CN115381839B - 一种头孢地尼药剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种头孢地尼药剂及其制备方法。将增溶剂、崩解剂与巴西棕榈蜡共研磨后与润湿剂混合制备成润湿溶液，采用流化床将润湿溶液喷到头孢地尼上进行制粒，制得头孢地尼药剂中间物。本发明所提供的方法在提高溶出度的同时降低了对头孢地尼原料粒径要求、减少了崩解剂的用量。

Description

一种头孢地尼药剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种头孢地尼药剂及其制备方法。

背景技术

头孢地尼(cefdinir)是第三代口服头孢菌素，它不仅保持了对β-内酰胺酶的高度稳定性，而且改进了头孢克肟等第三代头孢菌素仅对革兰氏阴性菌作用强而对革兰氏阳性菌作用差的不足，头孢地尼具有抗菌谱广、疗效高、毒性低等特点。

头孢地尼是难溶性药物，头孢地尼胶囊溶出度很大程度上依赖原料粒径和崩解剂、增溶剂用量。增加崩解剂的用量虽然能提高头孢地尼胶囊的溶出度，但崩解剂易吸湿，水分会增加头孢地尼的不稳定性，造成头孢地尼杂质的增长，给头孢地尼胶囊的贮藏带来隐患。

例如：中国专利申请(CN103908442A)公开的一种头孢地尼胶囊剂及其制备方法，其采用湿法制粒。这种头孢地尼胶囊的制备方法通过粉碎头孢地尼主药的颗粒，使成药粒径d(0.5)在10～25μm范围内，控制制剂中各辅料配比，制备得到头孢地尼胶囊。虽然可以通过该方法在一定程度上增加药物的溶出度，但是其只有在增加崩解剂用量，例如：增加交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠用量时，头孢地尼的溶出度才有明显的增加。然而增加崩解剂的用量容易造成头孢地尼胶囊交联，进而出现头孢地尼的稳定性的降低、崩解缓慢的情况，导致头孢地尼的溶出度存在明显降低。

除此之外，上述中国专利申请CN103908442A的制备方法中还公开了要提高药物的溶出度，需要进一步对原料进行微粉化处理。但微粉化后的头孢地尼原料易产生静电、流动性差，且容易团聚，会造成头孢地尼原料与增溶剂，例如：头孢地尼原料与蜡状的硬脂酸聚烃氧(40)酯难以混合均匀。另外，在采用微粉化原料制备胶囊内容物时，因为物料的流动性差，所以不利于胶囊的填充。

再如，中国专利申请(CN102266306A)公开了一种头孢地尼胶囊及其制备方法，其采用直混制粒。该方法包括将原辅料分别过100目筛混合均匀直接填充或者制粒，填充，虽然制备工艺简单，但也只有采用微粉化原料并且同时增加崩解剂用量时，头孢地尼的溶出才会表现良好。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于，克服现有技术中头孢地尼药剂制备过程中需要同时具备增加崩解剂的用量和采用微粉化原料才能有效达到保证头孢地尼胶囊溶出度的缺陷；从而提供即使在原料未进行微粉化且不增加崩解剂的用量的情况下依然能保证头孢地尼胶囊溶出度的一种头孢地尼药剂及其制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢地尼药剂中间物的制备方法，将增溶剂、崩解剂与巴西棕榈蜡共研磨后与润湿剂混合制备成润湿溶液，采用流化床将润湿溶液喷到头孢地尼上进行制粒，制得头孢地尼药剂中间物。

优选的，所述增溶剂为硬脂酸聚烃氧(40)酯或/和泊洛沙姆；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的至少一种；

所述头孢地尼、增溶剂、崩解剂与巴西棕榈蜡的质量比为(70-85)：(6-10)：(1-6)：(7-11)；优选的，所述头孢地尼、增溶剂、崩解剂与巴西棕榈蜡的质量比为100：(8-12)：(2-8)：(10-14)；

