KR20080085903A

KR20080085903A - 붕해성의 충전형 정제

Info

Publication number: KR20080085903A
Application number: KR1020087019158A
Authority: KR
Inventors: 페르 홀름; 릴리안 슬롯
Original assignee: 라이프사이클 파마 에이/에스
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2007-01-05
Publication date: 2008-09-24
Also published as: WO2007076874A1; CN101365428B; JP2009522315A; EP1973529A1; US20090186081A1; ATE510535T1; EP1973529B1; BRPI0706280A2; CN101365428A; HK1120402A1; EA018606B1; KR101486590B1; DK1973529T3; JP5498020B2; AU2007203715B2; CA2634160C; CA2634160A1; EA200870149A1; AU2007203715A1

Abstract

압착 형태의 붕해성의 충전형 정제 제품은 i) 가스 흡착에 의해 측정된 비표면적(BET 표면적)이 적어도 50 ㎡/g인 흡수제 재료 또는 이러한 흡수제 재료의 혼합물 적어도 60% w/w; 및 ii) 붕해제 또는 붕해제의 혼합물을 포함하되, 상기 압축 형태의 정제는 a) 45% v/v 이상의 다공률, b) 적어도 20 뉴턴의 경도 및 c) 적어도 30%의 액체의 충전 용량을 가진다. 상기 정제는 예를 들어 활성 물질을 함유하는 액체 중에 상기 정제를 침지시킴으로써 활성 물질을 함유하는 정제의 제조에 적합하다. 따라서, 본 발명은 약제학적 정제를 제조하는 안전하고 재현가능한 신규의 방법을 제공한다.

흡수제 재료, 붕해제, 붕해성의 충전형 정제, 다공률

Description

붕해성의 충전형 정제{DISINTEGRATING LOADABLE TABLETS}

본 발명은 용이하고 유연하며 재현가능한 방식으로 예컨대 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 담지하는 비교적 높은 양의 약제학적으로 허용가능한 액체 제제가 충전될 수 있는 압축 형태의 신규한 붕해성 정제 제품에 관한 것이다. 이 신규의 정제 제품은 대규모의 배취(batch)로 생산되어 사용할 때까지 보존될 수 있고, 각 배취 혹은 서브 배취에는 동일 또는 상이한 약제학적으로 허용가능한 액체 제제 및/또는 활성 물질이 충전될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 액체 제제가 충전된 정제뿐만 아니라 그의 제조방법도 제공한다.

본 발명은 예컨대 경구 투여시 방출 및/또는 흡착되는 활성 물질의 접근성(accessibility)에 영향을 미치기 위해서 붕해성 부형제의 내포에 의해 실질적인 신속 방출을 제공하는 데 적합한 활성 물질을 포함하는 정제를 얻는 수단을 제공한다. 본 발명은 수 용해성이 낮은 물질을 가진 정제의 충전을 위해, 특히 방출 및 흡착을 증가시키기 위해서 상기 물질이 미세결정 및/또는 비정질 형태로 전달될 것이 요구되는 경우에 있어서 고도로 적합하다.

따라서, 본 발명은 예컨대 경구 투여시 방출 및/또는 흡착되는 활성 물질의 접근성에 영향을 미치는 적절하고 비교적 다량의 액체와 함께 활성 물질을 포함하는 정제를 얻는 수단을 제공한다.

수많은 약물 및 장래의 약물의 대다수는 예컨대 수 용해성 및 경구 생체이용률에 대해서 특히 바람직하지 않은 특성을 가질 것으로 예상된다. 따라서, 특히 치료 및/또는 예방학적 활성 물질을 비교적 용이한 방식으로 신체에 전달시킬 수 있는 동시에 원하는 치료 및/또는 예방학적 반응을 가능하게 하는 신규의 기술이 고도로 필요하다.

약제학 분야에 있어서, 1종 이상의 활성 물질과 각종 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 것은 일반적이다. 이러한 약제학적 조성물을 제조하는 하나의 이유는 해당 약제학적 조성물의 섭취 후 활성 화합물의 이용성을 조절하기 위한 것이다.

경구 투여용 약제학적 조성물의 제조를 위해서, 활성 물질은 정제로 압착될 수 있거나 캡슐 속에 채워넣을 수 있는 형태로 해당 활성 화합물을 제공하기 위하여 응집 조제물 속에 내포될 경우가 있다.

정제로 압착될 수 있는 형태로 활성 물질을 제공하는 이외에, 응집체는 또한 해당 과립을 함유하는 약제학적 조성물의 섭취 후 활성 화합물의 소망의 이용성을 보증하기 위해 설계되어 있을 수도 있다.

서방성 형태로 상당한 수가용성을 제공할 뿐만 아니라 난수가용성의 경구 생체이용률의 증강은 여전히 약물 개발의 가장 도전적인 측면 중의 하나로 남아 있고, 응집 기술의 추가의 개발은 이들 측면을 위한 가치있는 도구를 제공할 수 있다.

과립을 위해 통상 사용되는 기술의 하나는 습식 제립화이고, 이때, 활성 물질을 포함하는 분말의 혼합물은 과립의 제조를 위한 기계적 영향 하에 액체, 통상 수성 매체와 혼합된다. 통상, 습식 제립화에 의해 제조된 과립은 사용 전에 건조되어 있다.

용융 응집 및 제어된 응집은, 주로 오일 혹은 유상(oily-like) 재료 등의 약제학적 허용가능한 비히클을 용융시키고, 이 용융된 비히클 중에 1종 이상의 활성 화합물을 용해 혹은 분산시키고, 이와 같이 조제된 혼합물을 입상체 재료인 충전제 상에 퇴적시키고 나서 이들 입자를 서로 부착시켜 응집체를 형성함으로써 수행되는 활성 물질의 응집 기술이다.

WO 03/004001호 공보(본 출원인에 의한 출원)에는 입상체 재료를 비교적 다량의 오일 혹은 유상 재료로 충전시키는 것이 가능한 신규한 제어된 응집 기술이 기재되어 있다. 이 기술은 오일 또는 유상 재료를 함유하는 담체 조성물을 입상체 재료 상에 분사하는 단계를 포함하는 공정을 기초로 하고 있다. 이 공정 조건은 입상체 재료를 비교적 다량의 오일 또는 유상 재료로 충전시킬 수 있도록 한다. 통상, 상기 공정은 담체 조성물을 가열하는 단계 및 도포 전에 담체 조성물의 온도를 유지하는 단계를 포함한다. 도포가 분사에 의해 수행됨에 따라, 분사 노즐 등의 막힘과 관련된 문제를 피하기 위해서 분사 장비의 엄격한 온도 제어가 요구조건이다.

본 발명의 발명자들은 이제 훨씬 더 간단한 해결책을 발견하게 되었다. 본 발명자들은 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 단독으로 함유하는 정제(몇몇 경우 그 안에 활성 물질을 내포시키는 것도 적합할 수 있지만)를 제조하는 것이 가능하고, 상기 정제가 예를 들어 활성 물질을 함유하는 약제학적으로 허용가능한 액체 제제에 적용될 경우, 상기 정제는 그의 다공률(porosity)로 인해 해당 정제 속에 상기 액체 제제를 흡인하게 되는 것도 발견하였다. 더욱 경이롭게는, 불활성 정제의 이 충전은 비교적 단시간 내에 일어나 재현가능하며, 즉, 동일한 유형 및 크기의 정제 및 액체 제제가 사용될 경우 동일량의 액체 제제가 흡수된다(본 명세서의 실시예 참조).

게다가, 본 발명자들은 이후에 정제 속에 충전될 수도 있는 활성 물질의 충분한 방출 및/또는 방출 속도를 확실하게 하기 위해서 정제에 1종 이상의 붕해제를 내포시키는 것이 중요하다는 것을 알게 되었다.

1종 이상의 붕해제의 내포는 활성 물질의 비교적 신속한 및/또는 주로 완전한 방출을 확실하게 하기 위해 특히 중요하다. 1종 이상의 붕해제의 내포는, 다공성 정제, 특히 원하는 효과를 얻기 위해서 필요한 1종 이상의 붕해제의 농도가 비교적 낮아짐에 따라, 다공성 정제의 충전 능력에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 예상된다.

이전에, 본 발명자들은 1종 이상의 초붕해제(superdisintegrant)의 다공성 정제 조성물 속으로의 내포가 활성 물질의 방출에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 생각했었다. 그러나, 본 발명의 실시예에서 입증된 바와 같이, 사진은 훨씬 더 복잡한 것으로 판명되었다. 따라서, 예를 들어, 액체 조성물이 충전된 다공성 정제의 붕해 시간은 이용된 액체의 특정 유형에 매우 의존하며, 정제의 젖음성을 용이하게 할 수 있는 1종 이상의 친수성 물질과 병용해서 임의적으로 초붕해제를 비롯한 붕해제를 이용하는 것은 액체 조성물에 의해 다공성 정제 속에 충전된 활성 물질의 방출 속도에 현저한 영향을 미치는 것으로 보인다.

따라서, 본 발명은 충전된 정제로부터 활성 물질의 비교적 신속한 방출을 용이하게 하기 위하여 1종 이상의 붕해제의 내포가 중요하다는 관찰에 의거한 것이다. 또한, 구체적인 실시형태에 있어서, 습윤제 혹은 보습제 등의 친수성 제제의 내포는 정제에의 물의 충돌을 가능하게 하며, 또한 정제로부터 활성 물질의 신속한 붕해 및/또는 방출에 기여하는 것이 가능하다. 본 발명자들의 최상의 지견은, 전술한 특성을 가진 불활성 정제가 예를 들어 활성 물질을 함유하는 액체를 해당 정제에 충전하는 약제학적 분야에 있어서 인식되어 있지도 않고 전에 사용된 적도 없다는 점이다.

미국 특허 출원 공개 제2002/0086055호 공보(알자 코포레이션)는 삼투 푸쉬 층 제형(osmotic push layer dosage forms) 속에 액체를 포함하는 다공성 입자를 분산시킴으로써 약제학적 액체 제제가 고형 제형으로 제공되는 제제에 관한 것이다. 이 공보에는 충전형(loadable) 압착 정제에 대한 개시는 없다.

WO 00/38655호 공보(알자 코포레이션)는 복수의 입자를 포함하는 투약 형태(즉, 제형)에 관한 것이다. 이때의 입자는 충전된 다공성 입자이며, 여기서 다공성 입자의 기공을 채우는 데 사용되는 조성물은 압착 공정 동안 기공에 유지되도록 적합화된 액체 활성제 제제이다. 이 공보에는 충전형 압착 정제에 대한 개시는 없다.

WO 2005/051358호 공보(알자 코포레이션)는 약물이 중합체와 복합체를 형성하고 다공성 담체와 접촉하는 약물 전달 시스템에 관한 것으로, 여기서, 상기 약물 중합체 복합체는 물과 접촉시 상기 담체로부터 해리될 것이다. 정제는 해당 정제로 압착되기 전에 혼합 혹은 과립화시킴으로써 약물의 통상의 충전에 의해 형성되며, 또한, 상기 제제는 알자 코포레이션으로부터의 전술한 미국 특허 공개 제2002/0086055호 공보 및 WO 00/38655호 공보의 개시내용에 따라 ALZA OROS(등록 상표) 푸쉬-풀 시스템(PUSH-PULL system)과 함께 사용되는 것이 더욱 시사되어 있다. 이 공보에도 충전형 압착 정제에 대한 개시는 없다.

미국 특허 제6,399,591호 공보는 흡착 재료를 0.1 내지 5%의 농도로, 그리고 희석제 혹은 바인더를 98%까지, 붕해제를 10%까지 포함하는 블랭크(blank) 정제에 관한 것이다. 5개의 실시예에 있어서, 흡수제는 1.25% 또는 1.53%의 농도 및 14%까지의 충전량으로 사용된다. 따라서, 본 발명에 의한 고도의 다공성 압축 정제에 대한 교시는 없다.

미국 특허 출원 공개 제2005/0019398호 공보는 0.98 내지 209 ㎡/g의 표면적을 가진 분산제 및 초붕해제를 포함하는 플래쉬 용융 경구 제형에 관한 것이다. 이 공보에는 충전형 압축 정제에 관한 개시는 없다.

미국 특허 공개 제2004/0253312호 공보는 고형 코어와 1개 이상의 개구를 갖춘 외피를 가진 경구 제형에 관한 것이다. 코어의 다공률은 40% 미만, 바람직하게는 30%라고 언급되어 있다. 상기 정제 코어는 압착 전에 성분들을 활성 물질과 혼합함으로써 제조된다. 여기에는 충전형 압축 정제에 대한 개시는 없다.

WO 03/063831호 공보는 낮은 용해성의 활성 성분의 높은 충전량(high load)을 가진 정제의 제조에 관한 것이다. 높은 충전량은 농도 증강용 중합체를 비롯한 약물의 비정질 고형 분산제를 제조함으로써 얻어진다. 고형 비정질 분산제는 허용되지 않는 낮은 정제 다공률을 초래할 수 있는 정제로 압착될 때 가소성 변형되기 쉬운 경향을 가지는 것이 언급되어 있다. 또, 신속한 정제 붕해를 초래하도록 정제에 적절한 모세관 작용으로 물을 나를 수 있는 충분한 다공성을 가지는 것을 확실하게 하기 위해서, 압착 전에 조성물에 포로시겐(porosigen)을 포함시킴으로써 적어도 0.15의 다공도가 얻어진다. 하지만, 이 공보에는 충전형 압축 정제에 대한 개시는 없다.

