CN101961317A - 受控制的凝聚 - Google Patents

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Abstract

利用受控制的凝聚方法、即能够使颗粒大小受控制生长的方法制备颗粒物的方法。该方法特别适用于制备包含水溶性较低和/或易于化学分解的治疗性和/或预防性活性物质的药物组合物。该方法包含i)将包含载体的第一组合物喷在包含固体物质的第二组合物上，其中载体以液体形式存在于第一组合物中，熔点约为5℃或更高，而第二组合物的温度最高为对应于该载体和/或载体组合物熔点的温度，以及ii)利用混合或其它机械方法处理其上喷有第一组合物的第二组合物，从而获得颗粒物。

Description

受控制的凝聚 
发明领域
本发明涉及通过受控制的凝聚方法、即能够使颗粒大小受控制生长的方法制备颗粒物的方法。该方法特别适用于制备包含水溶性较低和/或易于化学分解的治疗性和/或预防性活性物质的药物组合物。利用该新方法，可以制备具有有关下列方面改进特性的化合物，即体外溶解试验证明可从该组合物中释放活性物质和/或该组合物的储存期提高。 
本发明还涉及利用该新方法获得的颗粒物以及包含该颗粒物的药物组合物。所获颗粒物显示优良的流动性和可压缩性，并具有优良的压片特性。 
发明背景 
需要开发新的、以及改进的方法，制备供口服使用的药物组合物，能够以合适方式从组合物中释放活性物质，以使循环系统能够吸收该活性物质。 
发明详述 
本发明提供了受控制的凝聚的方法，即颗粒物的颗粒大小受控制生长。使用制备颗粒物的方法(见下文)提供受控制的凝聚。 
本发明也提供了制备颗粒物的方法，该方法包含 
i)将包含载体的第一组合物喷在包含固体物质的第二组合物上，其中所述载体以液体形式存在于第一组合物中，熔点约为5℃或更高、例如约10℃或更高、约20℃或更高、或约25℃或更高，而第二组合物的温度最高为对应于该载体和/或载体组合物熔点的温度，例如比该载体和/或该载体组合物的熔点低至少约2℃、至少约5℃、或至少约10℃，以及 
ii)利用混合或其它机械方法处理其上喷有第一组合物的第二组合物，从而获得颗粒物。 
该方法能使一种载体高载量(load)掺入固体物质中，例如因其溶解性质，可以高载量较低水溶性的治疗性和/或预防性活性物质。该载体一般为固体或半固体，一般具有粘性、油性或蜡质的特征。但该载体也可能在室温乃至低于室温5℃下为流体，在此情况下，期望通过冷却第二组合物来完成该方法。利用该新型受控制的凝聚方法，可以制备高载量载体的颗粒物，所得颗粒物呈现固体形式的颗粒状粉末。利用该新方法获得的颗粒物在流动性、体积密度、可压缩性方面具有优良特性，因而适用于制备例如片剂。尽管该颗粒物可能高荷载相当粘性特征的载体，但所制备的颗粒物即便有也是极少附着于压片器和/或于片剂制备过程中损失(dies)。 
制备粒状产品的方法描述于EP-A-O306465(Lejus MedicalAktiebolag)、JP 60184378(Takeda)以及WO 01/22941(H.LundbeckA/S)。然而，这些文件均未描述下列制备颗粒物的方法，该方法可以掺入如下定义的较大量的载体，并同时控制所获颗粒的大小。 
载体及载体组合物 
如上所示，本发明颗粒物制备方法的重要步骤是加入载体或载体组合物。该载体为熔点至少约25℃的类型，例如至少约30℃、 至少约35℃、或至少约40℃。出于实际原因，熔点不可能太高，因此载体熔点一般至多约为300℃，例如至多约250℃、至多约200℃、至多约150℃、或至多约100℃。若熔点较高，则在载体传递到喷雾装置的过程中很难保证维持所需的足够高的温度，以提供喷雾物形式的熔化载体(或载体组合物)。另外，在例如载体组合物中包括治疗性和/或预防性活性物质的情况下，较高温度可能促进如氧化或其它类型的物质分解。 
本文利用DSC(Differential Scanning Calorimetry，差异扫描量热法)测定熔点。将线性增加的DSC曲线与温度轴相交的温度确定为熔点(细节见图8)。 
合适的载体通常是这样的物质，其在药物制备中用作所谓的熔融的粘合剂(melt binders)或固体溶剂(以固体剂型)、或助溶剂或局部使用的药物成分。 
载体可能是亲水性、疏水性和/或可能具有表面活性特性。一般而言，亲水性和/或疏水性载体适用于制备包含水溶性较低的治疗性和/或预防性活性物质的药物组合物，和/或设计为即刻或非控性(non-modified)从药物组合物中释放活性物质的情况下。另一方面，疏水性载体通常用于制备控释(modified realease)的药物组合物。简述以上考虑来说明一般原则，但很多情况涉及其它载体组合及其它目的，因此上述例子不应以任何方式限制本发明。 
合适载体的例子有亲水性载体、疏水性载体、表面活性剂或其混合物。 
典型的合适亲水性载体可选自：聚醚二醇(polyether glycol)，例如聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆(poloxamer) 及其混合物，或选自：木糖醇、山梨糖醇、酒石酸钠钾、蔗糖三山萮酯(tribehenate)、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸(behenic acid)、氢醌单甲醚、乙酸钠、富马酸乙酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire 50/13、其它Gelucire类型，例如Gelucire 44/14等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇及其混合物。 
本发明方法使用的疏水性载体可能选自：直链饱和烃、失水山梨糖醇酯、石蜡；脂肪和油脂，例如可可油、牛脂、猪油、聚醚二醇酯；高级脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸，高级醇例如十六烷醇、十八烷醇、低熔点蜡例如单硬脂酸甘油、氢化脂、肉豆蔻醇、十八烷醇、取代和/或非取代的甘油单酯、取代和/或非取代的甘油二酯、取代和/或非取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡(japan wax)、乙酰甘油单酯、NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。 
在一个引人关注的实施方案中，该载体为平均分子量约400-约35,000的聚乙二醇，例如约800-约35,000、约1,000-约35,000，例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6,000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000、或聚乙二醇35,000。某些情况下可能使用分子量约35,000-约100,000的聚乙二醇。 
在另一引人关注的实施方案中，该载体为分子量约2,000-约7,000,000的聚环氧乙烷(polyethylene oxide)，例如约2,000-约100,000、约5,000-约75,000、约10,000-约60,000、约15,000-约50,000、约20,000-约40,000、约100,000-约7,000,000，例如约100,000-约1,000,000、约100,000-约600,000、约100,000 -约400,000、或约100,000-约300,000。 
在另一实施方案中，该载体为聚羟体(poloxamer)，例如Poloxamer188、Poloxamer 237、Poloxamer 338或Poloxamer 407、或氧化乙烯和氧化丙烯的其它嵌段共聚物，例如 
Figure G2010100046577D00051
和/或 
Figure G2010100046577D00052
系列。合适的 
Figure G2010100046577D00053
系列嵌段共聚物包括分子量约3,000或更多的聚合物，例如约4,000-约20,000和/或粘度(Brookfield)约200-约4,000cps，例如约250-约3,000cps。合适的例子包括 F38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合适的 系列嵌段共聚物包括分子量约8,000或更多的聚合物，例如约9,000-约35,000和/或粘度(Brookfield)约500-约45,000cps，例如约600-40,000cps。室温为膏状的物质于60℃测定上述粘度，室温为固体的物质则于77℃测定。 
该载体还可能是失水山梨糖醇酯(sorbitan ester)，例如失水山梨糖醇二异硬脂酸酯、失水山梨糖醇二油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、失水山梨糖醇三异硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯或其混合物。 
该载体组合物当然可能包含不同载体的混合物，例如亲水性和/或疏水性载体的混合物。 
在另一引人注目的实施方案中，该载体是表面活性剂或具有表面活性特性的物质。可以预料，此类物质参与湿润例如轻微可溶的活性物质，从而有助于提高该活性物质的溶解性特征。 
下文给出了表面活性剂的例子。为了适合用作载体，必需满足此处所述熔点和/或粘度的条件。然而，下文所列一般包括表面活性剂，因为也可能将表面活性剂以药物可接受的赋形剂形式加入载体组合物中。 
在本发明的方法中，可能就其本身或以载体组合物的形式使用载体。载体组合物包含一种或多种载体，可选连同一种或多种其它成分。因此，载体组合物可能包含亲水性和/或疏水性载体、和/或表面活性剂的混合物。载体组合物可能还包含一种或多种治疗性和/或预防性活性物质、和/或一种或多种药物可接受的赋形剂。 
用于载体组合物(以及-如上所述-载体本身)的合适赋形剂为表面活性剂，例如Lipocine，Inc名下的WO 00/50007所公开的亲水性和/或疏水性表面活性剂。合适的表面活性剂的例子有 
i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸单酯或双酯、或其混合物，例如聚乙二醇的月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸单酯或双酯，聚乙二醇可能选自PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG 8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG 32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000， 
ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即类似于如上所述的酯，但为各脂肪酸的甘油酯形式； 
iii)例如植物油如氢化蓖麻油、扁桃油、棕榈仁油、蓖麻油、杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈仁油等的甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨糖醇酯， 
iv)聚甘油化脂肪酸，例如聚硬脂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚蓖麻油酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯， 
v)丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯等， 
vi)单和双甘油酯，例如甘油单油酸酯、甘油双油酸酯、甘油单和/或双油酸酯、甘油辛酸酯、甘油葵酸酯等； 
vii)甾醇及甾醇衍生物； 
viii)聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯(polyethylene glycolsorbitan fatty acid esters)(PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯)，例如上述各种分子量的PEG与各种 系列的酯； 
ix)聚乙二醇烷基醚，例如PEG油基醚和PEG月桂基醚； 
x)糖酯，例如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯； 
xi)聚乙二醇烷基酚，例如 
Figure G2010100046577D00072
X或N系列； 
xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如 
Figure G2010100046577D00073
系列、 
Figure G2010100046577D00074
系列、 等。这些多聚物的一般术语为”泊洛沙姆”，在本文中的相关例子有Poloxamer 105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407； 
xiii)失水山梨糖醇脂肪酸酯，如 
Figure G2010100046577D00076
系列或 
Figure G2010100046577D00077
系列，例如失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯等； 
xiv)低醇脂肪酸酯，例如油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯。 
xv)离子表面活性剂，包括阳离子、阴离子和两性离子表面活性剂，例如脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸酯、硫酸酯和磺酸酯等。 
如果载体组合物中存在表面活性剂或其混合物，则表面活性剂的浓度一般约0.1-75％w/w，例如约0.1-约20％w/w、约0.1-约15％w/w、约0.5-约10％w/w，或者另外若作为载体或载体组合物的一部分，则为约20-约75％w/w，例如约25-约70％w/w、约30- 约60％w/w。 
