ES2257559T3 - Procedimiento para la preparacion de formulaciones solidas de 3-hidroxi-3-metilbutirato de sodio. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de formulaciones solidas de 3-hidroxi-3-metilbutirato de sodio.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de formulaciones sólidas de 3-hidroxi-3-metilbutirato de sodio de fórmula caracterizado porque en una primera etapa del procedimiento se hace reaccionar 4, 4-dimetiloxetan-2-ona con hidróxido de sodio acuoso para dar una solución de 3-hidroxi-3-metilbutirato de sodio, en una etapa del procedimiento adicional se aplica esta solución, dado el caso tras concentrarla, sobre ácido silícico sintético y dado el caso se seca el producto así obtenido.
Description
Procedimiento para la preparación de
formulaciones sólidas de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio.
La invención hace referencia a un procedimiento
para la preparación de formulaciones sólidas de la sal de sodio del
ácido
3-hidroxi-3-metilbutírico
(ácido
\beta-hidroxi-\beta-metilbutírico,
HMB) de fórmula
El ácido
3-hidroxi-3-metilbutírico
es un principio activo, que se utiliza como medicamento y
complemento alimenticio para los seres humanos y animales, por
ejemplo para la disminución del contenido de colesterol en sangre
(documento WO-A-94/06417) o para la
reducción de la eliminación de nitrógeno, especialmente en personas
enfermas y/o mayores (documento
WO-A-94/14429). Habitualmente para
esto no se utiliza el ácido libre, sino una sal fisiológicamente
aceptable, por ejemplo la sal de calcio. Por motivos económicos
sería deseable, especialmente para aplicaciones en la alimentación
animal o en la medicina veterinaria, poder utilizar también la sal
de sodio. Si bien esto ya se mencionó varias en veces en la
bibliografía, no se ha descrito sin embargo ningún procedimiento
industrial para su preparación en forma sólida y se ha demostrado,
que no es estable en el almacenamiento e higroscópico y por tanto
difícil de tratar.
Por tanto es objetivo de la presente invención,
proporcionar un procedimiento sencillo y económico para la
preparación de una forma sólida (pulverizada) estable en el
almacenamiento y poco higroscópica del
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio.
Según la invención se soluciona este objetivo
mediante el procedimiento según la reivindicación 1.
Se encontró que una solución de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio que puede obtenerse mediante la hidrólisis de
4,4-dimetiloxetan-2-ona
con hidróxido de sodio acuoso, dado el caso tras concentrarla,
puede llevarse a una forma poco higroscópica, que puede rociarse y
es fácilmente manejable, mediante la aplicación sobre ácido
silícico sintético y dado el caso un secado posterior.
Como ácidos silícicos sintéticos son adecuados
especialmente los ácidos silícicos de precipitación habituales en
el comercio, tal como pueden obtenerse por ejemplo comercialmente de
Degussa bajo la denominación Sipernat®.
Preferiblemente se lleva la solución de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio mediante la separación por destilación de agua a presión
reducida hasta una concentración de al menos el 50% en peso, de
forma especialmente preferible del 70 al 80% en peso. En las últimas
concentraciones mencionadas se mantiene la solución
convenientemente a una temperatura de 60 - 65ºC, para evitar una
cristalización. La concentración puede tener lugar a escala de
laboratorio por ejemplo en aparatos de destilación convencionales o
a escala industrial por ejemplo en un evaporador de película
delgada. Sin embargo también es posible utilizar directamente las
soluciones que se originan en la síntesis con contenidos de por
ejemplo del 20 al 30% en peso.
La aplicación de la solución de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio puede tener lugar en un dispositivo de mezclado habitual,
preferiblemente se utiliza para esto un tipo de mezcladora moderada
tal como por ejemplo una mezcladora de tambor, de reja o de cono,
una mezcladora pulverizadora o también una mezcladora intensiva (de
velocidad reducida). Un proceso de mezclado demasiado vigoroso puede
conducir sorprendentemente a la formación de grumos.