본 발명에 의해 제공되는 정제는 어떠한 유형의 활성 물질도 충전될 수 있을 뿐만 아니라 이들은 활성 물질의 어떠한 유형의 방출에 대해서도 설계될 수 있다. 모든 경우에 있어서, 활성 물질은 액체 형태일 필요가 있다. 활성 물질은 그 자체가 액체일 수 있고/있거나, 활성 물질을 정제에 충전시키기 전에 적절한 매체에 분산 혹은 용해되어 있어도 된다.

불활성 정제의 충전은 정제에 함유된 흡착 재료의 유형, 속성 및 농도에 의존한다. 그러나, 임계 파라미터(critical parameter)는 정제 내에 함유된 흡수제 재료의 성질뿐만 아니라 정제 자체의 성질이다. 이를 위해서, 가장 임계적인 성질은 i) 약제학적으로 허용가능한 액체 제제를 충분한 양으로 흡수하고, ii) 정제의 표면으로부터 액체 제제의 어떠한 배출도 없이 보존 동안 흡수된 양을 유지하며, iii) 일단 정제가 시험관내 용해 시험에 제공되고/되거나 인간을 비롯한 동물 등의 대상에게 경구 투여되면 활성 물질을 방출하는 정제의 능력이다. 본 명세서에 있어서, "흡수"(sorb)란 용어는 흡수뿐만 아니라 흡착도 포함하도록 의도되어 있고, 따라서, 흡수제 재료는 흡수제 재료뿐만 아니라 흡착제 재료도 포함한다.

이들 요건을 충족시키기 위해, 본 발명의 발명자들은 충전 대상 정제의 임계 특성 중의 하나가 정제의 다공률인 것을 확인하였다.

따라서, 본 발명은

i) 가스 흡착에 의해 측정된 비표면적(BET 표면적)이 적어도 50 ㎡/g인 흡수제 재료 또는 이러한 흡수제 재료의 혼합물 적어도 60% w/w; 및

ii) 붕해제 또는 붕해제의 혼합물

을 포함하는 압축 형태의 붕해성의 충전형 정제 제품에 있어서,

상기 압축 형태의 정제는

a) 45% v/v 이상의 다공률,

b) 적어도 20 뉴턴(Newton: N)의 경도 및

c) 적어도 30%의 액체 물질 또는 액체 조성물의 충전 용량(loading capacity)

을 가지는 것을 특징으로 하는 붕해성의 충전형 정제에 관한 것이다.

따라서, 일 측면에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 액체 제제용의 약제학적 담체 조성물로서 45 % v/v 이상의 다공률을 가진 붕해성의 충전형 정제에 관한 것이다. 약제학적 분야 내에서 사용되는 통상의 정제는 훨씬 낮은 다공률을 가진다. 매우 다공성인 정제를 피하는 이유 중의 하나는, 이러한 정제는 포장 및 보존 동안 정제의 정상적인 취급을 가능하도록 충분한 강인성을 가지지 않기 때문이며, 즉, 이들은 경도 및 파쇄성(friability)에 대해서 약전의 요건을 충족시키지 못하는 것으로 예상되기 때문이다. 게다가, 다른 임계 파라미터는 정제로부터 활성 물질을 방출하도록 활성 물질이 충전되는 정제의 능력 및 실현가능성이다. 이 목적을 위해서, 임계 파라미터는 정제 중에의 붕해제의 존재인 것으로 여겨진다.

다공률은 정제 중의 공극과 본 명세서의 실시예 중의 수식 1에 따른 정제의 총 부피 간의 부피비로서 정의된다.

"충전 용량"이란 용어는 본 명세서의 실시예 1에 정의되어 있다.

충전형 정제

본 명세서에 있어서, "불활성 정제"(inert tablet)란 통상 치료 효과에 대해서 불활성인 것으로 간주되는 성분을 단독으로 함유하는 정제를 나타내는 데 이용된다. 더욱 구체적으로는, 이러한 정제는 충전제, 희석제, 바인더, 윤활제, 유동성 개선제(glidant) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다. 또, 예를 들어, pH 조정제, 완충제, 증강제, 습윤제, 가용화제(solubilizing agent), 계면활성제, 산화방지제 등의 첨가제도 함유한다. 본 명세서에서 이용되는 "충전형 정제"란 용어는 전술한 바와 같은 "불활성 정제"를 나타내지만, 더욱 액체에 의한 적절한 충전을 가능하게 하기 위해 적어도 약 45% v/v의 다공률과, 정제가 통상의 취급에 견디기 위한 충분한 기계적 강도를 가지는 것을 확보하기 위해 적어도 2OkN의 적절한 경도를 가지며, 나아가서는 30% 이상의 충전 용량을 가진다. 그러나, 몇몇 경우에 있어서는, 이러한 정제에 있어서 활성 물질을 포함하는 것은 흥미로울 수 있고, 따라서, "충전형 정제"란 용어도 그러한 경우를 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 정제는 충전 전에 어떠한 활성 물질의 함유도 없이 "불활성이고 충전가능한" 것이다.

그러나, 본 명세서의 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 약제학적으로 허용가능한 액체, 바람직하게는 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질(이하, "활성 물질"이라 약칭함)을 함유하는 고 다공률을 가진 정제를 충전하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 충전된 정제는 추가의 가공(예를 들어, 코팅), 포장, 보존 등 동안에 정제의 통상의 취급에 견디기에 충분히 강인하며, 즉, 이들은 경도 및 파쇄성에 대해서 약전의 요건을 충족시킨다.

구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 붕해성의 충전형 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같이 시험할 경우, 정제에 (충전시 고형 제형의 중량에 의거해서) 콘 오일(corn oil)이 적어도 30% w/w, 예를 들어, 적어도 35% w/w, 적어도 40% w/w, 적어도 45% w/w 또는 적어도 50% w/w 충전되게 된다. 이러한 시험은 정제의 제조에 사용하는 데 적합한 액체 제제의 흡수 능력을 가진다는 것을 확실하게 해준다. 중요한 측면은 또한 일단 액체가 흡수되면, 그것은 정제 중에 남게 될 것이라는 점이다. 따라서, 액체의 충전 후 20개의 정제의 평균 중량은 상온에서 적어도 1개월, 예컨대 적어도 3개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년의 보존 시 그 변화율이 최대 ± 10%, 예를 들어, 최대 ± 7.5%, 최대 ± 5%, 최대 ± 2.5% 또는 최대 ± 1%일 것이다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 충전형 정제는 정제의 통상의 취급에 견디기에 충분히 강인하며, 즉, 이들은 20 N 이상, 예를 들어, 약 25 N 이상, 약 30 N 이상, 약 35 N 이상, 약 40 N 이상, 약 45 N 이상 또는 약 50 N 이상의 경도를 가진다. 경도의 상한은 약 150 N, 예를 들어, 약 120 N이다. 한편으로는 정제의 큰 다공률과 다른 한편으로는 적절하게 큰 경도 간에 균형을 이루어야 하는 것은 물론이다. 통상, 경도는 정제의 압착성을 나타내는 표현, 즉 정제가 얼마나 단단하게 압착되었는지를 나타내므로, 더욱 경질의 정제가 덜 다공성의 정제로 된다. 그러나, 본 명세서에 기재된 흡수제 재료의 사용에 의해 본 발명자들은 충분히 경질인 정제와, 우수한 다공률의 정제와 우수한 충전 용량의 정제 간에 적절한 균형을 얻을 수 있는 것을 발견하였다.

또한, 본 발명에 따른 정제는 약 5% 이하, 예를 들어, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 바람직하게는, 약 1% 이하, 약 0.5% 이하 또는 약 0.1% 이하의 파쇄성을 가진다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 충전형 정제는 1종 이상의 흡수제 재료 및 임의적으로 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 그러나, 적어도 1종의 흡수제 재료는 45% v/v 이상의 다공률을 가진 정제를 제공하는 점에서 알맞은 특성을 가지며, 이 흡수제 재료는 얻어진 정제가 또한 원하는 다공률을 가지도록 충분한 양으로 존재하는 것이 중요하다. 이러한 흡수제 재료는 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제이며, 이것은 본 명세서에서 몇몇 경우에 있어서 "약제학적으로 허용가능한, 다공률 제공 부형제"라 지칭된다. 이 목적을 위해서, 본 발명의 발명자들은, 흡수제 재료가 락토스 또는 직접 압착을 위해 사용되는 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 엠콤프레스(Emcompress)의 최대 50% w/w와 함께 정제 속에 조제되고, 얻어지는 정제의 다공률이 45 vol% 이상인 경우, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 본 명세서에 있어서 사용하기에 적합한 것을 발견하였다. 락토스의 본질은 직접 압착을 위한 것이다.

충전형 정제에 있어서, 전술한 특성을 가지는(즉, 상기 시험을 충족하는) 흡수제 재료의 합계량은 정제의 총 중량의 적어도 50% w/w, 예를 들어 적어도 55% w/w, 적어도 60% w/w, 적어도 65% w/w, 적어도 70% w/w, 적어도 80% w/w, 적어도 90% w/w, 적어도 95% w/w 또는 적어도 98% w/w, 예컨대 100% w/w에 상당한다. 본 명세서에서 전술한 바와 같이, 붕해제도 정제에 존재한다. 따라서, 붕해제가 정제의 다공률과 관련된 전술한 특성을 지니지 않는 경우, 전술한 특성을 가지는(즉, 상기 시험을 충족하는) 흡수제 재료의 합계량은 적어도 50% w/w, 예를 들어 적어도 55% w/w, 적어도 60% w/w, 적어도 65% w/w, 적어도 70% w/w, 적어도 80% w/w 또는 적어도 85% w/w에 상당하며, 정제 중에 존재하는 1종 이상의 붕해제의 농도는 최대 15% w/w이다. 이 목적을 위해서, 정제의 충전성이 다공률에 의존한다는 사실에 의해 흡수제 재료의 농도가 가능한 한 높은 것을 확보하기 위해서 정제 중 기타 임의의 성분의 농도를 가능한 한 낮게 유지하는 것이 유리하다는 것이 중요한 것은 물론이다. 즉, 높은 충전이 요구될 경우, 높은 농도의 다공률 제공 부형제가 바람직하고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.

바람직한 측면에 있어서, 1종 이상의 흡수제 재료는 정제 중에 약 50% w/w 이상, 예를 들어, 약 60% w/w 이상, 바람직하게는 약 70% w/w 이상, 약 80% w/w 이상, 약 90% w/w 이상 또는 약 95% w/w 이상의 농도로 존재한다.

게다가, 흡수제 재료의 비표면적(BET 표면적)은 가스 흡착에 의해 측정된 경우 예를 들어 적어도 50 ㎡/g과 같이 비교적 클 필요가 있는 것이 중요하다. 구체적인 실시형태에 있어서, 비표면(specific surface)은 약 100 ㎡/g 이상, 예를 들어, 150 ㎡/g 이상, 200 ㎡/g 이상, 250 ㎡/g 이상, 300 ㎡/g 이상, 350 ㎡/g 이상 또는 400 ㎡/g 이상으로 크다.

이하에, 본 발명에 따른 붕해성의 충전형 정제의 적절한 다공률을 제공할 수 있는 적절한 특성을 가지는 약제학적으로 허용가능한 재료인 흡수제 재료의 일람을 표시한다. 개별의 흡수제 재료는 다공률에 대해서 전체적인 목표가 얻어지도록 단독으로 혹은 조합해서 사용될 수 있다.

이 목적을 위해서, 정제는 소정의 압착력을 이용해서 정제로 압착되는 것은 물론이다. 그러나, 압착력은 정제의 경도 및 파쇄성에 대한 요건이 구비되도록 너무 낮지 않아야 하며, 즉, 이들 요건은 정제가 충분히 강인한 것임을 확실하게 한다.

본 발명에 따른 정제를 얻기 위해 사용가능한 적절한 흡수제 재료는 금속 산화물, 금속 규산화물, 금속 탄산염, 금속 인산염, 금속 황산염, 당 알코올, 당 및 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 금속은 전형적으로 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연, 알루미늄, 티탄 및 규소로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 적절한 금속 산화물은 산화 마그네슘, 산화 칼슘, 산화 아연, 산화 알루미늄, 예컨대 토로녹스(Tronox) A-HP-328 및 토로녹스 A-HP-100을 비롯한 이산화 티탄, 예컨대 에어로실(Aerosil), Cab-O-Sil, 실로이드(Syloid), 에어로펄(Aeroperl), 선실(Sunsil)(실리콘 비즈), 제오프리(Zeofree), 시퍼나트(Sipernat)를 비롯한 이산화 규소, 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

구체적인 실시형태에 있어서, 금속 산화물은 이산화 티탄 또는 이산화 규소 또는 그들의 혼합물이다.

규산염은 이하의 군으로 나뉠 수 있다:

· 예를 들어 벤토나이트, 비검(veegum), 라포나이트(laponite) 등의 스멕타이트(smectite) 타입의 팽윤성 점토.

