JP2014012741A - 医薬薬剤の加工性を改良するための固体担体粒子の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩と、複数の固体担体粒子とを含む組成物、ならびにシトクロムP−450の活性を抑制するために該組成物を使用する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それぞれが表面および/または孔を有する複数の固体担体粒子と、その固体担体粒子の孔中もしくは表面上の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩とを含む組成物を提供する。
【選択図】図1
Description
本出願は、2008年5月2日に出願された米国仮特許出願第61/049,935号、2009年2月6日に出願された米国仮特許出願第61/150,655号、および2009年2月6日に出願された米国仮特許出願第61/150,652号に対する優先権を主張する。これらの出願の各々の全内容は、本明細書において参考として援用される。
特許文献1は、ある種の特定の医薬組成物中での、熱分解的に生成された二酸化シリコーンベースの顆粒材料の使用について論じている。顆粒材料とさらなる物質(例えば医薬として活性な成分)からなる吸着質についても論じられている。
式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩が、ある種の特定の固体担体粒子(例えばシリカ誘導体)と組み合わされる場合、得られる組み合わせは、予想外に改良された物理的性質を有する。例えば、式(I)の化合物および実施例2におけるコロイド状二酸化ケイ素出発材料が、天然に吸湿性であるという事実にもかかわらず、得られる組み合わせの吸湿性は、比較的低い。さらに、得られる組み合わせは、式(I)の化合物の高い充填性、許容される物理的および化学的安定性、迅速な薬物放出特性、および優れた圧縮性を有する、流動性の粉末である。したがって、得られる組み合わせは、薬物放出特性に優れ、錠剤破砕性が低く、化学的および物理的安定性に優れ、残留溶媒の量が少ない固体剤形(例えば錠剤)に、容易に加工することができる。本発明の組成物は、HIVなどのウイルス性感染症の治療に使用するための式(I)の化合物の商業的発展を助長する著しい進歩を表す。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
それぞれが表面および/または孔を有する複数の固体担体粒子と、該固体担体粒子の孔中または表面上の式(I)の化合物:
(化7)
または医薬として許容されるその塩とを含む組成物。
(項目2)
前記固体担体粒子が、それぞれ、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはタルクを含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記複数の固体担体粒子が、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が約10から約120ミクロンであり、BET表面積が約40から約400m 2 /gである複数のシリカ粒子を含む、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記シリカが親水性のヒュームドシリカである、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記シリカ粒子の平均粒径が、20〜40ミクロンである、項目3から4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
前記シリカ粒子のBET表面積が、少なくとも150m 2 /gである、項目3から5のいずれか一項に記載の組成物。
(項目7)
前記式(I)の化合物が、前記シリカ粒子の孔中および表面上に被覆される、項目3から6のいずれか一項に記載の組成物。
(項目8)
前記固体担体粒子に対する前記式(I)の化合物の重量百分率が50%±10%である、項目1から5のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
医薬として許容される1種または複数の賦形剤をさらに含む医薬組成物である、項目1から8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
経口投与のために調合される、項目9に記載の組成物。
(項目11)
錠剤である、項目10に記載の組成物。
(項目12)
前記式(I)の化合物が、99±1%という濃縮された濃度の式(Ia)の立体異性体:
(化8)
を含む、項目1から11のいずれか一項に記載の組成物。
(項目13)
前記式(I)の化合物:
(化9)
と、適切な溶媒と、複数の固体担体粒子とを組み合わせて混合物を提供することを含む方法。
(項目14)
