CZ302823B6 - Zpusob výroby pevných forem 3-hydroxy-3-methylbutyratu sodného - Google Patents
Zpusob výroby pevných forem 3-hydroxy-3-methylbutyratu sodného Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302823B6 CZ302823B6 CZ20032965A CZ20032965A CZ302823B6 CZ 302823 B6 CZ302823 B6 CZ 302823B6 CZ 20032965 A CZ20032965 A CZ 20032965A CZ 20032965 A CZ20032965 A CZ 20032965A CZ 302823 B6 CZ302823 B6 CZ 302823B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- sodium
- silicic acid
- methylbutyrate
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Vyrábejí se pevné formy 3-hydroxy-3-methylbutyratu sodného tak, že se 4,4-dimethyloxetan-2-on hydrolyzuje vodným hydroxidem sodným za vzniku roztoku 3-hydroxy-3-methylbutyratu sodného, a takto získaný roztok se nasákne na syntetickou kyselinu kremicitou. Formy jsou málo hygroskopické a dobre použitelné.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby pevných forem sodných solí kyseliny 3- hydroxy -3-methy 1máselné (kyselina (3-hydroxy-[3-methylmáselné, HMB) vzorce
OH Q
O“ Na
Dosavadní stav techniky
Kyselina 3-hydroxy-3-methylmáselná je účinná látka, která se používá jako léčivo a potravinový doplněk pro lidi a zvířata, například pro snížení obsahu cholesterolu v krvi (WO-A-94/06417) nebo ke snížení vylučování dusíku, zejména u nemocných a/nebo starých lidí (WO-A94/14429). Obvykle se pro tyto účely nepoužívá volná kyselina, nýbrž fyziologicky snášená sůl, například vápenatá sůl. Z ekonomických důvodů by bylo zejména pro krmení zvířat nebo ve veterinární medicíně příhodné moci používat také sodnou sůl. To se sice v literatuře již několikrát podotýkalo, přesto není žádný výrobní postup její výroby v pevné formě popsán a ukázalo se, že není stabilní při skladování a že je hygroskopická a tím špatně zpracovatelná.
Úkolem předloženého vynálezu bylo tedy poskytnout jednoduchý a hospodárný způsob výroby pevného (ve formě prášku) 3-hydroxy-3-methy lbutyratu sodného stabilního při skladování a málo hygroskopického.
Úkol se podle vynálezu řeší způsobem podle patentového nároku 1.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že se roztok 3-hydroxy-3-methy lbutyratu sodného po případném zahuštění, získaný hydrotýzou 4,4-dimethyloxetan-2-onu s vodným hydroxidem sodným, může „natažením“ (nasáknutím) na syntetickou kyselinu křemičitou, popřípadě s následujícím sušením, přeměnit na formu málo hygroskopickou, sypkou a dobře použitelnou.
Jako syntetické kyseliny křemičité jsou vhodné zejména komerčně dostupné nerozpustné kyseliny křemičité, jako například od firmy Degussa pod označením Sipemat®.
Výhodně se roztok 3-hydroxy~3~methylbutyratu sodného oddestilováním vody za sníženého tlaku zahustí na koncentraci alespoň 50 % hmotn., obzvláště výhodně na 70 až 80 % hmotn. U posledně jmenovaných koncentracích se roztok účelně udržuje při teplotě 60 až 65 °C, aby se zabránilo vykrystalizování. Zahušťování se v laboratorním měřítku může provádět například v normálním destilačním zařízení nebo v provozním měřítku například v tenkovrstevném odpařovacím zařízení. Je však také možné přímo použít roztoky opakovaně vznikající pří syntéze s obsahem například 20 až 30 % hmotn.
Nasáknutí roztoku 3-hydroxy-3-methyl butyratu sodného se může uskutečnit v obvyklém míchacím zařízení, výhodně se pro to použije šetrné míchací zařízení jako například bubnový, radlicový nebo kónusový míchač, rozprašovací míchač nebo také (pomalu běžící) intenzivní míchač. Příliš silné míchání může překvapivě vést ke tvorbě hrudek.
- 1 CZ 302823 B6
Výhodně se nasáknutí provádí tak, že je přítomna syntetická kyselina křemičitá a roztok 3hydroxy-3-methylbutyratu sodného se přidává po dávkách.