· 함수 알루미늄 규산염 또는 알칼리 토금속 규산염. 노이실린(Neusilin)은 이 군에 속하며, 합성 중합에 기초하고 있다(메타규산 알루민산 마그네슘).

· 이산화 규소는 다공성 실리카와 비다공성 실리카로 더욱 분류된다.

o 비다공성 콜로이드성 실리카, 예를 들어, 에어로실(발연 실리카)

o 다공성 실리카겔, 예를 들어, 실로이드, 포라실(Porasil), 린크로소프(Lichrosorp)

o 기타, 예를 들어 제오팜(Zeopharm) S170, 제오팜 6000, 에어로펄 300.

노이실린은, Al₂O₃ 함량이 29.1 내지 35.5%이고, MgO 함량이 11.4 내지 14.0 %, SiO₂ 함량이 29.2 내지 35.6%인 상이한 등급의 메타규산알루민산 마그네슘의 상품명이다.

본 발명에 따른 노이실린의 바람직한 유형은 정제화에 적합한 구형 미세 과립 형태이며, 각 등급으로는 표면적이 110 ㎡/g이고 흡착 능력이 1.3 ㎖/g인 것은 노이실린 S1로; 표면적이 110 ㎡/g이고 오일 흡착 용량이 1.3 ㎖/g인 것은 노이실린 SG1로; 표면적이 250 ㎡/g이고 오일 흡착 용량이 2.2 ㎖/g인 노이실린 NS2N으로; 표면적이 300 ㎡/g, 오일 흡착 용량이 3.0 ㎖/g인 것은 노이실린 US2로 지칭된다(제조사의 사양에 따름).

따라서, 본 발명에 따른 붕해성의 충전형 정제는 에어로실 타입의 발연 실리카를 비롯한 비다공성 규산염 및/또는 예를 들어 실로이드, 포라실 및 린크로소프를 비롯한 다공성 규산염인 금속 산화물을 함유할 수 있다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따라 사용되는 흡수제 재료는 규산 나트륨, 규산 칼륨, 규산 마그네슘, 예를 들어, 후버소프(Hubersorp) 등의 합성 규산 칼슘을 비롯한 규산 칼슘, 규산 아연, 규산 알루미늄, 예컨대, 제올렉스(Zeolex) 등의 알루미노규산 나트륨, 규산 마그네슘 알루미늄, 메타규산 알루민산 마그네슘, 메타규산 알루미늄, 노이실린 SG2 및 노이실린 US2, 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 규산염이다.

상기 금속 규산염은 벤토나이트, 비검 및 라포나이트로 이루어진 군으로부터 선택된 스멕타이트 타입의 팽윤성 점토일 수 있고/있거나, 상기 금속 규산염은 알칼리 토금속 규산염 및 메타규산 알루민산 마그네슘을 포함하는 알루미늄 규산염으로부터 선택된다. 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 금속 규산염은 노이실린이다.

기타 흡수제 재료는 이하의 부형제 중에서 발견될 수 있지만, 어떤 경우에는 단지 특정량의 개별의 부형제가 상기 요건을 충족시킬 수도 있다.

전술한 바와 같이 적절한 흡수제 재료는 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 탄산 아연 및 탄산 알루미늄, 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 탄산염 등의 금속 탄산염일 수 있다. 언급된 탄산염의 일부는 이하의 발포성(effervescent) 정제 붕해 제제 요소에 이용하기에 특히 적합하다.

본 발명에 따라 이용하는 데 적합한 기타 금속염은 인산 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 칼륨, 인산 수소 이칼륨, 인산 이수소 칼륨, 인산 칼슘, 인산 마그네슘, 인산 아연 및 인산 알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 인산염이다.

더욱 구체적으로는, 상기 흡수제 재료는 이염기성 무수 인산 칼슘, 이염기성 인산 칼슘 이수화물 및 삼염기성 인산 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 인산 칼슘일 수도 있다.

상기 이염기성 무수 인산 칼슘은 전형적으로 A-Tab, 인산 일수소 칼슘, 오쏘인산 칼슘, 다이-카포스(Di-Cafos) AN, 오쏘인산 이칼슘, E341, 무수 엠콤프레스, 후지칼린(Fujicalin), 인산 칼슘염(1:1) 및 제2인산 칼슘, 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 이염기성 인산 칼슘 이수화물은 카포스(Cafos), 오쏘인산 수소 칼슘 이수화물, 인산 일수소 칼슘 이수화물, 칼리팜(Calipharm), 칼스타(Calstar), 다이-카포스, 오쏘인산 이칼슘, DI-TAB, 엠콤프레스, 인산 칼슘염(1:1) 이수화물, 제2인산 칼슘, 후지클린(Fujiclin) SG로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

삼염기성 인산 칼슘의 예로는 예를 들어 수산화 인회석, 인산 칼슘염(2:3), 침강 인산 칼슘, 제3인산 칼슘, 트라이-카포스, 다이오쏘인산 삼칼슘, 오쏘인산 삼칼슘, 인산 삼칼슘, TRI-CAL, WG, TRI-TAB이다.

기타 적절한 금속염은 금속 황산염, 예컨대, 황산 나트륨, 황산 수소 나트륨, 황산 칼륨, 황산 수소 칼륨, 황산 칼슘, 황산 마그네슘, 황산 아연 및/또는 황산 알루미늄이다.

적절한 황산 칼슘의 예로는 예를 들어 경석고, 무수 석고, 석회의 무수 황산염, 데스탑(Destab), 드리에르트(Drierte), E516, 카르스테나이트(karstenite), 무리아사이트(muriacite) 및 스노 화이트(Snow White)를 비롯한 황산 칼슘 무수물 또는 설화 석고(alabaster), Cal-Tab, 콤팩트롤(Compactrol), 데스탑, E516, 석고(gypsum), 밝은 섬광석(light spar), 미네랄 화이트, 천연 황산 칼슘, 침강 황산 칼슘, 사티나이트(satinite), 섬유 석고, 셀레나이트, 백토 및 USG 백토를 비롯한 황산 칼슘 이수화물을 들 수 있다.

다른 실시형태에 있어서, 상기 흡수제 재료는 소르비톨(예를 들어, SPI Pharma사 제품인 소르보겜(Sorbogem) 등), 자일리톨, 만니톨(예를 들어, SPI Pharma사 제품인 만노겜(Mannogem) 등), 말티톨, 이노시톨, 만니톨(예를 들어, 펄리톨(Pealitol) SP 100)로 이루어진 군으로부터 선택된 당 알코올일 수 있고/있거나, 사카로스, 글루코스, 프럭토스, 소르보스, 자일로스, 락토스, 덱스트란, 덱스트란 유도체, 사이클로덱스트린류 등의 단당류, 이당류 혹은 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 당일 수도 있다. 이하의 내용으로부터 명백한 바와 같이, 이러한 물질은 습윤제 또는 보습제로서 작용하기 위해 친수성 물질로서 포함되어 있어도 된다.

셀룰로스 및 셀룰로스 유도체는 또한 본 발명에 따른 정제를 얻을 목적으로 적절한 흡수제 재료일 수도 있다. 그러나, 이들 물질은 충분한 다공률을 제공하기에 덜 유효한 것으로 보인다. 그 예로는 셀룰로스; 미세결정성 셀룰로스; 셀피어(Celphere); 다공성 셀룰로스 비즈를 포함하는 셀룰로스 유도체: 셀룰로스 아세테이트 셀루플로우(Celluflow) TA-25 및 셀룰로스 셀루플로우 C-25, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로스 등을 들 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 붕해성 다공성 정제 중의 중요한 성분은 1종 이상의 붕해제이다. 이 목적을 위해서, 전통적으로 이용되던 붕해제뿐만 아니라 소위 초붕해제도 이용될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 붕해제의 농도는 가능한 한 낮은 것이 바람직하고, 이것은 붕해 시간의 충분한 저감이 얻어질 수 있도록(어떠한 붕해제 없이 조제된 정제에 비해서) 초붕해제가 바람직하게 제공되는 표시를 부여한다. 초붕해제는 통상 더욱 붕해력을 가지며, 즉, 정제의 허용가능한 붕해는 저농도의 초붕해제(즉, 약 10-15% w/w 이하)를 이용해서 얻어질 수 있다.

초붕해제는 약제학적 고형 제형, 즉, 정제, 과립, 캡슐 또는 좌제로 사용되며, 이것은 위장관 체액과 접촉할 경우 통상 효과적으로 붕해를 증가시킨다. 그들의 작용 기전은 팽윤, 모세관 작용 혹은 변형을 포함한다. 일반적인 초붕해제인 카복시메틸 셀룰로스 나트륨(Ac-Di-Sol(등록 상표), CLD-2(등록 상표)) 및 가교 폴리비닐피롤리돈(폴리플라스돈(Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, 콜리돈(Kollidon)-CLR)은 각종 공급원으로부터 얻어지며, 이들은 상이한 특성을 가진다. 각각 1-8%, 1-3% 및 0.5-5%의 저농도에서, 이들은 일반적으로 양호한 붕해성을 생성한다. 그들의 붕해 효율은 그들 자체의 물리적 및 화학적 특성, 희석 그리고, 제조 및 보존 과정에 의존한다.

선택을 위한 붕해제는 많이 있지만, 적절한 붕해제를 찾는 것은 진행중이며, 이들은 천연 산물을 사용하거나 변형시킨 것을 포함하며, 예를 들어 포르말린-카세인, L-HPC, 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란, 스멕타, 키-조-클레이(key-jo-clay), 가교 카복시메틸구아 및 변성 타피오카 전분을 들 수 있고, 이들은 모두 본 발명에 따른 충전 정제의 "붕해 요소"(disintegration principle) 또는 붕해제 혹은 붕해제 혼합물의 성분으로서 사용하기 위해 포함된다. 다른 예로는 예를 들어 알긴산 혹은 알긴산염, 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨(polacrillin pottasium), 전분 글라이콜산 나트륨, 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분(예를 들어 프리모겔(Primogel: 등록 상표) 및 엑스플로탭(Explotab: 등록 상표)) 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "붕해 요소"란, 충전된 정제의 붕해를 함께 향상시키고 예컨대 삼투 물질과 함께 팽윤 가능한 붕해제를 비롯한 물질의 조합물; 발포제와 함께 붕해제의 조합물; 및 상이한 붕해제의 조합물을 의미한다. 또한, 상기 용어는, 실시예에서도 입증된 바와 같이 상이한 담체는 정제의 붕해에 대해 상이한 효과를 가지므로 담체계와 관련해서 특정 붕해제의 선택을 위해 사용될 수 있다. 또한, 상이한 붕해 요소는 예를 들어 본 발명에 따른 정제에 있어서 붕해 효과를 가지는 종래 공지되지 않은 부형제의 사용 및/또는 붕해에 대한 상승작용적 또는 향상 효과를 가지는 기타 부형제와 붕해제의 조합 및/또는 담체계 및 원하는 붕해 시간 또는 방출과 관련한 붕해제의 최적화에 의거해서 적용될 수도 있다. 이 목적을 위해서, 본 발명의 발명자들은 본 명세서에 있어서의 젤란 검(gellan gum)이 초붕해제로서 거동하는 것을 발견한 것을 언급할 필요가 있다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 붕해제는 젤란 검이거나, 또는 젤란 검은 붕해제의 혼합물의 성분이다.

통상, 1종 이상의 붕해제가 본 발명에 따른 정제 중에 0.1% w/w 내지 15% w/w, 예컨대 0.2% 내지 10% w/w, 바람직하게는 0.3 내지 8% w/w, 더 바람직하게는 0.4 내지 8% w/w, 더욱더 바람직하게는 0.5 내지 5% w/w의 농도로 존재한다. 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 농도는 적어도 1% w/w이다.

더욱 구체적으로는, 붕해제 또는 붕해제의 혼합물을 포함하는 본 발명에 따른 정제는 동일량의 상기 붕해제 또는 붕해제의 혼합물을 포함하지 않는 정제에 비해서 정제의 붕해 시간을 감소시킨다.

구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 정제는 유럽 약전에 따라 시험된 바와 같이 붕해 시간이 최대 120초, 예컨대 최대 90초, 바람직하게는 최대 60초, 더 바람직하게는 최대 45초, 더욱 바람직하게는 최대 35초, 더욱더 바람직하게는 최대 30, 가장 바람직하게는 최대 25초이다.

게다가 혹은 대안적으로는, 구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 정제에서, 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질의 25% 또는 50% 또는 75% 또는 80%의 방출 시간은 USP에 다른 용해 방법에서 측정되고 붕해제를 포함하지 않는 마찬가지의 정제의 용해에 의해 측정된 동일 방출%의 시간의 최대 50%, 예컨대 최대40%, 바람직하게는 최대 30%, 더 바람직하게는 20%로 감소된다.

본 발명의 정제로부터 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질의 붕해 및/또는 방출도 제어될 수 있다.

이 목적을 위해서, 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질의 적어도 25%, 예컨대 적어도 33%, 바람직하게는 적어도 50% w/w가 USP에 따른 용해 방법으로 시험된 경우에 30분 이내에 방출되고/되거나, 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질의 적어도 80% w/w가 USP에 따른 용해 방법으로 시험된 경우 45분 이내에 방출된다.