载体组合物中的其它合适赋形剂可能是溶剂或半固体赋形剂，例如丙二醇、聚乙二醇化(polyglycolised)甘油酯包括Gelucire 44/14，植物来源的复合脂肪物质包括可可油、巴西棕榈蜡，植物油例如扁桃油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、油菜油、葡萄籽油，氢化植物油例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；动物来源的天然脂肪物质包括蜂蜡、羊毛脂，脂肪醇包括十六烷基、十八烷基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂脂肪醇，酯类包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；液体相互酯化半合成甘油酯包括Miglycol 810/812；酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamides)包括硬脂酰胺乙醇(stearamide ethanol)、脂肪椰子酸的二乙醇胺等。 
载体组合物中的其它添加物可能有抗氧化剂，例如抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯、次磷酸(hypophosphorous acid)、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、棓酸丙酯、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、乙酸生育酚、生育酚半琥珀酸酯、TPGS或其它生育酚衍生物等。载体组合物也可能包含例如稳定剂。载体组合物中的抗氧化剂和/或稳定剂浓度一般为约0.1％w/w-约5％w/w。 
在使用载体组合物的情况下，上述对熔点的要求通常也适于载体组合物，特别是在载体组合物中包括少量水的情况下。但是如果将载体组合物加热，则该载体组合物可能处于两相或多相形式(例如两个分离的液相、或包含例如散布其中的活性物质的液相)。在这种情况下，熔点并非真实的熔点，而只是在载体组合物变成液体形式、而适合喷雾装置使用时的加热点。这种加热点为了应用目的对应于载体本身的 熔点。 
载体组合物中载体的总浓度一般为约5-约100％w/w，例如约10-约99.5％w/w、约15-约99％w/w、约15-约98％w/w、约15-约97％w/w、约20-约95％w/w，例如至少约25％w/w、至少约30％w/w、至少约35％w/w、至少约40％w/w、至少约45％w/w、至少约50％w/w、至少约55％w/w、至少约60％w/w、至少约65％w/w、至少约70％w/w、至少约75％w/w、至少约80％w/w、至少约85％w/w、至少约90％w/w、至少约95％w/w、或至少约98％w/w。 
如上文所说明，在本发明的方法中，通过将载体和/或载体组合物加热到使其熔解的温度，从而使载体或载体组合物成为液体形式，再将液体形式(即溶液或分散液)的载体喷雾到第二组合物上。 
如上所述，将熔解的或液体形式的载体或载体组合物喷雾到第二组合物上。因此，该载体或载体组合物应当具有合适的粘度。若粘度过高，则载体或载体组合物将会太”粘”，并趋于附着在喷嘴上，导致通过啧嘴的传递停止。为此目的，如果在最高100℃温度下的粘度(Brookfield DV-III)至多约为800mPas，例如至多700、至多600、至多500mPas，则该载体和/或载体组合物的粘度合适。在载体或载体组合物的熔点超过约80℃的情况下，上述粘度值位于熔点以上约40℃的温度下。 
在利用本发明方法获得的颗粒物中，载体浓度约5-约95％w/w，例如约5-约90％w/w、约5-约85％w/w、约5-约80％w/w、约10-约75％w/w、约15-约75％w/w、约20-约75％w/w、约25-约75％w/w、约30-约75％w/w、约35-约75％w/w、约25-约70％w/w、约30-约70％w/w、约35-约70％w/w、约40-约70％w/w、约45-约65％w/w、或约45-约60％w/w。 
在第二组合物包含颗粒密度较高的药物可接受的赋形剂的情况下，利用本发明方法所得颗粒物中的载体浓度优选为约5-约95％v/v，例如约5-约90％v/v、约5-约85％v/v、约5-约80％v/v、约10-约75％v/v、约15-约75％v/v、约20-约75％v/v、约25-约75％v/v、约30-约75％v/v、约35-约75％v/v、约25-约70％v/v、约30-约70％v/v、约35-约70％v/v、约40-约70％v/v、约45-约65％v/v或约45-约60％v/v。 
以下给定计算实例： 
从％w/w重新计算％v/v(占总组合物)： 
乳糖颗粒密度：1.56g/cm3
无水磷酸氢钙的颗粒密度：2.89g/cm3
PEG 6000颗粒密度：1.17g/cm3
对于乳糖：50％PEG 6000/(乳糖+PEG 6000)的w/w比值等于56％的％v/v 
对于无水磷酸氢钙：50％PEG 6000/(无水磷酸氢钙+PEG 6000)的w/w比值等于71％的％v/v 
在许多情况下，适合将治疗性和/或预防性活性物质溶解或分散于载体或载体组合物中。合适的治疗性和/或预防性活性物质如下所述。 
在本发明的方法中，不必需利用水或含水介质例如连同结合剂，来建立合适大小的凝聚物。凝聚作用适合在无水或基本无水的条件下发生。因此，在利用对水敏感(例如在有水条件下降解)的活性物质或其它成分时，该方法也很有用。但是如果需要，当然可能将水或含水介质掺入载体组合物中。尽管载体组合物通常基本不含水，但是水可 能在某种程度上存在，则载体组合物中水的浓度至多约20％w/w水，例如至多约15％w/w、至多约10％w/w、至多约5％w/w、或至多约2.5％w/w。 
治疗性和/或预防性活性物质 
在本发明优选实施方案中，利用本发明方法获得的颗粒物包含治疗性和/或预防性活性物质。该颗粒物也可能或另外包含化妆用活性物质(即用于化妆品组合物的物质)。在本发明的方法中，该活性物质可能包括于载体组合物和/或第二组合物中。 
本文中治疗性和/或预防性活性物质包括对动物、例如哺乳动物比如人具有功能的任何生物学和/或生理学活性的物质。该术语包括药品物质、激素、基因或基因序列、含抗原物质、蛋白质、肽、营养素例如维生素、矿物质、脂质以及碳水化合物及其混合物。因此，该术语包括用于治疗和/或预防感染动物或人的疾病或病症，或用于调节任何动物或人的生理状态的物质。该术语还包括在给予有效剂量时可作用于活细胞或生物体的任何生物学活性物质。 
许多活性物质、并预计许多未来的药用物质具有所不希望有的特性，特别是关于水溶性和口服生物利用度。因此，极其需要可特别使治疗性和/或预防性活性物质以相对容易方式传到体内、同时获得所需治疗性和/或预防性反应的新技术。 
利用本发明的方法，预期许多这类物质可实现此目的，尤其考虑到本发明人在比格犬(Beagle dos)的研究中获得了有希望的结果。因此，本发明人在利用本发明方法制备包含极低水溶性活性物质的颗粒物时，已经获得了有关生物利用度的有希望的结果。本发明的方法因而特别适用于制备包含活性物质的颗粒物，该活性物质在25℃、pH7.4的水溶性至多约3mg/ml，例如至多约2mg/ml、至多约1mg/ml、 至多约750μg/ml、至多约500μg/ml、至多约250μg/ml、至多约100μg/ml、至多约50μg/ml、至多约25μg/ml、至多约20μg/ml、或至多约10μg/ml。在特定实施方案中，该活性物质的溶解性可能极低，例如至多约1μg/ml、至多约100ng/ml、至多约75ng/ml、至多约50ng/ml。 
如上所述，本发明的方法可能不利用水或含水介质而有利进行。因此，该方法特别适用于可受水降解、分解或其它影响的活性物质。 
适合用于本发明颗粒物的活性物质的例子原则上为任何活性物质，例如可自由溶于水、以及较轻微溶于水或不溶的活性物质。因此，适合使用的活性物质的例子有，例如抗菌物质、抗组胺剂和减充血剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、杀阿米巴剂或杀毛滴虫剂(trichomonocidal agents)、止痛剂、抗焦虑药、抗栓剂、抗关节炎药、平喘药、抗关节炎药、抗凝血剂、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗青光眼药、抗疟药、抗微生物药、抗肿瘤药、抗肥胖药、精神抑制药、抗高血压药、镇咳药、自身免疫性疾病药物、抗阳痿药物、抗帕金森氏病药物、抗阿兹海默氏病药物、退热剂、抗胆碱能药、抗溃疡药、减肥剂、β-阻断剂、β-2激动剂、β激动剂、降血糖药物、气管扩张剂、作用于中枢神经系统的药物、心血管药、认知增强药、避孕药、降胆固醇药物、细胞抑制剂、利尿剂、杀菌剂、H-2阻断剂、激素性药物、催眠药、收缩剂、肌肉松驰剂、肌肉紧张剂、心理兴奋剂、镇静剂、拟交感神经药、血管舒张药、血管收缩药、安定药、电解质添加剂、维生素、抗刺激剂、刺激剂、抗激素药、药物拮抗剂、脂质调节剂、促尿酸排除剂、强心苷、祛痰剂、泻剂、造影剂、放射性药剂、成像剂、肽、酶、生长因子等。 
特定例子包括，例如 
抗炎药，例如布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、萘普生(naproxen)、烯丙吗啡(nalophine)； 
抗帕金森氏病药物，例如溴隐亭(bromocriptine)、biperidin、苯海索(benzhexol)、苯扎托品(benztropine)等。 
抗抑郁药，例如丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普拉替林(pritiptyline)等。 
抗生素，例如氯洁霉素(clindamycin)、红霉素(erythromycin)、梭链孢酸(fusidic acid)、庆大霉素(gentamicin)、莫匹罗星(mupirocine)、安福霉素(amfomycin)、新霉素(neomycin)、甲硝唑(Metronidazol)、磺胺甲二唑(sulphamethizole)、杆菌肽(bacitracin)、新霉素B(framnycetin)、多粘菌素(polymyxin)B、acitromycin等， 
抗真菌剂，例如咪康唑(miconazol)、酮康唑(ketoconaxole)、克霉唑(clotrimazole)、两性霉素B(amphotericin B)、制霉菌素(nystatin)、美吡拉敏(mepyramin)、益康唑(econazol)、氟康唑(fluconazol)、氟胞嘧啶(flucytocine)、灰黄霉素(griseofulvin)、联苯苄唑(bifonazole)、阿莫罗芬(amorofine)、制霉菌素(mycostatin)、伊曲康唑(itrconazole)、特比萘芬(terbenafine)、特康唑(terconazole)、托萘酯(tolnaftate)等。 
抗微生物药，例如甲硝哒唑(metronidazole)、四环素(tetracyclines)、土霉素(oxytetracylines)、青霉素(penicillins)等。 
止呕剂，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、氟哌利多 (droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、异丙嗪(prcmethazine)等。 
抗组胺剂，例如扑尔敏(chiorpheniramine)，特非那定(terfenadine)、曲普利啶(triprolidine)等。 
抗偏头痛药，例如二氢麦角胺(dihydroergotamine)、麦角胺(ergotamine)、苯噻啶(pizofylline)等。 
冠状、中枢或外周血管扩张剂，例如硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓(diltiazem)等。 
抗心绞痛药，例如硝化甘油(glyceryl nitrate)、二硝化异山梨醇(isosorbide dinitrate)、吗多明(molsidomine)、维拉帕米(verapamil)等。 
钙通道阻断剂，例如维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)等。 
激素药物，例如雌二醇、雌酮、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、双烯雌酚、己烯雌酚、黄体酮、二氢孕酮、环丙孕酮(cyprosterone)、达那唑(danazol)、睾丸激素等。 
避孕药，例如乙炔雌二醇、利奈孕酮(lynestrenol)、炔诺醇(etynodiol)、炔诺酮(norethisterone)、美雌醇(mestranol)、炔诺孕酮(norgestrel)、左旋炔诺孕酮(levonorgestrel)、去氧孕烯(desodestrel)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)等。 
抗血栓形成药物，例如肝素(heparin)、华法林(warfarin)等。 
利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟桂利嗪(flunarizine)、米诺地尔(minoxidil)等。 
抗高血压药，例如心得安(propanolol)、美托洛尔(metoprolol)、 可乐宁(clonidine)、吲哚洛尔(pindolol)等。 
