JPH0670000B2 - メナジオンコリン重亜硫酸付加物及びその製法 - Google Patents

メナジオンコリン重亜硫酸付加物及びその製法

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JPH0670000B2
JPH0670000B2 JP60263946A JP26394685A JPH0670000B2 JP H0670000 B2 JPH0670000 B2 JP H0670000B2 JP 60263946 A JP60263946 A JP 60263946A JP 26394685 A JP26394685 A JP 26394685A JP H0670000 B2 JPH0670000 B2 JP H0670000B2
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バスフ アクチェン ゲゼルシャフト
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
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    • A23K20/10—Organic substances
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ビタミンＫ活性を有する新規なメナジオンの
重亜硫酸付加物ならびにこの化合物の製造に関する。
２−メチル−ナフトキノン−1,4（メナジオン）が高度
の抗出血作用を有することは、古くから知られている。
したがつてメナジオンはビタミンＫの系列に属し、文献
上メナジオンは主としてビタミン−K3と呼ばれる（ウル
マンス・エンチクロペデイ・デル・テヒニツシエン・ヘ
ミー４版23巻649頁以下参照）。
メナジオンの優れた抗出血作用にもかかわらず、このも
の自体は医学上も動物飼育上もまだ経済的重要性が得ら
れていない。その理由は、メナジオンが水に不溶なこ
と、環境の影響（熱、光）に対し安定性が低いこと、な
らびにメナジオンの皮膚刺激及び炎症を生ずる性質にあ
る。
メナジオンと同等に良好な抗出血作用を有し、そして前
記の欠点を有しないか又は強くは有しない物質は、メナ
ジオンへのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の重亜硫
酸塩の付加化合物である（特に西独特許出願公告103301
7号、フランス特許996080号、米国特許2331808号、英国
特許771180号各明細書参照）。この物質例えばメナジオ
ンへの重亜硫酸ナトリウムの付加生成物は、工業上は一
般にMSB（メナジオンナトリウム重亜硫酸塩）と呼ば
れ、飼料工業ではすでに経済的に重要なものである。
これまでの科学的研究（例えば、M.Carmack、M.B.Moore
及びM.E.Balis著、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイ72巻844〜847頁1950年及びJ.C.Vi
re、G.J.Patrlavche及びG.D.Christian著、アナリテイ
カル・ケミストリー51巻1979年752頁以下参照）ならび
に飼料産業における経験（J.Nir.J.Kafvi及びR.Cohen、
ポウルトリ・サイエンス57巻1978年206〜209頁参照）に
よれば、MSB自体は多く用いられる重亜硫酸塩付加物と
して、光、熱及び水分に対し充分な安定性を有しないこ
とが知られている。
この理由から、MSBを弱塩基の適当な塩と反応させるこ
とによりMSBを水溶性の悪い物質に変えることにより、
その安安性を高めることも研究された。これらの化合物
のうちではメナジオンピリミジノール重亜硫酸塩（MP
B）が最も広く知られた（米国特許3328169号明細書参
照）。この付加物はメナジオンを45.6％の量で含有する
ほか、ジメチルピリミジノール32.6％含有する。しかし
実際に観察されるこの化合物の高い安定性は、異物質の
存在及び意図するわずかな水溶性により得られる。
そこで西独特許出願公開2855851号明細書の記載に従
い、異物のジメチルピリミジノールの安定化作用を、特
定のビタミン例えばビタミンB1又はB5（ニコチン酸又は
ニコチン酸アミド）により代替することが試みられた。
このビタミン付加物は、生理学上の観点からは危険はな
いが、なお次の重大な欠点を有する。
MPBと同様に西独特許出願公開2855851号明細書に記載の
付加物は、いずれも著しくMSBよりも水溶性が低く、そ
してMPBならびに西独特許出願公開2855851号明細書にあ