前記固体担体粒子が、それぞれ、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはタルクを含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記複数の固体担体粒子が、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が約10から約120ミクロンであり、BET表面積が約40から約400m 2 /gである複数のシリカ粒子を含む、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記シリカ粒子が親水性のヒュームドシリカである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記シリカ粒子の平均粒径が20〜40ミクロンである、項目15または16の方法。
(項目18)
前記シリカ粒子のBET表面積が、少なくとも150m 2 /gである、項目15から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記式(I)の化合物の重量を前記シリカ粒子の重量によって割った値が1.0±0.5である、項目15から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
溶媒が(C 1 〜C 6 )アルコールである、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
溶媒がエタノールを含む、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
項目13から21のいずれか一項に記載される方法によって調製される生成物。
(項目23)
1)式(I)の化合物:
(化10)
または医薬として許容されるその塩と、2)複数の固体担体粒子とを含む錠剤。
(項目24)
前記固体担体粒子が、それぞれ、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはタルクを含む、項目23に記載の錠剤。
(項目25)
前記複数の固体担体粒子が、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が約10から約120ミクロンであり、BET表面積が約40から約400m 2 /gである複数のシリカ粒子を含む、項目23に記載の錠剤。
(項目26)
別の治療剤をさらに含む、項目23から25のいずれか一項に記載の錠剤。
(項目27)
3)微結晶性セルロース;4)ヒドロキシプロピルセルロース;5)クロスカルメロースナトリウム;および6)ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、項目23に記載の錠剤。
(項目28)
前記式(I)の化合物が、99±1%という濃縮された濃度の式(Ia)の立体異性体:
(化11)
を含む、項目23から27のいずれか一項に記載の錠剤。
(項目29)
約10mgの前記式(I)の化合物と;約115mgの前記シリカ粒子と;約151mgの微結晶性セルロースと;約6mgのヒドロキシプロピルセルロースと;約15mgのクロスカルメロースナトリウムと;約3mgのステアリン酸マグネシウムとを含む、項目25から28のいずれか一項に記載の錠剤。
(項目30)
約25mgの前記式(I)の化合物と;約115mgの前記シリカ粒子と;約136mgの微結晶性セルロースと;約6mgのヒドロキシプロピルセルロースと;約15mgのクロスカルメロースナトリウムと;約3mgのステアリン酸マグネシウムとを含む、項目25から28のいずれか一項に記載の錠剤。
(項目31)
約100mgの前記式(I)の化合物と;約115mgの前記シリカ粒子と;約61mgの微結晶性セルロースと;約6mgのヒドロキシプロピルセルロースと;約15mgのクロスカルメロースナトリウムと;約3mgのステアリン酸マグネシウムとを含む、項目25から28のいずれか一項に記載の錠剤。
(項目32)
複数の固体担体粒子と;式(Ia)の化合物と;フマル酸テノホビルジソプロキシルと;エムトリシタビンと;エルビテグラビルとを含む医薬組成物。
(項目33)
前記固体担体粒子が、それぞれ、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはタルクを含む、項目32に記載の医薬組成物。
(項目34)
前記複数の固体担体粒子が、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が10から120ミクロンであり、BET表面積が40から400m 2 /gである複数のシリカ粒子を含む、項目33に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記シリカが親水性のヒュームドシリカである、項目34の組成物。
(項目36)
前記シリカ粒子の平均粒径が20〜40ミクロンである、項目34から35のいずれか一項に記載の組成物。
(項目37)
前記シリカ粒子のBET表面積が少なくとも150m 2 /gである、項目34から36のいずれか一項に記載の組成物。
(項目38)
前記式(I)の化合物が、前記シリカ粒子の孔中および表面上に被覆される、項目34から37のいずれか一項に記載の組成物。
(項目39)
前記シリカ粒子の重量に対する前記式(I)の化合物の重量の割合が、1±0.05%である、項目34から38のいずれか一項に記載の組成物。
(項目40)
経口投与のために調合される、項目34に記載の組成物。
(項目41)
錠剤として調合される、項目40に記載の組成物。
(項目42)
本明細書に記述する通りの組成物または方法。
