JP2021517150A - 圧縮医薬剤形にて使用するための多孔質シリカ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
該剤形の総重量に基づき、2〜60w/w%の濃度で存在する1種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、SEMで測定した場合、該多孔質粒子が1〜100μmの直径を有し、該粒子が該剤形の総重量に基づき、5〜70w/w%の濃度で存在する、多孔質粒子、
任意選択的には1種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含むまたはこれらからなる圧縮医薬剤形に関し、
該1種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合および/または当該粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が100:1〜1:100であり、
該剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN2収着で測定された場合には5%超かつ45%未満であり、剤形の硬度が、Schleuniger型の硬度試験機を用いると5N超かつ30N未満である。
該剤形の総重量に基づき、2〜60w/w%の濃度で存在する1種以上の活性医薬成分であって、該活性医薬成分が、Ph.Eur 9thEd.によれば、25℃で10mg/ml以上の水溶性を有する、1種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、該多孔質粒子が、SEMで測定した場合に1〜100μmの直径を有し、該粒子が該剤形の総重量に基づき、5〜70w/w%の濃度で存在している、多孔質粒子、および
任意選択的には1種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含むまたはこれらからなる圧縮医薬剤形に関し、
該1種以上の活性医薬成分が、当該粒子中へと充填されており、
該剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN2収着で測定された場合には5%超かつ45%未満であり、剤形の硬度が、Schleuniger型の硬度試験機を用いると5N超かつ30N未満である。
剤形の総重量に基づき5〜15w/w%の濃度で存在している1種以上の活性医薬成分、
シリカメソポーラス粒子であって、該多孔質粒子がSEMで測定した場合1〜100μmの直径を有し、該粒子が剤形の総重量に基づき10〜40w/w%の濃度で存在するシリカメソポーラス粒子、および
1種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、結合剤:崩壊剤の比が10:1〜8:1である賦形剤を含むか、それらからなり、
1種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合されるおよび/または当該粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が、50:1〜1:50であり、
剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN2収着で測定された場合には5%超かつ45%未満であり、
剤形の硬度が、Schleuniger型の硬度試験機を用いると15N超かつ30N未満であり、2%以下の破砕性を有する。
Ph.Eur 9thEd.によれば25℃で10mg/ml以下の水溶性であり、剤形の総重量に基づき5〜15w/w%の濃度で存在している1種以上の活性医薬成分、
シリカメソポーラス粒子であって、該多孔質粒子がSEMで測定した場合1〜100μmの直径を有し、該粒子が剤形の総重量に基づき10〜40w/w%の濃度で存在するシリカメソポーラス粒子、および
1種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、結合剤:崩壊剤の比が10:1〜8:1である賦形剤を含むか、それらからなり、
1種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合されるおよび/または粒子中へと充填されたまたは粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が、50:1〜15:1であり、
剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN2収着で測定された場合には5%超かつ45%未満であり、
剤形の硬度が、Schleuniger硬度型試験機を用いると15N超かつ30N未満であり、2%以下の破砕性を有する。
Ph.Eur 9thEd.によれば25℃で10mg/ml以下の水溶性であり、剤形の総重量に基づき5〜15w/w%の濃度で存在している1種以上の活性医薬成分、
シリカメソポーラス粒子であって、該多孔質粒子がSEMで測定した場合1〜100μmの直径を有し、該粒子が剤形の総重量に基づき10〜40w/w%の濃度で存在するシリカメソポーラス粒子、および
1種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、結合剤:崩壊剤の比が10:1〜8:1である賦形剤を含むか、それらからなり、
1種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合されるおよび/または粒子中へと充填されまたは粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が、100:1〜50:50であり、
剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN2収着で測定された場合には5%超かつ45%未満であり、
剤形の硬度が、Schleuniger型の硬度試験機を用いると15N超かつ30N未満であり、2%以下の破砕性を有する。
本明細書で使用される場合、「活性医薬成分」(API)は、ヒトといった哺乳動物の体内/上で防止、予防または治療効果を有する薬学的活性化合物を意味する。活性医薬成分は、低分子物質、タンパク質、ペプチド、抗体などといった生物学的活性化合物であってよい。
剤形の総重量に基づき7〜12w/w%の濃度で存在している1種以上の活性医薬成分、
多孔質か焼および球形粒子であって、該多孔質粒子がSEMで測定した場合1〜50μmの直径を有し、該粒子が剤形の総重量に基づき14〜24w/w%の濃度で存在する多孔質か焼および球形粒子、ならびに
該多孔質粒子が、200〜800m2/gの表面積および/または0.6〜2cm3/gの細孔体積および/または2〜30nmの平均細孔サイズを有するシリカメソポーラス粒子であり、
セルロースまたはデンプンまたは微結晶セルロースを含む群から選択される結合剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む群から選択される崩壊剤であって、多孔質粒子:結合剤:崩壊剤の比が、3:10:1〜2:8:1である、結合剤および崩壊剤を含むまたはそれらからなる圧縮医薬剤形に関し、