所述润湿剂为乙醇溶液；

所述乙醇溶液的浓度为30-95vol％。

优选的，所述润湿溶液的固含量为5-15％；

所述流化床中物料温度为40-50℃；

所述流化床中制粒的过程包括：包衣、干燥和整粒。

优选的，所述头孢地尼为未微粉化处理的原料，其粒径D90＞80μm。

本发明还提供一种头孢地尼药剂中间物，由上述的一种头孢地尼药剂中间物的制备方法制备得到。

本发明还提供一种头孢地尼药剂的制备方法，包括获取上述的头孢地尼药剂中间物，再将其与润滑剂混合获得头孢地尼药剂。

优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、交联二氧化硅中的至少一种；

所述头孢地尼的用量为头孢地尼药剂的70-85wt％；

所述增溶剂的用量为头孢地尼药剂的6-10wt％；

所述崩解剂的用量为头孢地尼药剂的1-6wt％；

所述巴西棕榈蜡的用量为头孢地尼药剂的7-11wt％；

所述润滑剂的用量为头孢地尼药剂的0.3-2wt％。

本发明还提供一种头孢地尼药剂，由上述的一种头孢地尼药剂的制备方法制备得到。

优选的，所述头孢地尼药剂的适用剂型为胶囊剂、颗粒剂。

本发明还提供一种头孢地尼胶囊，采用上述的一种头孢地尼药剂进行胶囊填充得到。

本发明技术方案，具有如下优点：

1.本发明提供的一种头孢地尼药剂中间物的制备方法，通过将增溶剂、崩解剂与巴西棕榈蜡共研磨后与润湿剂混合制备成润湿溶液，采用流化床将润湿溶液喷到头孢地尼上进行制粒，制得头孢地尼药剂中间物。本发明中创新点在润湿溶液中添加巴西棕榈蜡，使其与增溶剂、崩解剂相互作用，当含有相互配合的巴西棕榈蜡、增溶剂、崩解剂的润湿溶液采用流化床喷洒到头孢地尼上进行制粒后获得的头孢地尼药剂中间物，其根据适用剂型添加其他辅料后，可以在不增加崩解剂用量且无需对头孢地尼的原料进行微粉化处理的情况下，依然能达到保证头孢地尼的溶出度的效果，使得头孢地尼的溶出曲线与市售参比制剂(批号024331(n＝9))拟合，提高了头孢地尼药物在体内与参比制剂生物等效概率，效果显著。

2.本发明提供的方法应采用流化床进行制备，其制备出的物料流动性更好，因此更加便于包装；且本发明方法制备出的药剂的药物稳定性高。

3.本发明中的头孢地尼优选为未微粉化的原料，可以有效克服微粉化后的头孢地尼原料容易产生静电、造成物料的流动性较差且容易出现团聚的问题，避免其与增溶剂(例如蜡状的硬脂酸聚烃氧(40)酯)难以均匀混合的问题；且未微粉化的原料成本更加低廉。综上，本发明方法可以在提高头孢地尼溶出度的同时降低对原料粒径的要求，而降低对原料粒径的要求又可以改善物料的流动性及原辅料的混合均匀性，效果显著。

4.本发明提供的方法可以提高头孢地尼药剂的稳定性；具体的，本发明中的方法可以将药剂中的崩解剂用量降低到1-6％，相比现有技术中需要10％以上的用量才能达到保证溶出度而言，其稳定性更高；原因在于崩解剂具有吸湿性，崩解剂吸收水分会增加头孢地尼药剂的不稳定性，而本发明可以在崩解剂用量仅仅只有1-6％的情况下依然满足保证溶出度的效果，因此，在降低崩解剂用量的情况下，减弱其吸湿性，进而提高头孢地尼药物的稳定性，更有利于头孢地尼药物的贮藏。

具体实施方式

以下将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以下所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所做的等效结构及等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

