CN101365428B

CN101365428B - 可负载崩解片剂

Info

Publication number: CN101365428B
Application number: CN2007800018821A
Authority: CN
Inventors: P·赫尔姆; L·斯洛特
Original assignee: Lifecycle Pharma AS
Current assignee: Lifecycle Pharma AS
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2007-01-05
Publication date: 2012-08-29
Anticipated expiration: 2027-01-05
Also published as: EP1973529A1; ATE510535T1; JP5498020B2; AU2007203715A1; US20090186081A1; CN101365428A; AU2007203715B2; BRPI0706280A2; EA018606B1; WO2007076874A1; HK1120402A1; JP2009522315A; KR101486590B1; DK1973529T3; CA2634160A1; CA2634160C; EA200870149A1; EP1973529B1; KR20080085903A

Abstract

压缩形式的可负载崩解片剂产品包括i)至少60％w/w的吸附材料或所述吸附材料的混合物，通过气体吸附测量具有至少50 m²/g比表面积(BET表面积)，和ii)崩解剂或崩解剂混合物，其中压缩形式的片剂具有a)45％v/v或更高的孔隙率，b)至少20牛顿的硬度，和c)至少30％液体的负载容量。所述片剂适合于制备含有活性物质的片剂，例如，通过将片剂浸入含活性物质的液体中。因此本发明提供安全和可重复的制备药学片剂的新方法。

Description

可负载崩解片剂

技术领域

本发明涉及一种新的压缩形式的崩解片产品，其可以以简单、灵活和可重复的方式负载相对高量的药学可接受的液体制剂，如携带治疗性、预防性和/或诊断性的活性物质。新的片剂产品可以大批量生产并贮藏直到使用，每一批或小批可以负载相同或不同的药学可接受的液体制剂和/或活性物质。本发明还提供负载有所述液体制剂的片剂及其制备方法。

本发明提供获得包含活性物质的片剂的方法，该片剂适于通过掺入崩解赋形剂以影响的活性物质的进入(例如，口服施用后的释放和/或吸收)来提供实质快速的释放。本发明高度适合于用具有低水溶解性的物质进行片剂的负载，尤其是在希望以微晶和/或无定形形式递送所述物质以增加释放和吸收的情况下。

因此，本发明提供获得片剂的方法，该片剂包含活性物质与合适和相对高量的液体，该液体影响活性物质的进入例如，口服施用后的释放和/或吸收。

背景技术

许多药物物质具有、且据认为许多未来的药物物质将具有不希望的性质，特别是例如，在水溶解性和口服生物利用度方面。因此，非常需要这样的新技术，尤其是它能使治疗性和/或预防性活性物质以相对简单的方式递送到体内，同时得到所需的治疗和/或预防应答。

在制药领域中，制备包含一种或多种活性物质和各种赋形剂的药物组合物是很普遍的。制备这种药物组合物的一个原因是在所述的药物组合物吸收后可以控制所述活性化合物的利用率。

为了制备用于口服施用的药物组合物，通常将活性物质掺入团块制剂中以便以可被压缩成片剂或填充成胶囊的形式提供活性化合物。

除了以可被压缩成片剂的形式提供活性物质外，还可以设计团块以确保在摄入含有所述颗粒的药物组合物后活性化合物所需的有效性。

差的水溶性药物口服生物利用度的提高以及以持续释放的形式提供相当水溶性的药物仍是药物开发最具挑战性的方面之一，附聚技术的进一步开发可能会为这些方面提供有价值的工具。

一种常用的制粒技术是湿法制粒，其中在制备颗粒的机械影响下，包含活性物质的粉末混合物与液体、通常是水性介质混合。通常湿法制粒制备的颗粒在使用前干燥。

熔融附聚和受控附聚是用于活性物质的附聚技术，基本上通过下述进行：熔融药学可接受介质如油或油状材料，在熔融的介质中溶解或分散一种或多种活性化合物并在颗粒材料上沉积如此制备的混合物，将填充剂与随后的微粒相互粘附并形成团块。

在WO 03/004001(本申请人的)描述了一种新的受控附聚技术，通过这种技术能用相对高量的油或油状材料负载颗粒状材料。该技术基于涉及喷洒含有油或油状材料的载体组合物到颗粒状材料上的工艺。该工艺条件能够用相对高量的油或油状材料负载颗粒状材料。正常地，该工艺涉及加热载体组合物并在施用期间维持载体组合物的温度。因为本申请通过喷洒进行，为了避免与喷雾嘴结块等相关的问题，要求严格控制喷雾设备的温度。

发明内容

现在本发明人发现一个更加简单的解决办法。他们发现制备仅含有惰性药学可接受赋形剂的片剂(尽管在一些情况下，将活性物质掺入其中也可以是合适的)是可能的，且当将片剂暴露于药学可接受的液体制剂如含有活性物的制剂时，由于片剂的多孔性，片剂将会把液体制剂吸入其中。最吃惊的是，惰性片剂的这种负载在相对短的时间内发生并且是可重复的，即当使用同样类型和大小的片剂和液体制剂时，吸收同样量的液体制剂(参见本文的实施例)。

此外，本发明人观察到，为了确保随后可能被负载入片剂的活性物质的充分释放和/或释放速度，将一种或多种崩解剂掺入片剂中是重要的。

为了确保活性物质相对快速和/或基本上完全的释放，掺入一种或多种崩解剂是尤其重要的。预期掺入一种或多种崩解剂基本上不会影响多孔片剂的负载容量，特别是为了获得想要的效果所必需的一种或多种崩解剂的浓度是相对低的。

先前，本发明人认为将一种或多种超级崩解剂掺入特殊的多孔片剂组合物中似乎基本上不会影响活性物质的释放。然而，如在本文实施例中所证实的，发现的情况要复杂的多。因此，例如负载有液体组合物的多孔片剂的崩解时间非常依赖于所采用的液体的特定类型，且崩解剂(包括任选组合有一种或多种亲水物质的超级崩解剂，所述亲水物质有助于片剂的湿润)的使用似乎对活性物质的释放速率具有显著的影响，所述活性物质通过液体组合物的方式负载到多孔片剂中。

因此，本发明基于该观察，即掺入一种或多种崩解剂是重要的，以有利活性物质从负载片剂中相对快速的释放。此外，在具体的实施方案中，掺入亲水试剂如湿润剂或保湿剂使得水对片剂有影响，且可能有助于活性物质从片剂中更快地崩解和/或释放。尽本发明人所知，在制药领域中，之前没有认识到或使用过具有上述性质的惰性片剂，用例如含有活性物质的液体来负载片剂。

US 2002/0086055(Alza公司)涉及这样的制剂，其中以通过将包含液体的多孔微粒分散到渗透压推进层剂型中的固体剂型提供药学液体制剂。没有关于可负载压缩片剂的公开。

WO 00/38655(Alza公司)涉及包含多颗粒的剂型。所述颗粒为填充的多孔颗粒，其中用来填充多孔颗粒的孔的组合物为在压缩过程中适合于保留在孔中的液体活性剂制剂。没有关于可负载压缩片剂的公开

WO 002005/051358(Alza公司)涉及药物递送系统，其中药物与聚合物复合并与多孔载体接触，其中一旦与水接触，药物聚合物复合物将与载体分离。在压缩成片剂之前通过混合或制粒的常规药物负载来形成片剂，且还建议制剂可以与根据上述US 2002/0086055和WO00/38655公开(也来自Alza公司)的ALZA OROS^TM PUSH-PULL系统一起使用。没有关于可负载压缩片剂的公开。

US 6,399,591涉及以0.1至5％且至多98％的稀释剂或结合剂和至多10％的崩解剂的浓度包含吸收性材料的空白片剂。在五个实施例中，以1.25％或1.53％的浓度且至多14％的负载使用吸收剂。因此，没有根据本发明的高度多孔压缩片剂的教导。

US 2005/0019398涉及包含超级崩解剂和具有0.98至209m²/g表面积的分散剂的快速熔化口服剂型。没有关于可负载压缩片剂的公开。

US 2004/0253312涉及具有实心核和包含一个或多个开口的壳的口服剂型。该申请提到该核具有低于40％、优选30％的孔隙率。在压缩前通过将成份与活性物质混合制得片剂核。没有关于可负载压缩片剂的公开。

WO 03/063831涉及制备高负载低溶解性活性成份的片剂。高负载通过制备无定形固体分散的包括浓度增加聚合物的药物来获得。该申请提到当压缩成片剂时固体无定形分散体倾向于经历塑性变形，这导致不可接受的低片剂孔隙率。为了确保片剂具有足够的孔隙率使得充分地将水通过毛细作用传送到片剂内以引起快速的片剂崩解，在压缩前通过将porosigens纳入组合物中获得至少0.15的孔隙率。没有关于可负载压缩片剂的公开。

本发明提供的片剂可以用任何类型的活性物质负载以及可以将它们设计成活性物质任何类型的释放。在所有的情况下，活性物质必须是液体形式。活性物质本身可以是液体和/或在用活性物质负载片剂之前被分散或溶解在合适的介质中。

惰性片剂的负载取决于包含在片剂中的吸附材料的类型、性质和浓度。然而，关键的参数不但是包含在片剂中的吸附材料的性质而且是片剂本身的性质。为此目的，最关键的性质是片剂i)以足够的量吸附药学可接受的液体制剂的能力，ii)在贮存期间维持所吸收的量而没有液体制剂从片剂表面渗出的能力，且iii)一旦片剂暴露于体外溶出测试和/或口服施用给受试者(例如动物，包括人)时释放活性物质的能力。在本文中，术语″吸附″意在包括吸收和吸附，因此吸附材料包括吸收材料和吸附材料。

为了满足这些要求，本发明人已经确定待负载的片剂的关键性质之一是片剂的孔隙率。

因此，本发明涉及压缩形式的可负载崩解片剂产物，包含

i)至少60％w/w吸附材料或所述吸附材料的混合物，通过气体吸附测量具有至少50m²/g比表面积(BET表面积)，且

ii)崩解剂或崩解剂的混合物，其中压缩形式的片剂具有

a)45％v/v或更高的孔隙率，

b)至少20牛顿的硬度，和

c)至少30％的液体物质或液体组合物的负载容量。

因此，一方面，本发明涉及具有45％v/v或更高的孔隙率的可负载崩解片剂作为药学可接受的液体制剂的药学载体组合物。制药领域中所使用的正常片剂具有低得多的孔隙率。避免非常多孔性片剂的原因之一是这种片剂在包装和贮存过程中没有足够的强度使片剂能经受正常操作，即预期它们在硬度和脆性方面达不到药典要求。此外，另一个关键参数是负载有活性物质的片剂从片剂中释放活性物质的能力和可行性。为此目的，一个关键的参数似乎是片剂中崩解剂的存在。