또, 관련된 실시형태에 있어서, 붕해제는 습윤제 또는 보습제처럼 거동하는 친수성 물질과 조합해서, 즉, 물과 고형 정제 또는 정제 성분과의 접촉을 용이하게 함으로써 사용된다. 이러한 물질은 붕해 시간의 전체적인 감소에 기여하고(본 명세서의 실시예 참조), 또한 붕해제(들)(초붕해제를 포함)의 효과가 이러한 친수성 물질의 존재 하에 향상되는 것처럼 여겨진다. 이러한 친수성 물질의 농도는, 존재할 경우, 통상, 최대 약 15% w/w, 예를 들어 최대 약 10% w/w, 최대 약 7.5% w/w, 최대 약 5% w/w 또는 최대 약 2.5% w/w이다.

또, 친수성 물질은 붕해제와 물의 접촉을 증가시킬 수 있다.

본 명세서에서 이용하기에 적합한 친수성 물질의 예로는 예를 들어 당 및 당 알코올 및 폴리올을 들 수 있다. 적절한 당의 구체예로는 글루코스, 프럭토스, 수크로스, 말토스, 자일로스, 소르보스, 말티토스, 라피노스 및 락토스를 들 수 있다.

적절한 당 알코올의 구체예로는 자일리톨, 에리티톨, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 이노시톨을 들 수 있고, 적절한 폴리올의 구체예로는 예를 들어 글리세롤을 들 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 붕해제 혼합물 또는 요소의 혼합물은 팽윤가능한 검, 바람직하게는 젤란 검, 초붕해제, 발포성 및 삼투성 및/또는 친수성 성분, 예컨대 자일리톨 및 정제의 붕해 특성을 향상 혹은 제어하는 기타 약제학적 부형제로부터 선택된 2종 이상의 성분을 포함할 수도 있다.

본 발명에 따른 붕해성의 충전형 정제에 이용하기 위한 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제

충전형 정제는 정제의 제조에 통상 이용되는 것과 같은 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제도 함유할 수 있음은 물론이다.

본 명세서에 있어서, "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 실질적으로 그 자체로 임의의 치료 및/또는 예방 효과를 가지지 않는 의미에서 불활성인 재료이면 어느 것이라도 의미하는 것으로 의도되어 있다. 이러한 부형제는 허용가능한 기술 특성을 가지는 약제, 화장품 및/또는 식료품 조성물을 얻는 것을 가능하게 할 목적으로 첨가될 수도 있다.

본 발명에 따른 붕해성의 충전형 정제에 사용되는 적절한 부형제의 예로는 충전제, 희석제, 붕해제, 바인더, 윤활제 등 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제형은 상이한 목적에 이용될 수 있으므로, 부형제의 선택은 통상 이러한 상이한 용도를 고려해야 한다. 적절한 용도를 위한 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제로는 예를 들어 산성화제, 알칼리화제, 방부제, 산화방지제, 완충제, 킬레이트제, 착색제, 착화제(complexing agent), 유화제 및/또는 가용화제, 향미료 및 향수, 보습제, 감미제, 습윤제 등이 있다.

적절한 충전제, 희석제 및/또는 바인더의 예로는 락토스(예를 들어 분무 건조된 락토스, α-락토스, β-락토스, 타블레토스(Tabletose: 등록 상표), 각종 등급의 파마토스(Pharmatose: 등록 상표), 마이크로토스(Microtose: 등록 상표) 또는 패스트-플로에(Fast-Floe: 등록 상표)), 미세결정성 셀룰로스(각종 등급의 아비셀(Avicel: 등록 상표), 엘세마(Elcema: 등록 상표), 비바셀(Vivacel: 등록 상표), 밍 타이(Ming Tai: 등록 상표) 또는 솔카-플록(Solka-Floc: 등록 상표)), 하이드록시프로필셀룰로스, L-하이드록시프로필셀룰로스(저치환), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)(예를 들어, 신에츠가부시키가이샤 제품인 메토셀(Methocel) E, F 및 K, 메톨로스(Metolose) SH, 예컨대, 4,000 cps 등급의 메토셀 E 및 메톨로스 60 SH, 4,000 cps 등급의 메토셀 F 및 메톨로스 65 SH, 4,000, 15,000 및 100,000 cps 등급의 메토셀 K; 및 4,000, 15,000, 39,000 및 100,000 등급의 메톨로스 90 SH 등), 메틸셀룰로스 폴리머(예를 들어, 메토셀 A, 메토셀 A4C, 메토셀 A15C, 메토셀 A4M 등), 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카복시메틸렌, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 수크로스, 아가로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 또는 변성 전분(감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분 포함), 인산 칼슘(예를 들어 염기성 인산 칼슘, 인산 수소 칼슘, 인산 이칼슘 수화물), 황산 칼슘, 탄산 칼슘, 알긴산 나트륨, 콜라겐 등을 들 수 있다.

희석제의 구체예로는 예컨대 탄산 칼슘, 이염기성 인산 칼슘, 삼염기성 인산 칼슘, 황산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 카올린, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 호화 전분, 수크로스, 당 등이 있다.

바인더의 구체예로는 예컨대 아카시아, 알긴산, 한천, 칼슘 카라게닌, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 구아 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 펙틴, PEG, 포비돈, 호화 전분 등이 있다.

유동성 개선제 및 윤활제는 정제에 포함될 수도 있다. 그 예로는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 기타 금속 스테아르산염, 탤크, 왁스류 및 글리세라이드류, 라이트 미네랄 오일(light mineral oil), PEG, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드성 실리카, 경화 식물성 오일, 옥수수 전분, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 폴리에틸렌 글라이콜, 알킬 황산염, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨 등을 들 수 있다.

본 발명의 붕해성의 충전형 정제에 포함될 수도 있는 기타 부형제로는 예를 들어 향미료, 착색제, 맛은폐제(taste-masking agents), pH-조절제, 완충제, 방부제, 안정제, 산화방지제, 습윤제, 습도조정제, 계면활성제, 현탁제, 흡수증강제, 방출 조절제 등이 있다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제형의 기타 첨가제로는 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 뷰틸화 하이드록시아니솔, 뷰틸화 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 메타중아황산 칼륨, 프로필 갈레이트, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 헤미숙시네이트, TPGS 또는 기타 토코페롤 유도체 등이 있다. 담체 조성물은 또한 예를 들어 안정제를 함유할 수도 있다. 담체 조성물 중의 산화방지제 및/또는 안정제의 농도는 통상 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w이다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제형은 또한 1종 이상의 계면활성제 또는 표면-활성 특성을 가진 물질도 함유할 수 있다. 이러한 물질은 약간 가용성의 활성 물질의 젖음성과 관련되며, 따라서, 상기 활성 물질의 용해도 특성을 향상시키는 데 기여하는 것으로 여겨진다.

계면활성제의 예는 다음과 같다.

본 발명에 따른 정제에 이용하기 위한 적절한 부형제로는 계면활성제, 예컨대, 리포신 사(Lipocine, Inc.) 명의의 WO 00/50007호 공보에 개시된 것과 같은 양친매성 계면활성제가 있다. 적절한 계면활성제의 예로는

i) 폴리에톡실화 지방산, 예를 들어 폴리에틸렌 글라이콜의 지방산 모노 혹은 다이에스터 또는 그들의 혼합물, 예컨대 라우르산, 올레산, 스테아르산, 미리스트산, 리시놀산과 폴리에틸렌 글라이콜의 모노- 또는 다이에스터, 그리고 상기 폴리에틸렌 글라이콜은 PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000, PEG 35,000으로부터 선택될 수 있다;

ii) 폴리에틸렌 글라이콜 글리세롤 지방산 에스터, 즉, 상기 언급되어 있지만 개별 지방산의 글리세릴 에스터의 형태와 같은 에스터;

iii) 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 경화 피마자유, 아몬드유, 팜 핵유(palm kernel oil), 피마자유, 살구씨 오일, 올리브유, 땅콩유, 경화 팜 핵유 등과 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 에틸렌 글라이콜, PEG 또는 소르비톨 에스터,

iv) 폴리글리세르화 지방산, 예를 들어 폴리글리세롤 스테아레이트, 폴리글리세롤 올레에이트, 폴리글리세롤 리시놀레에이트, 폴리글리세롤 리놀레에이트,

v) 프로필렌 글라이콜 지방산 에스터, 예를 들어 프로필렌 글라이콜 모노라우레이트, 프로필렌 글라이콜 리시놀레에이트 등,

vi) 모노- 및 다이글리세라이드, 예를 들어 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 다이올레에이트, 글리세릴 모노- 및/또는 다이올레에이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트 등;

vii) 스테롤 및 스테롤 유도체;

viii) 폴리에틸렌 글라이콜 소르비탄 지방산 에스터(PEG-소르비탄 지방산 에스터), 예컨대 상기 나타낸 각종 분자량을 가진 PEG의 에스터, 및 각종 트윈(Tween)(등록 상표) 계열;

ix) 폴리에틸렌 글라이콜 알킬 에터, 예를 들어 PEG 올레일 에터 및 PEG 라우릴 에터;

x) 당 에스터, 예를 들어 수크로스 모노팔미테이트 및 수크로스 모노라우레이트;

xi) 폴리에틸렌 글라이콜 알킬 페놀, 예를 들어 트리톤(Triton: 등록 상표) X 또는 N 계열;

xii) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic: 등록 상표) 계열, 신페로닉(Synperonic: 등록 상표) 계열, 엠칼릭스(Emkalyx: 등록 상표), 루트롤(Lutrol: 등록 상표), 수프로닉(Supronic: 등록 상표) 등. 이들 폴리머의 관용명은 "폴록사머"(poloxamer)이고, 본 발명에서의 관련된 예로는 폴록사머 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 및 407 등이 있다;

xiii) 소르비탄 지방산 에스터, 예컨대 스판(Span: 등록 상표) 계열 또는 아리아셀(Ariacel: 등록 상표) 계열, 예컨대 소르비난 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트 등;

xiv) 저급 알코올 지방산 에스터, 예컨대 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트 등;

xv) 양이온성, 음이온성 및 쯔비터이온성 계면활성제 등의 이온성 계면활성제, 예를 들어 지방산 염, 담즙염, 인지질, 인산 에스터, 카복실산염, 황산염 및 설폰산염 등.

계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물이 본 발명의 조성물 또는 고형 제형으로 존재할 경우, 계면활성제(들)의 농도는 통상 약 0.1 내지 80% w/w, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 20% w/w, 약 0.1 내지 약 15% w/w, 약 0.5 내지 약 10% w/w, 또는 대안적으로는, 약 0.10 내지 약 80% w/w, 예를 들어 약 10 내지 약 70% w/w, 약 20 내지 약 60% w/w 또는 약 30 내지 약 50% w/w의 범위이다.

약제학적으로 허용가능한 액체가 충전된 정제

전술한 정제는 이들이 (충전 시 고형 제형의 총 중량에 의거해서) 약 20% w/w 이상, 예를 들어, 약 25% w/w 이상, 약 30% w/w 이상의 농도의 약제학적으로 허용가능한 액체 제제로 충전될 수 있도록 설계되어 있다. 따라서, 다른 측면에 있어서, 본 발명은 이러한 정제에 관한 것이다.

블랭크 정제(즉, 충전형 정제)는 상기 활성 물질(들)을 함유하는 액체 중에 상기 정제를 침지시킴으로써 충전될 수 있다. 본 명세서의 실시예에 기재된 바와 같이, 상기 정제는 충분히 규정된 양의 액체를 흡수하며, 즉, 이들은 충분히 규정된 양의 상기 활성 물질이 충전될 것이다. 적절한 장치 내에서 정제 상에 액체를 분사하는 등의 다른 방법도 이용될 수 있다. 상기 정제로부터 과잉의 액체를 예컨대 원심분리에 의해 제거할 필요는 없고; 즉, 공기 중에서 건조 후, 정제는 어떠한 점착성의 외관도 없이 건조하고 평활하게 보인다.

바람직한 측면에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제는 (충전 시 고형 제형의 총 중량에 의거해서)약 40% w/w 이상, 예를 들어, 약 50% w/w 이상 또는 약 60% w/w 이상의 농도로 존재한다.

상기 액체 제제의 충전과 관련된 임계 파라미터는 해당 액체 제제의 점도이다. 상기 충전은 소정의 가능한 방법, 예컨대 액체를 수용하는 적절한 용기 속에 정제를 배치하거나 또는 적절한 장치, 예를 들어 코팅 팬, 천공 용기 혹은 유동상 등의 통상의 코팅 장비를 이용해서 정제에 액체를 분사함으로써 수행될 수 있다. 특히, 액체의 점도는 액체 제제가 정제 상에 분사될 경우 중요하다. 따라서, 특정 실시형태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제의 점도는 최대 약 150℃의 온도에서 최대 약 600 m㎩ sec이다.

또, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제는 통상 융점이 적어도 약 0℃, 최대 약 250℃, 예를 들어, 약 5℃ 이상, 예컨대, 약 10℃ 이상, 약 15℃ 이상, 약 20℃ 이상 또는 약 25℃ 이상이다. 융점은 정제에 해당 액체 제제의 충전과 관련해서 액체 제제를 가열 혹은 냉각시킬 수 있으므로, 매우 임계적인 것은 아니다.