1種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合されおよび/または当該粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が、100:1〜1:100であり、
剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN2収着で測定された場合には5%超かつ45%未満または5%超かつ30%未満であり、
剤形の硬度が、Schleuniger型の硬度試験機を用いると10N超かつ29N未満である。
多孔質粒子は、水性シリカ溶液および非混和性油を含有するエマルジョン法と、その後、溶液のpHおよび温度を制御することによるシリカ縮合を含む、ゾルゲル反応を使用して製造された。粒子の多孔度は、シリカの縮合速度によって制御された。その後、サンプルを油相から濾過し、洗浄して650℃で6時間か焼した。種々の粒子は、表1中のサンプル1〜5で示された異なる粒子サイズ、細孔サイズおよび細孔体積を有する粒子を生成する種々の反応条件により生成された。
充填法:メトクロプラミド(MTC)を20mg/mlの濃度でエタノール(分析用等級)中に溶解し、その後多孔質シリカ粒子(NLAB−Silica 13)を添加した。多孔質シリカ粒子は、約330m2/gの表面積および/または約0.8cm3/gの細孔体積および/または12nmの平均細孔サイズ、10マイクロメートルの平均直径を有する球形であることに特徴づけられる。同様のシリカ粒子(NLAB−Silica 13またはNLAB−Silica(商標))を、MTCを充填する全ての実験にて使用した。
直接圧縮にて製造された錠剤を、ガラス製漏斗で孔3〜25mm直径フィルタの最上部に配置し、その後錠剤へと10mlの水を添加した。錠剤は崩壊し、水は薬剤を溶解させ、フィルタを通過した。濾過液を別個の時点にて収集し、UV吸光度を使用して濾過液中の薬剤濃度を定量化した。
図5は、表1中のサンプル2のN2収着−脱着等温線を示している。サンプルは、最大800m2/gの高い表面積と最大1.8cm3/gの高い細孔体積の両方を有する。図5は、多孔質シリカ粒子は多孔度が高いことを示している。
異なる多孔質粒子特性を有する、メラトニン(MEL)の充填に対する、異なるNLAB−Silica(商標)粒子の範囲を調査した。担体の選択を導く重要なパラメータは、充填された薬剤の溶解速度論と充填量であった。NLAB−Silica粒子は、MELの放出速度論を増強するのに適切な担体であることが見出された。
MTCを含む錠剤は、表5の組成物に列挙された薬学的成分による直接圧縮によって製造された。こうした錠剤は、37℃の制御温度にて、ポリエーテルスルホン親水膜(millipore)およびPBS(1ml、pH6.8)を含有したドナー区分、PBS(6ml、pH7.4)を含有したアクセプタ区分上部のフランツセル中に配置された。人工膜を通過するメトクロプラミドの浸透は、一定の時間間隔にてアクセプタ区分から取得されたアリコートの解析を通じて測定された。アクセプタのサンプルは、308nmにて同じ緩衝液中で測定された標準較正曲線に対するUV吸収によってメトクロプラミドの定量化を行った。静置状態下であっても、フランツセル内で人工膜を通過するメトクロプラミドの浸透は迅速であった。結果は、メトクロプラミドは、最初の15分間で全配合物に関して同様の速度論で浸透することを示す。非多孔質粒子を有する錠剤およびシリカを有さない錠剤のそれぞれから浸透する約80%および65%のメトクロピラミドと比較して、多孔質粒子を含有する配合物から浸透する、配合物中の90%近くのメトクロプラミドを用いた、30分後に多孔質シリカ粒子を含有する配合物のより優れた浸透速度論さえも示した。図8を参照されたい。
5つの異なる配合物を試験した。
配合物1 か焼多孔質シリカと混合したメトクロプラミド、
配合物2 非多孔質シリカと混合したメトクロプラミド、
配合物3 シリカを含まずに錠剤化したメトクロプラミド、
配合物4 か焼多孔質シリカ中へと充填したメトクロプラミド、および
配合物5 か焼され、かつエッチングされた多孔質シリカ中へと充填したメトクロプラミド。
粉末状の賦形剤を直接圧縮することで製造された錠剤または剤形を、ガラス製漏斗内の25mm直径フィルタ(孔3)の上部に配置し、その後、pH6.8である10mlの模擬唾液(SSF)を剤形全体に加えた。剤形は崩壊し、SSFは薬剤を溶解させ、フィルタを通過した。濾過液は個々の時点で収集し、各アリコートのメトクロプラミド濃度は、272nmでのUV吸収によって測定された。
か焼された多孔質シリカ中へと充填され、か焼されかつエッチングされた多孔質シリカ中へと充填されたメトクロプラミドを含む剤形の溶解試験
以下に本発明の一態様を示す。
[発明1]
圧縮医薬剤形であって、前記圧縮医薬剤形が、
前記剤形の総重量に基づき、2〜60w/w%の濃度で存在する1種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、SEMで測定した場合、前記多孔質粒子が1〜100μmの直径を有し、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、5〜70w/w%の濃度で存在する、多孔質粒子、および
任意選択的には1種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記1種以上の活性医薬成分は、前記粒子と混合および/または前記粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が100:1〜1:100であり、
前記剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN 2 収着で測定された場合には5%超かつ45%未満であり、および
前記剤形の硬度が、Schleuniger型の硬度試験機を用いると5N超かつ30N未満である、圧縮医薬剤形。
[発明2]
発明1に記載の圧縮医薬剤形であって、
前記剤形の総重量に基づき、2〜60w/w%の濃度で存在する1種以上の活性医薬成分であって、前記活性医薬成分が、Ph.Eur 9 th Ed.によれば、25℃で10mg/ml以上の水溶性を有する、1種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、前記多孔質粒子が、SEMで測定した場合に1〜100μmの直径を有し、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、5〜70w/w%の濃度で存在している、多孔質粒子、および
任意選択的には1種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記1種以上の活性医薬成分が、前記粒子中へと充填され、
前記剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN 2 収着で測定された場合には5%超かつ45%未満であり、
前記剤形の硬度が、Schleuniger型の硬度試験機を用いると5N超かつ30N未満である、
圧縮医薬剤形。
[発明3]
前記多孔質粒子が、200〜1000m 2 /gの表面積および/または0.2〜3cm 3 /gの細孔体積および/または2〜250nmの平均細孔サイズを有するシリカメソポーラス粒子である、発明1または2のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明4]