根据本文实施例中的等式1，定义孔隙率为片剂中的空隙和片剂总体积之间的体积比。

在本文实施例1中定义了术语″负载容量″。

可负载片剂

在本文中术语“惰性片剂”用来表示仅含有通常就治疗效果来说被认为是惰性的成分。更具体的是，所述片剂含有选自填充剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等的药学可接受赋形剂。添加剂如，例如pH调节剂、缓冲剂、强化剂、湿润剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧化剂等。本文中使用的术语“可负载片剂”表示如上定义的“惰性片剂”，但进一步具有至少约45％v/v的孔隙率，以使液体的合适负载成为可能，至少20kN的合适硬度，其确保片剂具有足够的机械强度来经受正常操作，此外其具有30％或更高的负载容量。然而，在一些情况下，将活性物质纳入所述片剂中可能是有益的，因此，术语“可负载片剂”也包括这些情况。在一个优选的实施方案中，片剂是“惰性且可负载的”，即在负载前没有任何含量的活性物质。

然而，如本文实施例中所述，本发明人发现用药学可接受液体，优选含有一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质(在下面缩写为“活性物质”)负载具有高孔隙率的片剂是可能的。负载的片剂足够强以经受在进一步加工过程(例如包衣)、包装、贮存等中的正常操作，即它们在硬度和脆性方面满足药典要求。

在一个具体的实施方案中，当如本文所述测试时本发明可负载崩解片导致至少30％w/w如，例如至少35％w/w、至少40％w/w、至少45％w/w或至少50％w/w的玉米油(基于负载后的固体剂型的总重量)的片剂的负载。所述测试确保片剂具有吸附适用于片剂制备的液体制剂的能力。还有一个重要的方面是一旦液体被吸附，它将会保留在片剂中。因此，负载液体后20个片剂的平均重量在正常温度下贮存至少1个月如，例如至少3个月、至少6个月或至少1年后，将在至多±10％如，例如至多±7.5％、至多±5％、至多±2.5％或至多±1％内变化。

如上所述，本发明可负载片剂足够强以经受片剂的正常操作，即其具有20N或更多如，例如约25N或更高、约30N或更高、约35N或更高、约40N或更高、约45N或更高、或约50N或更高的硬度。硬度的上限是约150N如，例如约120N。当然，一方面片剂的大孔隙率和另一方面适当大的硬度之间自然地存在平衡。通常越硬的片剂导致越少孔隙的片剂，因为硬度是片剂的致密性的表现，即片剂被压缩的坚硬程度。然而，通过使用本文所述的吸附材料，本发明人发现有可能在足够硬的片剂、极好的片剂孔隙率和极好的片剂负载容量之间获得一个适当的平衡。

此外，本发明的片剂具有约5％或更少如，例如约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少，如约1％或更少、约0.5％或更少、或约0.1％或更少的脆性。

如上所述，本发明可负载的片剂包括一种或多种吸附材料和任选进一步包括药学可接受的赋形剂。然而，就提供具有45％v/v或更高孔隙率的片剂而言，至少一种吸附材料具有合适的性质是重要的，且这种吸附材料以足够量存在使得所获得的片剂也具有所希望的孔隙率。所述吸附材料通常是药学可接受的赋形剂和在本文的一些情况下表示“药学可接受的，提供孔隙率的赋形剂”。为此目的，本发明人发现如果将吸附材料与至多50％w/w的乳糖或其他用于直接压缩的药学可接受的赋形剂(如，例如Emcompress)一起制成片剂，且获得的片剂具有45vol％或更高的孔隙率，那么该药学可接受的赋形剂适用于本发明。乳糖的性质是用于直接压缩。

在可负载的片剂中，具有上述性质(即满足上述测试)的吸附材料的总量对应于至少50％w/w如，例如至少55％w/w、至少60％w/w、至少65％w/w、至少70％w/w、至少80％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w、或至少98％w/w如，例如100％w/w的片剂总重量。如之前提到的，崩解剂也存在于片剂中。因此，在崩解剂不具有上述涉及片剂孔隙率方面性质的情况下，具有上述性质(即满足上述测试)的吸附材料的总量对应于至少50％w/w如，例如至少55％w/w、至少60％w/w、至少65％w/w、至少70％w/w、至少80％w/w、或至少85％w/w，且存在于片剂中的一种或多种崩解剂的浓度是至多15％w/w。为此目的，重要的是注意到由于片剂的负载能力取决于孔隙率这个实事，为了确保吸附材料的浓度尽可能地高，保持片剂中任何其他成分的浓度尽可能低是有利的，这是重要的。也就是说，如果需要高的负载，那么优选提供高浓度孔隙率的赋形剂，反之亦然。

在优选的方面，片剂中的一种或多种吸附材料以约50％w/w或更高如，例如约60％w/w或更高，如，例如约70％w/w或更高、约80％w/w或更高、约90％w/w或更高、或约95％w/w或更高的浓度存在。

此外，通过气体吸附测量吸附材料的比表面积(BET表面积)应相对地大如，例如至少50m²/g，是重要的。在具体的实施方案中，比表面与下述数值同样大：约100m²/g或更大如，例如150m²/g或更大、200m²/g或更大、250m²/g或更大、300m²/g或更大、350m²/g或更大或400m²/g或更大。

下面给出了吸附材料的列表，该吸附材料为具有合适性质的药学可接受材料，所述合适性质能够提供本发明可负载崩解片剂适合的孔隙率。各个吸附材料可以单独或组合使用，只要在孔隙率方面能实现主要目的。

为此目的，应该注意通过使用一定的压力将所述片剂压缩成片剂。然而，压力不可以太低以至于达不到片剂的硬度和脆性方面的要求，即这些要求确保片剂足够结实。

可用于获得本发明片剂的合适的吸附材料选自金属氧化物、金属硅酸盐、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属硫酸盐、糖醇、糖和纤维素及纤维素衍生物。通常金属选自钠、钾、镁、钙、锌、铝、钛和硅。根据本发明使用的合适的金属氧化物选自氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化铝、二氧化钛(包括Tronox A-HP-328和Tronox A-HP-100)、二氧化硅(包括Aerosil、Cab-O-Si、Syloid、Aeroperl、Sunsil(硅珠)、Zeofree、Sipernat)及其衍生物。

在一个具体的实施方案中，金属氧化物是二氧化钛或二氧化硅或其混合物。

硅酸盐可以分为下面几组：

●蒙脱石类型的膨胀性粘土例如膨润土、改性硅酸镁铝(veegum)、合成粘土(laponite)。

●含水硅酸铝或碱土金属。Neusilin属于这一组且基于合成聚合(偏硅酸镁铝)。

●二氧化硅可分为多孔和无孔二氧化硅

○无孔胶体二氧化硅例如Aerosil(发烟二氧化硅)

○多孔硅胶例如Syloid、Porasil、Lichrosorp

○其他例如Zeopharm S170、Zeopharm 6000、Aeroperl 300

Neusilin是其中Al₂O₃含量为29.1至35.5％、MgO含量为11.4至14.0％和SiO₂含量为29.2至35.6％的不同级别的偏硅酸镁铝的商品名称。

本发明优选类型的Neusilin是适合于压片的球形微细颗粒形式，且指表面积为110m²/g和油吸附容量为1.3ml/g级别的NeusilinS1；Neusilin SG1也具有110m²/g的表面积和1.3ml/g的油吸附容量；Neusilin NS2N具有250m²/g的表面积和2.2ml/g的油吸附容量；且Neusilin US2具有300m²/g的表面积和3.0ml/g的油吸附容量(根据制造商的说明书)。

因此，本发明的可负载崩解片剂可以含有金属氧化物，所述金属氧化物是无孔二氧化硅(包括Aerosil类型的发烟二氧化硅)、和/或多孔硅酸盐(包括Syloid、Porasil和Lichrosorp)。

在另一个实施方案中，根据本发明使用的吸附材料是选自下述的金属硅酸盐：硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁、硅酸钙(包括合成硅酸钙如，例如Hubersorp)、硅酸锌、硅酸铝、硅铝酸钠(如，例如Zeolex)、硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、偏硅酸铝、Neusilin SG2和Neusilin US2、及其混合物。

金属硅酸盐还可以是选自膨润土、改性硅酸镁铝和合成粘土的蒙脱石类型的膨胀性粘土，和/或金属硅酸盐选自碱土金属硅酸盐和包括偏硅酸镁铝的硅酸铝。在一个具体的实施方案中，金属硅酸盐是Neusilin。

其他吸附材料可在下述的赋形剂中找到，尽管在一些情况下可能只有个别赋形剂的特定品质满足上述要求。

如上所述，合适的吸附材料可以是金属碳酸盐例如选自下述的碳酸盐：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌和碳酸铝、及其混合物。一些上述碳酸盐可能非常适合在下述泡腾片崩解制剂成分中使用。

根据本发明适合使用的其他金属盐是选自下述的金属磷酸盐：磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钙、磷酸镁、磷酸锌和磷酸铝。

更具体的是，吸附材料可以是选自下述的磷酸钙：无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙和磷酸钙。

无水磷酸氢钙通常选自A-Tab、磷酸一氢钙、正磷酸钙、Di-CafosAN、正磷酸二钙、E341、无水Emcompress、Fujicalin、磷酸钙盐(1∶1)、和磷酸氢(secondary calcium phosphate)钙、及其混合物。二水合磷酸氢钙可以选自Cafos、二水合正磷酸氢钙、二水合磷酸一氢钙、Calipharm、Calstar、Di-Cafos、正磷酸二钙、DI-TAB、Emcompress、二水合磷酸钙盐(1∶1)、磷酸氢钙(secondary calciumphosphate)、Fujiclin SG。

磷酸钙的实施例是例如，羟磷灰石、磷酸钙盐(2∶3)、沉淀磷酸钙、磷酸钙(tertiary calcium phosphate)、Tri-Cafos、二正磷酸三钙、正磷酸三钙、磷酸三钙、TRI-CAL、WG、TRI-TAB。

其他合适的金属盐是金属硫酸盐如，例如硫酸钠、硫酸氢钠、硫酸钾、硫酸氢钾、硫酸钙、硫酸镁、硫酸锌和/或硫酸铝。

合适的硫酸钙的实例是例如，无水硫酸钙(包括硬质石膏(anhydrite)、无水石膏(anhydrous gypsum)、无水硫酸盐石灰、Destab、Drierte、E516、硬石膏(karstenite)、硬石膏(muriacite)、和混合白颜料(Snow White))、或硫酸钙二水合物包括(雪花石膏、Cal-Tab、Compactrol、Destab、E516、石膏、light spar、矿物白、天然硫酸钙、沉淀硫酸钙、硫酸钙石、纤维石、透明石膏、白土和USG白土)。

在另一个实施方案中，吸附材料可以是选自下述的糖醇：山梨糖醇(如，例如SPI Pharma的Sorbogem)、木糖醇、甘露醇(如，例如SPI Pharma的Mannogem)、麦芽糖醇、肌醇、甘露醇(例如PealitolSP 100)和/或它可以是选自下述的糖：单糖、二糖或多糖包括蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、木糖、乳糖、葡聚糖、葡聚糖衍生物、环糊精。由下面显而易见，这些物质还可以作为亲水物质被包纳以担当润湿剂或保湿剂。