Ke snížení obsahu vody v hotovém produktu se tento produkt může sušit o sobě známým způsobem. Ale také bez sušení se dokonce i s obsahem vody do 30 % hmotn, ještě získají sypké a navenek suché produkty.
K dalšímu zlepšení tokových vlastností se může k produktu podle vynálezu popřípadě ještě přidat io hydrofobní kyselina křemičitá (např. Sipemat® Dl 7) nebo jiná látka zlepšující tokové vlastnosti.
Ke konci míchání se mohou například přidat množství od 0,2 do 0,4 % hmotn., vztaženo na sušinu, hydrofobní kyseliny, křemičité a po krátkou dobu (např. 30 min.) promíchat.
Pevné směsi získané způsobem podle vynálezu, které obsahují 3-hydroxy-3-methylbutyrat sod15 ný a syntetickou kyselinu křemičitou, jsou rovněž předmětem vynálezu.
Výhodně obsahují směsi podle vynálezu alespoň 25 % hmotn. 3-hydroxy-3—methyl butyratu sodného, obzvláště výhodně 25 až 50 % hmotn., vztaženo na sušinu.
Následující příklady objasňují provedení vynálezu, aniž by v nich mohlo být spatřováno omezení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby roztoku 3-hydroxy-3-methylbutyratu sodného
Roztok hydroxidu sodného (127,3 g; 3,15 mol) ve vodě (1,5 1) se ochladil na 0 °C. Pak se prikapával surový 4,4-dimethyloxetan-2-on (=|3-isovalerolakton; 336,7 g; 3 mol; získaný reakcí ketonu s acetonem) v průběhu ca 2 % hod. za silného míchání, přičemž se teplota udržovala mezi 1,5 a 2 °C. Reakční směs se dalších 15 min. míchala při 0 °C a pak se ještě 40 min. zahřívala při 22 °C. Pak se během ca 3 hod. při 30 kPa oddestilovalo 415 g vody. Tak se získalo 1533 g roztoku s ca 27,5 % hmotn. 3-hydroxy-3-methylbutyratu sodného.
Příklad 2
Výroba pevné formy
Roztok z příkladu 1 se při 5 kPa a 56 °C zahustil na 57,5 % hmotn. V Eirichově intenzivním míchacím zařízení (typu R02) bylo 50 g syntetické kyseliny křemičité (Sipermat® 50, Degussa AG). Otáčení talíře se nastavilo na stupeň 2 (rotující nožová hlava byla mimo provoz) a 100 g roztoku se přidávalo pomocí hadice během 1 hod. Potom se ještě ‘Λ hod. míchalo. Získal se homogenní, bezhrudkový, sypký a vně suchý produkt.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby pevné formy 3-hydroxy-3-methyl buty ratu sodného vzorceOH QO' Na vyznačující se tím, že se v prvním kroku nechá reagovat 4,4-dimethyloxetan-2-on s vodným hydroxidem sodným za vzniku roztoku 3-hydroxy-3-methyl buty ratu sodného, tento roztok se, po případném zahuštění, v dalším kroku nasákne na syntetickou kyselinu křemičitou a takto získaný produkt se popřípadě suší.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se roztok 3-hydroxy-3-methylbutyratu sodného za sníženého tlaku zahustí na koncentraci alespoň 50 % hmotn.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nasáknutí na syntetickou kyselinu křemičitou provádí v bubnovém, radlicovém nebo kónusovém míchacím zařízení nebo intenzivním míchacím zařízení.
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se nasáknutí na syntetickou kyselinu křemičitou provádí tak, že se k syntetické kyselině křemičité přidává po dávkách roztok 3-hydroxy—3-methylbutyratu sodného.
- 5. Způsob podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se pro zlepšení tokových vlastností přidává ještě hydrofobní kyselina křemičitá.
- 6. Pevná směs obsahující 3-hydroxy—3-methylbutvrat sodný a syntetickou kyselinu křemičitou, získatelná způsobem podle nároků 1 až 5.