下列实施例中头孢地尼微粉化原料D90为22μm，未微粉化原料D90为86μm。

实施例1

一种头孢地尼胶囊，其单位剂量处方成分如下：

1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠与巴西棕榈蜡按处方量共研磨得到混合物；

2)将步骤1)制得的混合物混悬于270mg体积浓度为50％的乙醇溶液中，制备得到固含量为10％的润湿溶液；

3)将处方量的头孢地尼放置于流化床中，物料温度为40～50℃，用步骤2)制得的润湿溶液对头孢地尼进行流化床包衣、干燥、过20目筛整粒，制得头孢地尼药剂中间物；

4)将步骤3)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

5)将步骤4)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

实施例2

一种头孢地尼胶囊，其单位剂量处方成分如下：

1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠与巴西棕榈蜡按处方量共研磨得到混合物；

2)将步骤1)制得的混合物混悬于270mg体积浓度为50％的乙醇溶液中，制备得到固含量为10％的润湿溶液；

3)将头孢地尼放置于流化床中，物料温度为40～50℃，用步骤2)制得的润湿溶液对头孢地尼进行流化床包衣、干燥、然后过20目筛整粒，制备得到头孢地尼药剂中间物；

4)将步骤3)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

5)将步骤4)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

实施例3

一种头孢地尼胶囊，其单位剂量处方成分如下：

1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠与巴西棕榈蜡按处方量共研磨得到混合物；

2)将步骤1)制得的混合物混悬于270mg体积浓度为50％的乙醇溶液中，制备得到固含量为6.9％的润湿溶液；

3)将头孢地尼放置于流化床中，物料温度为40～50℃，用步骤2)制得的润湿溶液对头孢地尼进行流化床包衣、干燥、然后过20目筛整粒，制备得到头孢地尼药剂中间物；

4)将步骤3)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

5)将步骤4)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

实施例4

一种头孢地尼胶囊，其单位剂量处方成分如下：

1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠与巴西棕榈蜡按处方量共研磨得到混合物；

2)将步骤1)制得的混合物混悬于270mg体积浓度为50％的乙醇溶液中，制备得到固含量为11.2％的润湿溶液；

3)将头孢地尼放置于流化床中，物料温度为40～50℃，用步骤2)制得的润湿溶液对头孢地尼进行流化床包衣、干燥、然后过20目筛整粒，制备得到头孢地尼药剂中间物；

4)将步骤3)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

5)将步骤4)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

实施例5

一种头孢地尼胶囊，其单位剂量处方成分如下：

1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯、低取代羟丙纤维素与巴西棕榈蜡按处方量共研磨得到混合物；

2)将步骤1)制得的混合物混悬于270mg体积浓度为50％的乙醇溶液中，制备得到固含量为10％的润湿溶液；

3)将处方量的头孢地尼放置于流化床中，物料温度40～50℃，用步骤2)制得的润湿溶液对头孢地尼进行流化床包衣、干燥、过20目筛整粒，制得头孢地尼药剂中间物；

4)将步骤3)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

5)将步骤4)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

实施例6

一种头孢地尼胶囊，其单位剂量处方成分如下：

1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯、羧甲基淀粉钠与巴西棕榈蜡按处方量共研磨得到混合物；

2)将步骤1)制得的混合物混悬于270mg体积浓度为50％的乙醇溶液中，制备得到固含量为10％的润湿溶液；

3)将头孢地尼放置于流化床中，物料温度为40～50℃，用步骤2)制得的润湿溶液对头孢地尼进行流化床包衣、干燥、然后过20目筛整粒，制备得到头孢地尼药剂中间物；

4)将步骤3)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的滑石粉混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