为了获得本发明的片剂，纤维素和纤维素衍生物也可以是合适的吸附材料。然而，这些物质似乎在提供足够的孔隙率方面效果较差。实例包括纤维素、微晶纤维素、Celphere、包括多孔纤维素珠的纤维素衍生物：醋酸纤维素Celluflow TA-25和纤维素Celluflow C-25、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等。

如上所述，本发明多孔崩解片剂的一个重要成份是一种或多种崩解剂。为此目的，传统上使用的崩解剂以及所谓的超级崩解剂均可使用。在一个优选的实施方案中，希望崩解剂的浓度尽可能低，这表明超级崩解剂是优选的，只要能获得崩解时间的足够降低(与不含任何崩解剂制备的片剂比较)。通常超级崩解剂具有更大的崩解能量，即能够使用低浓度(即，低于约10-15％w/w)的超级崩解剂来获得片剂可接受的崩解。

以药学固体剂型(片剂、颗粒剂、胶囊或栓剂)使用超级崩解剂，所述固体剂型当与胃肠液接触时通常将有效的增加崩解。其作用机理包括溶胀、毛细管作用或变形。从各种来源获得通用的超级崩解剂、羧甲基纤维素钠

和交联的聚乙烯吡咯烷酮(Polyplasdone-X1R、Polyplasdone-XL 10R、Kollidon-CLR)且它们具有不同的性质。分别在1-8％、1-3％和0.5-5％的低浓度下，它们通常产生良好的崩解。它们的崩解效率取决于它们自身的物理和化学性质、稀释剂以及制备方法和贮存方法。

尽管有许多崩解剂以供选择，正在寻找选择合适的崩解剂且包括使用或改性天然产品，例如：福尔马林-酪蛋白、L-HPC、壳质、壳聚糖、聚琼脂丙烯酰胺、木聚糖、smecta、key-jo-clay、交联羧甲基瓜尔胶和改性木薯淀粉，其均作为崩解剂或崩解剂混合物的成分被包括，或作为本发明可负载片剂的“崩解成分”被包括。其他实例包括，例如褐藻酸或褐藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其他纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波尔阿克里林钾盐(polacrilln potassium)、羟乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉(例如

和

)等。

此处所用的“崩解成分”指一起改进负载片剂崩解的物质的组合，且包括例如膨胀崩解剂与渗透物质；崩解剂与泡腾剂；和不同崩解剂的组合。此外该术语可用于与载体系统相关的特定崩解剂的选择，也正如实施例中所证实的，不同的载体对片剂的崩解具有不同的影响。此外，不同的崩解成分例如可根据目前未知的赋形剂的用途来施用，所述赋形剂在本发明片剂中具有崩解作用和/或组合崩解剂与对崩解具有增效或改进作用的其他赋形剂和/或使相对于载体系统和期望的崩解时间或释放而言崩解剂的最优化。为此目的，应该提到本发明人发现本发明中的胞外多糖胶可作为超级崩解剂。在一个具体实施方案中，崩解剂是胞外多糖胶，或胞外多糖胶是崩解剂混合物的一个组分。

通常，本发明的片剂中以下述浓度存在一种或多种崩解剂：0.1％w/w至15％w/w，如0.2％至10％w/w、如0.3至8％w/w、如0.4至8％w/w、如0.5至5％w/w。在具体的实施方案中，所述浓度为至少1％w/w。

更具体的是，与不包括同样量所述崩解剂或崩解剂混合物的片剂相比，包括崩解剂或崩解剂混合物的本发明片剂降低了片剂的崩解时间。

在一个具体的实施方案中，本发明片剂的崩解时间根据Ph.Eur测量为至多120秒，如至多90秒、如至多60秒、如至多45秒、如至多35秒、如至多30，如至多25秒。

此外或备选地，在一个具体的实施方案中，本发明片剂释放25％或50％或75％或80％的治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的时间降至释放同样％时间的至多50％，如至多40％，如至多30％，如至多20％，其通过分解不含崩解剂的类似片剂并根据USP的溶出方法测量。

也可以控制治疗性、预防性和/或诊断性活性物质从本发明片剂中的崩解和/或释放。

最后，当根据USP的溶出方法测量时，至少25％如至少33％、如至少50％w/w的治疗性、预防性和/或诊断性活性物质在30分钟内释放，和/或当根据USP的溶出方法测量时，至少80％w/w的治疗性、预防性和/或诊断性活性物质在45分钟内释放。

此外，在一个有趣的实施方案中，崩解剂与作为润湿剂或保湿剂的亲水物质组合使用，即通过促进水和固体片剂或片剂成分之间的接触。似乎很可能所述物质促进崩解时间的整体下降(参见本文的实施例)且在所述亲水物质存在下崩解剂(包括超级崩解剂)的作用得到改善。如果所述亲水物质存在的话，其浓度通常为至多约15％w/w如，例如至多约10％w/w、至多约7.5％w/w、至多约5％w/w或至多约2.5％w/w。

此外，亲水物质可以增加水与崩解剂的接触。

适用于本发明的亲水物质的实例是例如，糖和糖醇及多元醇。合适糖的具体实例包括葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、木糖、山梨糖、maltitose、棉籽糖和乳糖。

合适的糖醇的具体的实例包括木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇，和合适的多元醇的具体实例包括例如甘油。

因此，本发明的崩解剂混合物或成分的混合物可以包含两种或多种选自下述的组分：膨胀胶，优选胞外多糖胶，超级崩解剂、泡腾剂和渗透和/或亲水成分(例如木糖醇)和其他改善或控制片剂崩解性质的药学赋形剂。

本发明可负载崩解片中使用的其他药学可接受的赋形剂

当然，可负载片剂还可以含有其它药学可接受的赋形剂如通常在片剂制备中使用的那些。

在本文中术语“药学可接受的赋形剂”意图表示任何材料，所述材料就其本身基本上不具有任何治疗和/或预防作用而言是惰性的。为了使获得药学、渗透和/或可食用组合物成为可能，可以添加所述赋形剂，其具有可接受的技术性质。

用于本发明可负载崩解片的合适赋形剂的实例包括填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等或其混合物。由于本发明的组合物或固体剂型可用于不同的目的，赋形剂的选择通常考虑这些不同用途。适合使用的其他药学可接受的赋形剂是例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、配位剂、乳化剂和/或增溶剂、调味剂和芳香剂、保湿剂、甜味剂、润湿剂等。

合适的填充剂、稀释剂和/或粘合剂的实例包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、

各种级别的

或

)、微晶纤维素(各种级别的

Ming

或

)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Methocel E、F和K、Shin-Etsu，Ltd的Metolose SH，如，例如4,000cps级的Methocel E和Metolose 60 SH、4,000cps级的Methocel F和Metolose 65 SH、4,000、15,000和100,000cps级的Methocel K；和4,000、15,000、39,000和100,000级的Metolose90 SH)、甲基纤维素聚合物(如，例如Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基亚甲基(carboxymethylene)、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麦芽糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、水合磷酸二钙)、硫酸钙、碳酸钙、藻酸钙、胶原等。

稀释剂的具体实例是例如碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙，硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖等。

粘合剂的具体实例是例如阿拉伯树胶、褐藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶化淀粉等。

片剂中还可以包括助流剂和润滑剂。实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它金属硬脂酸盐、滑石、蜡和甘油酯、轻矿物油、PEG、山萮酸甘油酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸钠、乙酸钠等。

本发明可负载崩解片剂中可以包括的其他赋形剂例如调味剂、着色剂、味道遮蔽剂、pH-调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸附增强剂、用于改善释放的试剂等。

本发明组合物或固体剂型中的其它添加剂可以是抗氧化剂如，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟基茴香醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛化次磺酸氢钠(sodiumformaldehylde sulfoxylate)、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯、TPGS或其他生育酚衍生物等。载体组合物还可以含有例如稳定剂。载体组合物中抗氧化剂和/或稳定剂的浓度通常为约0.1％w/w至约5％w/w。

本发明的组合物或固体剂型还可以包括一种或多种表面活性剂或具有表面活性性质的物质。考虑到所述物质参与微溶活性物质的湿润，因此对活性物质改善的溶解性质有所贡献。

下面给出关于表面活性剂的实例。

用于本发明片剂中的合适赋形剂是表面活性剂如，例如在WO00/50007以Lipocine，Inc.名义公开的两性表面活性剂。关于合适表面活性剂实例是

i)聚乙氧基化脂肪酸如，例如聚乙二醇脂肪酸单酯或二酯或其混合物，如，例如聚乙二醇的月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的单酯或二酯，且聚乙二醇可选自PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG7、PEG 8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG30、PEG 32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG4000、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000，

ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即如上面提到的但是以单独脂肪酸的甘油酯形式的酯；

iii)甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨糖醇与例如植物油如，例如氢化蓖麻油、扁桃油、棕榈仁油、蓖麻油、甜杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈仁油等形成的酯，

iv)聚甘油化脂肪酸如，例如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油蓖麻醇酸酯、聚甘油亚油酸酯，

v)脂肪酸丙二醇酯如，例如单月桂酸丙二醇酯、蓖麻醇酸丙二醇酯等，

vi)甘油单酯和甘油二酯如，例如甘油单油酸酯、glyceryldioleae、甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；

vii)固醇和固醇衍生物；

viii)聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯(PEG-山梨聚糖脂肪酸酯)如上述各种分子量的PEG的酯，及各种

系列；

ix)聚乙二醇烷基醚如，例如PEG油烯基醚和PEG月桂基醚；

x)糖酯如，例如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；

xi)聚乙二醇烷基酚如，例如

X或N系列；

xii)聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物如，例如

系列、

系列、等。这些聚合物的通称为“泊洛沙姆(poloxamer)”，且本发明中相关实例为泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407；

xiii)山梨聚糖脂肪酸酯如

系列或系列如，例如山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯等；

xiv)低级醇脂肪酸酯如，例如油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等；

xv)离子表面活性剂包括阳离子、阴离子和两性离子表面活性剂如，例如脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸盐、硫酸盐和磺酸盐等。

当本发明组合物或固体剂型中存在表面活性剂或表面活性剂的混合物时，表面活性剂的浓度通常为约0.1-80％w/w如，例如约0.1至约20％w/w、约0.1至约15％w/w、约0.5至约10％w/w、或备选地，约0.10至约80％w/w，如，例如约10至约70％w/w、约20至约60％w/w、或约30至约50％w/w。

用药学可接受液体负载片剂

设计上述片剂使它们能够负载下述浓度的药学可接受的液体制剂：约20％w/w或更高，如，例如约25％w/w或更高、约30％w/w或更高(基于负载后固体剂型的总重量)。因此，在本发明的另一个方面涉及所述片剂。