Preferiblemente la aplicación tiene lugar de tal
manera, que se coloca previamente el ácido silícico sintético y se
dosifica la solución de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio.
Para reducir el contenido en agua en el producto
final, éste puede secarse además de un modo en sí conocido. Pero
también se obtienen sin secado incluso con contenidos en agua de
hasta el 30% en peso productos que todavía pueden rociarse y secos
por fuera.
Para una mejora adicional de la fluidez al
producto producido según la invención puede añadirse dado al caso
además un ácido silícico hidrófobo (por ejemplo Sipernat® D17) u
otro mejorador de la fluidez. A este respecto pueden añadirse por
ejemplo cantidades de desde el 0,2 hasta el 0,4% en peso, con
respecto a la materia seca, de ácido silícico hidrófobo hacia el
final del proceso de mezclado y entremezclarse durante un corto
periodo de tiempo (por ejemplo de 30 minutos).
Las composiciones sólidas que pueden obtenerse
según el procedimiento según la invención, que contienen
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio y ácido silícico sintético, son también objeto de la
invención.
Las composiciones según la invención contienen
preferiblemente, con respecto a la materia seca, al menos el 25% en
peso de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio, de forma especialmente preferible del 25 al 50% en
peso.
Los ejemplos siguientes aclaran la realización de
la invención, sin que en ello se vea una limitación.
Se enfrió hasta 0ºC una solución de hidróxido de
sodio (127,3 g; 3,15 moles) en agua (1,51). Entonces se añadió gota
a gota
4,4-dimetiloxetan-2-ona
(= \beta-isovalerolactona; 336,7 g; 3 moles;
obtenida mediante la reacción de ceteno con acetona) bruta en el
transcurso de aproximadamente 2¼ h con agitación fuerte,
manteniéndose la temperatura entre 1,5 y 2ºC. Se agitó la mezcla de
reacción durante 15 min más a 0ºC y entonces se calentó durante 40
min más hasta 22ºC. Posteriormente se separaron por destilación en
el transcurso de aproximadamente 3 h a 300 mbar 415 g de agua. De
este modo se obtuvieron 1.533 g de una solución con aproximadamente
el 27,5% en peso de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio.
Se concentró la solución del ejemplo 1 a 50 mbar
y 56ºC hasta el 57,5% en peso. En una mezcladora intensiva Eirich
(de tipo R02) se colocaron previamente 50 g de ácido silícico
sintético (Sipernat® 50, Degussa AG). Se ajustó la rotación del
disco al nivel 2 (el cabezal de cuchillas estaba fuera de servicio)
y en el transcurso de 1 h se dosificaron 100 g de la solución a
través de un tubo flexible. Después se continuó con el proceso de
mezclado durante ½ h más. Se obtuvo un producto homogéneo, libre de
grumos, que puede rociarse y seco por fuera.
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
formulaciones sólidas de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio de fórmula
caracterizado porque en una
primera etapa del procedimiento se hace reaccionar
4,4-dimetiloxetan-2-ona
con hidróxido de sodio acuoso para dar una solución de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio, en una etapa del procedimiento adicional se aplica esta
solución, dado el caso tras concentrarla, sobre ácido silícico
sintético y dado el caso se seca el producto así
obtenido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se concentra la solución de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio a presión reducida hasta una concentración de al menos el
50% en peso.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque la aplicación sobre ácido silícico
sintético tiene lugar en una mezcladora de tambor, de reja o de cono
o en una mezcladora intensiva.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la aplicación
sobre el ácido silícico sintético tiene lugar porque se coloca
previamente el ácido silícico sintético y se dosifica la solución de
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque para la mejora
de la fluidez se añade además ácido silícico hidrófobo.
6. Composición sólida que contiene
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio y ácido silícico sintético, que puede obtenerse según el
procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5.
7. Composición sólida según la reivindicación 6,
caracterizada porque el contenido en
3-hidroxi-3-metilbutirato
de sodio, con respecto a la materia seca asciende al menos al 25% en
peso, preferiblemente a del 25 al 50% en peso.
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