前記活性医薬成分が、前記粒子と混合されるかまたは前記粒子中へと充填されている、発明1〜3のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明5]
前記粒子が実質的に球形である、発明1〜4のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明6]
前記活性医薬成分が非晶質状態であり、前記多孔質粒子が、少なくとも50m 2 /gの表面積および/または少なくとも0.3cm 3 /gの細孔体積および/または2〜250nmの平均細孔サイズを有する、発明1〜5のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明7]
前記多孔質粒子が、1〜30μmの直径を有する、発明1〜6のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明8]
前記剤形が、15〜29Nの硬度を有する錠剤である、発明1〜7のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明9]
前記多孔質粒子の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき14〜24w/w%である、発明1〜8のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明10]
前記活性医薬成分の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき5〜10w/w%である、発明1〜9のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明11]
前記未充填成分対充填成分の前記比が、1:99〜50:50である、発明1〜10のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明12]
前記多孔質粒子がか焼されている、発明1〜11のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明13]
前記剤形の前記多孔度が、Hg侵入および/またはN 2 収着で測定された場合には5%〜29%である、発明1〜12のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明14]
孔内多孔度対孔間多孔度の比が1:2〜20:1である、発明1〜13のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明15]
セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択される結合剤として前記1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、発明1〜14のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明16]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む群から選択される崩壊剤として前記1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、発明1〜15のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明17]
結合剤:崩壊剤の比が10:1〜8:1である、発明1〜16のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明18]
前記1種以上の薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびマンニトールである、発明1〜17のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明19]
前記活性医薬成分が、メトクロプラミドまたはメラトニンである、発明1〜18のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明20]
前記活性医薬成分が、ロラタジン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、プソイドエフェドリン、ランソプラゾール、ミルタザピン、リザトリプタン、オンダンセトロン、ゾルミトリプタン、オランザピン、モルヒネ、エリスロマイシン、ドンペリドン、オメプラゾール、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、ザプリナスト、ベンズアミドナフィル、ニトログリセリン、エストロゲン、プロゲステロン、アドレナリンおよびダサンタフィルを含む群から選択される、発明1〜19のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明21]
前記剤形が、5mmの最大厚みを有する、発明1〜20のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明22]
全多孔質粒子の少なくとも一部がコーティングされている、発明1〜21のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明23]
前記剤形が、舌下または口腔内投与で使用されるためのものであり、舌下または口腔内で投与されている前記活性医薬成分の作用発現は、胃腸管を通じて投与するのと比較してより速い、発明1〜22のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明24]
前記活性医薬成分が、胃不全麻痺といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメトクロプラミドである、発明1〜23のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
[発明25]
前記活性医薬成分が、不眠障害といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメラトニンである、発明1〜24のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
Claims (25)
- 圧縮医薬剤形であって、前記圧縮医薬剤形が、
前記剤形の総重量に基づき、2〜60w/w%の濃度で存在する1種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、SEMで測定した場合、前記多孔質粒子が1〜100μmの直径を有し、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、5〜70w/w%の濃度で存在する、多孔質粒子、および
任意選択的には1種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記1種以上の活性医薬成分は、前記粒子と混合および/または前記粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が100:1〜1:100であり、