可通过将片剂浸入含活性物质的液体中来负载空白片剂(即可负载的片剂)。如本文实施例所述，片剂将吸附限定量的液体，即它们将负载限定量的活性物质。也可以采用其他方法例如，在合适的仪器中在片剂上喷雾液体。不需要例如通过离心从片剂中除去过量的液体；在空气中干燥后，片剂呈现干燥和光滑且没有任何粘性的表面。

在优选的方面，药学可接受的液体制剂以约40％w/w或更高如，例如约50％w/w或更高、或约60％w/w或更高(基于负载后固体剂型的总重量)的浓度存在。

与液体制剂负载相关的关键参数是液体制剂的粘度。可以以任何可能的方式进行负载如，例如通过将片剂置于装有液体的合适容器中或通过在合适的设备如，例如使用常规的包衣设备(如包衣盘、多孔容器或流化床)中在片剂上喷雾液体。当液体制剂喷雾在片剂上时，液体的粘度是尤其重要的。因此，在一个具体的实施方案中，在至多约150℃的温度下药学可接受的液体制剂的粘度为至多约600mPasec。

此外，药学可接受的液体制剂通常具有至少约0℃和至多约250℃如，例如约5℃或更高如，例如约10℃或更高、约15℃或更高、约20℃或更高、或约25℃或更高的熔点。熔点不是非常关键的，因为在用液体制剂负载片剂时可以加热或冷却液体制剂。

药学可接受的液体制剂可以基于水或可以基于有机溶剂或油或油状材料。令人吃惊的是，本发明人发现可将本发明可负载崩解片浸入水中，且在用水饱和后(只需几分钟或更少)，片剂呈现冷但干燥的表面，即合适的药学可接受的液体制剂还可以使用水和水基液体。

然而，预期更普遍的应用是用包含在水基或有机基液体中的活性物质负载片剂。所述液体包括油或油状材料或药学可接受的溶剂。

所述油或油状材料可以选自水、植物油、氢化植物油和动物油。

合适实例包括杏油、杏仁油、鳄梨油、蓖麻油、椰子油、可可脂、玉米油(corn oil)、棉籽油、葡萄籽油、希蒙得木油、亚麻子油、玉米油(maize oil)、橄榄油、棕榈油、花生油、persil oil、罂粟子油、油菜籽油、芝麻油、大豆油、向日葵油、蓟籽油、胡桃油、麦胚油、牛脂、猪油、妥尔油、鲸油、及其混合物。

其他实例是选自下述的亲油或油状材料：聚醚乙二醇如，例如聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧化乙烯；聚氧化丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或其可以选自：木糖醇、山梨糖醇、酒石酸钠钾、蔗糖三山萮酸酯、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸、氢醌单甲基醚、乙酸钠、富马酸乙酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire 50/13、其他Gelucire类型如，例如Gelucire 44/14等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇及其混合物。

油或油状材料还可以是选自下述的疏油或油状材料：直链饱和烃、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油如，例如可可油脂、牛脂、猪油、聚醚乙二醇酯；高级脂肪酸如，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸，高级醇如，例如鲸蜡醇、硬脂醇、低熔点蜡如，例如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、氢化牛脂、肉豆寇醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、日本蜡(japan wax)、乙酸甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。

通常合适的聚乙二醇的平均分子量为约400至约35,000如，例如从约800至约35,000、从约1,000至约35,000如，例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000，聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000或聚乙二醇35,000。在某些情况下，可以采用分子量为约35,000至约100,000的聚乙二醇。

在一个具体的实施方案中，油或油状材料可以是具有下述分子量的聚环氧乙烷：约2,000至约7,000,000如，例如约2,000至约100,000、约5,000至约75,000、约10,000至约60,000、约15,000至约50,000、约20,000至约40,000、约100,000至约7,000,000如，例如约100,000至约1,000,000、约100,000至约600,000、约100,000至约400,000、或约100,000至约300,000。

根据本发明还可以使用泊洛沙姆。实例包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或环氧乙烷和环氧丙烷的其他嵌段共聚物例如和/或

系列。合适的

系列的嵌段共聚物包括分子量为约3,000或更高如，例如约4,000至约20,000和/或粘度(Brookfield)为约200至约4,000cps如，例如约250至约3,000cps的聚合物。合适的实例包括F38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合适的系列的嵌段共聚物包括分子量为约8,000或更高如，例如约9,000至约35,000和/或粘度(Brookfield)为约500至约45,000cps如，例如约600至约40,000的聚合物。对于在室温下为糊状的物质在60℃下确定上述粘度，对于在室温下为固体的物质在77℃下确定上述粘度。

在另一个实施方案中，油或油状材料可以是山梨聚糖酯如，例如脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、或其混合物。

此外或备选地，油或油状材料可以是不同的油或油状材料的混合物如，例如亲水和/或疏水材料的混合物，或溶剂或半固态赋形剂如，例如丙二醇、聚乙二醇化甘油酯包括Gelucire 44/14，植物来源的脂肪复合材料包括可可油、巴西棕榈蜡、植物油如，例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油，大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜油、葡萄籽油等，氢化植物油如，例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；动物来源的天然脂肪材料包括蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇包括鲸蜡脂肪醇、硬脂酰脂肪醇、月桂脂肪醇、肉豆蔻脂肪醇、棕榈脂肪醇、硬脂酸脂肪醇；酯包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂；液体酯交换的半合成甘油酯包括Miglycol 810/812；酰胺或脂肪酸醇酰胺包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸二乙醇酰胺、醋酸甘油单酯和醋酸甘油二酯、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯、乳酸甘油单酯和乳酸甘油二酯、甘油单酯和甘油二酯、聚脂肪酸甘油酯、聚甘油聚蓖麻油酸脂、脂肪酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、二乙酰酒石酸甘油单酯和二乙酰酒石酸甘油二酯等。

药学可接受的液体制剂也可以是分散体包括乳剂、微乳剂例如自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或悬浮液。

通常片剂中药学可接受的液体制剂的浓度为约5％w/w或更高如，例如约10％w/w或更高、约15％w/w或更高、约20％w/w或更高、约25％w/w或更高、约30％w/w或更高、约35％w/w或更高、约40％w/w或更高、约45％w/w或更高、约50w/w或更高、约60％w/w或更高、或约70％或更高。

可负载崩解片用药学可接受的液体制剂负载后获得的片剂通常符合药典要求。因此，本发明片剂通常具有至少约20N的硬度和/或至多约5％如，例如至多约4％、至多约3％、至多约2％、至多约1％或至多约0.5％的脆性。

此外，预期将液体负载到本发明可负载崩解片剂中导致片剂内基本上均一的液体分布。

此外，可设计片剂使活性物质基本上立即释放或以修正的方式释放。设计为立即释放的片剂通常根据Ph.Eur测试具有至多15分钟的崩解时间，其中膜衣片剂具有至多约30分钟的崩解时间。对于修正释放的片剂，活性物质的释放是重要的。

对于本发明的普通片剂，当根据USP的溶出方法测试时，在30分钟内释放至少75％的治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。在另一个实施方案中，对于所述片剂在45分钟内达到80％的释放。

如上所述，优选的实施方案是用一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质负载的片剂。

泡腾片剂崩解制剂成分

在高度亲脂性环境中，可降低崩解剂的溶胀性质，因此，可以进一步使用崩解剂或赋形剂或应用其他崩解成分。

用于与崩解剂组合的所述其它赋形剂可以是具有泡腾作用的物质或高渗透性或亲水物质，其增加与崩解剂接触的水量。后者是重要的，因为作为凝胶的胶凝剂随时间可导致具有相对低水溶出速率的溶出层。泡腾片可通过二氧化碳的内部释放来降低崩解。泡腾片制剂基于金属碳酸盐和酸源的组合。金属碳酸盐是例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙和倍半碳酸钠。酸源是例如柠檬酸、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、酒石酸、苹果酸、富马酸、磷酸二氢钠和亚硫酸钠。在片剂制剂可以不包括酸组分，因为当片剂溶于酸性胃液时在体内实现泡腾作用并与金属碳酸盐反应。

包衣

片剂还以用膜包衣进行包衣(例如用于立即释放或修正释放)、肠衣、修正释放包衣、保护包衣、抗粘性包衣等。

合适的包衣材料是例如甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白。

可以在包衣材料中加入增塑剂和其他成分。还可以在包衣材料中加入相同或不同的活性物质。

熔融包衣

本发明脂质负载的片剂的疏水表面能防止在水或有机溶剂中涂布的包衣聚合物的粘附。作为选择，熔融包衣适合采用不同的亲脂性可熔融的脂以熔融形式喷雾并采用常规的包衣设备在片剂表面上固化。有用的熔融包衣物质是例如，聚乙二醇化甘油酯(Gelucire 50/02、Gelucire 62/05、Gelucire 53/10)、聚甘油硬脂酸棕榈酸酯、山萮酸甘油酯(Compritol 888 ATO)、硬脂酸甘油酯(Precirol WL)、甘油硬脂酸棕榈酸酯(Precirol ATO 5)、聚乙二醇化不饱和甘油酯(Labrafil M1944)。

活性物质

本发明中治疗性和/或预防性活性物质包括对动物(如，例如哺乳动物比如人)有作用的任何生物学和/或生理学活性物质。该术语包括药物物质、激素、基因或基因序列、包含抗原的材料、蛋白质、多肽、营养素如，例如维生素、矿物质、脂质和碳水化合物及其混合物。因此，该术语包括在治疗和/或预防影响动物或人的疾病或病症，或在调解任何动物或人生理状况中有用的物质。该术语还包括任何生物学活性物质，当以有效量施用时，其对活细胞或有机体有作用。

适用于本发明片剂的活性物质的实例原则上是任何活性物质如，例如完全水溶性以及微溶或不溶活性物质。因此，适合使用的活性物质的实例是例如抗菌物质、抗组胺剂和减充血剂、抗炎药、抗寄生物剂、抗病毒素、局部麻醉剂、抗真菌剂、抗阿米巴剂(amoebicidals)或trichomonocidal剂、止痛剂、抗焦虑药、抗凝药、抗关节炎药、抗哮喘剂、抗关节炎药、抗凝血剂、抗痉挛剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗青光眼药、抗疟疾药、抗菌剂、抗肿瘤药、减肥药、安定药、抗高血压药、止咳药、自体免疫失调药物、治疗阳萎药物、抗帕金森症药物、抗阿尔兹海默症药物、解热药、抗胆碱能药物、抗溃疡药、减食欲剂、β-受体阻滞药、β-2激动剂、β激动剂、降血糖药物、支气管扩张剂、对中枢神经系统有效的药物、心血管药、提高认知功能药物、避孕药、降胆固醇药、细胞抑制剂、利尿剂、杀菌剂、H-2阻滞药、激素药物、催眠药、强心剂、肌肉松弛剂、肌肉收缩剂、物理抗抑制剂、镇静剂、拟交感神经药物、血管扩张剂、血管收缩药、精神安定剂、电解质补充剂、维生素、反刺激剂、兴奋剂、抗激素药、药物拮抗剂、调脂药、排尿酸药、强心苷、祛痰剂、泻药、造影剂、放射性药剂、显象剂、多肽、酶、生长因子等。