げられた付加物の製造方法は、いずれも最終的には生成
物がMSBの溶解度に比して本質的により低い溶解度を有
することに基づいている。したがつて本来の希望である
メナジオンを水溶性の良い誘導体に変えることに対し
て、これらの物質は退歩を示すものである。
他方において西独特許出願公開2855851号明細書にあげ
られた化合物は、抗出血作用だけでなく、安定化のため
作用したビタミンの顕著な作用をも有する（同明細書第
８頁第３節参照）。この両作用は、希望の化合物におい
て不可分に結合されている。例えばニコチン酸へのメナ
ジオンスルホン酸の付加化合物を、出血症の予防又は治
療のために適用すると、不可避的に生理学上全く異なる
作用を有するニコチン酸も加えられたことになり、その
逆の場合もそうである。
したがつて本発明の課題は、高度の抗出血作用を示し、
水溶性が良好で、MSBに比して本質的により高い安定性
を有し、異物質不含でかつ希望しない追加の他のビタミ
ン作用を有しないメナジオン付加化合物を開発すること
であつた。さらにこの付加物の製法も課題である。
本発明者らは、水溶液中でナメジオンをコリンの重亜硫
酸塩と反応させ、そして反応生成物を結晶化して取得す
ることにより製造することができる、次式 で表わされる分子式C16H23O6NSのメナジオンコリン重亜
硫酸付加物がこの課題を解決しうるものであることを見
出した。
従来の文献に記載のないメナジオンへのコリン重亜硫酸
付加物（MCB）は、MSBと同等に良好な抗出血作用を有
し、そしてはるかに高い水溶性を示す。例えば室温で安
定でよく撹拌しうるMCBの水溶液を、70％以上のMCB含有
量で製造することができるが、MSBは溶解度が約40％で
あり、MPBのそれはわずか３％にすぎない。
MCBの水溶液は、室温で数か月の貯蔵後もビタミンＫ作
用の減退を示さない。これに対し新たに製造されたMSB
溶液は、20℃で１か月の貯蔵後すでに10〜15％の活性の
損失が認められる。特にMCBが大気から全く吸湿せず、
そして多くのコリン塩と異なり大気に接しても潮解しな
いことは予想外であつた。
本発明の生成物は次の反応式 に従い、メナジオンをコリンの重亜硫酸塩と反応させる
ことにより得られる。
式IIのコリン重亜硫酸塩は、好ましくは例えば市販のコ
リン重炭酸塩の濃厚水溶液を、液状又はガス状の二酸化
硫黄と、pH価が４〜５に低下するまで反応させることに
より、その場で製造される。一般にコリン重炭酸塩溶液
は70〜80％の濃度で、メナジオン１モル当り1.0〜1.1モ
ルの量で用いられる。
コリン重亜硫酸塩は微粉末状メナジオンと、０〜80℃好
ましくは40〜50℃で反応させる。両成分は等モルで又は
メナジオン１モル当りコリン重亜硫酸塩１〜1.1モルの
割合で使用することが好ましい。
反応経過は直接に追跡することができる。なぜならばメ
ナジオンが水に不溶であるのに対し、反応生成物MCBは
水溶性が良いからである。メナジオンがメナジオンコリ
ン重亜硫酸付加物（MCB）の形で完全に溶液中に移行し
たのち、通常は３〜５時間後に、MCBの水中溶解度を低
下させ、かつそれにMCBが不溶又は難溶である、水と混
合しうる溶剤を室温で添加してMCBを晶出させることに
より、MCBを反応混合物から単離することが好ましい。
MCBを、良好にかつ高度に結晶化させる溶剤としては、
例えば３個の炭素原子を有するアルコール又は水と混合
しうるエーテル例えばテトラヒドロフラン又はジオキサ
ンが用いられる。特に適当なものはイソプロパノールで
あつて、このものは粗製反応混合物に対し、通常は50〜
500重量％特に200〜300重量％の量で添加される。結晶
化を完結するために、反応混合物を例えば０℃に冷却す
る。
次いで分離された結晶を、自体既知の手段例えば過に
より、溶液から別して乾燥する。
本発明方法により高収率かつ高純度で得られたメナジオ
ンコリン重亜硫酸付加物は、結晶水不含で、水に対する
優れた溶解度を示し、そしてpH4.5〜5.5の水溶液にされ
る。メナジオンの含量は「USAフアルマコペイア」第15
版394頁に記載の方法により測定することができ、それ
によるとメナジオン含量は47〜48％（理論値48.2％）で
ある。医薬用製剤に使用するためには、MCBを水不含の
低級アルコールからの再結晶によりさらに精製すること
ができる。
生理学上心配のない原料であるコリンを用いて得られる
良好な性質、例えば高純度、優れた水溶性及び高い安定
性によつて、MCBは医薬及び獣医薬の分野において抗出
血剤として使用するため好適である。
MCBの溶解度が高いので、その等張溶液を食塩を添加し
ないで製造することができる。