皮质激素，例如丙酸倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松-17-戊酸酯、二丙酸倍他米松、氯倍他索(clobetasol)、17-丁酸氯倍他索(betamethasone-17-butrate)、丙酸氯倍他索(clobetasol-propionate)、地奈德(desonide)、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟美松(flumethasone)、特戊酸二氟美松(flumethasone-pivalte)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟轻松(fluocinoide)、氢化可的松(hydrocortisone)、17-丁酸氢化可的松(hydrocortisone-17-butyrate)、氢化可的松丁酸酯(hydrocortisonebuteprate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、醋酸曲安缩松(triamcinolone acetonide)、hacinonide、醋酸氟泼尼定(fluprednide  acetate)、阿克米松二丙酸酯(alklometasone-dipropionate)、氟可龙(fluocortolone)、丙酸氟地松(fluticason-propionte)、莫米他松糠酸酯(mometasone-furate)、去氧米松(desoxymethasone)、diflurason-diacetate、哈喹诺(halquinol)、碘氯羟喹(cliochinol)、chlorchinaldol、醋酸氟轻松(fluocinolone-acetonide)等。 
皮肤病学药物，例如呋喃妥因(nitrofurantoin)、地蒽酚(dithranol)、氯碘羟喹(clioquinol)、羟喹(hydroxyquinoline)、异维甲酸(isotretionin)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲氨喋呤(methotrexate)、缩A酸(tretionin)、三甲沙林(trioxalen)、水杨酸(salicylic acid)、青霉胺(penicillamine)等。 
类固醇，例如雌二醇、黄体酮、炔诺酮、左旋炔诺孕酮、炔诺醇、左旋炔诺孕酮、诺孕酯(norgestimate)、烯丙雌烯醇(gestanin)、去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯(3-keton-desogesterel)、地美孕酮 (demegestone)、丙甲雄酚(promethoestrol)、睾酮(testosterone)、螺内酯(spironolactone)及其酯等。 
硝基化合物，例如硝酸戊酯、硝酸甘油、以及硝酸异山梨醇等。 
类罂粟碱，例如吗啡、丁丙诺啡、羟氢吗啡酮(oxymorphone)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、可待因(codeine)、曲马多(tramadol)等。 
前列腺素，例如PGA、PGB、PGE或PGF系列的成员，例如minoprostol、地诺前列酮(dinoproston)、卡前列素(carboprost)、eneprostil等。 
肽，例如生长激素释放因子、生长因子(例如表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、TGF、PDGF、胰岛素生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF等)、抑生长素、降钙素、胰岛素、加压素、干扰素、IL-2等，尿激酶、释炎达(serratiopeptidase)、超氧化剂物歧化酶、促甲状腺素释放激素、黄体素释放激素、(LH-RH)促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin releasing hormone)、生长激素释放激素(GHRH)、催产素、红细胞生成素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等。 
下表给出了略微(slightly)可溶、难(sparingly)溶或不溶于水的活性物质的引人关注的例子： 
表1 
不易溶解的药物 
候选物 
  药物名称   治疗类别   水溶性
  阿普唑仑(Alprazolam)   CNS   不溶
  胺碘酮(Amiodarone)   心血管   极轻微
  氨氯地平(Amlodipine)   心血管   轻微
  阿司咪唑(Astemizole)   呼吸   不溶
  阿替洛尔(Atenolol)   心血管   轻微
  硫唑嘌呤(Azathioprine)   抗癌   不溶
  氮卓斯汀(Azelastine)   呼吸   不溶
  倍氯米松(Beclomethasone)   呼吸   不溶
  布地奈德(Budesonide)   呼吸   难溶
  丁丙诺啡(Buprenorphine)   CNS   轻微
  布他比妥(Butalbital)   CNS   不溶
  卡马西平(Carbamazepine)   CNS   不溶
  卡比多巴(Carbidopa)   CNS   轻微
  头孢噻肟(Cefotaxime)   抗感染   难溶
  头孢氨苄(Cephalexin)   抗感染   轻微
  考来烯胺(Cholestyramine)   心血管   不溶
  环丙沙星(Ciprofloxacin)   抗感染   不溶
  西沙必利(Cisapride)   胃肠   不溶
  顺铂(Cisplatin)   抗癌   轻微
  克拉霉素(Clarithromycin)   抗感染   不溶
  氯硝西泮(Clonazepam)   CNS   轻微
  氯氮平(Clozapine)   CNS   轻微
[0099] (续) 
  药物名称   治疗类别   水溶性
  环孢霉素(Cyclosporin)   免疫抑制   几乎不溶
  地西泮(Diazepam)   CNS   轻微
  双氯酚酸钠(Diclofenac sodium)   NSAID   难溶
  地高辛(Digoxin)   心血管   不溶
  双嘧达莫(Dipyridamole)   心血管   轻微
  双丙戊酸钠(Divalproex)   CNS   轻微
  多巴酚丁胺(Dobutamine)   心血管   难溶
  多沙唑嗪(Doxazosin)   心血管   轻微
  依那普利(Enalapril)   心血管   难溶
  雌二醇(Estradiol)   激素   不溶
  依托度酸(Etodolac)   NSAID   不溶
  依托泊苷(Etoposide)   抗癌   极轻微
  法莫替丁(Famotidine)   胃肠   轻微
  非洛地平(Felodipine)   心血管   不溶
  枸椽酸芬太尼(Fentanyl citrate)   CNS   难溶
  非索非那定(Fexofenadine)   呼吸   轻微
  非那雄胺(Finasteride)   泌尿-生殖   不溶
  氟康唑(Fluconazole)   抗真菌   轻微
  氟尼缩松(Flunosolide)   呼吸   不溶
  氟比洛芬(Flurbiprofen)   NSAID   轻微
  氟伏沙明(Fluvoxamine)   CNS   难溶
  呋塞米(Furosemide)   心血管   不溶
  格列吡嗪(Glipizide)   代谢   不溶
  格列本脲(Glyburide)   代谢   难溶
  布洛芬(Ibuprofen)   NSAID   不溶
  硝酸异山梨酯(Isosorbide dinitrate)   心血管   难溶
  异维A酸(Isotretinoin)   皮肤病学   不溶
  伊拉地平(Isradipine)   心血管   不溶
  伊曲康唑(Itraconzole)   抗真菌   不溶
[0101] (续) 
  药物名称   治疗类别   水溶性
  酮康唑(Ketoconazole)   抗真菌   不溶
  酮洛芬(Ketoprofen)   NSAID   轻微
  拉莫三嗪(Lamotrigine)   CNS   轻微
  兰索拉唑(Lansoprazole)   胃肠   不溶
  洛哌丁胺(Loperamide)   胃肠   轻微
  氯雷他定(Loratadine)   呼吸   不溶
  劳拉西泮(Lorazepam)   CNS   不溶
  洛伐他汀(Lovastatin)   心血管   不溶
  甲羟孕酮(Medroxyprogesterone)   激素   不溶
  甲芬那酸(Mefenamic acid)   止痛   轻微
  甲泼尼龙(Methylprednisolone)   类固醇   不溶
  咪达唑仑(Midazolam)   麻醉   不溶
  莫米松(Mometasone)   类固醇   不溶
  萘丁美酮(Nabumetone)   NSAID   不溶
  萘普生(Naproxen)   NSAID   不溶
  尼麦角林(Nicergoline)   CNS   不溶
  硝苯地平(Nifedipine)   心血管   几乎不溶
  诺氟沙星(Norfloxacin)   抗感染   轻微
  奥美拉唑(Omeprazole)   胃肠   轻微
  紫杉醇(Paclitaxel)   抗癌   不溶
  苯妥英(Phenytoin)   CNS   不溶
  吡罗昔康(Piroxicam)   NSAID   难溶
  喹那普利(Quinapril)   心血管   不溶
  雷米普利(Ramipril)   心血管   不溶
  利培酮(Risperidone)   CNS   不溶
  沙奎那韦(Saquinavir)   蛋白酶抑制剂   几乎不溶
  舍曲林(Sertraline)   CNS   轻微
  辛伐他汀(Simvastatin)   心血管   不溶
  特比萘芬(Terbinafine)   抗真菌   轻微
  特非那定(Terfenadine)   呼吸   轻微
  曲安西龙(Triamcinolone)   类固醇   不溶
  丙戊酸(Valproic acid)   CNS   轻微
  唑吡坦(Zolpidem)   CNS   难溶
[0103] 表2 
低生物利用度的难溶药物 
Figure G2010100046577D00201
颗粒物(和/或药物、化妆品或食品组合物)中掺入的活性物质的数量可根据药物配制的已知原则进行选择。一般而言，本发明颗粒物中存在的活性物质剂量特别取决于特定药物物质、患者以及待治疗疾病 的年龄和状态。 
本发明颗粒物可能包含化妆品活性成分和/或食品成分。特定实例包括维生素、矿物质、植物油、氢化植物油等。 
第二组合物 
如上所述，将载体或载体组合物喷雾于第二组合物上。为了能使最终颗粒物中实现高载量的载体，并能使第二组合物中包含的颗粒受控制的凝聚，本发明人在特定实施方案中意外发现，第二组合物的最初温度应低于载体或载体组合物的熔点(或如上所述，载体组合物的加热点)至少约10℃，例如至少约15℃、至少约20℃、至少约25℃、或至少约30℃。然而如上所述，并不总是必需至少约10℃的温度差异。因此，第二组合物的温度可能至多相应于该载体和/或载体组合物熔点的温度，例如至少约2℃、至少约5℃的温度。在本发明方法中，一般第二组合物不利用外部加热，但某些情况下利用通空气制冷可能有利。但是，操作第二组合物可能导致该组合物的温度提高微小程度。然而温度必需(或将会)最高不高于载体或载体组合物的熔点，例如低于载体或载体组合物熔点至多约5℃，如至多约10℃、至多约15℃、或至多约20℃。因此，本发明方法无需加热第二组合物也能进行，即在环境温度或室温下进行(即一般为约20℃-约25℃)。 
与此相比，已知的熔化成粒方法包括将待成粒(凝聚)物质连同熔化结合剂一起进行外部加热。 
第二组合物包含药物和/或化妆品可接受的赋形剂，此外，治疗性和/或预防性活性物质可能存在于第二组合物中。 
本文术语”药物可接受的赋形剂”以及”化妆品可接受的赋形剂”是指任何惰性物质，即其本身基本上不具有任何治疗和/或预防效 应。可能添加这种赋形剂，以求有可能获得具有可接受的技术特性的药物和/或化妆品组合物。 
用于第二组合物的合适赋形剂的例子包括填充剂、稀释剂、崩解剂、结合剂、滑润剂等、或其混合物。由于利用本发明方法获得的颗粒物可能用于不同目的，通常考虑不同用途进行赋形剂选择。用于第二组合物(和/或载体组合物)中的其它药物可接受的赋形剂有，例如酸化剂、碱化剂、保存剂、抗氧化剂、缓冲剂、鳌合剂、着色剂、复合剂、乳化剂和/或增溶剂、香料、致湿剂、甜味剂、湿润剂等。 
合适的填充剂、稀释剂和/或结合剂的例子包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、 
Figure G2010100046577D00221
各种等级的 
Figure G2010100046577D00222
Figure G2010100046577D00223
或Fast- 
Figure G2010100046577D00224
)、微晶纤维素(各种等级的 
Figure G2010100046577D00226
Ming 
Figure G2010100046577D00227
或Solka- 
Figure G2010100046577D00228
)、羟丙纤维素、L-羟丙纤维素(低取代的)、羟丙甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu，Ltd的Methocel E、F和K、Metolose SH，如4,000cps级MethocelE和Metolose 60SH，4,000cps级Methocel F和Metolose 65SH，4,000、15,000和100,000cps级Methocel K；以及4,000、15,000、39,000和100,000级Metolose 90SH)、甲基纤维素多聚物(例如Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素及其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和稻米淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸氢二钙)、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠、胶原等。 