式(I)の化合物は、光学活性形およびラセミ形で存在する可能性があり、光学活性形およびラセミ形で単離できることが、当業者には理解されるであろう。ある種の化合物は、多型性を示す可能性がある。本発明は、式(I)の化合物の、本明細書に記載される有用な特性を有する、任意のラセミ、光学活性、多型、または立体異性の形、あるいはそれらの混合物を包含し、光学活性形を調製する方法(例えば、再結晶技術によるラセミ形の分割による、または光学活性のある出発材料からの合成による、またはキラル合成による、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によるなど)が、当分野で周知の方法であることを理解するべきである。
式(I)の化合物は、もたらされる組み合わせが、親化合物よりも容易に調合可能な物理的性質を有するとの条件で、任意の適切な固体担体と組み合わせることができる。例えば、適切な固体担体としては、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、およびタルクが挙げられる。本発明の一実施形態では、固体担体は、ケイ酸カルシウム(Zeopharmなど)またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(Neusilinなど)を含むことができる。本明細書では、固体担体上に「充填される」ものとしては、それだけには限らないが、固体担体の孔中および表面上に被覆される、式(I)の化合物が挙げられる。
AG、Dusseldorf、Germanyから入手可能である。しかし、本明細書に記載されるシリカ材料と同様の物理および化学的特性を有する他の材料も使用することができる。
式(I)の化合物は、任意の適切な方法を使用して、固体担体上に充填することができる。例えば、式(I)の化合物は、以下によって、固体担体上に充填することができる:a)例えば、下の実施例1に記載する通りに、固体担体上に該化合物の溶液(例えば、エタノールなどのアルコール溶媒中に該化合物を入れた溶液)を吹き付けること;b)式(I)の化合物と、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタンなどの揮発性溶剤)と、固体担体を組み合わせて、溶媒を蒸発させて、得られた固体物質を単離すること;あるいはc)式(I)の化合物と、適切な揮発性溶剤(例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素)と、固体担体とを組み合わせ、逆溶剤(antisolvent)(例えば、ヘキサンまたはヘプタンなどの高度に無極性の溶媒)を加え、得られた固体物質を(実施例4に示す通りに)単離すること。
一実施形態では、本発明は、選択される投与経路(例えば、経口など)に適合された様々な形の、ヒト患者などの哺乳類宿主に投与することが可能な、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
国際特許出願公開第WO2008/010921号に論じられる通り、式(I)の化合物は、例えばシトクロムP−450モノオキシゲナーゼを阻害することによって、同時投与される薬物の薬物動態を向上させる。したがって、別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含むことができる。
ある特定の実施形態では、本発明は、1)式(I)の化合物と、2)複数の固体担体粒子と、3)HIVプロテアーゼ阻害化合物、HIV非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIVヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HCVの非ヌクレオシド系阻害剤、CCR5阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1種のさらなる治療剤と、4)医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
1859、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン(delaviridine)、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、TMC−278(リルピビリン(rilpivirene))、BILR 355 BS、VRX 840773、UK−453061、RDEA806、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(Racivir)(±−FTC)、D−d4FC、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン(apricitibine)AVX754、アムドキソビル、KP−1461、およびフォサルブジンチドキシル(以前は、HDP 99.0003)、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アデフォビルジピボキシル、GS−9131、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、L−870810、MK−0518(ラルテグラビル)エルビテグラビル、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048、BA 