- 7. Pevná směs podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsah 3-hyd roxy-3-methy Ibutyratu sodného je alespoň 25 % hmotn., výhodně 25 až 50 % hmotn., vztaženo na sušinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01112236 | 2001-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032965A3 CZ20032965A3 (cs) | 2004-02-18 |
| CZ302823B6 true CZ302823B6 (cs) | 2011-11-30 |
Family
ID=8177477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032965A CZ302823B6 (cs) | 2001-05-18 | 2002-05-17 | Zpusob výroby pevných forem 3-hydroxy-3-methylbutyratu sodného |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7026507B2 (cs) |
| EP (1) | EP1399138B1 (cs) |
| JP (1) | JP4166580B2 (cs) |
| CN (1) | CN100542525C (cs) |
| AT (1) | ATE317259T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002338953B2 (cs) |
| BR (1) | BR0209820A (cs) |
| CA (1) | CA2447417C (cs) |
| CZ (1) | CZ302823B6 (cs) |
| DE (1) | DE50205794D1 (cs) |
| DK (1) | DK1399138T3 (cs) |
| ES (1) | ES2257559T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400080A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010610A (cs) |
| PL (1) | PL367221A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002094255A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0402118D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Polymorphic forms of a GABAA agonist |
| WO2006083682A2 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-10 | H.Lundbeck A/S | Polymorphic forms of a gabaa agonist |
| EP2296633B1 (en) | 2008-05-02 | 2015-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent |
| EP2295593A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-16 | Philippe Marliere | Method for the enymatic production of 3-hydroxy-3-methylbutyric acid from acetone and acetyl-CoA |
| WO2012140276A2 (en) * | 2011-11-17 | 2012-10-18 | Lonza Ltd | Process for the preparation of 3-hydroxy-3-methylbutyric acid or its calcium salts |
| US10647653B2 (en) | 2015-11-19 | 2020-05-12 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Crystal of monovalent cation salt of 3-hydroxyisovaleric acid and process for producing the crystal |
| US11098007B2 (en) | 2016-06-24 | 2021-08-24 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Crystal of amino acid salt of 3-hydroxyisovaleric acid and production method thereof |
| WO2019016883A1 (ja) * | 2017-07-19 | 2019-01-24 | 小林香料株式会社 | ３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸又はその塩の製造方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994006417A1 (en) * | 1992-09-16 | 1994-03-31 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method of reducing blood levels of total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol |
| WO1994014429A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Iowa State University Research Foundation Inc. | Method of promoting nitrogen retention in humans |
| WO1998034897A1 (de) * | 1997-02-10 | 1998-08-13 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-3-methylbuttersäure oder deren salze |
| US6090978A (en) * | 1996-07-19 | 2000-07-18 | Met-Rx Usa, Inc. | Process for manufacturing 3-hydroxy-3-methylbutanoic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE306478T1 (de) * | 1998-09-03 | 2005-10-15 | Firmenich & Cie | Geraniumsäure derivate |
-
2002
- 2002-05-17 AU AU2002338953A patent/AU2002338953B2/en not_active Ceased
- 2002-05-17 CN CNB028135997A patent/CN100542525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-17 JP JP2002590973A patent/JP4166580B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-17 US US10/478,054 patent/US7026507B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-17 EP EP02743039A patent/EP1399138B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 ES ES02743039T patent/ES2257559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 CZ CZ20032965A patent/CZ302823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 PL PL02367221A patent/PL367221A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 CA CA2447417A patent/CA2447417C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-17 WO PCT/EP2002/005435 patent/WO2002094255A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-17 DE DE50205794T patent/DE50205794D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 BR BR0209820-2A patent/BR0209820A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 MX MXPA03010610A patent/MXPA03010610A/es active IP Right Grant
