Verfahren zur Herstellung eines festen pharmazeutischen Präparates mit antihämorrhagischen Eigenschaften.
Die Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung eines festen pharmazeutischen Präparates mit anfihämorrhagisehen Eigenschaften.
Eine grosse Anzahl Naphthoehinone, welche gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasser stoff-S eitenketten enthalten, besitzen die Eigenschaft, das Gerinnen von Blut zu lmter- stützen. Diese Chinone haben sogenannte antihämorrhagische Eigenschaften, wie sie auch das Vitamin K besitzt. Vitamin K1 hat die Formel:
EMI1.1
Einige weniger komp]izierte Verbindungen besitzen gleiehfalls Vitamin-K-Eigensehaften.
Eine derselben ist 2-Methyl-1, 4-naphthoehinon, auch Menadion genannt, mit der Formel
EMI1.2
Es ist bekannt, dass man Bisulfit-Additionsverbindungen mit Menadion herstellen kann, indem man das Menadion in Alkohol und das Bisulfit in Wasser auflöst und die beiden Lösungen mischt. Zur Erzeugung eines festen Produktes war es bisher notwendig, eine grosse Menge Lösungsmittel zu verdampfen. Diese Verdampfung von grossen Flüssigkeitsmengen ist aber kostspielig. Durch das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, die Herstellung dieser Verbindungen zu vereinfachen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines festen pharmazeutischen Präparates mit antihämorrhagisehen Eigenschaften ähnlich dem Vitamin K durch Umsetzung von Menadion mit einem ungiftigen Bisulfit ist dadurch gekennzeichnet, dass das Menadion mit dem Bisulfit in Anwesenheit von so wenig Wasser gemischt wird, dass das Umsetzungsprodukt überwiegend in ungelöster Form anfällt und dass die resultierende Verbindung durch Wärmebehandlung bei höchstens 60 & C getrocknet wird, um die Bei behaitung der antihäm,orrhagischen Eigen- schaften des Präparates zu gewährleisten.
Beispiel 1:
Zwei Mol Natriumbisulfit werden zu einem feinen Pulver zerrieben, das noch durch ein Sieb mit 12 Drähten pro Zentimeter passiert.
Hierauf wird ein Mol Menadion zum Bisulfit zugefügt und die Mischung verrieben. Dann werden ungefähr 16 Mol destilliertes Wasser zugefügt und weitergemischt, bis eine dicke Paste entstanden ist. Dies dauert ungefähr eine halbe bis eine Stunde. Diese Paste wird in einer möglichst dünnen Schicht äuf einer Emailimterlage ausgebreitet und mittels Wärmebehandlung getrocknet, wobei die Temperatur zur sicheren Beibehaltung der antihämorrhagischen Eigenschaften auf höchstens 600 C begrenzt wird. Eine Temperatur von 800 C ist nämlich zu hoch und schädigt das Produkt sehr stark. Gute Resultate werden bei einer Temperatur zwischen 450 C und 500 a entweder im Vakuum oder im Luftstrom erhalten.
Das getrocknete Produkt wird pulverisiert und durch ein Sieb mit 12 Drähten pro Zentimeter gesiebt. Dieses Pulver wird in ungefähr 15 Mol Alkohol suspendiert und durch Bewegen während ungefähr vier Stunden suspendiert gehalten. Der Alkohol braucht nicht rein zu sein, er kann bis zu 5 % Wasser enthalten.
Es ist auch günstig, ein Gemisch von ungefähr 90 % Äthyl- und 10% Methylalkohol zu verwenden. Die Masse wird dann filtriert und mit etwas Alkohol gespült und nochmals bei 45 bis 500 C getrocknet. Das entstehende Pulver enthält ungefähr ein Mol aktives Produkt und ungefähr ein Mol überschüssiges Bisulfit, weleher Überschuss, wie geflmden wurde, als Konservierungs- und Stabilisierungsmittel wirkt. Versuche haben gezeigt, dass das Pulver ungefähr dieselbe Vitamin-l± :-Aktivität besitzt, wie der darin enthaltenen Menge von Menadion entspricht.
Beispiel 2:
Ein Mol Menadion wird mit 10 Mol Wasser zusammengerührt, das zwei Mol gelöstes Kaliumbisulfit enthält. Dadurch entsteht ein mehliger Niederschlag, weicher die gewiluschte aktive Substanz zusammen mit einem Überschuss an Bisulfit enthält. Die Mischung wird bei ungefähr 500C im Vakuum oder einem schwachen Luftstrom getrocknet. Das getrocknete Produkt wird zerrieben, mit ungefähr 31/2 Mol Alkohol versetzt und filtriert. Vor dem Spülen mit Alkohol ist das Produkt gelblich gefärbt, wird aber nachher weiss und scheint lmbeschränkt so zu bleiben.
Beispiel 3:
Ein Mol Menadion wird mit Wasser zusammengerührt, das zwei Mol Ammonium- bisulfit gelöst enthält, derart, dass eine mehlige Masse entsteht. Bei Behandlung dieser Masse gemäss Beispiel 2 wird ein im wesentlichten farbloses Produkt erhalten. Vor der Alkoholbehandlung ist das Produkt eher purpurrot.
Beispiel 4:
Ein Mol Menadion wird mit 6 Mol Wasser gerührt, das 2 Mol Di-n-butylamin-bisulfit enthält, wobei eine mehlige Masse entsteht, die im Vakuum bei 500 C unter einem Luftstrom getrocknet wird. Das Produkt ist in Alkohol löslich. Es wird durch Umrühren in ungefähr drei Mol Äthylacetat gereinigt, durch Filtrieren von Äthylaeetat befreit und hernach mehrere Male mit getrocknetem Äther gewaschen und darnach im Vakuum getrocknet.