稀释剂的特定例子为，例如碳酸钙、磷酸氢二钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖等。 
崩解剂的特定例子为，例如海藻酸或藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素及其它纤维素衍生物、交联甲羧纤维素钠(croscarmellosesodium)、交聚维酮(crospo-vidone)、polacrillin钾、羟乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉(例如 和 )等。 
结合剂的特定例子为，例如阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、角叉藻聚糖钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮(povidone)、预胶化淀粉等。 
第二组合物中也可能包括助流剂和滑润剂。例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属离子、滑石、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、甘油山萮酯、胶体硅石、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐、苯甲酸钠、乙酸钠等。 
第二组合物(和/或载体组合物)中可能包括其它赋形剂，例如着色剂、遮味剂、pH调节剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、表面活性剂、抗氧化剂、控释剂等。 
在某些情况下，在颗粒物中掺入偏硅铝酸镁(magnesiumaluminometasilicate)可能有利。它可能是第二组合物的一部分、或可能后来加入，以便于颗粒物的进一步加工(例如制备固体剂型，如胶囊或片剂)。名为Neusilin的偏硅铝酸镁是固体，得自Fuji ChemicalIndustries。Neusilin通常用于在加入时改进粉末和颗粒物的填充性和压缩性。据信Neusilin也可减少重量差异并提高片剂的硬度及崩解作用。最后，Neusilin具有吸附能力，在将蜡状物质如油提取物和蜡加工到药物组合物中时适合使用。据说Neusilin UFL2和US2特别适 合这一用途。 
因此，本发明一方面涉及一种方法，其中第二组合物包含硅铝酸镁(magnesium aluminosilicate)和/或偏硅铝酸镁，例如NeusilinS1、Neusilin FH2、Neusilin US2、Neusilin UFL2等。预期其它合适物质为皂土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或滑石粉。在另一实施方案中，第二组合物包含硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁，例如Neusilin，而所得颗粒物的载体含量为至少约30％v/v，例如至少约40％v/v、至少约50％v/v、至少约60％v/v、至少约70％v/v、至少约75％v/v、至少约80％v/v、至少约85％v/v、或至少约90％v/v。 
除Neusilin的已知用途以外，本发明人发现特定品质的偏硅铝酸镁(Neusilin)极有可能因其Neusilin的多孔结构而具有作为助流剂或抗粘附剂的优良特性。因此，可有利地加入Neusilin，以减少颗粒物对于制造设备、特别是压片机的任何粘附。此处实施例给出了Neusilin与已知滑润剂的抗粘附特性比较，Neusilin似乎是非常有希望的新型滑润剂候选物。 
受控制的凝聚详述 
本发明的方法可以在高或低剪切混合器或流化床中进行。重要特征在于，将载体或载体组合物喷在第二组合物上，装入混合器或流化床。通常将载体或载体组合物加热到该载体和/或载体组合物的熔点以上温度，第二组合物则不经任何加热处理，一般处于环境温度。载体及第二组合物的温度差异使载体快速固化，从而引起颗粒受控制生长。因此，本发明人已经发现，使用这些条件有可能控制凝聚过程，以使颗粒大小的生长可控。 
本文中术语”受控制的凝聚”是指物质的平均几何直径的增长是 载体组合物中载体浓度的线性和接近似线性函数(参见图1)。在第二组合物中已经加入包含20％载体的载体组合物时，如果dgw＜或＝500μm，则也获得受控制的凝聚。 
控制凝聚的可能性使有可能获得具有极高载量载体的颗粒物-高于使用常规方法例如熔化成粒所述。如上所述，已经表明高载体载量很重要，特别是在制备包含轻微水溶性、难溶性或不溶性活性物质的颗粒物时。图2是理论计算曲线，显示在颗粒物中的不同载体浓度下，载体组合物中所获剂量与药物溶解性的关系，假定总的组合物重量为500mg。可见载体浓度从20％提高到70％，则剂量可提高约3.5倍。通过常规熔化成粒，即将熔化结合剂及赋形剂进行加热的方法，一般获得至多约15％w/w的熔化结合剂载量(针对最终组合物进行计算)。另一成粒方法利用相同温度的结合剂和待成粒物质，是通过湿或干的成粒方法进行的常规成粒方法。 
图3中的SEM显微照片显示利用本发明方法制备的颗粒物。使用PEG 6000作为载体，乳糖作为第二组合物。该图显示通过浸没在PEG6000微滴中、或通过较大凝聚物之间的聚结而凝聚成初级乳糖颗粒。凝聚物部分包被有PEG 6000。由于保持产物温度比PEG熔点低最小10℃，PEG的迅速固化降低了凝聚物通过聚结而生长的概率。 
相比之下，图4的SEM显微照片显示了不受控制的聚集。该颗粒物是使用PEG 6000为载体、乳糖为赋形剂，按照此处实施例2(不受控制聚集)制备。该图显示，在凝聚物表面的液化PEG过量时，提高了在增加产物温度时通过聚结而生长凝聚物的可能性，该颗粒物具有较大的凝聚物。 
本发明的方法可以在流化床中进行。在此情况下，通入环境温度下的空气通常可使第二组合物保持流化状态。将载体或载体组合物喷 在流化的第二组合物上，为了使载体或载体组合物保持液体形式和/或避免喷雾装置的任何凝结，将喷雾装置保持高于载体或载体组合物熔点的合适温度。一般通过装有温控设备的喷雾装置进行喷雾。 
通过本发明方法获得的颗粒物的几何加权平均直径dgw≥10μm，例如≥20μm、约20-约2000μm、约30-约2000μm、约50-约2000μm、约60-约2000μm、约75-约2000μm，例如约100-约1500μm、约100-约1000μm、或约100-约700μm。在特定实施方案中，几何加权平均直径dgw至多约400μm、或至多约300μm，例如约50-约400μm，例如约50-约350μm、约50-约300μm、约50-约250μm、或约100-约300μm。 
颗粒物-特征 
利用本发明方法获得的颗粒物的许多特征已经讨论过了。总之，颗粒物具有良好的压片特性，包括良好的流动性和可压缩性。其自身或在加入正常量的滑润剂以后，不粘附或极少粘附到压片装置上。对于掺入具有极低水溶性和/或极低生物利用度的活性物质、或在水存在下降解的活性物质(该方法可在没有任何水时进行)而言，这是极佳的备选方案。 
因此，本发明的颗粒物极适于进一步加工为例如片剂。相比胶囊而言，片剂一般制备较为简单、便宜，通常为患者优选。另外，片剂剂型相对容易按特定需要进行调整，例如有关活性物质的释放、大小等。 
颗粒物也可以包被(参见实施例)薄膜包衣、肠溶衣、控释包衣(modified coating)、保护性包衣以及抗粘附包衣等。 
合适的包衣物质有，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸酯聚合物、乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、纤维素乙酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、紫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白。 
包衣物质中可以加入增塑剂或其它成分。包衣物质中也可以加入相同或不同的活性物质。 
药物组合物 
利用本发明方法获得的颗粒物可以就此使用，或加入一种或多种合适的药物和/或化妆品可接受的赋形剂进行进一步加工，以制备药物和/或化妆品组合物。另外，可以给所得颗粒物提供包衣，获得包被的颗粒、粒剂或丸。可能利用合适的包衣，以获得活性物质的即溶或控释，可利用的包衣一般选自薄膜包衣(即溶或控释)以及肠溶衣或其它种类的控释包衣、保护性包衣或抗粘附包衣。 
利用本发明方法获得的颗粒物特别适于进一步加工为片剂。该物质具有供压片目的的合适特性(参见下文)，但某些情况下可能适合在制造片剂之前，进一步将治疗性和/或预防性活性物质和/或赋形剂加入颗粒物中。例如，通过使用i)包含于控释包被的粒剂或控释基质形式的粒剂中的活性物质和ii)自由获取形式的活性物质的混合物，可以设计合适的释放方式，以获得活性物质相对快速的释放，然后再控释(即，通常持续)相同或不同的活性物质。 
如上看来，利用本发明方法获得的颗粒物适用于通过直接压缩制造片剂。此外，该颗粒物自身可用作结合剂，在干性制粒方法中使用。 
利用本发明方法获得的颗粒物可用于适合使用固体颗粒物的任何类型的药物组合物中。因此，有关的药物组合物为，例如固体、半固体、流体或液体组合物或喷雾形式的组合物。该颗粒物也可掺入合适的药物输送装置中，例如透皮硬膏剂、供阴道使用的装置或植入物。 
固体组合物包括粉末，以及例如片剂、胶囊剂、囊剂、硬膏剂、注射用粉剂等剂量单位形式的组合物。 
半固体组合物包括如软膏剂、霜剂、洗剂、栓剂、阴道栓剂、凝胶剂、水凝胶剂、皂剂等组合物。 
流体或液体组合物包括溶液、分散液，例如乳剂、悬浮剂、混合剂、糖浆剂等。 
因此，本发明也涉及包含利用本发明方法获得的颗粒物的任何药物组合物。 
本发明其它方面 
本发明还涉及通过将此处定义的第一和第二组合物混合、并加热到低于第一组合物中所含载体熔点的温度而获得的药用颗粒物。加热可以在混合时进行，或在单独的步骤中进行。该颗粒物的几何加权平均直径dgw为≥10μm，例如≥20μm，约20-约2000、约30-约2000、约50-约2000、约60-约2000、约75-约2000，例如约100-约1500μm、约100-约1000μm、或约100-约700μm，或至多约400μm、或至多300μm，例如约50-约400μm，例如约50-约350μm、约50-约300μm、约50-约250μm、或约100-约300μm。该物质中的载体浓度一般至少约40％v/v。 
该颗粒物特别适用于制备固体剂型，例如片剂、胶囊剂、囊剂等。它可能具有充分的流动性和/或抗粘附性，以致在制备固体剂型时可以免于加入例如滑润剂，特别是如果其中包含硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁。 
另一方面，本发明涉及使用硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁作为滑润剂。 
此处所述本发明主要方面的全部细节经必要修正适用于本发明的其它方面。 
附图说明
图1显示对于温度分别为40-45℃和50-60℃的产物而言，喷在125目乳糖上的PEG 6000数量与平均颗粒大小(几何加权平均直径)之间的相关性。短线表示PEG浓度约25％、产物温度50-60℃条件下的不受控制的凝聚。产物未经筛选。 
图2显示在不同载体浓度下，载体中所得剂量与药物溶解性之间的关系，假定剂型单位重量为500mg。 
图3为喷在125目乳糖上的PEG的SEM显微照片；PEG浓度为48％w/w。放大x 45。 
图4为喷在125目乳糖上的PEG的SEM显微照片；PEG浓度为25％w/w。放大x 45。 
图5显示实施例4的结果。 
图6显示在口服给予比格犬6种不同剂型的实施例5的模型药物(30mg)之后，平均血清浓度与时间的关系。处理A：0.5％HPC(aq.)，处理B：5％ (aq.)，处理C：实施例5的模型药物/SLS(2∶1)，处理D：实施例5的模式药物/SLS(1∶1)，处理E：Tween 80，Kollidon VA64，玉米淀粉和乳糖，处理F： 
Figure G2010100046577D00302
3103。 
图7表示基于实施例6的剂型A的血浆特征。 
图8表明利用DSC曲线测定熔点。 
进一步由以下实施例说明本发明。 
方法 
测定重量差异 
按照Ph.Eur测试此处实施例制备的片剂的重量差异。 
测定平均片剂硬度 
利用Schleuniger Model 6D仪器，按照其一般说明书，测试此处实施例制备的片剂的硬度。 
测定崩解时间 
按照Ph.Eur测定片剂崩解时间，即分解为颗粒或凝聚物的时间。 
测定几何加权平均直径dgw 
利用激光衍射方法使所得颗粒物质(或起始物质)在空气中分散，测定几何加权平均直径。在Sympatec Helos设备中，于1bar的分散压力下进行测定，记录相等球径分布。将该分布拟和为对数正态体积-大小分布。 
此处使用的″几何加权平均直径″是指对数正态体积-大小分布的平均直径。 
测定水溶性 
将明确定义的和过量的待研究物质悬浮于明确定量的蒸馏水或纯净水中，测定在蒸馏水或纯净水中的25℃水溶性。搅拌分散物，于合适的时限后提取样品。将样品过滤，分析滤出液，以获得样品中物质的浓度。然后根据本领域技术人员公知的方法计算样品中物质的浓度。当认为物质在两个连续样品中的浓度相同时，则得到溶解度。 
测定溶解速率 
在37℃利用USP搅拌溶解方法测定溶解速率。 
材料 
使用的所有材料均为药用级。 
磷酸氢钙(Di-cafos A)：Budenheim 
交联甲羧纤维素钠Ac-Di-Sol：FMC 
硬脂酸镁：Magnesia GmbH 
聚乙二醇：Hoechst 
乳糖：DMV 
使用的其它材料出现于以下实施例中。 
实施例
实施例1 
制备包含本发明颗粒物的片剂 