011、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、FB006M、TRI−1144、AMD−070、SP01A、BMS−488043、BlockAide/CR、イムニチン(immunitin)、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−1,2,4−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロック、ビクリビロック、およびマラビロック、シクロスポリン、FK−506、ラパマイシン、パクリタキセル、タキソテール、クラリスロマイシン、A−77003、A−80987、MK−639、サキナビル、VX−478、AG1343、DMP−323、XM−450、BILA 2011 BS、BILA 1096 BS、BILA 2185 BS、BMS 186,318、LB71262、SC−52151、SC−629(N,N−ジメチルグリシル−N−(2−ヒドロキシ−3−(((4−メトキシフェニル)スルホニル)(2−メチルプロピル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)−3−メチル−L−バリンアミド)、KNI−272、CGP 53437、CGP 57813、およびU−103017からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる治療剤と;4)医薬として許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、式(I)の化合物を含む本発明の組成物を、例えばシトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害するために、単独で使用することができる。別の実施形態では、本発明の組成物を、他の活性な治療成分または治療剤と組み合わせて使用することができる。好ましくは、他の活性な治療成分または治療剤は、シトクロムP450酵素(例えば、1A2、2B6、2C8、2C19、2C9、2D6、2El、3A4、5、7などのモノオキシゲナーゼ酵素)による酸化的代謝によって代謝されるまたは代謝を受けやすいものである。
lpivirene))、エファビレンツ、BILR 355 BS、VRX 8407
73、UK−453061、RDEA806、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン(apricitibine)(AVX754)、アムドキソビル、KP−1461、フォサルブジンチドキシル(以前はHDP 99.0003)、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アデフォビルジピボキシル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、L−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、エルビテグラビル、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048、およびBA
011、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、FB006M、およびTRI−1144、AMD−070、侵入阻害剤、SP01A、BMS−488043、BlockAide/CR、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、イムニチン、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)、CCR5mAb004、BAS−100、SPI−452、REP 9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、アンプリジェン(Ampligen)、HRG214、サイトリン(Cytolin)、VGX−410、KD−247、AMZ 0026、CYT 99007A−221 HIV、DEBIO−025、BAY
50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS 119、ALG 889、およびPA−1050040(PA−040)。
0026、CYT 99007A−221 HIV、DEBIO−025、BAY 50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS 119、ALG 889、およびPA−1050040(PA−040)。
本明細書に明らかにされる特定の実施形態は、実例のためのものであり、本発明の他の実施形態を、いかなる形であれ排除しない。
式(I)の化合物:
第1の混合物を任意選択で混合することと;
この混合物に、医薬として許容される1種または複数の賦形剤(例えば充填剤、結合剤、および崩壊剤)を任意選択で加えて、第2の混合物を提供することと;
この混合物に任意選択で別の治療剤を加えることと;
第2の混合物を任意選択で混合することと;