前記剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN2収着で測定された場合には5%超かつ45%未満であり、および
前記剤形の硬度が、Schleuniger型の硬度試験機を用いると5N超かつ30N未満である、圧縮医薬剤形。 - 請求項1に記載の圧縮医薬剤形であって、
前記剤形の総重量に基づき、2〜60w/w%の濃度で存在する1種以上の活性医薬成分であって、前記活性医薬成分が、Ph.Eur 9thEd.によれば、25℃で10mg/ml以上の水溶性を有する、1種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、前記多孔質粒子が、SEMで測定した場合に1〜100μmの直径を有し、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、5〜70w/w%の濃度で存在している、多孔質粒子、および
任意選択的には1種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記1種以上の活性医薬成分が、前記粒子中へと充填され、
前記剤形の多孔度が、Hg侵入および/またはN2収着で測定された場合には5%超かつ45%未満であり、
前記剤形の硬度が、Schleuniger型の硬度試験機を用いると5N超かつ30N未満である、
圧縮医薬剤形。 - 前記多孔質粒子が、200〜1000m2/gの表面積および/または0.2〜3cm3/gの細孔体積および/または2〜250nmの平均細孔サイズを有するシリカメソポーラス粒子である、請求項1または2のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記活性医薬成分が、前記粒子と混合されるかまたは前記粒子中へと充填されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記粒子が実質的に球形である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記活性医薬成分が非晶質状態であり、前記多孔質粒子が、少なくとも50m2/gの表面積および/または少なくとも0.3cm3/gの細孔体積および/または2〜250nmの平均細孔サイズを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記多孔質粒子が、1〜30μmの直径を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記剤形が、15〜29Nの硬度を有する錠剤である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記多孔質粒子の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき14〜24w/w%である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記活性医薬成分の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき5〜10w/w%である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記未充填成分対充填成分の前記比が、1:99〜50:50である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記多孔質粒子がか焼されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記剤形の前記多孔度が、Hg侵入および/またはN2収着で測定された場合には5%〜29%である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 孔内多孔度対孔間多孔度の比が1:2〜20:1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択される結合剤として前記1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む群から選択される崩壊剤として前記1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 結合剤:崩壊剤の比が10:1〜8:1である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記1種以上の薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびマンニトールである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記活性医薬成分が、メトクロプラミドまたはメラトニンである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記活性医薬成分が、ロラタジン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、プソイドエフェドリン、ランソプラゾール、ミルタザピン、リザトリプタン、オンダンセトロン、ゾルミトリプタン、オランザピン、モルヒネ、エリスロマイシン、ドンペリドン、オメプラゾール、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、ザプリナスト、ベンズアミドナフィル、ニトログリセリン、エストロゲン、プロゲステロン、アドレナリンおよびダサンタフィルを含む群から選択される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記剤形が、5mmの最大厚みを有する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 全多孔質粒子の少なくとも一部がコーティングされている、請求項1〜21のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記剤形が、舌下または口腔内投与で使用されるためのものであり、舌下または口腔内で投与されている前記活性医薬成分の作用発現は、胃腸管を通じて投与するのと比較してより速い、請求項1〜22のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記活性医薬成分が、胃不全麻痺といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメトクロプラミドである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
- 前記活性医薬成分が、不眠障害といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメラトニンである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の圧縮医薬剤形。
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