本实施例阐明包含相对大量载体的颗粒物的制备。所获颗粒物显示良好的流动性、良好的可压缩性，并具有优良的压片特性。因此，该颗粒物可以制备成例如片剂，尽管载体的载量较大，该片剂即使有，也显示最低限度附着(粘附)于压片器和/或在压缩过程中最低限度损失。此外，所得片剂具有可接受的有关分解、重量差异和硬度的特性。 
原材料 
乳糖一水合物(DMV)125目 
无水磷酸氢钙(Di-Ca-Fos P) 
聚乙二醇6000(PEG 6000)，熔点约60℃ 
设备 
流化床Strea-1(来自Aeromatic-Fielder)，安装有特别开发的、开口为0.8mm的顶喷(top-spray)双喷嘴。 
粒状组合物 
组合物1.1 
乳糖                     500g 
PEG 6000                 420g(喷在乳糖上) 
该组合物的载体浓度为45.6％w/w。 
组合物1.2 
无水磷酸氢钙             500g 
PEG 6000                 210g(喷在磷酸氢钙上) 
该组合物的载体浓度为29.6％w/w。 
方法条件-描述 
在合适的进入气流中使乳糖(或对于组合物1.2为无水磷酸氢钙)液化。不加热进入气流。使用电加热的压力罐熔化PEG 6000。保持温度约85℃，即高于PEG 6000的熔点。通过加热的管道，将熔化物泵入喷嘴。管道中温度保持在80℃。罐压决定熔化物的流速。通过加热经顶啧喷嘴传送的雾化器空气加热喷嘴，使小滴保持液化状态。 
设置 
进入气流：30-50m3/小时 
进入空气温度：环境温度(20-25℃) 
罐的温度：85℃ 
罐压：1.5Bar，相当于流速14-15g/分钟 
管道温度：80℃ 
雾化空气温度：100℃ 
处理时间：28分钟 
平衡时产物温度：40℃(15分钟以后) 
产物特征 
该产物(组合物1.1和1.2)表现为自由流动的粒状产物，平均粒径约300-500μm。 
压片 
组合物 
片剂剂型I(无崩解剂) 
粒状产物        99％w/w 
硬脂酸镁        1％w/w 
该片剂剂型的载体浓度为45.2％w/w。 
片剂剂型II(有崩解剂) 
粒状产物        95％w/w   
Ac-Di-Sol(交联甲羧纤维素钠)4％w/w(崩解剂) 
硬脂酸镁        1％w/w 
该片剂剂型的载体浓度为28％w/w。 
片剂特性 
基于组合物1.1的片剂剂型I，即含有乳糖。 
压片器：复合杯(Compound cup)，直径10mm 
压片机：单片机Korsch EKO 
片剂重量：250mg 
重量差异：RSD＜1％ 
平均片剂硬度：96N 
平均崩解时间：10分钟 
片剂外观：白色光滑片剂 
基于组合物1.2的片剂剂型I，即含有磷酸氢二钙。 
压片器：复合杯，直径10mm 
压片机：单片机Korsch EKO 
片剂重量：450mg 
重量差异：RSD＜1％ 
平均片剂硬度：121N 
平均崩解时间：17分钟 
片剂外观：白色光滑片剂 
基于组合物1.1的片剂剂型II，即含有乳糖。 
压片器：复合杯，直径10mm 
压片机：单片机Korsch EKO 
片剂重量：250mg 
重量差异：RSD＜1％ 
平均片剂硬度：112N 
平均崩解时间：8分钟 
片剂外观：白色光滑片剂 
因此，加入崩解剂使平均崩解时间减少，而无其它重要改变。 
基于组合物1.2的片剂剂型II，即含有磷酸氢钙。 
压片器：复合杯，直径10mm 
压片机：单片机Korsch EKO 
片剂重量：450mg 
重量差异：RSD＜1％ 
平均片剂硬度：118N 
平均崩解时间：9分钟 
片剂外观：白色光滑片剂 
使用无水磷酸二氢钙时，观察到崩解时间较之乳糖更为显著减少。平均片剂硬度保持在极佳水平。 
实施例2 
受控制的凝聚-概念验证 
方法 
保持产物温度低于载体熔点至少10℃，降低因聚结而凝聚的概率，从而实现受控制的凝聚。受控制的凝聚的特征在于，颗粒平均粒 径(几何加权平均直径dgw)以载体用量为函数逐渐增加。相比之下，不受控制的凝聚则显示粒径迅速增加。作为概念验证，对应下列条件比较颗粒生长方式： 
●进入液化用空气的温度为环境温度：20-25℃ 
●进入液化用空气的温度为85℃，使产物温度约为50-60℃， 
原材料 
乳糖一水合物125目 
聚乙二醇6000 
设备 
安装顶喷双喷嘴的流化床Strea-1 
粒状组合物 
乳糖400g 
PEG 6000各个实验中逐步提高(在最终组合物中为0％-约60％w/w) 
方法条件 
该条件与实施例1所述相同。 
设置(受控制的凝聚) 
进入气流：30-50m3/小时 
进入空气温度：环境温度(20-25℃) 
罐的温度：90℃ 
罐压：1.5Bar，相当于流速14-15g/分钟 
管道温度：85℃ 
雾化空气温度：100℃ 
平衡时产物温度：40℃ 
设置(不受控制的凝聚) 
进入气流：30-50m3/小时 
雾化空气温度：85℃ 
罐的温度：90℃ 
罐压：1.5Bar，相当于流速14-15g/分钟 
管道温度：85℃ 
雾化空气温度：100℃ 
平衡时产物温度：55-65℃ 
产物特征 
将增加量的PEG喷在液化乳糖颗粒上，利用激光衍射方法在空气中使凝聚物分散，分析产物的颗粒大小分布。平均粒径(几何加权平均直径dgw)与载体用量之间的相关性证明受控制与不受控制的凝聚之间的差异，如图1和表1所示。表1包括与大小分布范围有关的几何标准差sg。 
Figure G2010100046577D00371
表1.利用流化床，在加热和未加热进入空气的条件、以及不同用量PEG 6000浓度下熔化喷雾而凝聚产生的颗粒产物的粒径特征。Dgw：加权平均直径。Sg：几何标准差。 
实施例3 
应用受控制的凝聚技术改进对乙酰氨基酚的压片特征 
选择对乙酰氨基酚作为模型物质，代表具有较差压缩特征的物质。通过熔化喷雾掺入PEG 6000，也就是说，将熔化的PEG 6000喷在对乙酰氨基酚上，获得具有极佳流动性和片剂压缩特征的对乙酰氨基酚颗粒产物。为了获得崩解时间令人满意的片剂，产物中已加入AvicelPH 200和Kollidon CL(超级崩解剂)。 
原材料 
聚乙二醇6000(Hoechst) 
对乙酰氨基酚(Unikem) 
设备 
流化床Strea-1(Aeromatic-Fielder) 
方法条件 
在压力罐中将300g PEG 6000加热到90℃熔化。在罐压1.5Bar下，通过加热的管道(85℃)将熔化的载体泵入流化床的双喷嘴。将雾化空气加热到140℃。流化床的进入空气温度为25℃。 
将241g PEG以17g/分钟的流速喷在250液化的对乙酰氨基酚上。总产量为491g相当于49.1％w/w PEG 6000以及50.9％w/w对乙酰氨基酚的组合物颗粒。方法末期的最高产物温度为36℃。 
产物特征 
在受控制的凝聚方法中，将对乙酰氨基酚的体积基准比中值粒径由85μm增加到295μm。利用激光衍射(Helos)使颗粒分散在空气中，测定中值粒径。 
片剂组成 
对乙酰氨基酚        44％ 
PEG 6000            41％ 
Avicel PH200        10％ 
Kollidon CL         4％ 
硬脂酸镁            1％ 
使用如上所述获得的粒状产物形式的对乙酰氨基酚和PEG 6000。 
在Turbula混合器中将Avicel PH与该粒状产物混合2分钟，加入硬脂酸镁后再混合0.5分钟。Avicel PH200(微晶纤维素)、KollidonCL和硬脂酸镁分别由FMC、BASF和Magnesia GmbH提供。 
压片及片剂特征 
在单片压片机Korsch EKO中进行压片。 
片剂形状：8mm凸型(doomed shape) 
重量：200mg 
浓度：87mg 
Schleuninger Model 6D仪器测定的平均片剂硬度(n＝10)为77N 
Roche脆性仪测定的脆性为0.2％ 
平均崩解时间为11分钟(Ph.Eur) 
重量差异(n＝20)相当于0.6％RSD 
总之，利用本发明受控制的凝聚方法制备的颗粒所获得的片剂非常令人满意，为保证合适的压片方法，只需要较小浓度的压片赋形剂。 
此外，本实施例证明，有可能获得载体浓度较高(约50％w/w)、同 时粒径合适的颗粒，以供进一步加工。 
实施例4 
给予包含由本发明受控制的凝聚方法所获得的颗粒物的片剂后犬的体内生物利用度-概念验证 
本实施例表明，与通过普遍接受的用于希望提高生物利用度的技术制备的组合物相比，包含根据本发明获得的颗粒物的组合物在口服给予犬以后，导致生物利用度提高。在本实施例中，使用处于纳米悬浮剂(nanosuspension)形式与微乳剂的组合物进行比较。 
所使用的模型药用物质显示其水溶性极低，少于50ng/ml，与pH无关。该模型药用物质的分子量约为600，并具有亲脂性，即log P(辛醇/水)为5.0。 
概念验证是根据不同口服剂型以及I.V.注射的药用物质在犬中的生物利用度的比较(n＝4)。本实施例未包括I.V.数据。 
处理组合物以及处理方案 
处理A(对照处理)：包含2％w/w模型药用物质的纳米悬浮剂。利用羟丙基纤维素(HPC-SL)稳定模型药用物质的NanoCrystalTM胶体悬浮剂。供应者：Elan pharmaceutical tecnnologies，USA。EPT Ref.NB：GOT-5747-170。该纳米悬浮剂包含2％模型药用物质和1％HPC-SL(w/w)。一次处理包括单剂量口服给药36.3mg(约1.8ml)。 
处理B(根据本发明)：包含根据本发明方法所获得的颗粒物的片剂。该片剂包含约1％w/w的模型药用物质。如下所述制备用于处理B的组合物。一次处理包括单剂量口服给药6片，相当于约37.5mg。 
处理C(根据本发明)：包含根据本发明方法所获得的颗粒物的片剂。该片剂包含约5％w/w的模型药用物质。如下所述制备用于处理C的组合物。一次处理包括单剂量口服给予2片，相当于约42.4mg。 
处理D(对照处理)：包含模型药用物质微乳剂的胶囊。软明胶胶囊包含处于载体中的7.3mg模型药用物质，该载体由40％w/wSoftigen 767、15％w/w柠檬酸三乙酯(trietylcitrate)以及45％w/w聚山梨酯80(按抗氧化剂重量加入0.05％BHA)组成。一次处理包括单剂量5个胶囊，相当于36.5mg的模型药用物质。 
处理E(对照处理)：包含模型药用物质微乳剂的胶囊。软明胶胶襄包含处于载体中的12.43mg模型药用物质，该载体由40％w/wSoftigen 767、15％w/w柠檬酸三乙酯以及45％w/w聚山梨酯80(按抗氧化剂重量加入0.05％BHA)组成。一次处理包括单剂量3个胶襄，相当于37.2mg的模型药用物质。 
制备用于处理B的本发明药物组合物(5mg模型药用物质) 
制备颗粒物-熔化喷雾方法 
原材料 
聚乙二醇6000(Hoechst) 
Poloxamer 188(BASF) 
模型药用物质 
Avicel PH 101(FMC) 
设备 
流化床Strea-1(Aeromatic-Fielder) 
方法条件 
在压力罐中将198.0g PEG 6000和85.0g Poloxamer 188(70∶30w/w)加热到75℃熔化。将6.21g模型药用物质溶解于熔化的载体中。在罐压1.8Bar下，通过加热的管道(80℃)将熔化物泵入流化床的双喷嘴。将雾化空气加热到140℃。流化床的进入空气温度为22℃。 
将289g熔化物以10g/分钟的流速喷在300g液化的Avicel PH101上。总产量为589g颗粒物。方法末期的最高产物温度为36℃。 
产物特征 
粒状、自由流动的产物，粒径低于0.7mm。 
片剂组成(w/w) 
通过压缩包含上述获得的颗粒物和硬脂酸镁的粉末混合物，获得片剂。 
模型药用物质    1.04％ 
PEG 6000        33.26％ 
Poloxamer 188   14.29％ 
Avicel PH101    50.41％ 
硬脂酸镁        1.00％ 
在Turbula混合器中将硬脂酸镁与颗粒物混合0.5分钟。 
压片及片剂特征 
在单片压片机Korsch EKO中进行压片。 
片剂形状：11.5mm凸型 
重量：515mg 
强度：5mg 
Schleuninger Model 6D仪器测定的平均片剂硬度(n＝10)为105N 
平均崩解时间为21.5分钟(Ph.Eur) 
重量差异(n＝20)相当于0.9％RSD 
制备用于处理C的本发明药物组合物(20mg模型药用物质) 
制备颗粒物-熔化喷雾方法 
原材料 
聚乙二醇6000(Hoechst) 
Poloxamer 188(BASF) 
模型药用物质 
Avicel PH 101(FMC) 
设备 
流化床Strea-1(Aeromatic-Fielder) 
方法条件 
在压力罐中将121.9g PEG 6000和52.3g Poloxamer 188(70∶30w/w)加热到75℃熔化。将20.96g模型药用物质溶解于熔化的载体中。在罐压1.8Bar下，通过加热的管道(80℃)将熔化物泵入流化床的双喷嘴。将雾化空气加热到140℃。流化床的进入空气温度为22℃。 
将195g熔化物以11.4g/分钟的流速喷在200g液化的AvicelPH 101上。总产量为395g颗粒物。方法末期的最高产物温度为37℃。 
产物特征 
粒状、自由流动的产物，粒径低于0.7mm。 
片剂组成(w/w) 
通过压缩包含上述获得的颗粒物和硬脂酸镁的粉末混合物，获得片剂。 
模型药用物质    5.26％ 
PEG 6000        30.54％ 
Poloxamer 188   13.11％ 
Avicel PH101    50.09％ 
硬脂酸镁        1.00％ 
在Turbula混合器中将硬脂酸镁与颗粒物混合0.5分钟。 
压片及片剂特征 
在单片压片机Korsch EKO中进行压片。 
片剂形状：11.5mm凸型 
重量：409mg 
强度：20mg 
Schleuninger Model 6D仪器测定的平均片剂硬度(n＝10)为41N 
平均崩解时间为5.5分钟(Ph.Eur) 
重量差异(n＝20)相当于1.3％RSD 
研究设计及结果 
该研究设计是在一组中包含所有4只犬的交叉研究。在总共6周的每一周中，第一天给犬口服给药，随后恢复6天。第一周将犬指定给处理A，第二周指定给处理B，等等。 
药物动力学参数总结。比格犬单口服给予模型药用物质以后(±SD，n＝4). 