5)将步骤4)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

实施例7

一种头孢地尼胶囊，其单位剂量处方成分如下：

1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联聚维酮与巴西棕榈蜡按处方量共研磨得到混合物；

2)将步骤1)制得的混合物混悬于270mg体积浓度为50％的乙醇溶液中，制备得到固含量为10％的润湿溶液；

3)将头孢地尼放置于流化床中，物料温度为40～50℃，用步骤2)制得的润湿溶液对头孢地尼进行流化床包衣、干燥、然后过20目筛整粒，制备得到头孢地尼药剂中间物；

4)将步骤3)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的交联二氧化硅混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

5)将步骤4)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

实施例8

一种头孢地尼胶囊，其单位剂量处方成分如下：

1)泊洛沙姆407、交联羧甲基纤维素钠与巴西棕榈蜡按处方量共研磨得到混合物；

2)将步骤1)制得的混合物混悬于270mg体积浓度为50％的乙醇溶液中，制备得到固含量为10％的润湿溶液；

3)将头孢地尼放置于流化床中，物料温度为40～50℃，用步骤2)制得的润湿溶液对头孢地尼进行流化床包衣、干燥、然后过20目筛整粒，制备得到头孢地尼药剂中间物；

4)将步骤3)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

5)将步骤4)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

实施例9

与实施例1的区别在于，润湿溶液的固含量从10％降至5％，其他均与实施例1相同。

实施例10

与实施例1的区别在于，润湿溶液的固含量从10％升至15％，其他均与实施例1相同。

对比例1

与实施例1的区别在于，不添加巴西棕榈蜡，其他均与实施例1相同。

对比例2

与实施例1的区别在于，将流化床制粒替换为直混制粒，仍加入巴西棕榈蜡，其他与实施例1相同。

一种头孢地尼胶囊，该胶囊的内容物中的组成为：

1)称取处方量的头孢地尼、硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠、巴西棕榈蜡，按照等量递增法将头孢地尼与硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠、巴西棕榈蜡直接混合均匀制得头孢地尼药剂中间物；

2)将步骤1)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，得到头孢地尼药剂；

3)将步骤2)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

对比例3

与实施例1的区别在于，将流化床制粒替换为湿法制粒，仍加入巴西棕榈蜡。

一种头孢地尼胶囊，该胶囊的内容物中的组成为：

1)称取处方量的头孢地尼、硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠、巴西棕榈蜡投入湿法制粒机中250rpm搅拌7min后，制得混合物；

2)向湿法制粒机中加入270mg体积浓度为50％的乙醇溶液，湿法制粒机中搅拌桨的转速为2500rpm，切割刀的转速为2000rpm，70s后，过24目筛出料，在烘箱中45℃干燥60min，再过20目筛整粒，制得头孢地尼药剂中间物；

3)将步骤2)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

4)将步骤3)中制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

对比例4

与实施例1的区别在于，使用微粉化原料，将流化床制粒改为直混制粒，不加入巴西棕榈蜡，其他与实施例1相同。

一种头孢地尼胶囊，该胶囊的内容物中的组成为：

1)称取处方量的头孢地尼、硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠，按照等量递增法将头孢地尼与硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠直接混合均匀制得头孢地尼药剂中间物；

2)将步骤1)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，得到头孢地尼药剂；

3)将步骤2)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

对比例5

与对比例4的区别在于，将崩解剂的用量从5mg增加至15mg，其他与对比例4相同。

一种头孢地尼胶囊，该胶囊的内容物中的组成为：

1)称取处方量的头孢地尼、硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠，按照等量递增法将头孢地尼与硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠直接混合均匀制得头孢地尼药剂中间物；

2)将步骤1)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，得到头孢地尼药剂；

3)将步骤2)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

对比例6

与对比例5的区别在于，采用未微粉化的原料。

一种头孢地尼胶囊，该胶囊的内容物中的组成为：

1)称取处方量的头孢地尼、硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠，按照等量递增法将头孢地尼与硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠直接混合均匀制得头孢地尼药剂中间物；

