico Prosolv manitol hidroxipropil celulosa, croscaramelosa sódica, y estearato de magnesio, y b.una capa de separación que comprende dióxido de titanio cuna capa entérica que comprende Eudragit L30 D-55 citrato de trietilo talco, simeticona, e hidróxido de sodio.
84. Un método para el tratamiento de VIH en un huésped, caracterizado porque comprende administrar a dicho huésped una cantidad de tratamiento efectiva de una composición farmacéutica que comprende: Aun núcleo que comprende ß-D-D4FC regulador alcalino excipiente y/o adhesivo y/o lubricante, y una simiente inerte soluble en agua, b.una capa de separación que comprende substancia reguladora de pH cuna capa entérica que comprende polímero entérico, y agente anti-espumante, y d.un agente de acabado que comprende cápsula de gelatina dura.
85. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el regulador alcalino es bicarbonato de sodio o difosfato de sodio.
86. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el regulador alcalino es bicarbonato de sodio o difosfato de sodio.
87. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el excipiente y/o adhesivo y/o lubricante son seleccionados del grupo que consiste de celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, Prosolv, manitol, hidroxipropil celulosa, o croscaramelosa .
88. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la substancia reguladora de pH es dióxido de titanio o HPMC.
89. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el agente anti-espumante es una simeticona.
90. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el polímero entérico es un polímero de ftalato o acrilato o un copolímero de acrilato y ácido acrílico.
91. a. un núcleo que comprende ß-D-D4FC, difosfato de sodio, dibásico, Povidona, estearato de magnesio, núcleos de azúcar de 10/25 mallas, y b.una capa de separación que comprende HPMC E-5, simeticona, y cuna capa entérica que comprende Acryl-Eze MP d.una capa de acabado "que comprende envoltura de cápsula de gelatina.
92. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el huésped es un humano.
93. Uso de una cantidad de tratamiento efectiva de una cualquiera de las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1-54 para el tratamiento de VIH en un huésped.
94. Uso de una cantidad de tratamiento efectiva de una cualquiera de las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1-54 como una dosis diaria única para el tratamiento de VIH en un huésped.
95. Uso de una cantidad de tratamiento efectiva de una cualquiera de las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1-54 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de VIH en un huésped.
96. Uso de una cantidad de tratamiento efectiva de una cualquiera de las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1-54 como una dosis diaria única en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de VIH en un huésped.
97. El uso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 93-96, caracterizada porque el huésped es un humano.