Figure G2010100046577D00451
计算为aAUClast+Clast *t1/2，i.v./In2；bAUC0-inf，po·Div/(AUC0-inf，iv·Dpo) 
从上文及图5给出的结果可以看出，与所用的其它处理相比，处理B导致生物利用度提高。特别有趣的是，注意到包含溶解形式的模型药用物质的组合物(处理D和E)导致的生物利用度并不好于处理B，所得tmax值没有显著差异，也就是说，即便使用固体组合物，治疗作用的开始是相同的。处理C导致的生物利用度低于处理B，可能是由于处理C的载体中药用物质的量比处理B高(处理C中的剂量高于处理B)。 
实施例5 
给予包含由本发明受控制的凝聚方法所获得的颗粒物的片剂后犬的体内生物利用度-概念验证II 
本实施例表明，与通过普遍接受的用于希望提高生物利用度的技术制备的组合物相比，包含根据本发明获得的颗粒物的组合物在口服给予犬以后，导致生物利用度提高。在本实施例中，使用处于纳米悬 浮剂形式的组合物与环糊精溶液进行比较。 
所使用的模型药用物质显示其水溶性极低，在pH 7.4的磷酸缓冲液中约为50μg/ml。本实施例中的模型药用物质的pKA为8，分子量约为450，亲酯性即log P(辛醇/pH 7.4缓冲液)为6.0。使用盐酸盐形式的模型药用物质。该盐的水溶性也很低。 
下文所示结果是根据比较6种不同剂型在犬中的吸收研究。 
剂型A(纳米悬浮剂) 
剂型B：环糊精溶液(Captisol) 
剂型C：SLS和模型药用物质的混合物(0.5∶1) 
剂型D：SLS和模型药用物质的混合物(1∶1) 
剂型E：10％Tween 80的颗粒物 
剂型F：(位于胶囊中的颗粒物)使用Akosoft XP 3103，按照本发明方法，通过熔化喷雾制备。 
下文给出了本研究药物动力学报告的概要。 
在0.5％HPC(HPC)( 
Figure G2010100046577D00461
MF EP，Hercules Inc.)的载体和纯净水中悬浮纳米化(nanonised)的模型药用物质，制备测试剂型A。在最初的研究中包括类似的悬浮剂，导致与5％ 溶液相比，平均相对生物利用度仅为0.64。但是由于粒径分布超过微米范围，怀疑最初使用的悬浮剂并非最佳。后来优化了微粒化方法，从成批的模型药用物质中制备了测试剂型A，其中包含纳米范围的颗粒。 
将模型药用物质溶解于5％β-环糊精磺基丁基醚、钠盐( 
Figure G2010100046577D00463
CyDex Inc)的含水载体中，制备参考剂型B。 
将月桂酰硫酸钠(SLS)溶解于水中，并将该溶液逐滴加入模型药用物质中(模型药用物质/SLS w/w-比率2∶1)，制备测试剂型C。将干燥混合物和乳糖填入胶囊。 
将SLS溶解于水中，并将该溶液逐滴加入模型药用物质中(模型药用物质/SLS w/w-比率1∶1)，制备测试剂型D。将干燥混合物和乳糖填入胶囊。 
利用模型药用物质、10％Tween 80、2％Kollidon VA64、玉米淀粉和乳糖的熔化成粒物制备测试剂型E。将该颗粒物填入胶囊。 
利用本发明方法熔化喷雾模型药用物质、Akosoft 3103和乳糖，制备测试剂型F。将该颗粒物填入胶囊。Akosoft 3103是Akoline HH(C8-C10甘油单酯)、Akosoft 36(氢化椰子甘油酯)以及Akofine NF(氢化棉籽油)的混合物，来自Karlshamns AB。均为饱和脂肪或油脂，即赋形剂中不存在双键、PEG-链或游离酸基团。下文进一步详述了测试剂型F的制备。 
测试剂型F 
制备颗粒物-熔化喷雾方法 
原材料 
Akosoft XP 3103(Karlshamn) 
模型药用物质 
乳糖350M(DMV) 
设备 
流化床Strea-1(Aeromatic-Fielder) 
方法条件 
在压力罐中将153g Akosoft XP 3103加热到70℃熔化。在0.3Bar罐压下，通过加热的管道(80℃)将熔化物泵入流化床的双啧嘴。将雾化空气加热到140℃。流化床的进入空气温度为22℃。 
将114g熔化物以30g/分钟的流速喷雾在由256.5g乳糖350M 和43.5g模型药用物质组成的流化物上。总产量为414g颗粒物。方法末期的最高产物温度为32℃。 
产物特征 
粒状产物，粒径低于0.7mm。 
将该产物填入胶囊(500mg相当于30mg主药(base)) 
研究设计及给药 
该研究按交叉设计进行。在5天的给药前期之后，给予测试剂型，间隔3或4天。按B、A、C、D、E和F的次序给予测试剂型。 
在给药当天早上，每只犬不论体重均给予30mg的模型药用物质(就主药而言)。选择的剂量水平是根据先前在比格犬中利用模型药用物质所进行的研究。 
药物动力学结果 
平均血清浓度与时间关系如图6所示。为清晰起见，图中略去标准差。数据如下表所示。 
犬F1131在24小时所取血清样本中的模型药用物质浓度高于在以前时间点所观测的浓度。重复分析证实了该结果，因此后期血清浓度提高可能是该测试化合物的延迟吸收所致。 
下表给出了利用标准的非分室分析(non-compartmentalanalysis)评价模型药用物质的药物动力学参数。 
观测到参考溶液的平均tmax为2.5小时。其它处理所致平均tmax值为2.3小时(HPC-剂型A)、3.0小时(模型药用物质/SLS 2∶1-剂型C)、3.8吸收(Akosoft 3103-剂型F)、4.8小时(Tween 80/Kollidon VA64-剂型E)以及8.3小时(模型药用物质/SLS 1∶1-剂型D)。由于犬F1131的极端影响，后期平均tmax值较高(参见上文)。若省略该数据点，则观测的平均tmax为3.0小时。 
123nmol·L-1的Akosoft 3103剂型(剂型F)的平均最高血清浓度值几乎类似于124nmol·L-1的参考溶液。另一方面，利用SLS(剂型C和D)处理产生的平均Cmax值为31.5nmol·L-1(模型药用物质/SLS 2∶1)和50.3nmol·L-1(模型药用物质/SLS 1∶1)。若省略剂型D的24小时数据点，该平均值也较小。给予HPC-和Tween 80/Kollidon VA64-，剂型产生的平均Cmax值分别为87.9nmol·L-1和85.3nmol·L-1。 
下页表给出了在给予比格犬30mg的实施例5使用的模型药用物质以后的单个和平均(n＝4)药物动力学参数。处理A：0.5％HPC(aq.)，处理B：5％ (aq.)，处理C：模型药用物质/SLS(2∶1)，处理D：模型药用物质/SLS(1∶1)，处理E：Tween 80、Kollidon VA64、玉米淀粉和乳糖，处理F： 
Figure G2010100046577D00492
3103。 
Figure G2010100046577D00501
利用D·CF/MW·BW计算药物动力学分析中所使用的各个剂量；D是关于主药给予的剂量(ng)，MW是模型药用物质的分子量(ng/nmol)，BW是动物体重(kg)，CF是利用测试剂型的分析而测定的校正系数。 
从2-8小时(I)、2-12小时(II)、2-24小时(III)、3-12小时(IV)、3-24小时(V)、4-24小时(VI)、6-12小时(VII)和6-24小时(VIII)的数据点估计λ-值，从中计算t1/2。 
Frel，inf可计算为Frel＝AUC0-inf test·Doseref/AUC0-inf ref·Dosetest
Frel，t可计算为Frel＝AUC0-t test·Doseref/AUC0-tref·Dosetest
不论是根据到无限大(AUC0-inf)还是到最终可测浓度(AUC0-t)的血清浓度时间曲线进行计算，相对生物利用度(相对于环糊精溶液)的平均值几乎相同。后者AUC参数的平均值为997nmol·h·L-1(参考剂型)、1066nmol·h·L-1(Akosoft 3103)、848nmol·h·L-1(Tween 80/KollidonVA64)、700nmol·h·L-1(HPC)、440nmol·h·L-1(模型药用物质/SLS 1∶1)和241nmol·h·L-1(模型药用物质/SLS 2∶1)。两种SLS剂型的数值较低，与这些剂型观测到的较低Cmax值一致。 
相应的平均相对生物利用度数值为1.10(Akosoft 3103)、0.89(Tween 80/Kollidon VA64)、0.77(HPC)、0.46(模型药用物质/SLS1∶1)和0.29(模型药用物质/SLS 2∶1)。 
虽然在先前研究中，给予模型药用物质/SLS-之比为2∶1产生的平均相对生物利用度为1.20，但作为类似剂型，未料到这两种SLS-剂型观测到的相对生物利用度较低。显然存在临界浓度，在其之下，则SLS增强分解和吸收的特性受限。 
给予动物F 1039的所有剂型产生相对生物利用度(基于AUC0_inf)均在1附近或以上(范围0.98-1.53)。因此，在这只犬中测定的不同剂型的相对生物利用度对平均Frel的贡献很大。特别是对于两种SLS剂型而言，它们在其它3只犬中的相对生物利用度很低。如果排除这只犬，发现模型药用物质/SLS-之比为1∶1和2∶1的平均值分别为0.24和0.06。 
给予各种处理后测定的平均表观半衰期，为4.5小时(HPC悬浮液)、4.8小时(5％ 
Figure G2010100046577D00521
和模型药用物质/SLS 2∶1)、4.9小时(Akosoft 3103)、5.2小时(模型药用物质/SLS 1∶1)以及6.4小时(Tween 80/Kollidon VA64)。利用HPC(7.01L·kg-1·h-1)、5％ 
Figure G2010100046577D00522
(5.04L·kg-1·h-1)、Tween 80/Kollidon VA64(5.54L·kg-1·h-1)以及Akosoft 3103(4.70L·kg-1·h-1)处理的平均口服清除率(CL/F)相似。由于AUC0-inf值较低，利用SLS的两种处理显示相对较高的CL/F值，为12L·kg-1·h-1(模型药用物质/SLS 1∶1)和50L·kg-1·h-1(模型药用物质/SLS 2∶1)。 
观测的平均分布体积(VZ/F)为29.6L·kg-1(HPC)、32.7L·kg-1(Akosoft 3103)、34.9L·kg-1(5％ 
Figure G2010100046577D00523
)和52.5L·kg-1(Tween80/Kollidon VA64)。两种SLS剂型的数值仍相对较高，为158L·kg-1和352L·kg-1。 
测定的参考溶液的药物动力学参数与先前对相同动物进行的剂型研究相一致。 
作为这些数据的补充，制备了其它剂型，包括Captisol剂型：B(类似于前述研究中的剂型)，以及根据本发明制备的3种剂型，剂型G、H和I。这些剂型包括甘油酯的混合物。剂型G、H和I(胶囊中颗粒物)利用熔化喷雾制备。 
根据本发明制备测试剂型G、H和I 
制备颗粒物-熔化喷雾方法 
原材料 
Kirnol C 8-50(中链脂肪酸上的甘油单-二酯)(Cognis) 
Viscoleo(中链甘油三酯)(Grünau Illertissen) 
Rylo MG 18 Pharma(Danisco Cultor) 
月桂硫酸钠(Millchem Limited) 
棕榈酸抗坏血酸酯(Merck) 
模型药用物质(与实施例5中所用物质相同) 
乳糖350M(DMV) 
设备 
流化床Strea-1(Aeromatic-Fielder) 
组合物 
  材料   剂型G  g   剂型H  g   剂型I  g
  Rylo MG 18   25.8   25.8   25.8
  Viscoleo   21.2   21.2   21.2
  Kirnol   21.2   21.2   21.2
  模型药物   50.2   50.2   25.1
  乳糖350M   202.1   248.1   275.7
  SLS   46.0
  棕榈酸抗坏血酸酯   1.8   1.8   1.8
方法条件 
剂型G、H和I的方法条件类似。 
在压力罐中将Rylo MG 18加热到70℃熔化，加入液体Viscoleo和Kirnol。在0.2Bar罐压下，通过加热的管道(80℃)将熔化物泵 入流化床的双喷嘴。将雾化空气加热到140℃。流化床的进入空气温度为22℃。 
将熔化物喷到由颗粒物组成的流体物质上，其中包括模型药用物质、乳糖和棕榈酸抗坏血酸酯，对于剂型G则为月桂硫酸钠。流速为20-30g/分钟。方法末期的最高产物温度为32℃。 
产物特征 
粒状产物，粒径低于0.7mm。 
将该产物填入胶囊(对于剂型G和H，250mg相应于30mg主药)。对于剂型I，500mg相应于30mg主药。 
实施例6 
基于硝苯地平研制项目数据的概念验证 
硝苯地平(Nifedipine)是黄色晶体物质，基本不溶于水，25℃溶解度＜56mg/L。其分子量为346.3，熔点介于172-174℃。计算的log P为2.5，实验测定值为2.2。口服给予市售产品硝苯地平后，可快速、完全地吸收，但即溶胶囊的生物利用度仅为30-60％。 
利用交叉设计，在犬中将不同口服剂型的生物利用度与作为参考的药用物质溶液作比较，进行概念验证。下文给出的总结包括关于熔化喷雾方法及压片(处理B和C)的详细信息 
处理A 
处于PEG 400中的硝苯地平溶液 
组合物 
硝苯地平2％w/w 
PEG 40098％w/w 
每胶囊1ml(相当于20mg硝苯地平) 
处理B 
普通片剂20mg 
Figure G2010100046577D00551
Bayer 
处理C 
从本发明通过熔化喷雾产生的颗粒物中制备片剂。预期硝苯地平以固溶体存在于PEG/聚羟体中。 
熔化-喷雾方法 
原材料 
聚乙二醇6000(Hoechst) 
Poloxamer 188(BASF) 
硝苯地平(Sigma-Aldrich) 
乳糖200目(DMV) 
设备 
流化床Strea-1(Aeromatic-Fielder) 
方法条件 
在压力罐中将264.6g PEG 6000和113.4g Poloxamer 188(70∶30w/w)加热到90℃熔化。将15.27g药用物质溶解于熔化的载体中。在1.6Bar罐压下，通过加热的管道(85℃)将熔化物泵入流化床的双喷嘴。将雾化空气加热到140℃。流化床的进入空气温度为22℃。 
将308g熔化物以17g/分钟的流速喷在300g流化的乳糖上。总产量为608g颗粒物。方法末期的最高产物温度为37℃。 
产物特征 
粒状、自由流动的产物，粒径低于0.7mm。 
片剂组成 
硝苯地平          1.94％w/w 
PEG 6000          33.71％w/w 
Poloxamer 188     14.45％w/w 
Avicel PH101      48.90％w/w 
硬脂酸镁          1.00％w/w 
在Turbula混合器中将硬脂酸镁与颗粒物混合0.5分钟。 
压片及片剂特征 
在单片压片机Korsch EKO中进行压片。 
片剂形状：8mm复合型 
重量：260mg 
浓度：5mg 
Schleuninger Model 6D测定的平均片剂硬度(n＝10)为97N平均崩解时间为11.3分钟(Ph.Eur) 
重量差异(n＝20)相当于1.15％RSD 
每个胶囊中给予4片(20mg) 
给药 
每只犬给予3种不同剂型A、B和C，间隔3天给药。给药前以及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、4、8和24小时取2ml血样。对各个血浆样品进行硝苯地平分析。 
药物动力学结果 
药物动力学数据如下表所示 
Figure G2010100046577D00571
计算为aAUClast+Clast/λz；bAUC0-inf，po *Dref/(AUC0-inf，ref *Dpo) 
相对于剂型A计算生物利用度Frel，剂型A代表处于PEG 400中的硝苯地平溶液。相应的血浆特征(profiles)如图7所示。 
结论 
显然，处于PEG6000/Poloxamer中的硝苯地平固溶体(剂型C)产生的的生物利用度显著高于普通片剂剂型(Adalat)。 
实施例7 
Neusilin作为受控制的凝聚的吸收物 
背景 
已经确立，硅酸铝镁(Carrisorb，Gelsorp，Magnabite)适于吸收液体，常用作增粘剂、片剂崩解剂和片剂结合剂。 
Neusilin(Fuji Chemical Industries)是一种偏硅铝酸镁，其基于具有硅氧烷结构的硅酸钠(美国专利3,959,444)与铝酸钠和镁盐的 混合物的聚合反应。 