本質的な有効物質としてMCBを含有する製剤は、例えば
エリキシル剤、軟膏、カプセル剤、錠剤又は無菌の等張
水溶液である。一般にその投与量は、従来普通のメナジ
オン化合物において慣用されるそれと同程度である。
さらにMCBは動物飼育において、例えば飼料又は飲料へ
のビタミン補給源として、出血予防のため使用するに好
適である。
さらさらと流動する可能性又は流動性を改善するため
に、固体のMCBに既知の流動助剤、例えば特殊な珪酸、
燐酸塩又は脂肪酸カルシウム塩を混合してもよい。
MCBの量は、一般に飼料の1kg当り0.1〜5mgである。好ま
しくはまず各種動物の要求に適応して、ビタミンと担持
体から成る対応するビタミン予備混合物を製造する。こ
の有効物質濃厚物中には、MCBが濃厚物1kg当り５〜50g
特に10〜30g存在する。この有効物質濃厚物を他の飼料
成分と混合してプレミツクスとなし、これからさらに他
の成分を混合して本来の飼料を製造する。代表的なビタ
ミン予備混合物は例３に示される。
飲料液中にMCBは１当り１〜5mgの量で含有される。飲
料調製物はMCBを0.5〜2.5％含有する。
例１ 絶えず撹拌しながら75％コリン重炭酸塩水溶液363gに、
ガス状二酸化硫黄をpH4.5になるまで導入する。次いで
撹拌を続けながら40〜45℃で、微粉末状メナジオン258g
を添加する。４時間経過するとメナジオンが完全に溶解
する。イソプロパノール1500mlを加えたのち、反応混合
物を３時間かけて０℃に冷却し、析出した結晶をガラス
器により別する。結晶をイソプロパノール300mlで
洗浄したのち、器上で乾燥空気又は乾燥窒素の通気に
より乾燥する。47.5％（理論値は48.2％）のメナジオン
含量（USA−フアルマコペイアによる）を有する、実際
上無色の融点128℃の結晶が465g得られる。収率は理論
値（使用したメナジオンに対し分析により求めた）に対
し85.6％である。
C16H23O6NS（分子量357） Ｃ Ｈ Ｏ Ｎ Ｓ 計算値（％）53.8 6.4 26.9 3.9 8.9 実測値（％）53.5 6.4 26.6 4.0 8.9 NMRスペクトルは以前に報告された構造と完全に一致す
る。
例２ 重水中の市販MSB及び例１により得られたMCBの各20％溶
液を、80℃に６時間加熱する。加熱前及び加熱後の両溶
液のNMRスペクトルを作製する。加熱試料においてはMCB
はなんら新規なNMR標識が現われず、そして元の線が強
度変化を受けないことが確認される。
同一条件下でのNMR分析評価によれば、MSBの36％が異性
体のビタミンＫ不活性化合物に移行する（ジヤーナル・
オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ65巻19
43年1210頁参照）。
例３

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 で表わされるメナジオンコリン重亜硫酸付加物。
  2. 【請求項２】水溶液中でメナジオンをコリン重亜硫酸塩
    と反応させ、そして反応生成物を結晶化により取得する
    ことを特徴とする、次式 で表わされるメナジオンコリン重亜硫酸付加物の製法。
JP60263946A 1984-11-28 1985-11-26 メナジオンコリン重亜硫酸付加物及びその製法 Expired - Lifetime JPH0670000B2 (ja)

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DE19843443270 DE3443270A1 (de) 1984-11-28 1984-11-28 Menadioncholinbisulfit-addukt und verfahren zu dessen herstellung
DE3443270.1 1984-11-28

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JPS61143345A JPS61143345A (ja) 1986-07-01
JPH0670000B2 true JPH0670000B2 (ja) 1994-09-07

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JP60263946A Expired - Lifetime JPH0670000B2 (ja) 1984-11-28 1985-11-26 メナジオンコリン重亜硫酸付加物及びその製法

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