상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제는 물에 기초할 수 있거나, 또는, 유기 용제 또는 오일 혹은 유상 재료에 기초할 수 있다. 경이롭게도, 본 발명자들은 본 발명에 따른 붕해성의 충전형 정제가 물에 침지될 수 있고, 물로 포화시(이것은 단지 몇 분 이하만 취함) 정제가 차갑지만 건조된 표면을 보이며, 즉, 물 및 수계 액체도 적절한 약제학적으로 허용가능한 액체 제제로 사용될 수 있는 것을 발견하였다.

그러나, 수성 혹은 유기계 액체에 함유된 활성 물질을 정제에 로딩하는 것에 대해서 더욱 범용성이 상정된다. 이러한 액체로는 오일 혹은 유상 재료 또는 약제학적으로 허용가능한 용제를 들 수 있다.

이러한 오일 또는 유상 재료는 물, 식물성 오일, 경화 식물성 오일 및 동물성 오일(animal oil)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

적절한 예로는 살구 오일, 아몬드유, 아보카도유, 피마자유, 코코넛 지방, 카카오기름, 콘 오일, 면실유, 포도씨유, 호호바 오일, 아마인유, 옥수수 오일, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 파슬리 오일, 양귀비씨 기름, 평지씨 기름, 참기름, 대두유, 해바라기유, 엉겅퀴씨 오일, 호두 기름, 밀 배아 오일, 우지, 라드(lard), 톨유(tall oil), 고래 기름, 및 그들의 혼합물을 들 수 있다.

기타 예로는 폴리에터 글라이콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜; 폴리옥시에틸렌; 폴리옥시프로필렌; 폴록사머 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 오일 또는 유상 재료가 있거나, 자일리톨, 소르비톨, 타르타르산 나트륨 칼륨, 수크로스 트라이베헤네이트, 글루코스, 람노스, 락티톨, 베헨산, 하이드로퀴논 모노메틸 에터, 아세트산 나트륨, 푸말산 에틸, 미리스트산, 구연산, 겔루시레(Gelucire) 50/13, 기타 겔루시레 타입, 예컨대, 겔루시레 44/14 등, 겔루시레 50/10, 겔루시레 62/05, 수크로-에스터(Sucro-ester) 7, 수크로-에스터 11, 수크로-에스터 15, 말토스, 만니톨 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 오일 또는 유상 재료는 또한 직쇄형 포화 탄화수소, 소르비탄 에스터류, 파라핀류; 유지류, 예컨대, 카카오 기름, 우지, 라드, 폴리에터 글라이콜 에스터; 고급 지방산, 예컨대, 스테아르산, 미리스트산, 팔미트산; 고급 알코올, 예컨대, 세탄올, 스테아릴 알코올, 저융점 왁스, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 경화 우지, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 치환 및/또는 비치환 모노글리세라이드, 치환 및/또는 비치환 다이글리세라이드, 치환 및/또는 비치환 트라이글리세라이드, 황납(yellow beeswax), 백납(white beeswax), 카르나우바 왁스, 캐스터 왁스, 일본 왁스, 아세틸레이트 모노글리세라이드; NVP 폴리머, PVP 폴리머, 아크릴 폴리머 또는 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 오일 또는 유상 재료일 수도 있다.

적절한 폴리에틸렌 글라이콜은 일반적으로 예를 들어, 폴리에틸렌 글라이콜 1,000, 폴리에틸렌 글라이콜 2,000, 폴리에틸렌 글라이콜 3,000, 폴리에틸렌 글라이콜 4,000, 폴리에틸렌 글라이콜 5,000, 폴리에틸렌 글라이콜 6,000, 폴리에틸렌 글라이콜 7,000, 폴리에틸렌 글라이콜 8,000, 폴리에틸렌 글라이콜 9,000, 폴리에틸렌 글라이콜 10,000, 폴리에틸렌 글라이콜 15,000, 폴리에틸렌 글라이콜 20,000, 또는 폴리에틸렌 글라이콜 35,000과 같이, 약 400 내지 약 35,000, 예컨대 약 800 내지 약 35,000, 약 1,000 내지 약 35,000의 범위의 평균 분자량을 가진다. 어떤 상황에서는, 폴리에틸렌 글라이콜은 약 35,000 내지 약 100,000의 분자량을 가진 것을 이용할 수도 있다.

구체적인 실시형태에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 약 2,000 내지 약 7,000,000, 예를 들어 약 2,000 내지 약 100,000, 약 5,000 내지 약 75,000, 약 10,000 내지 약 60,000, 약 15,000 내지 약 50,000, 약 20,000 내지 약 40,000, 약 100,000 내지 약 7,000,000, 예컨대, 약 100,000 내지 약 1,000,000, 약 100,000 내지 약 600,000, 약 100,000 내지 약 400,000 또는 약 100,000 내지 약 300,000의 분자량을 가진 폴리에틸렌 옥사이드일 수도 있다.

폴록사머도 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 그 예로는 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 기타 블록 코폴리머, 예컨대 플루로닉(등록 상표) 및/또는 테트로닉(Tetronic: 등록 상표) 계열 등을 들 수 있다. 플루로닉(등록 상표) 계열의 적절한 블록 코폴리머로는 약 3,000 이상, 예를 들어 약 4,000 내지 약 20,000 등의 분자량 및/또는 약 200 내지 약 4,000 cps, 예를 들어, 약 250 내지 약 3,000 cps 등의 점도(브룩필드)를 가진 폴리머를 들 수 있다. 적절한 예로는 플루로닉(등록 상표) F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 등을 들 수 있다. 테트로닉(등록 상표) 계열의 적절한 블록 코폴리머로는 약 8,000 이상, 예를 들어, 약 9,000 내지 약 35,000의 분자량 및/또는 약 500 내지 약 45,000 cps, 예를 들어, 약 600 내지 약 40,000의 점도(브룩필드)를 가진 폴리머를 들 수 있다. 상기 점도는 실온에서 페이스트인 물질에 대해서는 60℃에서 그리고 실온에서 고체인 물질에 대해서는 77℃에서 구하였다.

다른 실시형태에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는, 예를 들어, 소르비탄 다이-아이소스테아레이트, 소르비탄 다이올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노아이소스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴-아이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 트라이-아이소스테아레이트, 소르비탄 트라이올레에이트, 소르비탄 트라이스테아레이트 또는 그들의 혼합물 등의 소르비탄 에스터일 수 있다.

또한 혹은 대안적으로는, 상기 오일 또는 유상 재료는 상이한 오일 또는 유상 재료의 혼합물, 예를 들어, 친수성 및/또는 소수성 재료의 혼합물, 또는 용제 혹은 반고형 부형제, 예를 들어 프로필렌 글라이콜, 겔루시레 44/14를 비롯한 폴리글라이콜라이즈드 글리세라이드, 테오브로마 오일(theobroma oil), 카르나우바 왁스, 예컨대 아몬드유, 야자유, 콘 오일, 면실유, 참기름, 대두유, 올리브유, 피마자유, 팜 핵유, 땅콩유, 평지씨 기름, 포도씨유 등의 식물성 오일, 예컨대, 경화 땅콩유, 경화 팜 핵유, 경화 면실유, 경화 대두유, 경화 피마자유, 경화 야자유 등의 경화 식물성 오일을 포함하는 식물 유래의 복합 지방 재료; 밀랍, 라놀린, 예컨대, 세틸, 스테아릴, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 지방 알코올을 비롯한 지방 알코올을 포함하는 동물 기원의 천연 지방 재료; 글리세롤 스테아레이트, 글라이콜 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트를 비롯한 에스터; 미글라이콜 810/812를 비롯한 액체 에스터 교환 반합성 글리세라이드; 스테아르아마이드 에탄올, 지방 코코넛 산의 다이에탄올아마이드, 모노 및 다이-글리세라이드의 아세트산 에스터, 모노 및 다이-글리세라이드의 구연산 에스터, 모노 및 다이글리세라이드의 락트산 에스터, 모노 및 다이-글리세라이드, 지방산의 폴리-글리세롤 에스터, 폴리-글리세롤 폴리-리시놀레에이트, 지방산의 프로필렌 글라이콜 에스터, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트라이스테아레이트, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 칼슘 스테아로일 락틸레이트, 모노 및 다이-글리세라이드의 다이아세틸 타르타르산 에스터를 비롯한 아마이드 또는 지방산 알코올아마이드 등일 수 있다.

상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제는 또한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 예를 들어 SMEDDS(self-microemulsifying drug delivery system) 또는 현탁액을 포함하는 분산액일 수도 있다.

전형적으로, 상기 정제 중의 약제학적으로 허용가능한 액체 제제의 농도는 약 5% w/w 이상, 예를 들어, 약 10% w/w 이상, 약 15% w/w 이상, 약 20% w/w 이상, 약 25% w/w 이상, 약 30% w/w 이상, 약 35% w/w 이상, 약 40% w/w 이상, 약 45% w/w 이상, 약 50 w/w 이상, 약 60% w/w 이상 또는 약 70% 이상이다.

약제학적으로 허용가능한 액체 제제를 붕해성의 충전형 정제에 충전한 후에 얻어진 정제는 전형적으로 약전의 요건을 충족시킨다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 전형적으로 적어도 약 20 N의 경도 및/또는 최대 약 5%, 예를 들어, 최대 약 4%, 최대 약 3%, 최대 약 2%, 최대 약 1% 또는 최대 약 0.5%의 파쇄성을 가진다.

또, 본 발명의 붕해성의 충전형 정제에 상기 액체의 충전은 해당 정제 내에 상기 액체의 실질적으로 균질한 분포로 되는 것이 상정된다.

또한, 상기 정제는 상기 활성 물질을 실질적으로 즉시 혹은 변형된 방식으로 방출하도록 설계될 수 있다. 즉방형으로 설계된 정제는 전형적으로 유럽 약전에 따라 시험된 붕해 시간이 최대 15분인 반면, 필름 코팅된 정제는 붕해 시간이 최대 약 30분일 수 있다. 변형된 방출 정제에 대해서, 상기 활성 물질의 방출은 중요하다.

본 발명에 따른 단순(plain) 정제에 대해서는, 적어도 75%의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질이 USP에 따른 용해 방법으로 시험된 경우 30분 내에 방출된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 정제에 대해서 45분 내에 80%가 방출된다.

상기 언급한 바와 같이, 바람직한 실시형태는 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질이 1종 이상 충전된 정제이다.

발포성 정제 붕해 제제 요소

고도로 친지성 환경에 있어서, 붕해제의 팽윤 특성은 감소될 수 있고, 따라서, 추가의 붕해제 혹은 부형제가 이용될 수 있거나 또는 다른 붕해 요소가 적용될 수도 있다.

붕해제와 조합해서 이용되는 이러한 다른 부형제는 발포 효과를 가지는 물질이거나 고도의 삼투성 혹은 친수성 물질일 수 있고, 이것은 붕해제와 접촉하는 물의 양을 증가시킨다. 후자는 시간 경과에 따라 겔이 비교적 낮은 수용해속도를 가지는 용해층을 초래할 수 있으므로 겔화제와 함께 중요할 수 있다. 발포제는 이산화 탄소의 내부 방출에 의해 붕해를 감소시킬 수 있다. 발포성 정제 제제는 산 공급원과 금속 탄산염의 조합에 의거하고 있다. 금속 탄산염으로는 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘 및 세스퀴탄산 나트륨 등이 있다. 산 공급원으로는 구연산, 구연산 이수소 나트륨, 구연산 수소 이나트륨, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 인산 이수소 나트륨 및 나트륨 산 설파이트 등이 있다. 산 성분은 정제가 산 위액에 용해되어 금속 탄산염과 반응할 경우 발포 효과가 생체내에서 얻어짐에 따라 정제 제제에서 배제될 수도 있다.

코팅( Coating )

상기 정제는 또한 예컨대 즉방형 혹은 변경된 방출형의 필름 코팅, 장용 코팅, 변형된 방출 코팅, 보호 코팅, 반접착(anti-adhesive) 코팅 등으로 피복될 수도 있다.

적절한 코팅 재료로는 예를 들어 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 아크릴 폴리머, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐알코올, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 젤라틴, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 글라이콜, 셸락, 수크로스, 이산화 티탄, 카르나우바 왁스, 미세결정 왁스, 제인(zein) 등이 있다.

가소제 및 기타 성분이 코팅 재료에 첨가될 수 있다. 동일 또는 상이한 활성 물질도 코팅 재료에 첨가될 수 있다.

용융 코팅

본 발명에 따른 지방질 충전 정제의 소수성 표면은 수성 혹은 유기 용제에 가해진 코팅 중합체의 부착을 방지할 수 있다. 대안적으로는, 용융 코팅은 종래의 코팅 장비를 이용해서 용융된 형태로 분사되어 정제 상에 고형화된 상이한 친지성 용융성 지방질을 이용하는 데 적합하다. 유용한 용융 코팅 물질로는 폴리글라이콜라이즈드 글리세라이드(겔루시레 50/02, 겔루시레 62/05, 겔루시레 53/10), 폴리글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(콤프리톨(Compritol) 888 ATO), 글리세릴 스테아레이트(프레시롤(Precirol) WL), 글리세릴 팔미토스테아레이트(프레시롤 ATO 5), 폴리글라이콜화 불포화 글리세라이드(라브라필(Labrafil) M1944) 등이 있다.