Neusilin US2是喷雾干燥的自由流动物质，粒径约80μm，比表面积为300m2/g。 
在流化床Strea-1中，将PEG 6000喷在流化的Neusilin上，进行两个实验(A和B)。 
实验A在受控制的凝聚条件下进行，保持产物温度与PEG 6000熔点(59℃)之间温差10℃以上。 
实验B在加热进入空气(50-70℃)条件下进行，使产物温度处于10℃温差以下。 
实验A 
设备 
流化床Strea-1(Aeromatic-Fielder) 
方法条件 
在压力罐中将1000g PEG 6000加热到90℃熔化。在罐压1.5Bar下，通过加热的管道(85℃)将熔化物泵入流化床的双喷嘴。将雾化空气加热到140℃。流化床的进入空气温度为22℃。 
将584g熔化物以19g/分钟的流速喷在150g流化的NeusilinUS2上。总产量为734g颗粒物。方法末期的最高产物温度为45℃。所获颗粒物中的PEG 6000浓度为79.6％w/w。 
产物特征 
粒状、自由流动的产物，粒径dgW为409μm。 
片剂组成 
PEG 6000    79.6％ 
Neusilin    20.4％ 
压片及片剂特征 
在单片压片机Korsch EKO中进行压片。压片过程不需要另外加入赋形剂。 
片剂形状：8mm复合杯型 
重量：200mg 
Schleuninger Model 6D测定的平均片剂硬度(n＝10)为48.6N平均崩解时间为22.4分钟(Ph.Eur) 
重量差异(n＝20)相当于0.6％RSD 
实验B 
设备 
流化床Strea-1(Aeromatic-Fielder) 
方法条件 
在压力罐中将800g PEG 6000加热到90℃熔化。在罐压1.5Bar下，通过加热的管道(85℃)将熔化物泵入流化床的双喷嘴。将雾化空气加热到140℃。流化床的进入空气温度为60℃。 
将505g熔化物以19g/分钟的流速喷在150g流化的NeusilinUS2上。总产量为655g颗粒物。方法末期的最高产物温度为58℃。 
产物特征 
粒状、自由流动的产物，粒径低于0.7mm。 
片剂组成 
PEG 6000      77.1 
Neusilin      22.9％ 
压片及片剂特征 
因粘附压片器而不可能进行压片。 
结论 
Neusilin US2可作为吸收剂，用于将熔化的载体喷到流化物上。 
惊人之处在于，可以应用超过载体总量80％的大量载体，而未变成不受控制的凝聚。在实验A中，产物与载体熔点之间的温差超过10℃。此外，不加入滑润剂而成功进行了产物直接压片。 
(实验B)使流化床入口温度提高到超过受控制的凝聚的温度限制(经惯用的赋形剂验证)，并未导致预期的不受控制的凝聚。这可能是由于Neusilin的高吸收能力，防止游离的表面液体在流化颗粒间形成结合。然而，在该方法末期(77.1％PEG 6000)发生不受控制的凝聚。产物因粘附压片器而不可能直接进行压缩，表明凝聚物中存在表面游离的PEG，这可能是因为在凝聚方法中提高了产物温度。 
总之，即使在载体与第二组合物之间没有或只有很小温差的情况下，也有可能获得受控制的凝聚。这特别适用于类似Neusilin等的物质。 
实施例8 
Neusilin与硬脂酸镁和Aerosil 200相比的滑润剂作用 
通过受控制的凝聚作用产生粘性颗粒。在流化床Strea-1中，将PEG 1500(熔化范围约44-48℃)加到200目乳糖上。产物组成如下： 
乳糖200目    300g 
PEG  1500    200g 
将颗粒通过0.71mm筛目大小的滤筛。 
在Turbula混合器中将部分颗粒与不同物质混合3分钟，以测定任何的滑润作用。所用的两种物质，即硬脂酸镁和Aerosil，是已知的滑润剂。使用的物质为： 
Neusilin ULF2(Fuji Chemical Industries) 
硬脂酸镁(Magnesia GmbH) 
Aerosil 200(二氧化硅胶体)，(Degussa AG) 
在单片压片机Korsch EKO中制备片剂，该机在装填装置上安装有力转换器，可测定将药片从下一压片槽中推出所需的力。 
片剂直径8mm。片剂形状：复合杯型 
片剂重量：200mg 
下表概述了结果。 
Figure G2010100046577D00611
结论 
Neusilin和Aerosil为粘性颗粒产物提供了优良的流动性，而硬脂酸镁没有这种作用。Aerosil通常以低于0.5％的浓度用作滑润剂，主要用于改善粘性物质的流动性。 
Neusilin的抗粘附特性优于硬脂酸镁和Aerosil。可以压缩混合了2或4％Neusilin的颗粒物，而对压片槽没有任何粘附。如该表所示，如果将Neusilin的浓度从2％提高到4％，则显著减少对下一压片槽的粘附。使用其它滑润剂因立即粘附到压片槽而不可能压片，故而没有监测其推力(n.m.)。 
因此，该结果证明，Neusilin是具有抗粘附特性的优良滑润剂。 

Claims (35)

1.通过受控制的凝聚而制备颗粒物的方法，该方法包含
i)将包含载体和一种或多种治疗性和/或预防性活性物质的第一组合物喷雾在包含固体物质和一种或多种治疗性和/或预防性活性物质的第二组合物上，其中载体以液体形式存在于第一组合物中，熔点为20℃或更高并且至多150℃，而第二组合物的温度比该载体的熔点低至少10℃，以及
ii)利用混合或其它机械方法处理其上喷有第一组合物的第二组合物，从而获得凝聚物形式的颗粒物，其中所述一种或多种治疗性和/或预防性活性物质在25℃、pH7.4的水溶性为至多3mg/ml且凝聚的颗粒物的几何加权平均直径dgw为30-2000μm。
2.权利要求1的方法，其中该方法在高或低剪切混合器或流化床中进行。
3.权利要求1的方法，其中该方法在流化床中进行，第一组合物以流化状态喷雾到第二组合物上。
4.权利要求1的方法，其中通过配有温控设备的喷雾装置进行喷雾。
5.权利要求1的方法，其中所得凝聚的颗粒物的几何加权平均直径dgw为30-700μm。
6.权利要求1的方法，其中所得凝聚的颗粒物的几何加权平均直径dgw为至多500μm，且第一组合物含有20％w/w载体。
7.权利要求1的方法，其中该凝聚的颗粒物中的载体浓度为5-95％w/w。
8.权利要求7的方法，其中该凝聚的颗粒物中的载体浓度为5-80％w/w。
9.权利要求8的方法，其中该凝聚的颗粒物中的载体浓度为10-75％w/w。
10.权利要求9的方法，其中该凝聚的颗粒物中的载体浓度为15-75％w/w。
11.权利要求1的方法，其中通过将载体加热到使载体熔解的温度而使该载体组合物成为液体形式。
12.权利要求11的方法，其中液体形式的载体在最高100℃的温度下的粘度为至多800mPas。
13.权利要求1的方法，其中所述载体包含至多20％w/w的水。
14.权利要求1的方法，其中所述载体的熔点为至少30℃。
15.权利要求14的方法，其中所述载体的熔点为至少40℃。
16.权利要求1的方法，其中所述载体的熔点为至多100℃。
17.权利要求1的方法，其中所述聚醚二醇选自聚乙二醇和聚丙二醇。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体是平均分子量为400-35,000的聚乙二醇。
19.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体是聚乙二醇4,000。
20.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体是聚乙二醇6,000。
21.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体是分子量为2,000-7,000,000的聚环氧乙烷。
22.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体为泊洛沙姆。
23.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体为泊洛沙姆188。
24.权利要求1的方法，其中所述第一组合物包含亲水性和/或疏水性载体的混合物。
25.权利要求1的方法，其中所述第一组合物包含一种或多种药物可接受的赋形剂。
26.权利要求1的方法，其中所述第二组合物包含一种或多种药物可接受的赋形剂。
27.权利要求25或26的方法，其中所述药物可接受的赋形剂选自填充剂、结合剂、崩解剂、助流剂、着色剂、遮味剂、调pH剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、表面活性剂、抗氧化剂。
28.权利要求1的方法，其中第二组合物包含硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁。
29.权利要求28的方法，其中所述硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁选自Neusilin S1、Neusilin FH2、Neusilin US 2、Neusilin UFL2。
30.权利要求1的方法，其中第二组合物包含硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁，而所得颗粒物的载体含量为至少30％v/v。
31.权利要求1的方法，其中第二组合物包含硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁，而所得颗粒物的载体含量为至少50％v/v。
32.权利要求1的方法，其中所述药物组合物为液体、半固体或固体形式。
33.提高在25℃、pH7.4的水溶性至多3mg/ml的治疗性和/或预防性活性物质的生物利用度的方法，该方法包含将处于第一组合物中的治疗性和/或预防性活性物质经过权利要求1-32中任一项的方法处理。
34.权利要求1的方法，其中所述载体选自聚醚二醇；聚氧乙烯、聚氧丙烯；泊洛沙姆及其混合物，
35.权利要求1的方法，其中所述的固体物质选自乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代的羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素多聚物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基羟乙基纤维素、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉、改性淀粉、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠和胶原。
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Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5767429B2 (ja) * 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
EP1601347A1 (en) * 2003-02-19 2005-12-07 LifeCycle Pharma A/S Use of a silica or silica derivative as a sorption material
EP1596835A1 (en) * 2003-02-19 2005-11-23 H. Lundbeck A/S Method for preparation of an agglomerate using melt agglomeration
ITMI20030827A1 (it) * 2003-04-18 2004-10-19 Unihart Corp Composizione farmaceutica contenente l'associazione levodopa/carbidopa.
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
WO2005020994A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Lifecycle Pharma A/S Solid dispersions comprising tacrolimus
ATE531368T1 (de) * 2003-08-29 2011-11-15 Veloxis Pharmaceuticals As Tacrolimus enthaltende zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung
SI1663197T1 (sl) 2003-09-09 2008-06-30 Biogen Idec Internat Gmbh Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme
US20070122482A1 (en) * 2003-10-03 2007-05-31 Per Holm Method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US9173847B2 (en) 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
JP5069001B2 (ja) 2003-10-10 2012-11-07 ベロクシス ファーマシューティカルズ エー／エス フィブラートを含む固体投与形態
US20060068015A1 (en) * 2003-10-10 2006-03-30 Per Holm Solid dosage form comprising a fibrate and a statin
EP1682092A2 (en) * 2003-11-13 2006-07-26 Alza Corporation Melt blend dispersions comprising a low water solubility drug and an ethylene oxide-propylene oxide block copolymer
US20050181049A1 (en) * 2003-11-19 2005-08-18 Dong Liang C. Composition and method for enhancing bioavailability
FR2868079B1 (fr) * 2004-03-29 2007-06-08 Seppic Sa Tensioactifs sous forme de poudre utilisables dans des comprimes ou des gelules procede de preparation et compositions les contenant
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
WO2006097793A2 (en) 2004-04-15 2006-09-21 Chiasma, Ltd. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
CN1976723B (zh) 2004-04-30 2010-12-29 Bkg制药有限公司 制备治疗或预防感染性疾病的药物的用途
US20080070308A1 (en) * 2004-06-28 2008-03-20 Thomas Ruhland Portous Article For Delivering Chemical Substances
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8263102B2 (en) 2004-09-28 2012-09-11 Atrium Medical Corporation Drug delivery coating for use with a stent
US9801913B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Barrier layer
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