第2の混合物に任意選択で水を加えて、湿った粒状体を提供することと;
湿った粒状体を任意選択で脱凝集させることと;
任意選択で乾燥させて、固体粒子を含む乾燥された材料を提供することと;
固体粒子のサイズを任意選択で小さくして、第3の混合物を提供することと;
第3の混合物と医薬として許容される滑沢剤とを任意選択で組み合わせて、第4の混合物を提供することと
を含む方法を提供する。
式(Ia)の化合物またはその塩は、国際特許出願公開第WO2008/103949号(例えば、254ページを参照のこと)に記載されている通りに、式Xの酸塩(式中、Mは、対イオンである)を式IXのアミンとカップリングさせて、式(Ia)の対応するアミドを形成させることによって調製することができる。
本発明の典型的な組成物の調製
上に述べた通りに調製した、式(Ia)の化合物のエタノール溶液を、以下の調製において使用した。
1.化合物溶液374g(0.64M)、ならびに賦形剤:コロイド状二酸化ケイ素195.5g、微結晶性セルロース103.7g、ヒドロキシプロピルセルロース10.2g、クロスカルメロースナトリウム25.5g、およびステアリン酸マグネシウム5.1gを秤量する。溶液濃度および不純物含有量に基づいて化合物の重量を補正し、それに伴い、微結晶性セルロースの重量を低下させる。
2.3Lの高剪断造粒機にコロイド状二酸化ケイ素を加え、150rpmのインペラ速度で粉体床を混合しながら、6〜8分かけて、コロイド状二酸化ケイ素上に化合物溶液を吹き付ける。
3.コロイド状二酸化ケイ素混合物内に化合物溶液を均一に分配するために、さらに2分間ブレンドする。
4.高剪断造粒機/ミキサーに、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを加え、1分間ブレンドする。
5.湿気によって、ブレンド混合物が粒状化される。150rpmのインペラと1800rpmのチョッパーで混合しながら、精製水を加え、適切な顆粒を形成する(水は約250から300g)。水を加えた後、1分間、同じインペラおよびチョッパー設定を用いて塊を湿らせる。さらなる水を加え、必要に応じて、追加の湿式塊状化を実施して、顆粒形成を完了させる。
6.湿った顆粒をミルまたはふるいに通過させ、脱凝集させて任意の大きな塊とする。
7.湿った顆粒を流動床乾燥機に移し、75℃の入口温度で顆粒を乾燥させる。1.0%以下の水分含有量(乾燥減量(LOD)によって決定される)まで顆粒を乾燥させる。
8.インペラが1250rpmで回転し、ミルスクリーンに0.032インチの円が開いているミルに、乾燥させた顆粒を通過させる。
9.適切なサイズのタンブルブレンダーに、粉砕された乾燥させた顆粒を加える。
10.粉砕された乾燥させた顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、3分間ブレンドして、最終の粉末ブレンドを産生する。
11.この最終の粉末ブレンドを、錠剤成形機(tablet press)を使用して錠剤に圧縮する。
本発明の典型的な組成物に関する吸水率評価
AEROPERL(登録商標)300(ヒュームドシリカ)と、該化合物と、50.0%(w/w)の該化合物を充填したAEROPERL(登録商標)300(ヒュームドシリカ)のサンプルとの吸水率を、以下で述べる通りに測定した。
本発明の典型的な組成物に関する圧縮率評価
本発明の組成物、すなわち50.0%(w/w)の該化合物で充填されたAEROPERL(登録商標)300(ヒュームドシリカ)のサンプルの圧縮率を、該化合物を充填しない同様の組成物の圧縮率と比較した。圧縮率は、3/8インチの縁が斜めに加工された丸い平らな表面の1セットの道具を備える実験室用水圧プレス(Fred Carver,Inc.、Wabash、IN、USA)を使用して決定した。粉末ブレンドを、約300mgの重量の圧縮体に圧縮し、500から2000lbの範囲の力の圧縮力で、錠剤に圧縮した。
C=9.807×l0−2Pa・kg−1・cm2
T=圧縮体厚さ(cm)
D=圧縮体直径(cm)
式(I)の化合物を、実施例1に記載される通りにヒュームドシリカ上に充填し、得られた材料を、圧縮率研究のために使用した。
Aeroperl上の化合物Iの調製
式(Ia)(60g)の化合物をジクロロメタン(300mL)に入れた溶液に、Aeroperl(60g)を装入し、混合物を少なくとも30分間攪拌した。この期間の後、ヘプタン(1.8L)を、1時間かけてゆっくりと装入した。得られたスラリーを約1時間攪拌し、固体を濾過によって単離した。生成物層を、ヘプタン(500mL)で洗浄した。得られた固体生成物を、約24時間、室温で真空中で乾燥させた。Aeroperl(約50重量%)上の式(I)の化合物を白色粉末として単離した(生成物112g、収率92.5%)。
本発明の典型的な製剤
以下は、式Ia、II、III、およびIVの化合物を含む、本発明の典型的な医薬剤形を例示する。
本発明の典型的な組成物
一実施形態では、本発明は、式(Ia)の化合物と、式(II)の化合物と、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が約10から約120ミクロンであり、BET表面積が約40から約400m2/gである複数のシリカ粒子とを含む組成物を提供する。ここでは、式(II)の化合物に対する式(Ia)の化合物の割合は、重量で1±0.5である。