활성 물질

본 명세서에 있어서 치료 및/또는 예방학적 활성 물질은 동물, 예컨대 인간과 같은 포유동물에 작용하는 생물학적 및/또는 생리학적 활성 물질이면 어느 것이라도 포함한다. 이 용어는 약물 물질, 호르몬류, 유전자 혹은 유전자 서열, 항원-포함 재료, 단백질, 펩타이드, 영양분, 예컨대 비타민, 미네랄, 지질 및 탄수화물 및 그들의 혼합물을 포함한다. 따라서, 이 용어는 동물 혹은 인간에 영향을 미치는 질환 혹은 장애를 치료 및/또는 예방에 있어서, 또는 소정의 동물 혹은 인간의 생리적 조건의 조절에 있어서 유용성을 가지는 물질을 포함한다. 상기 용어는 또한 유효량 투여된 경우 살아 있는 세포 혹은 유기체에 영향을 미치는 생물학적으로 활성 물질이면 어느 것이라도 포함한다.

본 발명에 따른 정제에 이용하기에 적합한 활성 물질의 예는 원칙적으로는 임의의 활성 물질, 예컨대 자유로이 수용성일 뿐만 아니라 더욱 난용성 혹은 불용성 활성 물질 등이다. 이와 같이 해서, 사용하기에 적합한 활성 물질의 예로는 예를 들어 항균 물질, 항히스타민제 및 충혈제거제, 항염증제, 구충제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 살충제 또는 트리코모노사이달제(trichomonocidal agent), 진통제, 항불안제, 항응고제, 항관절염제, 항천식제, 항관절염약, 항응집제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨제, 항녹내장제(antiglaucoma agent), 항말라리아제, 항균제, 항신생물제, 항비만제, 항정신병제, 항고혈압제, 진해제, 항면역질환제, 항발기부전제, 항파킨슨제, 항-알츠하이머제, 해열제, 항콜린제(anticholinergics), 항궤양제, 식욕부진제, 베타-차단제, 베타-2 작용제, 베타 작용제, 혈당 저하제, 기관지 확장 제제, 중추신경계 작용제, 심혈관계통 작용제, 인지력 개선제, 피임약, 콜레스테롤 강하제, 세포증식 억제제, 이뇨제, 살균제, H-2 차단제, 호르몬제, 수면제, 수축 촉진제, 근육 이완제, 근육 수축제, 약물 활력제(physic energizer), 진정제, 교감신경 흥분제, 혈관확장제, 혈관수축제, 평온제(tranquilizer), 전해질 보충제, 비타민, 역자극제(counterirritant), 자극제, 항호르몬제, 약물 길항제, 지질 조절제, 배설촉진제, 심장 글리코사이드, 거담제, 정장제, 조영 재료(contrast material), 방사선 약물, 조영제(imaging agent), 펩타이드, 효소, 성장 인자 등이다.

구체적인 예로는 예를 들어 다음과 같은 것을 들 수 있다:

항염증약, 예를 들어 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 날로핀(nalophine) 등.

항파킨슨제, 예를 들어 브로모크립틴, 비페리딘, 벤즈헥솔, 벤즈트로핀 등.

항우울제, 예를 들어 이미프라민, 노르트립타일린, 프리팁타일린 등.

항생제, 예를 들어 클린다마이신, 에리토마이신, 푸시딘산, 젠타마이신, 무피로신, 암포마이신, 네오마이신, 메트로니다졸, 술파메티졸, 바시트라신, 프라마이세틴, 폴리마익신 B, 아시트로마이신 등.

항진균제, 예를 들어 미코나졸, 케토코낙솔, 클로트리마졸, 암포테리신 B, 나이스타틴, 메파이라민, 에코나졸, 플루코나졸, 플루사이토신, 그리세풀빈, 비포나졸, 아모로핀, 마이코스타틴, 이트라코나졸, 테르베나핀, 테르코나졸, 톨나프테이트 등.

항균제, 예를 들어 메트로니다졸, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니실린 등

항구토제, 예를 들어 메토클로프라미드, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로메타진 등.

항히스타민제, 예를 들어 클로르페니라민, 테르페나딘, 트리프롤리딘 등.

편두통약, 예를 들어 다이하이드로에르고타민, 에르고타민, 피조파일린 등.

관상 동맥, 중추 또는 말초혈관 확장제, 예를 들어 니페디핀, 딜티아젬 등.

항협심증제, 예를 들어, 글리세릴 나이트레이트, 이소소르비드 다이나이트레이트, 몰시도민, 베라파밀 등.

칼슘 통로 차단제, 예를 들어 베라파밀, 니페디핀, 딜티아젬, 니카르디핀 등.

호르몬제, 예를 들어 에스트라다이올, 에스트론, 에스트리올, 폴리에스트라다이올, 폴리에스트리올, 다이엔스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 프로게스테론, 다이하이드로프로게스테론, 사이프로스테론, 다나졸, 테스토스테론 등.

피임제, 예를 들어 에티닐 에스트라다이올, 라인스트레놀, 에타이노다이올, 노레티스테론, 메스트라놀, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 데소데스트렐, 메드록시프로게스테론 등.

항혈전제, 예를 들어 헤파린, 와파린 등.

이뇨제, 예를 들어 하이드로클로로티아자이드, 플루나리진, 미녹시딜 등.

항고혈압제, 예를 들어 프로파놀롤, 메토프롤롤, 클로니딘, 핀돌롤 등.

코르티코스테로이드류, 예를 들어 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손-17-발레레이트, 베타메타손-다이프로피오네이트, 클로베타솔, 클로베타솔-17-뷰티레이트, 클로베타솔-프로피오네이트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 다이플루코르톨론, 플루메타손, 플루메타손-피발트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손-17-뷰티레이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 메틸프레드니솔론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 하시노나이드, 플루프레드나이드 아세테이트, 알클로메타손-다이프로피오네이트, 플루오코르톨론, 플루티카손-프로피온테, 모메타손-푸레이트, 데속시메타손, 다이플루라손-다이아세테이트, 할퀴놀, 클리오치놀, 클로르치날돌, 플루오시놀론-아세토나이드 등.

피부질환 치료제, 예를 들어 나이트로푸란토인, 다이트라놀, 클리오퀴놀, 하이드록시퀴놀린, 아이소트레티오닌, 메톡살렌, 메토트렉사이트, 트레티오닌, 트라이옥살렌, 살리실산, 페니실라민 등.

스테로이드류, 예를 들어 에스트라다이올, 프로게스테론, 노레틴드론, 레보노르게스트렐, 에티노다이올, 레보노르게스트롤, 노르게스티메이트, 게스타닌, 데소게스트렐, 3-케톤-데소게스테렐, 데메게스톤, 프로메토에스트롤, 테스토스테론, 스피로놀락톤 및 그의 에스터 등.

나이트로화합물, 예를 들어 아밀 나이트레이트, 나이트로글리세린 및 아이소소르비드 나이트레이트 등.

아편유사제, 예를 들어 모르핀, 부프레노르핀, 옥시모르폰, 하이드로모르폰, 코데인, 트라마돌 등.

프로스타글란딘류, 예를 들어, 미노프로스톨, 디노프로스톤, 카르보프로스트, 에네프로스틸과 같은 PGA, PGB, PGE 또는 PGF 계열 약물 등.

펩타이드류, 예를 들어 성장 호르몬 방출 인자, 성장인자(예, 상피 성장인자(EGF), 신경 성장인자(NGF), TGF, PDGF, 인슐린 성장인자(IGF), 섬유아세포 성장인자(aFGF, bFGF 등), 소마토스타틴, 칼시토닌, 인슐린, 바소프레신, 인터페론, IL-2 등), 우로키나제, 세라티오펩티다제, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 티로트로핀 방출 호르몬, 루테나이징 호르몬 방출 호르몬(LH-RH), 코르티코트로핀 방출 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH), 옥시토신, 에리트로포이에틴(EPO), 집락 자극 인자(CSF) 등.

관심 대상의 기타 활성 물질은 우비퀴논(코엔자임 Q10), 오메가-3 지방산, 예컨대 이러한 지방산을 함유하는 피쉬 오일, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴 등의 스타틴, 및 페노피브레이트를 포함한다.

관련된 예는 다음과 같은 처방약이 있다:

심혈관계 약물

조코르(Zocor: 등록 상표), 리피토르(Lipitor: 등록 상표), 프레바콜(Prevachol: 등록 상표), 메발로틴(Mevalotin: 등록 상표), 메바코르(Mevacor: 등록 상표), 레스콜(Lescol: 등록 상표), 트리코르(TriCor: 등록 상표), 노르바스크(Norvasc: 등록 상표), 코자르 및 하이자르(Cozaar 및 Hyzaar: 등록 상표), 프리니빌 및 프린자이드(Prinivil 및 Prinzide: 등록 상표), 디오반(Diovan: 등록 상표)/코-디오반(Co-Diovan: 등록 상표), 제스트릴(Zestril: 등록 상표), 바소테크(Vasotech: 등록 상표) 및 바세레틱(Vaseretic: 등록 상표), 로텐신(Lotensin: 등록 상표)/시바센(Cibacen: 등록 상표) 및 로트렐(Lotrel: 등록 상표), 아달라트(Adalat: 등록 상표), 토프롤-XL(Toprol-XL: 등록 상표)/셀로켄(Seloken: 등록 상표), 트리타세(Tritace: 등록 상표)/델릭스(Delix: 등록 상표), 아큐프릴(Accupril: 등록 상표) 및 아큐레틱(Accuretic: 등록 상표), 아바프로(Avapro: 등록 상표) 및 아발라이드(Avalide: 등록 상표), 플렌딜(Plendil: 등록 상표), 모노프릴(Monopril: 등록 상표), 블로프레스(Blopress: 등록 상표), 아타칸드(Atacand: 등록 상표), 테노르민(Tenormin: 등록 상표), 아바프로(Avapro: 등록 상표)/아프로벨(Aprovel: 등록 상표), 코레그(Coreg: 등록 상표), 알타세(Altace: 등록 상표), 카포텐(Capoten: 등록 상표), 플라빅스(Plavix: 등록 상표), 로베녹스(Lovenox: 등록 상표)/클렉산(Clexane: 등록 상표), 프락시파린(Fraxiparine: 등록 상표), 레오프로(ReoPro: 등록 상표), 파날딘(Panaldine: 등록 상표), 코르다론(Cordarone: 등록 상표)

중추신경계 약물

팍실/세록사트(Paxil/Seroxat: 등록 상표), 졸로토프트(Zolotoft: 등록 상표), 프로작(Prozac: 등록 상표), 프로작 위클리(Prozac Weekly: 등록 상표) 및 사라펨(Sarafem: 등록 상표), 에펙소르(Effexor: 등록 상표), 웰부트린(Wellbutrin: 등록 상표), 셀렉사(Celexa: 등록 상표), 레메론(Remeron: 등록 상표), 세르존(Serzone: 등록 상표), 자이프렉사(Zyprexa: 등록 상표), 리스페르달(Risperdal: 등록 상표), 세로쿠엘(Seroquel: 등록 상표), 클로자릴(Clozaril: 등록 상표)/레포넥스(Leponex: 등록 상표), 뉴론틴(Neurontin: 등록 상표), 데팍토케(Depaktoke: 등록 상표), 라믹탈(Lamictal: 등록 상표), 토파막스(Topamax: 등록 상표), 테그레톨(Tegretol: 등록 상표), 이미트렉스(Imitrex: 등록 상표)/이미그란(Imigran: 등록 상표), 조믹(Zomig: 등록 상표), 막살트(Maxalt: 등록 상표), 암비엔(Ambien: 등록 상표), 스틸녹스(Stilnox: 등록 상표), 울탄(Ultane: 등록 상표)/세보란(Sevorane: 등록 상표), 디프리반(Diprivan: 등록 상표), 부스파(BuSpar: 등록 상표), 크사낙스(Xanax: 등록 상표), 아리셉트(Aricept: 등록 상표), 메만틴(Memantine: 등록 상표), 아데랄(Adderall: 등록 상표), 다이스토니아(Dystonia: 등록 상표), 보톡스(Botox: 등록 상표)

항감염제

오그멘틴(Augmentin: 등록 상표), 시프로(Cipro: 등록 상표)/시프로베이(Ciprobay: 등록 상표), 지트로막스(Zithromax: 등록 상표), 비악신(Biaxin: 등록 상표), 레바퀸(Levaquin: 등록 상표) 및 플록신(Floxin: 등록 상표), 로세핀(Rocephin: 등록 상표), 프리막신(Primaxin: 등록 상표), 세프틴(Ceftin: 등록 상표)/지나트(Zinnat: 등록 상표), 크라비트(Cravit: 등록 상표), 조신(Zosyn: 등록 상표)/타조신(Tazocin: 등록 상표), 세프질(Cefzil: 등록 상표), 테퀸(Tequin: 등록 상표), 토르타즈(Tortaz: 등록 상표)/포르툼(Fortum: 등록 상표), 콤비비르(Combivir: 등록 상표), 제리트(Zerit: 등록 상표), 발트렉스(Valtrex: 등록 상표), 에피비르(Epivir: 등록 상표), 조비락스(Zovirax: 등록 상표), 크릭시반(Crixivan: 등록 상표), 비라셉트(Viracept: 등록 상표), 비라뮨(Viramune: 등록 상표), 칼레트라(Kaletra: 등록 상표), 디플루칸(Diflucan: 등록 상표), 라미실(Lamisil: 등록 상표), 스포라녹스(Sporanox: 등록 상표)