2)将步骤1)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，得到头孢地尼药剂；

3)将步骤2)制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

对比例7

与对比例5的区别在于，将直混制粒换为湿法制粒，其他与对比例5相同。

一种头孢地尼胶囊，该胶囊的内容物中的组成为：

1)称取处方量的头孢地尼、硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠投入湿法制粒机中250rpm搅拌7min后，制得混合物；

2)向湿法制粒机中加入270mg体积浓度为50％的乙醇溶液，湿法制粒机中搅拌桨的转速为2500rpm，切割刀的转速为2000rpm，70s后，过24目筛出料，在烘箱中45℃干燥60min，再过20目筛整粒，制得头孢地尼药剂中间物；

3)将步骤2)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

4)将步骤3)中制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

对比例8

与对比例7的区别在于，采用未微粉化的原料，其他与对比例7相同。

一种头孢地尼胶囊，该胶囊的内容物中的组成为：

1)称取处方量的头孢地尼、硬脂酸聚烃氧(40)酯、交联羧甲基纤维素钠投入湿法制粒机中250rpm搅拌7min后，制得混合物；

2)向湿法制粒机中加入270mg体积浓度为50％的乙醇溶液，湿法制粒机中搅拌桨的转速为2500rpm，切割刀的转速为2000rpm，70s后，过24目筛出料，在烘箱中45℃干燥60min，再过20目筛整粒，制得头孢地尼药剂中间物；

3)将步骤2)制得的头孢地尼药剂中间物与处方量的硬脂酸镁混合均匀，制备得到头孢地尼药剂；

4)将步骤3)中制得的头孢地尼药剂填充进胶囊，制备得到头孢地尼胶囊。

实验例：

1.溶出度考察：

以市售品参比制剂头孢地尼胶囊(批号024331)为基础，获取不同时间点实施例、对比例以及市售品参比制剂的溶解度(％)进而得到溶出曲线数据，并对溶出曲线数据进行相似因子法比较，取5min，15min，90min时间点计算f2值，f2＞50可认为其与参比相似，溶出曲线拟合。测试条件(介质：模拟空胃溶液；体积：300ml；浆法75rpm；温度：37±0.5℃)，测试结果如表1和表2所示；

表1

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表2

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根据表2和表3中实施例1-10和对比例1-8的数据分析，分析结果如下：

通过对比例1、对比例4-6以及对比例7-8的数据可知，采用常规方法进行制粒时，无论是采用直混制粒、湿法制粒，还是采用流化床制粒，均需要同时保证原料中采用的头孢地尼为微粉化处理后原料，以及崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量达到10％以上，才能满足溶出曲线拟合的目的，当其中任意条件不满足上述要求时，其均达不到曲线拟合的目的，无法保证药物的溶出度。

而通过表1和表2中实施例1-10的数据可知，通过本发明工艺的优化，即将巴西棕榈蜡与增溶剂、崩解剂共研磨后制成润湿溶液，并采用流化床制粒，其可以明显达到即使采用未微粉化处理的原料，在崩解剂含量明显低于10％的情况下依然能达到曲线拟合的目的，有效保证药物的溶出度。

而通过对比例2-3的数据可知，即使采用了将巴西棕榈蜡与增溶剂、崩解剂共研磨后制成润湿溶液的方法，但当其进行直混制粒或湿法制粒时，依然并不能有效达到曲线拟合的目的；证明流化床制粒与特定方法制备得到的润湿溶液之间可以相互配合，达到即使采用未微粉化处理后的原料，也能在崩解剂用量低于10％的情况下，满足溶出曲线拟合的目的，保证药物的溶出度。

同时，通过对比例5、对比例7制备的头孢地尼药剂与本申请实施例1-10的药剂对比可知，虽然对比例5和7制备的药剂与参比制剂溶出曲线拟合，但是其终溶偏低，如果进行生物等效性试验有AUC偏低风险，进一步证明本发明方法相比现有方法效果明显更显著。