- 2002-05-17 HU HU0400080A patent/HUP0400080A3/hu unknown
- 2002-05-17 DK DK02743039T patent/DK1399138T3/da active
- 2002-05-17 AT AT02743039T patent/ATE317259T1/de active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994006417A1 (en) * | 1992-09-16 | 1994-03-31 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method of reducing blood levels of total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol |
| WO1994014429A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Iowa State University Research Foundation Inc. | Method of promoting nitrogen retention in humans |
| US6090978A (en) * | 1996-07-19 | 2000-07-18 | Met-Rx Usa, Inc. | Process for manufacturing 3-hydroxy-3-methylbutanoic acid |
| WO1998034897A1 (de) * | 1997-02-10 | 1998-08-13 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-3-methylbuttersäure oder deren salze |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S. Nissen et al.:"beta-Hydroxy-bet-methylbutyrate (HMB) supplementation in humans is safe and may decrease cardiovascular risk factors", The Journal of Nutrition,vol. 130, no. 8, 2000 str. 1937-1945, abstract PMID: 10917905 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100542525C (zh) | 2009-09-23 |
| DK1399138T3 (da) | 2006-04-24 |
| HUP0400080A3 (en) | 2004-10-28 |
| HUP0400080A2 (hu) | 2004-05-28 |
| CZ20032965A3 (cs) | 2004-02-18 |
| CN1523983A (zh) | 2004-08-25 |
| CA2447417C (en) | 2011-10-04 |
| BR0209820A (pt) | 2004-06-01 |
| ATE317259T1 (de) | 2006-02-15 |
| AU2002338953B2 (en) | 2006-06-29 |
| PL367221A1 (en) | 2005-02-21 |
| ES2257559T3 (es) | 2006-08-01 |
| US7026507B2 (en) | 2006-04-11 |
| DE50205794D1 (de) | 2006-04-20 |
| JP4166580B2 (ja) | 2008-10-15 |
| WO2002094255A1 (de) | 2002-11-28 |
| EP1399138A1 (de) | 2004-03-24 |
| CA2447417A1 (en) | 2002-11-28 |
| JP2004536065A (ja) | 2004-12-02 |
| US20040143136A1 (en) | 2004-07-22 |
| AU2002338953C1 (en) | 2002-12-03 |
| EP1399138B1 (de) | 2006-02-08 |
| HK1068813A1 (en) | 2005-05-06 |
| MXPA03010610A (es) | 2004-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4021569A (en) | Method of nutritional supplementation for zinc and methionine by ingesting 1:1 zinc methionine complexes | |
| US3941818A (en) | 1:1 Zinc methionine complexes | |
| US6166249A (en) | Creatine pyruvates | |
| TW200413307A (en) | Process and apparatus for preparing acid formates and their use | |
| AU727524B2 (en) | Creatine pyruvates and a method of producing them | |
| FR2464262A1 (fr) | Sels de la (+)-catechine et compositions les contenant, leur preparation et leur utilisation dans le traitement des maladies degeneratives du tissu conjonctif | |
| CZ302823B6 (cs) | Zpusob výroby pevných forem 3-hydroxy-3-methylbutyratu sodného | |
| EP1371289A1 (en) | Choline-silicic acid complex | |
| CZ290893B6 (cs) | Způsob výroby stálých nehygroskopických solí L(-)karnitinu | |
| CN110313618A (zh) | 一种维生素d2微胶囊的制备方法 | |
| CN115626941B (zh) | 一种磷酸替米考星的合成方法 | |
| US4870191A (en) | Silicon containing reaction product | |
| RU2485953C1 (ru) | Комплекс 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат, обладающий антигипоксическим и адаптогенным действием, и способ его получения | |
| HK1068813B (en) | Method for the production of solid formulations of sodium 3-hydroxy-3-methylbutyrate | |
| US5183061A (en) | Silicon compounds in bone treatment | |
| CN106279267B (zh) | 一种磷酸肌酸钠的纯化方法及其无菌粉的制备 | |
| US4188386A (en) | Compositions containing thiocyanic acid and hexamethylene-tetramine, production process and administration thereof as bactericide and mycocide | |
| CA1335570C (en) | Silicon compounds in bone treatment | |
| HU181797B (en) | Process for producing k-3down-vitamine-gamma-cyclodextrin inclusion complex and pharmaceutical compositions containing them as active agent | |
| JPH0670000B2 (ja) | メナジオンコリン重亜硫酸付加物及びその製法 | |
| RU2200423C1 (ru) | Способ получения кормовой добавки на основе диацетата натрия | |
| JPH06508833A (ja) | ジメチルアミノ−ヒドロキシ−アルカンジホスホン酸類およびこれらを含有する医薬組成物 | |
| CN1569829A (zh) | 丁酸之2—氨基—4—甲硫基—（s—氧—s—亚氨基）磷酸盐或丁二酸盐的制取方法 | |
| MXPA98010488A (en) | Creatine pyruvates and method for their production | |
| KR20040015025A (ko) | 페닐렌-비스-벤즈이미다졸-테트라설폰산 이나트륨 염의제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130517 |