호흡기 약물( Respiratory drug )

클라리틴알레그라(ClaritinAllegra: 등록 상표), 텔파스트(Telfast: 등록 상표), 지르텍(Zyrtec: 등록 상표), 플로나제(Flonase: 등록 상표)/플릭소나제(Flixonase: 등록 상표), 아트로벤트(Atrovent: 등록 상표), 나소넥스(Nasonex: 등록 상표), 리노코르트(Rhinocort: 등록 상표), 알레시온(Alesion: 등록 상표), 싱굴레어(Singulair: 등록 상표), 플로벤트(Flovent: 등록 상표)/플릭소타이드(Flixotide: 등록 상표), 아드베이어(Advair: 등록 상표)/세레타이드(Seretide: 등록 상표), 세레벤트(Serevent: 등록 상표), 풀미코트(Pulmicort: 등록 상표), 벤톨린(Ventoline: 등록 상표), 콤비벤트(Combivent: 등록 상표), 시나기스(Synagis: 등록 상표), 뮤코솔반(Mucosolvan: 등록 상표)

위장약

프릴로섹(Prilosec: 등록 상표)/로섹(Losec: 등록 상표), 프로바시드(Prevacid: 등록 상표), 가스테르(Gaster: 등록 상표), 타케프론(Takepron: 등록 상표), 잔탁(Zantac: 등록 상표), 판토졸(Pantozol), 넥시움(Nexium), 프로토닉스(Protonix: 등록 상표), 아시펙스(Aciphex: 등록 상표)/파리에트(Pariet: 등록 상표), 펩시드(Pepcid: 등록 상표), 악시드(Axid: 등록 상표), 조톤(Zoton: 등록 상표), 조프란(Zofran: 등록 상표)

항암제

탁솔(Taxol: 등록 상표), 탁소테르(Taxotere: 등록 상표), 놀바덱스(Nolvadex: 등록 상표), 헤르셉틴(Herceptin), 엘렌스(Ellence: 등록 상표)/파모루비신(Pharmorubicin: 등록 상표), 루프론(Lupron: 등록 상표), 졸라덱스(Zoladex: 등록 상표), 레우플린(Leuplin: 등록 상표), 카소덱스(Casodex: 등록 상표), 인트론 A(Intron A: 등록 상표), 페그-인트론(Peg-Intron: 등록 상표) 및 레베르트론(Rebertron: 등록 상표), 리툭산(Rituxan: 등록 상표), 겜자르(Gemzar: 등록 상표), 파라플라틴(Paraplatin: 등록 상표), 캄프토사르Camptosar: 등록 상표)

항관절염약 /진통제

셀레브렉스(Celebrex: 등록 상표), 비옥스(Vioxx: 등록 상표), 엔브렐(Enbrel: 등록 상표), 레미케이드(Remicade: 등록 상표), 볼타렌(Voltaren: 등록 상표), 모빅(Mobic: 등록 상표), 두라제식(Duragesic: 등록 상표), 울트람(Ultram: 등록 상표) 및 울트렛(Ultrcet: 등록 상표)

혈액 질환 치료제

프로크리트(Procrit: 등록 상표)/에프렉스(Eprex: 등록 상표), 에포겐(Epogen: 등록 상표), 에포긴(Epogin: 등록 상표), 네오레코몬(NeoRecormon: 등록 상표), 뉴포겐(Neupogen: 등록 상표), 노보세븐(NovoSeven: 등록 상표)

당뇨병 치료제

글로코파지(Glucophage: 등록 상표), 후물린 아반디아(Humulin Avandia: 등록 상표), 후말로그(Humalog: 등록 상표), 악토스(Actos: 등록 상표), 아마릴(Amaryl: 등록 상표), 글루코반스(Glucovance: 등록 상표), 글루코파지 XR(Glucophage XR: 등록 상표), 글루코트롤 XL(Glucotrol XL: 등록 상표), 프레코세(Precose: 등록 상표)/글루코베이(Glucobay: 등록 상표)

골 대사 조절제

포사막스(Fosamax: 등록 상표), 에비스타(Evista: 등록 상표), 미아칼신(Miacalcin: 등록 상표), 악토넬(Actonel: 등록 상표), 아레디아(Aredia: 등록 상표)

요로 질환 치료제

하르날(Harnal: 등록 상표), 프로스카(Proscar: 등록 상표), 카르두라(Cardura: 등록 상표), 플로막스(Flomax: 등록 상표), 데트롤(Detrol: 등록 상표)

호르몬제

프레마린(Premarin: 등록 상표), 프레파제(Premphase: 등록 상표) 및 프렘프로(prempro: 등록 상표), 에스트라뎀(Estraderm: 등록 상표), 신트로이드(Synthroid: 등록 상표)

면역억제제

네오랄(Neora: 등록 상표)/산디문(Sandimmun: 등록 상표), 셀셉트(CellCept), 라파문(Rapamune: 등록 상표), 타크롤리무스(tacrolimus), 예를 들어 프로그라프(Prograf: 등록 상표), 메드롤(Medrol: 등록 상표)

다발성 경화증 치료제

아보넥스(Avonex: 등록 상표), 베타세론(Betaseron: 등록 상표)/베타페론(Betaferon: 등록 상표), 레비프(Rebif: 등록 상표), 코팍손(Copaxone: 등록 상표)

생물학적 약제

프레브나르(Prevnar: 등록 상표), 엔게릭스-B(Engerix-B: 등록 상표), 인판릭스(Infanrix: 등록 상표), 가미뮨 N(Gamimune N: 등록 상표)

성기능 장애 치료제

비아그라(Viagra: 등록 상표)

조영제

로파미론(lopamiron: 등록 상표), 옴니파크(Omnipaque: 등록 상표), 마그네비스트(Magnevist: 등록 상표)

안약

잘라탄(Xalatan: 등록 상표), 트루솝트(Trusopt: 등록 상표) 및 코솝트(Cosopt: 등록 상표)

피부질환제

아큐탄(Accutane: 등록 상표)/로아큐탄(Roaccutan: 등록 상표), 클레오신(Cleocin: 등록 상표)

성장 부진 치료제

게노트로핀(Genotropin: 등록 상표), 후마트로페(Humatrope: 등록 상표)

불임 치료제

고날-F(Gonal-F: 등록 상표), 폴리스팀(푸레곤(Puregon: 등록 상표))

고셔병( Gaucher disease ) 치료제

세레자임(Cerezyme: 등록 상표)

비만 치료제

젠시알(Xencial: 등록 상표)

말단비대증 치료제

산도스타틴(Sandostatin: 등록 상표)

피임약

데포-프로베라(Depo-Provera: 등록 상표)

물에 약간 가용성, 난용성 혹은 불용성인 활성 물질의 다른 예는 이하의 참조표 1에 부여되어 있다:

[참조표 1]

난용성 약물 후보
약물명	치료 분류	물에 대한 용해도
알프라졸람	CNS(중추신경계)	불용
아미오다론	심혈관계	매우 약간 가용
암로디핀	심혈관계	약간 가용
아스테미졸	호흡기	불용
아테놀롤	심혈관계	약간 가용
아자티오프린	항암제	불용
아젤라스틴	호흡기	불용
베클로메타손	호흡기	불용
부테소니드	호흡기	난용
부프레노르핀	CNS	약간 가용
부탈비탈	CNS	불용
카르바마제핀	CNS	불용
카르비도파	CNS	약간 가용
세포탁심	항염증제	난용
세팔렉신	항염증제	약간 가용
콜레스티라민	심혈관계	불용
시프로플록사신	항염증제	불용
시사프라이드	위장	불용
시스플라틴	항암제	약간 가용
클라리트로마이신	항염증제	불용
클로나제팜	CNS	약간 가용
클로자핀	CNS	약간 가용

(참조표 1 계속)

약물명	치료 분류	물에 대한 용해도
사이클로스포린	면역억제제	실질적으로 불용
디아제팜	CNS	약간 가용
디클로페낙 나트륨	NSAID	난용
디곡신	심혈관계	불용
디피리다몰	심혈관계	약간 가용
디발프로엑스	CNS	약간 가용
도푸타민	심혈관계	난용
독사조신	심혈관계	약간 가용
에날라프릴	심혈관계	난용
에스트라다이올	호르몬	불용
에토돌락	NSAID	불용
에포폭사이드	항암제	매우 약간 가용
파모티딘	위장	약간 가용
펠로디핀	심혈관계	불용
펜타닐 시트레이트	CNS	난용
펙소페나딘	호흡기	약간 가용
피나스테라이드	비뇨-생식기	불용
플루코나졸	항진균제	약간 가용
플루노솔리드	호흡기	불용
플루비프로펜	NSAID	약간 가용
플루복사민	CNS	난용
푸로세미드	심혈관계	불용
글리피자이드	대사	불용
글리부라이드	대사	난용
이부프로펜	NSAID	불용
아이소소르비드 다이나이트레이트	심혈관계	난용
아이소트레티노인	피부질환	불용
이스라디핀	심혈관계	불용
이트라콘졸	항진균제	불용
케토코나졸	항진균제	불용
케토프로펜	NSAID	약간 가용

(참조표 1 계속)

약물명	치료 분류	물에 대한 용해도
라모트리긴	CNS	약간 가용
란소프라졸	위장	불용
로페라미드	위장	약간 가용
로라타딘	호흡기	불용
로라제팜	CNS	불용
로바스타틴	심혈관계	불용
메트록시 프로게스테론	호르몬	불용
메페나믹산	진통제	약간 가용
메틸프레드니솔론	스테로이드	불용
미다졸람	마취제	불용
모메타손	스테로이드	불용
나부메톤	NSAID	불용
나프록센	NSAID	불용
니세르골린	CNS	불용
니페디핀	심혈관계	실질적으로 불용
노르플록사신	항염증제	약간 가용
오메프라졸	위장	약간 가용
파클리탁셀	항암제	불용
페니토인	CNS	불용
피록시캄	NSAID	난용
퀴나프릴	심혈관계	불용
라미프릴	심혈관계	불용
리스페리돈	CNS	불용
사퀴나비르	프로테아제 저해제	실질적으로 불용
세르트랄린	CNS	약간 가용
심바스타틴	심혈관계	불용
테르비나핀	항진균제	약간 가용
테르페나딘	호흡기	약간 가용
트라이암시놀론	스테로이드	불용
발프로익산	CNS	약간 가용
졸피뎀	CNS	난용

[참조표 2]

생체이용률이 낮은 난용성 약물
약물명	지시사항	물에 대한 용해도	생체이용률
아스테미졸	알러지성 비염	불용	낮음-보통
사이클란델레이트	말초혈관 질환	불용	낮음
페르페나진	정신질환	불용	낮음
테스토스테론	안드로겐 대체 요법	불용	낮음
파모티딘	GERD	약간 가용	낮음(39~50%)
부테소나이드	알러지성 비염	난용	낮음(~15%)
메살라민	과민성 대장 증후군	약간 가용	낮음(~20%)
클레마스틴 푸마레이트	알러지성 비염	약간 가용	낮음(~39%)
부프레노르핀	통증	약간 가용	낮음(<30%)
세르트랄린	불안증	약간 가용	낮음(<44%)
오라노핀	관절염	약간 가용	낮음(15~25%)
펠로디핀	고혈압	불용	낮음(15%)
이스라디핀	고혈압	불용	낮음(15~24%)
다나졸	자궁내막증	불용	낮음
로라타딘	알러지성 비염	불용	낮음
아이소소르바이드 다이나이트레이트	협심증	난용	낮음(20~35%)
플루페나진	정신질환	불용	낮음(2~3%)
스피로놀락톤	고혈압, 부종	불용	낮음(25%)
바이페리덴	파킨슨병	난용	낮음(29~33%)
사이클로스포린	이식	약간 가용	낮음(30%)
노르플록사신	세균감염	약간 가용	낮음(30~40%)
시사프라이드	GERD	불용	낮음(35~40%)
나부메톤	관절염	불용	낮음(35%)
드로나비놀	항구토제	불용	낮음(10~20%)
로바스타틴	고지혈증	불용	낮음(~5%)
심바스타틴	고지혈증	불용	낮음(<5%)

본 발명에 따른 담체에 충전될 저용해성 약물의 예는 2-피롤리돈 또는 2-메틸 피롤리돈인 용제 및 렉틴, 폴리비닐피롤리돈 중합체 또는 그의 유도체인 고온 용융 고체의 대략 동일한 부분을 포함하는 액화 혼합물 중 100℃에서 용해된 지프라시돈(Ziprasidone) 유리 염기의 15% (w/w) 용액이다.

정제에 내포되는 활성 물질의 양은 약제학적 제제의 공지된 원리에 따라 선택될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 정제에 존재하는 상기 활성 물질의 용량은 무엇보다도 구체적인 약물, 환자의 연령이나 상태 및 치료대상 질환에 따라 좌우된다.