具体的实例包括例如

抗炎药如，例如布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、甲氧萘丙酸(naproxen)、丙烯吗啡(nalophine)；

治疗帕金森药物如，例如溴麦角环肽(bromocriptine)、比哌立登(biperidin)、苯海索(benzhexol)、苯托品(benztropine)等。

抗抑郁剂如，例如丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、pritiptyline等。

抗生素如，例如氯林可霉素(clindamycin)、红霉素(erythomycin)、梭链孢酸(fusidicacid)、庆大霉素(gentamicin)、莫匹罗星(mupirocine)、安福霉素(amfomycin)、新霉素(neomycin)、甲硝哒唑(metronidazol)、磺胺灭草唑(sulphamethizole)、杆菌肽素(bacitracin)、新霉素B(framycetin)、多粘菌素B、acitromycin等。

抗真菌剂如，例如咪康唑(miconazol)、酮康唑(ketoconaxole)、克酶唑(clotrimazole)、两性霉素B、制真菌素(nystatin)、美吡拉敏(mepyramin)、益康唑(econazol)、氟康唑(fluconazol)、氟胞嘧啶(flucytocine)、灰黄霉素(griseofulvin)、联苯苄唑(bifonazole)、amorofine、制霉菌素(mycostatin)、依他康唑(itraconazole)、特比萘芬(terbenafine)、特康唑(terconazole)、发癣退(tolnaftate)等。

抗微生物剂如，例如甲硝哒唑(metronidazole)、四环素、土霉素(oxytetracylines)、青霉素等。

止呕剂如，例如灭吐灵(metoclopramide)、氟哌利多(droperidol)、氟哌丁苯(haloperidol)、普鲁米近(promethazine)等。

抗组胺剂如，例如氯苯吡胺(chlorpheniramine)、特非那定(terfenadine)、曲普利啶(triprolidine)等。

抗偏头痛剂如，例如双氢麦角胺(dihydroergotamine)、麦角胺(ergotamine)、pizofylline等。

冠状血管扩张药、脑血管扩张药或外周血管扩张药如，例如硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓(diltiazem)等。

抗心绞痛剂如，例如硝酸甘油酯、硝酸异山梨醇酯(isosorbidedinitrate)、吗多明(molsidomine)、戊脉安(verapamil)等。

钙通道阻滞剂如，例如戊脉安、硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)等。

激素药物如，例如雌二醇、埃斯特纶(estron)、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、双烯雌酚、己烯雌酚、孕酮、二氢孕酮、环丙孕酮、达那唑(danazol)、睾丸激素等。

避孕药如，例如乙炔基雌二醇、利奈孕酮(lynestrenol)、炔诺醇(etynodiol)、焕诺酮(norethisterone)、炔雌醇甲醚(mestranol)、甲基炔诺酮(norgestrel)、左旋甲基炔诺酮(levonorgestrel)、desodestrel、甲孕酮(medroxyprogesterone)等。

抗血栓药物如，例如肝磷脂(heparin)、丙酮苄羟香豆素(warfarin)等。

利尿剂如，例如双氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟苯肉桂嗪(flunarizine)、米诺地尔(minoxidil)等。

抗高血压药如，例如萘氧丙醇安(propanolol)、美托洛尔(metoprolol)、氯压定(clonidine)、心得乐(pindolol)等。

皮质甾类如，例如氯地米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松-17-戊酸酯(betamethasone-17-valerate)、倍他米松二丙酸盐(betamethasone-dipropionate)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他索-17-丁酸酯(clobetasol-17-butyrate)、氯倍他索丙酸酯(clobetasol-propionate)、地奈德(desonide)、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟可龙(diflucortolone)、氟米松(flumethasone)、flumethasone-pivalte、氟轻松(fluocinolone acetonide)、fluocinoide、氢化可的松(hydrocortisone)、氢化可的松-17-丁酸酯(hydrocortisone-17-butyrate)、氢化可的松丁丙酸酯(hydrocortisonebuteprate)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、氟羟强的松龙丙酮化合物(triamcinoloneacetonide)、hacinonide、fluprednide acetate、alklometasone-dipropionate、氟可龙(fluocortolone)、氟替卡松(fluticason-propionte)、莫米松糠酸酯(mometasone-furate)、去氧米松(desoxymethasone)、diflurason-diacetate、三合氯喹啉(halquinol)、cliochinol、chlorchinaldol、醋酸氟轻松(fluocinolone-acetonide)等。

皮肤病药物如，例如呋喃妥因(nitrofurantoin)、二羟基蒽酚(dithranol)、氯碘喹啉(clioquinol)、羟喹啉(hydroxyquinoline)、异维A酸(isotretionin)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲氨蝶呤(methotrexate)、tretionin、trioxalen、水杨酸(salicylic acid)、青霉胺(penicillamine)等。

类固醇类如，例如雌二醇(estradiol)、孕酮(progesterone)、炔诺酮(norethindrone)、左旋甲基炔诺酮(levonorgestrel)、ethynodiol、左炔诺孕酮(levonorgestrol)、诺孕酯(norgestimate)、烯丙雌烯醇(gestanin)、去氧孕烯(desogestrel)、3-酮-去氧孕烯(3-keton-desogesterel)、地美孕酮(demegestone)、丙甲雄酚(promethoestrol)、睾丸激素(testosterone)、螺旋内酯甾酮(spironolactone)及其酯等。

硝基化合物类如，例如戊基硝酸酯(amyl nitrates)、硝化甘油和硝酸异山梨醇酯等。

阿片类如，例如吗啡(morphine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、羟吗啡酮(oxymorphone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、可待因(codeine)、反胺苯环醇(tramadol)等。

前列腺素类如，例如PGA、PGB、PGE或PGF系列的成员如、例如minoprostol、dinoproston、卡前列素(carboprost)、eneprostil等。

肽类如，例如生长激素释放因子、生长因子(例如表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、TGF、PDGF、胰岛素生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF等)、生长激素抑制素、降血钙素、胰岛素、抗利尿激素、干扰素、IL-2等，尿激酶、沙雷菌肽酶(serratiopeptidase)、超氧化物歧化酶、促甲状腺素释放激素、黄体生成激素-释放激素(lutenizing hormone releasing hormone)(LH-RH)、促肾上腺皮质素释放激素、生长激素释放激素(GHRH)、催产素、红血球生成素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等。

其他有意义的活性物质包括辅酶Q(辅酶Q10)，包括含这样的脂肪酸的鱼油的Ω-3脂肪酸，他汀类药物(包括斯伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)等)、非诺贝特(fenofibrate)。

有意义的实例还可以是处方药如：

心血管药

Cozaar和Prinivil和

和

和

和

和

中枢神经系统药物

Paxil/

和

抗感染药

呼吸系统药

胃肠药

癌症药物

Herceptin、

和

治风湿药/止痛剂

血液障碍治疗

糖尿病药物

Humulin

骨代谢调节剂

尿道障碍药物

激素

和

免疫抑制药物

NeoraKD/

CelICept、

他克莫司(Tacrolimus)例如

多发性硬化药

生物制剂

Gamimune

性功能障碍药物

显影剂

眼用药物

和

皮肤病药

生长不足治疗

不孕药

Follistim(

戈谢病药

减肥药

肢端肥大症药物

避孕药物

微溶、几乎不溶或不溶于水的活性物质的其他有意义的实例在下表中给出：

表1 差可溶解药物的候选物

表2 低生物利用度的差可溶解药物

药名	指示	水中溶解性	生物利用度
				阿司咪唑环扁桃酯(Cyclandelate)羟哌氯丙嗪(Perphenazine)睾丸激素法莫替丁布地奈德马沙拉嗪(Mesalamine)富马酸氯马斯汀(Clemastinefumarate)丁丙诺啡舍曲林金诺芬(Auranofin)非洛地平依拉地平达那唑氯雷他定硝酸异山梨醇酯羟哌氟丙嗪(Fluphenazine)螺旋内酯甾酮吡哌立登(Biperiden)环胞霉素诺氟沙星西沙比利萘普酮屈大麻酚(Dronabinol)洛伐他汀斯伐他汀	过敏性鼻炎外周血管性疾病精神障碍雄性激素替代治疗胃食管反流病过敏性鼻炎肠易激综合征过敏性鼻炎疼痛焦虑关节炎高血压高血压子宫内膜异位过敏性鼻炎心绞痛精神障碍高血压，水肿帕金森病移植细菌感染胃食管反流病关节炎止吐药高血脂高血脂	不溶不溶不溶不溶微溶几乎不溶微溶微溶微溶微溶微溶不溶不溶不溶不溶几乎不溶不溶不溶几乎不溶微溶微溶不溶不溶不溶不溶不溶	低-中低低低低(39-50％)低(～15％)低(～20％)低(～39％)低(＜30％)低(＜44％)低(15-25％)低(15％)低(15-24％)低低低(20-35％)低(2-3％)低(25％)低(29-33％)低(30％)低(30-40％)低(35-40％)低(35％)低10-20％)低(～5％)低(＜5％)

待负载于本发明载体中的低溶解性药物的实例是在100_℃下溶于包含大体上等量溶剂(2-吡咯烷酮或2-甲基吡咯烷酮)和高温熔融固体(卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮聚合物或其衍生物)的液化混合物中的15％(w/w)齐拉西酮(Ziprasidone)游离碱溶液。

掺入片剂中的活性物质量可以根据已知的药学制剂成分进行选择。通常，本发明片剂中存在的活性物质的剂量特别取决于具体的药物物质、患者的年龄和情况以及待治疗疾病的时间和情况。

在本发明的一个具体实施方案中，治疗性、预防性和/或诊断性活性物质在环境温度下是固体。然而，这并非绝对的要求，它在室温下也可以是液体。活性物质也可以以活性物质分散于药学可接受的液体制剂中的形式存在，或活性物质可以以乳液的形式存在，包括SMEDD(自微乳化药物递送系统)。

如上所述，活性物质可以分散在药学可接受的液体制剂中。在一个具体的实施方案中，活性物质至少部分溶解在药学可接受的液体制剂中和/或至少部分以无定形形式存在。在本发明的一个方面，如通过DSC所测量的，环境温度下活性物质在载体中可以以无定形形式存在。

本发明的其他方面

本发明还涉及片剂的制备方法，其包括下述步骤：

i)制备如本文所定义的可负载崩解片剂，任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质，

ii)用如权利要求33-59中任一项定义的药学可接受的液体制剂负载步骤i)中获得的可负载片剂，进行足以用药学可接受的液体制剂饱和可负载片剂的时间，所述液体制剂任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。

用任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂负载可负载片剂，通常通过喷雾进行或通过将可负载片剂置于过量的任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂中来进行。

上述方法中，对于对应于1kg可负载的片剂的量，步骤ii)的时间周期通常为至多约60分钟如，例如至多45分钟或至多30分钟(和对于1kg以外重量的各批次对应的时间周期)。