本発明の典型的な組成物
一実施形態では、本発明は、150mg±10%の式Iaの化合物と;150mg±10%の式IIの化合物と;200mg±10%の式IIIの化合物と;300mg±10%の式IVの化合物とを含む組成物を提供する。
本発明の典型的な錠剤の調製
式Ia、II、III、およびIVの化合物を含有する、一定用量の組み合わせ錠剤の製造手順は、次のステップを含む:1)式IIの化合物の流動床造粒および乾燥、2)式Iaの化合物の高剪断造粒および流動床乾燥、3)式IIIの化合物の乾式造粒および式IVの塩の乾式造粒、4)式IIIの化合物の乾式造粒物を粉砕すること、および式IVの塩の乾式造粒物を粉砕すること、5)式IIIの化合物と式IVの塩をブレンドすること、6)式Iaの化合物と式IIの化合物をブレンドすること、7)式Iaと式IIの化合物のブレンドからなる一方の層と、式IIIと式IVの化合物のブレンドからなるもう一方の層とを用いて二層圧縮し、錠剤を形成すること、8)錠剤を被覆すること、および9)被覆された錠剤を包装すること。式(Ia)の化合物は、実施例1に記載した高剪断造粒および流動床乾燥プロセスを使用して、上のステップ2)で、ヒュームドシリカ上に充填した。
本発明の典型的な組成物の調製
固体担体としての二酸化ケイ素を有する本発明の典型的な組成物を、以下で述べる通りに調製した。
1.化合物溶液7.7g(エタノール中)、ならびに賦形剤:二酸化ケイ素3.83g、微結晶性セルロース2.03g、ヒドロキシプロピルセルロース0.2g、クロスカルメロースナトリウム0.5g、およびステアリン酸マグネシウム0.1gを秤量する。溶液濃度および不純物含有量に基づいて化合物の重量を補正し、それに伴い、微結晶性セルロースの重量を低下させる。
2.乳鉢に二酸化ケイ素(syloid 244)を加え、乳棒で粉末を混合しながら、1〜2分かけて二酸化ケイ素上に化合物溶液を注ぐ。
3.二酸化ケイ素混合物内に化合物溶液を均一に分配するために、さらに2分間混合する。
4.乳鉢に、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを加えて、1分間混合する。
5.湿気によって、ブレンド混合物が粒状化される。乳棒で混合しながら精製水を加えると、適切な顆粒が形成される(水は約7.5g)。
6.湿った顆粒をふるいに通過させ、脱凝集させて任意の大きな塊とする。
7.湿った顆粒を棚段乾燥機に移し、50℃で顆粒を乾燥させる。1.0%以下の水分含有量(乾燥減量(LOD)によって決定される)まで顆粒を乾燥させる。
8.乾燥させた顆粒をふるいに通過させる。
9.適切なサイズのタンブルブレンダーに、粉砕された乾燥させた顆粒を加える。
10.粉砕された乾燥させた顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、1分間ブレンドして、最終の粉末ブレンドを産生する。
11.この最終の粉末ブレンドを、錠剤成形機を使用して錠剤に圧縮する。
本発明の典型的な組成物の調製
本発明の典型的な組成物を、以下で述べる通り、また図4に示す通りに調製した。
1.Aeroperl中に充填された(実施例4に記載される通りに調製された)化合物I74.4g、ならびに賦形剤:微結晶性セルロース20.1g、クロスカルメロースナトリウム5.02g、およびステアリン酸マグネシウム0.5gを秤量する。シリカ上の化合物の充填率(%)および不純物含有量に基づいて化合物の重量を補正し、それに伴い、微結晶性セルロースの重量を低下させる。
2.ブレンダーに、Aeroperl中の化合物I、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを加える。5分間ブレンドする。
3.ステアリン酸マグネシウムを加えて、3分間ブレンドする。
4.ローラーコンパクター(roller compactor)を用いて粒状体ブレンドを乾燥させる。以下のパラメータを使用する:ギャップ=1.5mm、3.0kNの力、および画面サイズ0.8mm。
5.顆粒をミルまたはふるいに通過させ、より大きな顆粒を壊す。
6.この最終の粉末ブレンドを、錠剤成形機を使用して錠剤に圧縮する。
本発明の典型的な組成物の調製
本発明の典型的な組成物は、以下で述べる通り、また図5に示す通りに調製することができる。Aeroperlに充填された(実施例4に記載される通りに調製された)化合物I 40.9g、ならびに賦形剤:微結晶性セルロース15.8g、クロスカルメロースナトリウム3.0g、およびステアリン酸マグネシウム0.3gを秤量する。シリカ上の化合物の充填率(%)および不純物含有量に基づいて、化合物の重量を補正し、それに伴い、微結晶性セルロースの重量を低下させる。
1.ブレンダーに、Aeroperl中の化合物I、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを加える。5分間ブレンドする。
2.ステアリン酸マグネシウムを加えて、3分間ブレンドする。
3.この最終の粉末ブレンドを、錠剤成形機を使用して錠剤に圧縮する。
本発明の典型的な製剤
以下は、ヒトにおける治療または予防的使用のための、式Iの化合物(「化合物X’」)を含有する典型的な医薬品剤形を例示する。
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