CA2582403A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
WO2006037348A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and a statin
PT2801355E (pt) 2004-10-08 2015-09-18 Forward Pharma As Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
EP1812072B1 (en) * 2004-11-17 2008-10-22 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
JP2008532953A (ja) * 2005-03-08 2008-08-21 ライフサイクル ファーマ エー／エス シロリムスおよび／またはその類縁物質を含む医薬組成物
WO2006119779A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Lifecycle Pharma A/S A pharmaceutical composition comprising an aldosterone antagonist in form of solid solution
WO2007006308A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
CA2626030A1 (en) 2005-10-15 2007-04-26 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
BRPI0706280A2 (pt) * 2006-01-05 2011-03-22 Lifecycle Pharma As produto de comprimido carregável desintegrante, e, método para a preparação de um comprimido carregável desintegrante
EP1905424A3 (en) * 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
US20080015260A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Kiel Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions having improved stability and methods for preparation and use
CA2671200A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
WO2008026044A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of bupropion
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
WO2008057344A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
MX2009007235A (es) 2007-01-05 2009-10-16 Bkg Pharma Aps "derivados de tioxanteno utiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas.".
LT2487166T (lt) 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
US12083103B2 (en) 2007-05-30 2024-09-10 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
LT2167033T (lt) 2007-05-30 2017-08-10 Veloxis Pharmaceuticals A/S Kartą per dieną vartojama geriamoji vaisto forma, apimanti takrolimą
EP2155170A2 (en) * 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US20100266706A1 (en) * 2007-12-27 2010-10-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oral particulate antitumor preparation
JP5491040B2 (ja) * 2008-02-27 2014-05-14 沢井製薬株式会社 アカルボースを含有する錠剤
DE102008014237A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel
US8003672B2 (en) * 2008-04-21 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CB-1 receptor modulator formulations
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
FR2932682B1 (fr) * 2008-06-23 2013-07-12 Bionetwork Nouvelles formes pharmaceutiques a effet rapide et les utilisations des compositions pharmaceutiques ainsi obtenus.
NZ591810A (en) 2008-09-17 2012-12-21 Chiasma Inc Pharmaceutical compositions and related methods of delivery the composition comprises a medium chain fatty acid
EP2564839B1 (en) 2009-01-09 2016-05-11 Forward Pharma A/S Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
JP2012514623A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 フォーワード・ファルマ・アクティーゼルスカブ １またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物
EP2246349A1 (en) 2009-04-20 2010-11-03 BKG Pharma ApS Treatment of infectious diseases
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
WO2011090140A1 (ja) * 2010-01-20 2011-07-28 富士フイルム株式会社 導電性要素、導電性要素形成用感光材料および電極
JP2011157308A (ja) * 2010-02-02 2011-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 安定医薬組成物及びその製造方法
RS55118B1 (sr) 2010-02-17 2016-12-30 Veloxis Pharmaceuticals As Stabilizovana takrolimus kompozicija
WO2011120530A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Lifecycle Phama A/S Porous tablets as carriers for liquid formulations
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
CN103379917B (zh) 2010-11-01 2016-10-12 梅琳塔治疗公司 药物组合物
JP5731708B2 (ja) 2011-04-06 2015-06-10 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 新規多糖類誘導体及び剤形
EP2782561A1 (en) 2011-11-24 2014-10-01 Synthon BV Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
CN114146079A (zh) 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
HUP1300646A2 (en) * 2013-11-12 2015-05-28 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Complexes of fulvestrant and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
ES2680444T3 (es) * 2014-01-17 2018-09-07 Oncoral Pharma Aps Forma de dosificación oral sólida de irinotecán para el tratamiento del cáncer
BE1021194B1 (nl) * 2014-07-07 2015-07-14 Nordic Specialty Pharma Bvba Paracetamol tabletten
US10238709B2 (en) 2015-02-03 2019-03-26 Chiasma, Inc. Method of treating diseases
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
CN115381839B (zh) * 2022-09-26 2023-09-22 苏州中化药品工业有限公司 一种头孢地尼药剂及其制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1930068U (de) * 1965-08-21 1965-12-30 Licentia Gmbh Baueinheit fuer ein elektronisches stellglied.
GB1237144A (en) * 1968-07-26 1971-06-30 Pfizer Ltd Coating method
DE1930068A1 (de) * 1969-06-13 1970-12-17 Reisholz Stahl & Roehrenwerk Verfahren zum Strangpressen von Metallen
JPS5510539B2 (zh) 1972-05-22 1980-03-17
JPS57195688A (en) * 1981-05-28 1982-12-01 Kohjin Co Ltd Heat-sensitive recording paper
JPS5940828A (ja) 1982-09-01 1984-03-06 松下電器産業株式会社 電気掃除機
JPS60184378A (ja) * 1984-03-02 1985-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 顆粒状食品の製造法
JPS60221078A (ja) * 1984-04-18 1985-11-05 Morinaga Milk Ind Co Ltd 有用微生物粉末の粒状製品およびその製造法
GB8707740D0 (en) * 1987-04-01 1987-05-07 Strathclyde Minerals Ltd Composition
SE8703360L (sv) * 1987-08-31 1989-03-01 Lejus Medical Ab Granulaera produkter (iii)
CA2038744C (en) 1990-03-23 2002-01-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing slightly water-soluble drug
JP2553258B2 (ja) * 1991-05-20 1996-11-13 三菱化学株式会社 ワックス被覆製剤の製造方法
IL113816A (en) * 1994-06-08 1998-12-06 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical preparations containing desogestral, their preparation and use
FR2757510B1 (fr) * 1996-12-23 2000-01-07 Sanofi Sa Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
KR100508229B1 (ko) * 1997-03-18 2005-08-17 선스타 가부시키가이샤 고체 입자 형성용 조성물
JP2002522354A (ja) 1997-09-19 2002-07-23 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 固溶体ビードレット
WO1999017771A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 H. Lundbeck A/S Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2h-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine
JP2001520984A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 水難溶性薬剤の固態溶剤及び固体分散体
CN1272785A (zh) * 1998-06-11 2000-11-08 Em工业股份有限公司 微渗透药物控释系统
KR100336090B1 (ko) * 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
FR2784895B1 (fr) * 1998-10-23 2004-12-17 Gattefosse Ets Sa Comprime a croquer a gout masque et liberation immediate du principe actif et procede de fabrication
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
AU7405000A (en) * 1999-09-28 2001-04-30 H. Lundbeck A/S Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition
US6793934B1 (en) * 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
FR2811912B1 (fr) * 2000-07-21 2003-02-07 Gattefosse Ets Sa Procede d'enrobage de particules solides par un agent thermofusible, et particules solides ainsi enrobees

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