附图列表

图1A显示实施例7中描述的含胞外多糖胶和不含胞外多糖胶的本发明片剂的溶出

图1B显示实施例7中描述的压片前基质的溶出

图2显示包含99％Neusilin US2和1％硬脂酸镁压缩的可负载片剂。片剂在配有12mm打孔机的Korch PH 100旋转压片机上生产；每分钟旋转39次；每分钟生产234个片剂；平均压缩压力2.4kN；片剂平均硬度91N；片剂的平均重量为172.4mg；片剂的平均孔隙率为78.5％。制得的片剂是均匀的且适合于进一步的处理，例如负载液体。

在下述非限制性实施例中进一步的阐明本发明。

方法

脆性测试

根据USP、1216片剂脆性测试或未包衣片剂的Ph.Eur.2.9.7脆性，可以测试压缩的可负载片剂的脆性。

满足这些规格的仪器获自实验室供应机构，例如VanKelTechnology Group、13000 Weston Parkway、Cary，NC 27513、或来自Erweka Instruments，Inc.，56 Quirk Road，Milford，CT 06460。

测试方法

对于单位质量等于或小于650mg的片剂，取对应于6.5g的整个片剂样品。对于单位质量超过650mg的片剂，取10个整片剂的样品。测试前应该对片剂进行小心除尘。准确称量片剂样品，将片剂置于转鼓中。以约25rpm旋转转鼓100次，取出片剂。和前面一样除去片剂上任何松散的灰尘，并准确称量。

通常，测试进行一次。如果滚动后片剂样品中存在明显的断裂、裂口或破碎的片剂，那么样品没有通过测试。若结果是可疑的或重量损失大于目标值，那么重复测试两次并确定三次测试的平均值。

对最终的剂量产品而言，认为三个样品的最大平均重量损失不超过1.0％是完全可接受。

然而，根据本发明，对于压缩可负载片剂而言，更高的重量损失如1.5％、如2％、如2.5％是可接受的，只要片剂的负载容量允许重复负载液体。

实施例

实施例1

可负载的片剂的制备及其性质

基于油吸附材料Aeroperl 300(二氧化硅，Degussa)、NeusilinUS2(偏硅酸镁铝，Fuji Chemical Industry)、Avicel(微晶纤维素，FMC)和Fujicalin SG、(无水磷酸氢钙，Fuji Chemical Industry)制备六种片剂组合物。

组合物1

Neusilin US2 99％

硬脂酸镁 1％

组合物2

Avicel PH102 99％

硬脂酸镁 1％

组合物3

Aeroperl 300 80％

PEG 6000 19％

硬脂酸镁 1％

组合物4

Aeroperl 300 55％

Avicel PH 101 44％

硬脂酸镁 1％

组合物5

Avicel PH 102 99％

硬脂酸镁 1％

组合物6

Fujicalin 99％

硬脂酸镁 1％

在Turbula搅拌机中，混合硬脂酸镁与剩余组分3分钟。在单个打孔压片机Diaf TM20上压缩片剂。片剂大小：9mm圆形化合物杯(round compound cup)

将片剂置于玉米油中24小时。在第一个小时内完成油吸附。

用Imwitor 308，Sasol(甘油单辛酸酯)与10％溶解的斯伐他汀负载组合物5的片剂。在超过Imwitor 308(m.p.35℃)熔点的温度(对应于40℃)下用油进行负载。

组合物1.

片剂编号	片剂核的重量，mg	含油的片剂核，mg	吸收的油，mg	吸收的油％
					1	142	367	225	61.3
2	139	364	225	61.8
					3	143	369	226	61.2
4	144	367	223	60.8
					5	142	370	228	61.6
6	150	370	220	59.5
					平均	143	368	224.5	61.0

表1.含Neusilin US2片剂的油吸附能力(组合物1)

片剂硬度通过Schleuninger 8M片剂硬度测试仪确定。

负载油前平均片剂硬度，N	负载油后平均片剂硬度，N
		38	34

表2.负载油前后的片剂硬度(组合物1)

负载油前后的崩解时间超过24小时。通过添加浓度为1％的Ac-di-sol(负载前)崩解时间下降至低于15分钟，并在负载油后降低至5小时。Ac-di-sol(交联羧甲基纤维素钠，FMC)是超级崩解剂，其不影响Neusilin的油吸附能力。

根据片剂的密度ρ_t和成份的″真实密度″ρ_s计算负载前片剂的孔隙率。片剂的孔隙率ε根据等式1计算。

. ϵ = 1 - \frac{ρ_{t}}{ρ_{s}}

等式1

片剂的密度基于片剂的重量和体积之间的比率。成分的“真实密度”基于采用Micromeritics Accupyc 1330在氦气中确定的气体比重密度(pycnometrical density)。

根据等式2计算重量基础上玉米油的最大负载容量。

等式2

玉米油密度，ρ_l＝0.92g/cm³

片剂的孔隙率％	最大的油负载容量％	测量的油负载容量％
			80	63	61

表3.油负载容量的利用(组合物1).

组合物2

片剂编号	片剂核重量，mg	含油的片剂核mg	吸收的油，mg	吸收的油％
					1	232	349	117	33.52
2	229	351	122	34.76
					3	230	351	121	34.47
4	229	349	120	34.38
					5	229	353	124	35.13
6	230	349	119	34.10
					平均	230	350	121	34.39

表4.含Avicel片剂的油吸附容量(组合物2)

通过Schleuninger 8M片剂硬度测试仪确定片剂硬度。

负载油前平均片剂硬度，N	负载油后平均片剂硬度，N
		33	32

表5.负载油前后片剂的硬度(组合物2)

片剂的孔隙率％	最大的油负载容量％	测量的油负载容量％
			48	35	34

表6.油负载容量的利用(组合物2)

组合物3

片剂编号	片剂核的重量，mg	含油的片剂核mg	吸收的油，mg	吸收的油％
					1	105	222	117	52.7
2	108	226	118	52.2
					3	113	230	117	50.9
4	106	228	122	53.5
					5	126	232	106	45.7
6	110	227	117	51.5
					平均	111.3	227.5	116.2	51.1

表7.含Aeroperl/PEG 6000片剂的油吸附容量(组合物3)

通过Schleuninger 8M片剂硬度测试仪确定片剂硬度。

负载油前平均片剂硬度，N	负载油后平均片剂硬度，N
		15	10

表8.负载油前后片剂的硬度(组合物3)

片剂的孔隙率％	最大的油负载容量％	测量的油负载容量％
			70	54	51

表9.油负载容量的利用(组合物3)

组合物4

片剂编号	片剂核重量，mg	含油的片剂核mg	吸收的油，mg	吸收的油％
					1	192	324	132	40.7
2	198	329	131	39.8
					3	204	329	125	38.0
4	193	325	132	40.6
					5	193	325	132	40.6
平均	196	326	130	39.9

表10.含Aeroperl/Avicel片剂的油吸附容量(组合物4)

载油前平均片剂硬度，N	负载油后平均片剂硬度，N
		30	27

表11.负载油前后片剂的硬度(组合物4)

负载油前平均崩解时间，分钟	负载油后平均崩解时间，分钟
		2	1

表12.负载油前后片剂的崩解时间(组合物4)

与组合物3相比，通过添加Avicel PH101而不是PEG 6000，压片性质和片剂硬度得到改善。

组合物5

片剂编号	片剂核重量，mg	含油的片剂核mg	吸收的油，mg	吸收的油％
					1	229	338	109	32.2
2	229	337	108	32.0
					3	229	337	108	32.0
4	229	339	110	32.4
					5	230	338	108	31.9
6	229	337	108	32.0
					7	229	338	109	32.2
8	229	338	109	32.2
					9	229	339	110	32.4
10	228	339	111	32.7
					11	230	340	110	32.4
12	230	338	108	31.9
					平均	229	338	109	32.2

表13.用Imwitor 308中10％的斯伐他汀溶液负载的含Avicel的片剂的油吸附容量(组合物5)

负载油前平均片剂硬度，N	负载油后平均片剂硬度，N
		35	32

表14.用Imwitor 308中10％的斯伐他汀溶液负载前后的片剂硬度(组合物5)

负载油前平均崩解时间，分钟	负载油后平均崩解时间，分钟
		1	2

表15.负载油前后片剂的崩解时间(组合物5)

组合物6

片剂编号	片剂核重量，mg	含油的片剂核mg	吸收的油，mg	吸收的油％
					1	258	383	125	48.4
2	259	384	125	48.3
					3	259	383	124	47.9
4	260	383	123	47.3
					5	257	382	125	48.6
6	261	384	123	47.1
					平均	259	383.2	124.2	47.9

表17.用玉米油负载的含Fujicalin的片剂的油吸附容量(组合物6)

负载油前平均片剂硬度，N	负载油后平均片剂硬度，N
		42	20

表18.负载玉米油前后片剂的硬度(组合物6)

负载油前平均崩解时间，分钟	负载油后平均崩解时间，分钟
		2	6.1

表19.负载玉米油前后片剂的崩解时间(组合物6)

为了研究崩解剂和任选的亲水物质对油吸附的影响，还制备具有一定含量超级崩解剂的组合物，在一些情况下具有一定含量的糖醇。

结论

多孔片剂可用作油制剂(例如油、乳剂、微乳剂和在升高的温度下液化的半固体)包括液体形式或溶解或分散在液体载体中的药物物质的载体。通过常规的包衣技术(转鼓、多孔容器或流化床)将油施用到片剂上。应当调节油的进料速度以平衡片剂核的油吸收速率。

通过片剂核的孔隙率确定油吸收容量。用油填充片剂的孔隙接近饱和。

任何提供孔隙率范围为30-90％的片剂的材料都是可采用的。可以使用除了上述材料之外的材料作为片剂核材料，例如碳酸钙、氧化镁，优选具有满意流动性和高比表面积的喷雾干燥材料。可以通过添加常规的片剂崩解剂来调节片剂崩解时间并用于制备立刻释放的片剂及受控释放的基质片剂。

用活性物质(API)负载的多孔片剂的实施例

实施例2

片剂核的说明

Neusilin US 293mg

硬脂酸镁 1mg

平均片剂硬度：52N

片剂直径：8mm(化合物杯)

在单个打孔压片机Diaf TM20上压缩片剂。

负载片剂的说明(1mg他克莫司)

他克莫司以0.95％浓度溶于聚乙二醇400中，并在环境温度下在包衣容器中喷雾于Neusilin US2片剂核上。负载有1mg的片剂组合物显示于表1，其对应于200mg重量的负载片剂，对应于53％w/w的介质负载。

平均片剂硬度：52N

物质	mg
		他克莫司	1.00
PEG 400	105.0
		Neusilin US2	93
硬脂酸镁	1
		总共	200

表20.用PEG 400中的他克莫司溶液负载1mg片剂的组合物制备进一步含有5mg胞外多糖胶和2.5mg木糖醇的类似组合物。

实施例3

片剂核的说明

Neusilin US2 198mg

硬脂酸镁 2mg

平均片剂硬度：42N

片剂直径：10mm(化合物杯)