Beispiel 5:
Ein Mol Menadion wird mit 5 Mol Wasser zusammengerührt, das zwei Mol Methylaminbisulfit enthält. Nach dem Trocknen dieser Masse im Vakuum bei ungefähr 500 C besitzt das Produkt eine leicht bräunliche Farbe. Es ist in Alkohol löslich. Es kann durch Waschen in Äthylacetat gereinigt werden. Hierauf kann es in Alkohol gelöst werden und darnach durch Zufügen von trockenem Äther, bis kein weiterer Niederschlag mehr entsteht, ausgefällt und im Vaknum-Exsikator getrocknet werden.
Bespiel 6:
Ein Mol Menadion wird mit ungefähr fünf Mol Wasser zusammengerührt, das ungefähr wei hIol Trimethylamln-bisllifit enthält. Die Masse wird wie vorher bei ungefähr 500 C im Vakuum getrocknet. Das Produkt besitzt eine schwach gelbliche Farbe und ist in Alkohol nur schlecht löslich. Es kann dadurch gereinigt werden, dass das Pulver in ungefähr drei Mol Alkohol umgerührt wird, wobei ein weisses, beständiges Produkt erhalten wird.
Beispiel 7 :
Ein Mol Menadion wird mit ungefähr fünf Mol Wasser zusammengerührt, das ungefähr zwei Mol Piperidin-bisulfit enthält. Nach Verdampfen im Vakuum bei ungefähr 500 C ist die Masse von rötliche Farbe. Sie ist in Alkohol löslich. Dieses Produkt kann befriedigend gereinigt werden durch Lösen desselben in Alkohol mit nachfolgendem Niederschlagen mittels trockenem Äther. Der erste Niederschlag ist noch ziemlich flüssig, durch mehrmaliges Behandeln mit trockenem Äther entsteht daraus aber ein Pulver.
Beispiel 8:
Ein Mol Menadion wird mit ungefähr fünf Mol Wasser zusammengerührt, das ungefähr zwei Mol Diäthylamin-bisulfit in Lösung enthält, wobei man dafür sorgt, dass in der resultierenden Paste freies Schwefeldioxyd zugegen ist, damit die Reaktionsmischung sicher kein Sulfit, sondern nur Bisulfit enthält. Nach dem Trocknen dieser Masse im Vakuum bei ungefähr 500 C besteht der Rückstand in einer schwach gefärbten, harzigen Masse mit einigen Kristallen. Er ist in Alkohol schwach löslich. kann aber durch Umrühren der Masse in un- gefähr drei Mol Alkohol zufriedenstellend gereinigt werden, worauf die Masse in trockenen Äther gegossen wird, um einen weissen, festen Niederschlag zu erhalten, welcher das gewünschte Produkt darstellt.
Beispiel 9:
Eine innige pulverförmige Mischung, enthaltend 32 Mol Laktose, ein Mol Menadion und ungefähr 2,4 Mol Natriumbisulfit wird mit ungefähr 400 Mol Wasser angefeuchtet, wobei ein Brei entsteht. Dieser Brei wird in eine dünne Schicht ausgebreitet und im Va knum bei nicht inehr ais 50 C getrocknet, worauf das getrocknete Produkt pulverisiert wird. Das Pulver wird dann wie in den früheren Beispielen mit Alkohol gewaschen und getrocknet und kann dann zu Tabletten gepresst werden.
Als therapeutische Dosis kommen für die Natriumbisulfit-Additionsverbindungen ungefähr zwei bis vier Milligramm in Betracht.
Für die andern Verbindungen ist die Dosis proportional dem Molekulargewicht zu ändern.
Die genaue Strukturformel der Menadion Bisulfit-Verbindungen ist noch nicht sichergestellt.
Es zeigte sieh, dass gewisse Umsetzungsprodukte, die aus äquivalenten Mengen Menadion und Bisulfit aufgebaut sind, therapeu- tisch voll aktiv sind, wogegen andere Produkte, die gleich zusammengesetzt sind, weniger wirksam sind.
Bei den meisten obigen Beispielen kann die wässrige Lösung des Bisulfites durch Auflösen oder Suspendieren der Base in Wasser und Durehbiasen von Schwefeldioxyd durch die Lösung der Base hergestellt werden.
Die Produkte, wie sie gemäss den vorstehenden Beispielen erhalten werden, sind meist leicht gefärbt, aber therapeutiseh einwandfrei. Die Farbe rührt vermutlich in erster Linie von Sulfonatspuren her. Wie oben besehrieben, kann die Farbe in den Fällen, wo die Produkte in Alkohol praktisch unlöslieh sind, dadurch beseitigt werden, dass mit Alkohol gewaschen wird; und in denjenigen Fällen, wo die Produkte alkohollöslieh sind, durch Ausfällung mit Äther.
Wässrige Lösungen der Menadion-Bisulfit- Verbindungen sind sehr geeignet für Ein spritzungen. Die Verbindungen können jedoch auch oral verabreicht werden, wobei sie durch den Darm absorbiert werden. Bei Patienten, denen in ihrem System eine gewisse Menge von Gallensalzen fehlt, ist es zweekmässig, gleichzeitig eine entsprechende Dosis dieser Salze m verabreichen, um das gewünschte Resultat zu erreichen. Die Verbindungen sind bei den pH-Werten des Magens und der Darmflüssigkeit löslich und stabil.