综上，本发明提供的头孢地尼胶囊，可以在采用未微粉化原料时，以及在使用较低用量的崩解剂时，也能达到较快的溶出速率且终溶完全，而普通的头孢地尼胶囊制剂需依赖微粉化原料才能达到快速溶出，且在崩解剂含量较低时溶出较慢。虽然增加崩解剂用量能够加快溶出，但崩解剂增加，会增加胶囊内容物的吸湿性，内容物团聚，易导致稳定性不高，进而使终溶不完全，溶出终点值(90min)低于95％，而本发明的方法可以将溶出终点值提高到95％以上。

2.物料流动性考察：

休止角越小，流动性越好。当物料休止角大于45°时，胶囊充填困难。

对实施例和对比例的药剂进行休止角检测，检测结果如下表3所示。

表3

如上述表3所示，其中，通过对比例5与对比例6的数据对比可知，采用直混制粒时，无论是否对头孢地尼原料进行微粉化处理，制得的头孢地尼药剂的流动性均在45°左右甚至更大，物料的流动性相对较差。通过对比例7和对比例8对比可知，虽然采用湿法制粒具有良好的物料流动性，但湿法制粒的溶出度并不能满足需求。因此，本发明采用流化床制粒的方式，其不仅仅能达到上述的保证药剂溶出度的效果，还能有效提高物料的流动性，进而便于包装。

3.稳定性考察

将实施例1制备得到的头孢地尼胶囊进行影响因素试验，分别在0天，高温60℃放置10天，湿度为75％RH的高湿环境放置10天，光强lx4500下放置30天进行有关物质检测，检测结果如下表4所示；

表4

通过上述表4的结果可知，本发明实施例制备得到的药剂的稳定性良好，杂质增长少。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种头孢地尼药剂中间物的制备方法，其特征在于，将增溶剂、崩解剂与巴西棕榈蜡共研磨后与润湿剂混合制备成润湿溶液，采用流化床将润湿溶液喷到头孢地尼上进行制粒，制得头孢地尼药剂中间物；

所述头孢地尼、增溶剂、崩解剂与巴西棕榈蜡的质量比为（70-85）：（6-10)：（1-6)：（7-11）；

所述增溶剂为硬脂酸聚烃氧（40）酯或/和泊洛沙姆；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的至少一种；

所述润湿剂为乙醇溶液。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述头孢地尼、增溶剂、崩解剂与巴西棕榈蜡的质量比为100：（8-12)：（2-8）：（10-14)；

所述乙醇溶液的浓度为30-95 vol%。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述润湿溶液的固含量为5-15 %；

所述流化床中物料温度为40-50℃；

所述流化床中制粒的过程包括：包衣、干燥和整粒。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述头孢地尼为未微粉化处理的原料，其粒径D90＞80 µm。

5.一种头孢地尼药剂中间物，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的一种头孢地尼药剂中间物的制备方法制备得到。

6.一种头孢地尼药剂的制备方法，其特征在于，包括获取权利要求5所述的头孢地尼药剂中间物，再将其与润滑剂混合获得头孢地尼药剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、交联二氧化硅中的至少一种；

所述头孢地尼的用量为头孢地尼药剂的70-85wt%；

所述增溶剂的用量为头孢地尼药剂的6-10 wt%；

所述崩解剂的用量为头孢地尼药剂的1-6 wt%；

所述巴西棕榈蜡的用量为头孢地尼药剂的7-11 wt%；

所述润滑剂的用量为头孢地尼药剂的0.3-2 wt%。

8.一种头孢地尼药剂，其特征在于，由权利要求6或7所述的一种头孢地尼药剂的制备方法制备得到。

9.根据权利要求8所述的一种头孢地尼药剂，其特征在于，所述头孢地尼药剂的适用剂型为胶囊剂、颗粒剂。

10.一种头孢地尼胶囊，其特征在于，采用权利要求8所述的一种头孢地尼药剂进行胶囊填充得到。