在单个打孔压片机Diaf TM20上压缩片剂。

负载片剂的说明(20mg阿托伐他汀)

在40℃下，阿托伐他汀以10％的浓度溶解于熔融的Imwitor 308(甘油单辛酸酯)中，并喷雾于在包衣容器中加热到35℃的NeusilinUS2片剂核上。负载后在冰箱中冷却负载的片剂以固化介质。

负载有20mg的片剂组合物显示于表2中，其对应于400mg重量的负载片剂，对应于50％w/w的介质负载。

平均片剂硬度：48N

物质	mg
		阿托伐他汀	20.0
Imwitor 308	180.0
		Neusilin US2	198.0
硬脂酸镁	2.0
		总共	400.0

表21.用甘油单辛酸酯中的阿托伐他汀溶液负载20mg片剂的组合物

制备进一步含有5mg Ac-Di-SoI的类似片剂。

实施例4

片剂核的说明

Neusilin US2 351mg

硬脂酸镁 2mg

平均片剂硬度：60N

片剂形状：长方形片剂9×19mm

在单个打孔压片机Diaf TM20上压缩片剂。

负载片剂的说明(145mg非诺贝特)

在80℃的温度下，非诺贝特以35％的浓度溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30)的熔融混合物中，并喷雾于在包衣容器中加热到70℃的Neusilin US2片剂核上。负载后在包衣容器中将片剂冷却到低于PEG和泊洛沙姆的熔点(60℃)的温度。

负载有145mg的片剂组合物显示于表3，其对应于767mg重量的负载片剂，对应于54％w/w的介质负载。

平均片剂硬度：57N

物质	mg
		非诺贝特	145.0
PEG 6000	188.4
		泊洛沙姆188	80.8
Neusilin US2	350.8
		硬脂酸镁	2.0
总共	767.0

表22.用在熔融的PEG 6000和泊洛沙姆188(70∶30)混合物中的非诺贝特溶液负载145mg片剂的组合物

制备进一步含有10mg Kollidon CL和10mg木糖醇的类似片剂。

实施例5

片剂核的说明

Neusilin US2 84mg

硬脂酸镁 1mg

平均片剂硬度：42N

片剂直径：7mm(化合物杯)

在单个打孔压片机Diaf TM20上压缩片剂。

负载片剂的说明(10mg斯伐他汀)

斯伐他汀以10％的浓度溶解于(MCT)Viscoleo，并喷雾于包衣容器中的Neusilin US2核上。负载有10mg的片剂组合物显示于表4，其对应于185mg重量的负载片剂，对应于54％w/w的介质负载。

物质	mg
		斯伐他汀	10.0
甘油单月桂酸酯	89.9
		Neusilin US2	84.1
硬脂酸镁	1.0
		总共	185.0

表23.用Viscoleo中的斯伐他汀溶液负载10mg片剂的组合物制备进一步含有10mg胞外多糖胶和10mg木糖醇的类似片剂。

实施例6

用Viscoleo(中链甘油酯)负载neusilin片剂

压片方法

在单个打孔压片机Diaf TM20上压缩Neusilin片剂。

负载前片剂性质

片剂直径：9mm

片剂形状：化合物杯

片剂重量：134mg

片剂重量变异，S_re1：1.6％

片剂硬度：51N(在硬度测试仪Schleuniger M8上测定)

负载方法

在实验室规模的硫化床Phast FB 100中，采用带有顶部-喷雾的包衣组件用viscoleo包衣50g片剂。

雾化气流：1m³/小时

液化气流：40m³/小时

液体进料速度：2.5g分钟

片剂饱和的包衣时间：30分钟

重量增加：67.5g viscoleo

负载后片剂的性质

片剂重量：305mg(负载56w/w％)

片剂硬度：51N

片剂重量变化，S_re1：5.1％

结论

用作流化床的常规的包衣设备对于在短的加工时间内在多孔片剂上负载液体制剂是可行的。片剂快速吸附片剂表面上喷雾施用的液体。片剂硬度不受液体负载影响。当掺入活性物质时，重量变异从1.6％增加至5.2％，相对于剂量变异仍属于可接受限内。

实施例7

负载片剂中布洛芬的释放

负载有油菜籽油载体中的布洛芬的neusilin片剂与也包含胞外多糖胶和木糖醇的类似片剂进行比较。

根据USP 2方法，通过溶解在pH 7.2的缓冲溶液中测量所述释放，且通过UV分光光度计(abs的吸收波长为222nm)测量布洛芬。

材料和方法

物质	批次	功能	供应商/制造商
				Neusilin US2	0504004	基质
木糖醇	0403038	将水吸附到片剂中	UNIKEM
				胞外多糖胶LT100	0509034	崩解	Cpkelco
硬脂酸镁	0403110	压片
				EtOH	-	粒化湿润
布洛芬	373191	API	UNIKEM
				油菜籽油	-	用于API的载体

表24 材料和方法

物质	功能	供应商/制造商
			缓冲溶液pH 7.2	溶出介质
布洛芬	标准	UNIKEM

表24 溶出参数

仪器

压片DIAF No.U-TABD-02

搅拌机turbola

加热板

冲头9mm圆 No.Life 0004

VanKel装置2 No..a-DISA-003

分光光度计Shimadzu No.A-spek-01

步骤：

不含胞外多糖胶的片剂组合物

物质	批次	％	称重
				Neusilin US2	0504004	99	49,5
硬脂酸镁	0403110	1	0,5

表25 片剂组合物

含胞外多糖胶的片剂组合物

物质	批次	％	称重g
				Neusilin US2	0504004	89	44,5
木糖醇	0403038	5	2,5
				胞外多糖胶LT 100	0509034	5	2,5
硬脂酸镁	0403110	1	0,5
				EtOH

表26 片剂组合物

包含崩解剂的颗粒

将木糖醇和胞外多糖胶混合并少量添加EtOH、Neusilin US2，且混合物在Turbola搅拌机下混合3分钟。将硬脂酸镁添加到混合物中并在Turbola搅拌机下再混合半分钟。

压片：

在DIAF上制备两种片剂类型(含和不含崩解剂)，其具有大约145mg的重量和约50N的硬度。

负载布洛芬组合物：

物质	％	称重g
			油菜籽油	80	4.0
布洛芬	20	1.0

表27 载体/API组合物

在加热到约40℃的过程中，混合布洛芬与油菜籽油直到得到均质体/溶液。将neusilin片剂加入到该液体中，并保持大约2小时直到用API/载体溶液完全负载(饱和的)。然后最终的重量为约420mg/片剂。

溶出：

温度37℃

Rpm.75/分钟

介质：缓冲溶液pH 7.2，900ml

取样时间：每0.5小时，共5小时

释放的计算

用布洛芬在pH 7.2的缓冲溶液中制备布洛芬标准液，并在222nm的波长处测量光谱。对于释放量的计算，预期当片剂包含胞外多糖胶时，片剂负载54mg布洛芬，当片剂不含胞外多糖胶时，片剂负载64mg布洛芬。将布洛芬计算作为100％纯的API。溶出曲线证实布洛芬为一种低溶解度药物，其在负载片剂中具有非常慢的释放。

结果：

从图1A中公开的释放曲线显而易见，当组合物中包括胞外多糖胶和木糖醇时，低溶解性药物布洛芬的释放显著增加。大约80％释放的溶出时间从约1400分钟降低至270分钟，相当于大约80％的溶出时间下降。

％释放	不含胞外多糖胶的片剂	含胞外多糖胶的片剂	使用胞外多糖胶的大致类似释放的时间％
				25(26)	140分钟	60分钟	43％
50(48)	390分钟	140分钟	35％
				75	1350	200(来自曲线)	15％
80(82)	1400(来自曲线)	270分钟	20％
				100	不可测	360

表28 通过溶出测量的释放

图1B证实在压片前从基质(即，负载片剂中含有的所有成分的混合物)释放的差异，以证实在有和没有胞外多糖胶下释放的差异与压片工艺的影响无关。

实施例8

不同超级崩解剂的崩解时间

批量大小：100g

冲头直径：9mm

混合设备：Turbula 3分钟og半分钟.

硬度：大约100N

向Emcompress(磷酸二钙)与1％硬脂酸镁的100g混合物中，以下面公开的量添加崩解剂。

粘合剂，g	崩解剂，g	硬度，N平均	硬脂酸镁G	崩解时间Ph.Eur
					Emcompress 99	无	108	1	大于60分钟
Emcompress 99	Kollidon CL，1	97	1	28秒
					Emcompress 99,5	Kollidon CL 0,5	104	1	34秒
Emcompress 99,5	Ac-Di-Sol，0,5	115	1	31秒

表29 不同粘合剂/崩解片剂组合物的崩解时间

实施例9

作为超级崩解剂的胞外多糖胶的测试

批量大小：100g

冲头直径：9mm

混合设备：Turbula 3分钟og半分钟

硬度：大约100N

向Emcompress(磷酸二钙)与1％硬脂酸镁的100g混合物中，以下面公开的量添加胞外多糖胶。

粘合剂，g	崩解剂，g	硬度，N平均	硬脂酸镁G	崩解时间Ph.Eur
					Emcompress，99	无	108	1	大于60分钟
Emcompress 99,5	胞外多糖胶，0,5	107	1	34秒
					Emcompress 99	胞外多糖胶，1	99	1	24秒

表30 不同粘合剂/胞外多糖胶片剂组合物的崩解

实施例证实胞外多糖胶具有类似于或甚至高于已知为超级崩解剂的崩解剂的令人吃惊的高崩解性质，与胞外多糖胶相比，所述超级崩解剂已经证实在本发明可负载的片剂中结合(integrating)性质不足。

实施例10

用于负载片剂的不同载体的估计崩解时间

用下列成分制备片剂：

Neusilin 44.5mg

胞外多糖胶 2.5mg

木糖醇 2.5mg

硬脂酸镁 0.5mg

通过将片剂置于每个介质中直至饱和，用下表所述的介质之一负载片剂

估计崩解时间基于视觉观察以及环境温度下的自来水中，即将片剂放入一杯自来水中，将片剂崩解成原始粒子的时间作为估计崩解时间。从表显而易见，具有高的水溶性的载体(Gelucire/PEG 400)证实比油性物质具有更长的崩解时间。因此，本领域技术人员可以根据具体想要的崩解/释放选择合适的载体。然后，可以用本发明的崩解剂或混合物进一步改善崩解。

介质	估计崩解时间
		PEG 400	大约4小时
Gelucire 44/14	约4
		Gelucie 50/13	4小时
甘油(85％)	45分钟
		丙二醇	45分钟
油菜籽油	10分钟
		Myglyol 812N	5分钟

表31 负载有不同载体的片剂的崩解

实施例11

测试不同量崩解剂对崩解时间的影响(根据Ph.Eur.进行测试)

崩解剂Ac-di-sol在未负载片剂中的含量(％)	硬度	崩解时间缓冲液pH6.8	崩解时间HCL(0.1N)
				1	38	3.5小时	2小时
1.5	39	10分钟	28分钟
				2	46	38秒	34秒

表32 不同量相同崩解剂的崩解时间

如表中显而易见的，可以使用崩解剂的量来控制崩解速度。

实施例12

来自实施例11的负载片剂的测试

崩解剂(％)	用100％PEG400负载	用100％丙二醇负载	在HCL(0.1N)中的崩解，Ph.Eur.
				1	+	3.5小时内没有崩解
1.5	+		1小时20分钟
				1.5	+	1小时22分钟
2	+		1小时53分钟
				2	+	1小时22分钟

表33 含有不同量相同崩解剂的不同载体的崩解

Claims

1.仅含有惰性药学可接受赋形剂的压缩形式的可负载崩解片剂产品，该片剂包含

i)至少60％w/w选自金属氧化物和金属硅酸盐的吸附材料或所述吸附材料的混合物，所述吸附材料通过气体吸附测量具有至少50m²/g比表面积，和

ii)崩解剂或崩解剂混合物，

其中压缩形式的片剂具有

a)45％v/v或更高的孔隙率，

b)至少20牛顿的硬度，和

c)至少30％液体的负载容量。

2.权利要求1的可负载崩解片剂产品，其中所述金属氧化物或所述金属硅酸盐的金属选自钠、钾、镁、钙、锌、铝、钛和硅。

3.权利要求1或2的可负载崩解片剂产品，其中所述吸附材料是选自下述的金属氧化物：氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化铝、二氧化钛、二氧化硅及其混合物。

4.权利要求3的可负载崩解片剂产品，其中所述金属氧化物是二氧化钛或二氧化硅或其混合物。

5.权利要求3的可负载崩解片剂产品，其中所述金属氧化物是无孔硅酸盐，包括Aerosil类型的发烟二氧化硅。

6.权利要求3的可负载崩解片剂产品，其中所述金属氧化物是多孔硅酸盐。

7.权利要求1或2的可负载崩解片剂产品，其中所述吸附材料是选自下述的金属硅酸盐：硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁、硅酸钙、硅酸锌、硅酸铝、硅铝酸钠、硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、偏硅酸铝及其混合物。

8.权利要求1或2的可负载崩解片剂产品，其中所述金属硅酸盐是选自下述的蒙脱石类型的膨胀性粘土：膨润土、改性硅酸镁铝和合成粘土。

9.权利要求1的可负载崩解片剂产品，其中所述金属硅酸盐选自碱土金属硅酸盐和硅酸铝，包括偏硅酸镁铝。

10.权利要求7的可负载崩解片剂产品，其中所述金属硅酸盐为偏硅酸镁铝，其具有300m²/g的表面积和3.0ml/g的油吸附容量。

11.权利要求1的可负载崩解片剂产品，其中所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和胞外多糖胶。

12.权利要求1的可负载崩解片剂产品，其中所述崩解剂选自福尔马林-酪蛋白、壳质、壳聚糖、聚琼脂丙烯酰胺、木聚糖、smecta、key-jo-clay、交联羧甲基瓜尔胶和改性木薯淀粉、褐藻酸或褐藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其他纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波尔阿克里林钾盐、羟乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉。

13.权利要求1的可负载崩解片剂产品，其中片剂中崩解剂的浓度为0.5％至15％w/w。

14.权利要求1的可负载崩解片剂产品，其中所述崩解剂是胞外多糖胶。

15.权利要求1的可负载崩解片剂产品，进一步包含一种或多种其他赋形剂，所述赋形剂对崩解具有增效或改善作用和/或相对于载体系统和需要的崩解时间或释放使崩解剂最优化。

16.权利要求1的可负载崩解片剂产品，进一步包含亲水物质。

17.权利要求16的可负载崩解片剂产品，其中亲水物质似润湿剂或保湿剂发挥作用。

18.权利要求16的可负载崩解片剂产品，其中所述亲水物质的浓度为至多15％w/w。

19.权利要求16的可负载崩解片剂产品，其中所述亲水物质选自糖和糖醇及多元醇。

20.权利要求19的可负载崩解片剂产品，其中所述糖选自葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、木糖、山梨糖、棉籽糖和乳糖。

21.权利要求19的可负载崩解片剂产品，其中所述糖醇选自木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇。

22.权利要求19的可负载崩解片剂产品，其中所述多元醇是甘油。

23.权利要求1的可负载崩解片剂产品，包含一种或多种选自金属氧化物和金属硅酸盐的吸附材料，当金属氧化物或金属硅酸盐与至多50％w/w的乳糖一起制成片剂时，提供具有45vol％或更高孔隙率的片剂。

24.权利要求23的可负载崩解片剂产品，其中片剂中一种或多种吸附材料以65％w/w或更高的浓度存在。

25.权利要求23的可负载崩解片剂产品，其中所述一种或多种吸附材料提供孔隙率为45vol％或更高的片剂，所述吸附材料以70％w/w或更高的浓度存在于片剂中。

26.权利要求23的可负载崩解片剂产品，其中一种或多种吸附材料提供孔隙率为45vol％或更高，通过气体吸附测量的比表面积为至少50m²/g的片剂。

27.前述权利要求1的可负载崩解片剂产品，其中，当如本文所述测试时，其导致具有至少30％w/w玉米油的片剂的负载，基于负载后固体剂型的总重量。

28.权利要求1的可负载崩解片剂产品，其脆性为5％或更低。

29.权利要求1的可负载崩解片剂产品，进一步包含：压片改进赋形剂。

30.权利要求1-29中任一项的可负载崩解片剂产品的制备方法，包括下述步骤：

i)将至少60％w/w的通过气体吸附测量的比表面积为至少50m²/g的选自金属氧化物和金属硅酸盐的吸附材料或所述吸附材料的混合物与崩解剂或崩解剂混合物以及任选进一步与药学可接受的赋形剂和/或一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质进行混合，

ii)压缩固体混合物以形成硬度范围为20N至150N的片剂。

31.权利要求30的方法，进一步包括用药学可接受的液体制剂负载根据权利要求30获得的可负载片剂的步骤，该负载进行一段时间，使足以用药学可接受的液体制剂饱和可负载片剂，所述液体制剂包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。

32.权利要求31的方法，其中通过喷雾，用包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂进行可负载片剂的负载。

33.权利要求31的方法，其中通过将可负载片剂置于过量的任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂中，用包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂进行可负载片剂的负载。

34.权利要求31的方法，其中对于对应于1kg可负载片剂的量，负载步骤的时间周期为至多2小时。

35.权利要求31的方法，其中所述负载步骤包括加热。

36.权利要求35的方法，其中所应用的加热足以液化包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的制剂。

37.权利要求31的方法，其中所述药学可接受的液体制剂在至多150℃的温度下具有的粘度为至多600mPa sec。

38.权利要求31的方法，其中所述药学可接受的液体制剂的熔点为至少0℃和至多250℃。

39.权利要求38的方法，其中所述药学可接受的液体制剂的熔点为5℃或更高。

40.权利要求31的方法，其中所述药学可接受的液体制剂包含油或油状材料。

41.权利要求31的方法，其中所述药学可接受的液体制剂包含药学可接受的溶剂。

42.权利要求40的方法，其中所述油或油状材料选自植物油、氢化植物油和动物油。

43.权利要求42的方法，其中所述油或油状材料选自杏油、杏仁油、鳄梨油、蓖麻油、椰子油、可可脂、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、希蒙得木油、亚麻子油、橄榄油、棕榈油、花生油、persil oil、罂粟子油、油菜籽油、芝麻油、大豆油、向日葵油、蓟籽油、胡桃油、麦胚油、牛脂、猪油、妥尔油、鲸油、及其混合物。

44.权利要求40的方法，其中所述油或油状材料是选自下述的亲油或油状材料：聚醚二醇；聚氧化乙烯；聚氧化丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或其可以选自：木糖醇、山梨糖醇、酒石酸钠钾、蔗糖三山萮酸、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸、氢醌单甲基醚、乙酸钠、富马酸乙酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire 50/13、Gelucire 44/14麦芽糖、甘露醇及其混合物。

45.权利要求40的方法，其中所述油或油状材料是疏油或油状材料，其选自：直链饱和烃、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油；高级脂肪酸，高级醇、低熔点蜡或其混合物。

46.权利要求45的方法，其中所述脂肪和油选自可可脂、牛脂、猪油、聚醚二醇酯。

47.权利要求45的方法，其中所述高级脂肪酸选自硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸。

48.权利要求45的方法，其中所述高级醇选自鲸蜡醇和硬脂醇。

49.权利要求45的方法，其中所述低熔点蜡选自单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、氢化牛脂、肉豆寇醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、日本蜡、乙酸单甘油酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物。

50.权利要求40的方法，其中所述油或油状材料是平均分子量为400至35,000的聚乙二醇。

51.权利要求40的方法，其中所述油或油状材料是具有下述分子量的聚环氧乙烷：2,000至7,000,000。

52.权利要求40的方法，其中所述油或油状材料是泊洛沙姆或环氧乙烷和环氧丙烷的其他嵌段共聚物。

53.权利要求40的方法，其中所述油或油状材料是山梨聚糖酯或其混合物。

54.权利要求40的方法，其中所述油或油状材料是不同的油或油状材料的混合物。

55.权利要求40的方法，其中所述油或油状材料是溶剂或半固体赋形剂。

56.权利要求55的方法，其中所述溶剂或半固体赋形剂选自丙二醇、聚乙二醇化甘油酯，植物来源的脂肪复合材料杏仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜油、葡萄籽油，氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；蜂蜡、羊毛脂、鲸蜡脂肪醇、硬脂脂肪醇、月桂脂肪醇、肉豆蔻脂肪醇、棕榈脂肪醇、硬脂酸脂肪醇；硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂；液体酯交换的半合成甘油酯；硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸二乙醇酰胺、醋酸甘油单酯和醋酸甘油二酯，柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯、乳酸甘油单酯和乳酸甘油二酯、甘油单酯和甘油二酯、聚脂肪酸甘油酯、聚甘油聚蓖麻油酸脂、脂肪酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、二乙酰酒石酸甘油单酯和二乙酰酒石酸甘油二酯。

57.权利要求31的方法，其中所述药学可接受的液体制剂为乳剂的分散体。

58.权利要求31的方法，其中所述药学可接受的液体制剂为微乳剂的分散体。

59.权利要求31的方法，其中所述药学可接受的液体制剂为自微乳化药物递送系统的分散体。

60.权利要求31的方法，其中所述药学可接受的液体制剂为悬浮液的分散体。

61.权利要求31的方法，其中所述片剂中药学可接受的液体制剂的浓度为5％w/w或更高。

62.权利要求31的方法，其中所述活性物质分散在药学可接受的液体制剂中。

63.权利要求31的方法，其中所述活性物质至少部分溶解在药学可接受的液体制剂中。

64.权利要求31的方法，其中所述活性物质至少部分以无定形形式存在。