본 발명의 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질은 주위 온도에서 고체이다. 그러나, 이것은 절대 요건은 아니고, 실온에서 액체일 수도 있다. 상기 활성 물질은 약제학적으로 허용가능한 액체 제제 중에 상기 활성 물질의 분산 형태로 존재할 수도 있거나, 또는 상기 활성 물질은 SMEDDS를 포함하는 에멀젼의 형태로 존재할 수도 있다.

상기 언급한 바와 같이, 상기 활성 물질은 약제학적으로 허용가능한 액체 제제 중에 분산되어 있을 수 있다. 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 활성 물질은 약제학적으로 허용가능한 액체 제제 중에 적어도 부분적으로 용해되고/되거나, 무정형 형태(amorphous form)로 적어도 부분적으로 존재한다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 활성 물질은 DSC에 의해 측정한 바 주위 온도에서 담체 중에 무정형 상태로 존재할 수 있다.

본 발명의 기타 측면

본 발명은 또한

i) 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 임의적으로 포함하는 본 명세서에서 규정된 바와 같은 분해성의 충전형 정제를 제조하는 단계;

ii) 상기 i)단계에서 얻어진 충전형 정제에 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 임의적으로 포함하는 청구범위 제33항 내지 제59항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 액체 제제를, 해당 약제학적으로 허용가능한 액체 제제로 상기 충전형 정제를 포화시키기에 충분한 시간 동안 충전시키는 단계를 포함하는 정제의 제조방법에 관한 것이다.

상기 충전형 정제에 상기 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 임의적으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 액체 제제를 충전시키는 것은 전형적으로 분사(spraying)에 의해 수행되거나, 또는 상기 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 임의적으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 액체 제제의 과잉량에 상기 충전형 정제를 배치시킴으로써 수행된다.

상기 언급된 방법에 있어서, 상기 ii)단계에서의 시간은 1㎏에 대응하는 충전형 정제의 양(및 1 ㎏ 이외의 다른 중량을 가진 배취에 대응하는 시간)에 대해서 통상 최대 약 60분, 예컨대, 최대 약 45분 또는 최대 약 30분이다.

도 1a는 실시예 7에 기재된 바와 같은 젤란 검을 첨가 및 첨가하지 않은 본 발명에 따른 정제의 용해를 나타낸 도면;

도 1b는 실시예 7에 기재된 바와 같은 정제화 전의 기질의 용해를 나타낸 도면;

도 2는 노이실린 US2 99% 및 스테아르산 마그네슘 1%를 포함하는 압착된 충전형 정제를 나타낸 도면. 상기 정제는 12㎜ 펀치를 장착한 코치(Korch) PH 100 회전 정제 조제기 상에서 분당 회전수 39; 분당 제조된 정제 수 234개; 평균 압착 압력 2.4 kN; 정제의 평균 경도 91 N; 정제의 평균 중량 172.4 ㎎; 정제의 평균 다공률 78.5%로 제조되었다. 제조된 정제는 균일하고, 액체를 충전하는 등의 추가의 취급에 적합하다.

본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에서 더욱 예시된다.

방법

파쇄성 시험

충전형 압축 정제의 파쇄성은 USP의 1216 정제 파쇄성 시험 또는 유럽 약전의 2.9.7 비코팅된 정제의 파쇄성에 따라 시험될 수 있다.

이들 사양을 충족시키는 장치는 에르웨카 인스트루먼트사(Erweka Instruments, Inc.; 미국 코네티컷 06460 밀퍼드시 퀴르크 로드 56에 소재)로부터 또는 반켈 테크놀로지 그룹(VanKel Technology Group; 미국 노스 캐롤라이나주 27513 캐리시 웨스턴 파크웨이 13000 소재) 등의 실험실 공급처로부터 입수할 수 있다.

시험 절차

650㎎ 이하의 단위 질량을 가진 정제를 위해서 6.5g에 상당하는 전체 정제의 시료를 취하고, 650㎎보다 많은 단위 질량을 가진 정제를 위해서 10개의 전체 정제의 시료를 취한다. 정제는 시험 전에 조심스럽게 먼지제거를 행할 필요가 있다. 정제 시료를 정확하게 칭량하여, 해당 정제를 드럼 속에 넣는다. 드럼을 대략 25 rpm으로 100회 회전시키고, 정제를 제거한다. 이전과 같이 정제로부터 어떠한 유리된 먼지도 제거하고, 정확하게 칭량한다.

일반적으로, 시험은 1회 행한다. 텀블링 후에 정제 시료 중에 명확하게 균열되거나, 쪼개지거나 혹은 파손된 정제가 존재할 경우, 해당 시료는 시험에 실패 한 것이다. 그 결과가 의심되거나 혹은 중량 손실이 목표치보다 크면, 그 시험을 2회 더 반복하여, 3회의 시험의 평균치를 결정할 필요가 있다.

1.0% 이하의 3개의 시료로부터 최대 평균 중량 손실이 최종 용량 제품에 대해 충분히 허용가능한 것으로 여겨졌다.

그러나, 본 발명에 따르면, 1.5%, 예컨대 2%, 바람직하게는 2.5%와 같은 보다 높은 중량 손실도 충전형 압축 정제에 대해서는 허용가능하며, 특히 정제의 충전 용량이 액체의 재현가능한 충전을 고려하는 한 허용가능하다.

실시예 1

충전형 정제의 조제 및 그의 성질

이하의 6가지 정제 조성물을 오일 흡착물질인 에어로펄 300(이산화실리콘, 데구사 제품), 노이실린 US2(메타규산 알루민산 마그네슘, 후지화학공업사 제품), 아비셀(미세결정성 셀룰로스, FMC) 및 후지칼린 SG(이염기성 인산칼슘 무수물, 후지화학공업사 제품)에 기초하여 제조하였다.

조성물 1

노이실린 US2 99%

스테아르산 마그네슘 1%

조성물 2

아비셀 PH 102 99%

스테아르산 마그네슘 1%

조성물 3

에어로펄 300 80%

PEG 6000 19%

스테아르산 마그네슘 1%

조성물 4

에어로펄 300 55%

아비셀 PH 101 44%

스테아르산 마그네슘 1%

조성물 5

아비셀 PH 102 99%

스테아르산 마그네슘 1%

조성물 6

후지칼린 99%

스테아르산 마그네슘 1%

스테아르산 마그네슘을 나머지 성분들과 튜브형 블렌더 안에서 3분간 혼합하였다. 얻어진 정제를 단일 펀치 정제 조제기 Diaf TM20에서 압착시켰다. 정제 크기: 9㎜ 원형 컴파운드 컵.

상기 정제를 콘 오일에 24시간 넣었다. 오일 흡수는 처음 1시간 내에 종료되었다.

조성물 5로 이루어진 정제에 임위터(Imwitor) 308, 10%의 심바스타틴이 용해 된 사솔(Sasol)(글리세릴 모노카프릴레이트)을 충전하였다. 오일의 충전은 임위터 308의 융점(m.p. 35℃)을 초과하여 40℃ 에 해당하는 온도에서 수행하였다.

조성물 1.

노이실린 US2를 함유하는 정제(조성물 1)의 오일 흡수 용량
정제 번호	정제 코어 중량 (㎎)	오일 함유 정제 코어 중량 (㎎)	오일 흡수량 (㎎)	오일 흡수율 (%)
1	142	367	225	61.3
2	139	364	225	61.8
3	143	369	226	61.2
4	144	367	223	60.8
5	142	370	228	61.6
6	150	370	220	59.5
평균	143	368	224.5	61.0

상기 정제 경도를 Schleuninger 8M 정제 경도 시험기로 측정하였다.

오일 충전 전후의 정제(조성물 1)의 경도
오일 충전 전의 평균 정제 경도(N)	오일 충전 후의 평균 정제 경도(N)
38	34

붕해 시간은 오일을 충전하기 전과 후에 24시간을 초과했다. Ac-di-sol을 1% 농도(충전 전)로 첨가한 경우 붕해 시간은 15분 미만으로 감소했고, 오일 충전 후에는 5시간으로 감소하였다. Ac-di-sol(크로스카멜로스 나트륨, FMC)은 노이실린의 오일 흡수용량에 영향을 미치지 않는 초붕해제이다.

충전하기 전의 정제의 다공률은 정제의 밀도 ρ_t와 성분들의 "진밀도" ρ_s에 기초하여 계산한다. 정제의 공극률 ε는 이하의 수학식 1에 따라 계산한다.

정제의 밀도는 정제의 중량과 부피 간의 비에 기초한 것이다. 성분들의 "진밀도"는 미세측정기 Accupyc 1330을 이용하여 헬륨 중에서 측정된 기체 비중측정 밀도에 기초한 것이다.

중량 기준의 콘 오일의 최대 충전 용량은 이하의 수학식 2에 따라 계산한다.

콘 오일의 밀도 ρ_l = 0.92 g/㎤

오일 충전 용량의 활용(조성물 1)
정제의 다공률(%)	최대 오일 충전 용량(%)	측정된 오일 충전률(%)
80	63	61

조성물 2

아비셀을 함유하는 정제(조성물 2)의 오일 흡수 용량
정제 번호	정제 코어 중량 (㎎)	오일 함유 정제 코어 중량 (㎎)	오일 흡수량 (㎎)	오일 흡수율 (%)
1	232	349	117	33.52
2	229	351	122	34.76
3	230	351	121	34.47
4	229	349	120	34.38
5	229	353	124	35.13
6	230	349	119	34.10
평균	230	350	121	34.39

오일 충전 전후의 정제(조성물 2)의 경도
오일 충전 전의 평균 정제 경도(N)	오일 충전 후의 평균 정제 경도(N)
33	32

오일 충전 용량의 활용(조성물 2)
정제의 다공률(%)	최대 오일 충전 용량(%)	측정된 오일 충전률(%)
48	35	34

조성물 3

에어로펄/PEG 6000을 함유하는 정제(조성물 3)의 오일 흡수 용량
정제 번호	정제 코어 중량 (㎎)	오일 함유 정제 코어 중량 (㎎)	오일 흡수량 (㎎)	오일 흡수율 (%)
1	105	222	117	52.7
2	108	226	118	52.2
3	113	230	117	50.9
4	106	228	122	53.5
5	126	232	106	45.7
6	110	227	117	51.5
평균	111.3	227.5	116.2	51.1

오일 충전 전후의 정제(조성물 3)의 경도
오일 충전 전의 평균 정제 경도(N)	오일 충전 후의 평균 정제 경도(N)
15	10

오일 충전 용량의 활용(조성물 3)
정제의 다공률(%)	최대 오일 충전 용량(%)	측정된 오일 충전률(%)
70	54	51

조성물 4

에어로펄/아비셀을 함유하는 정제(조성물 4)의 오일 흡수 용량
정제 번호	정제 코어 중량 (㎎)	오일 함유 정제 코어 중량 (㎎)	오일 흡수량 (㎎)	오일 흡수율 (%)
1	192	324	132	40.7
2	198	329	131	39.8
3	204	329	125	38.0
4	193	325	132	40.6
5	193	325	132	40.6
평균	196	326	130	39.9

오일 충전 전후의 정제(조성물 4)의 경도
오일 충전 전의 평균 정제 경도(N)	오일 충전 후의 평균 정제 경도(N)
30	27

오일 충전 전후의 정제(조성물 4)의 붕해 시간
오일 충전 전의 평균 붕해 시간(분)	오일 충전 후의 평균 붕해 시간(분)
2	1

조성물 3과 비교해서, PEG 6000 대신에 아비셀 PH101을 첨가함으로써 정제 특성 및 정제 경도가 향상되었다.

조성물 5

임위터 308에 용해된 10% 심바스타틴 용액이 충전된, 아비셀을 함유하는 정제(조성물 5)의 오일 흡수 용량
정제 번호	정제 코어 중량 (㎎)	오일 함유 정제 코어 중량 (㎎)	오일 흡수량 (㎎)	오일 흡수율 (%)
1	229	338	109	32.2
2	229	337	108	32.0
3	229	337	108	32.0
4	229	339	110	32.4
5	230	338	108	31.9
6	229	337	108	32.0
7	229	338	109	32.2
8	229	338	109	32.2
9	229	339	110	32.4
10	228	339	111	32.7
11	230	340	110	32.4
12	230	338	108	31.9
평균	229	338	109	32.2

임위터 308에 용해된 10% 심바스타틴 용액 충전 전후의 정제(조성물 5)의 경도
오일 충전 전의 평균 정제 경도(N)	오일 충전 후의 평균 정제 경도(N)
35	32

오일 충전 전후의 정제(조성물 5)의 붕해 시간
오일 충전 전의 평균 붕해 시간(분)	오일 충전 후의 평균 붕해 시간(분)
1	2

조성물 6

콘 오일이 충전된, 후지칼린을 함유하는 정제(조성물 6)의 오일 흡수 용량
정제 번호	정제 코어 중량 (㎎)	오일 함유 정제 코어 중량 (㎎)	오일 흡수량 (㎎)	오일 흡수율 (%)
1	258	383	125	48.4
2	259	384	125	48.3
3	259	383	124	47.9
4	260	383	123	47.3
5	257	382	125	48.6
6	261	384	123	47.1
평균	259	383.2	124.2	47.9

콘 오일 충전 전후의 정제(조성물 6)의 경도
오일 충전 전의 평균 정제 경도(N)	오일 충전 후의 평균 정제 경도(N)
42	20

오일 충전 전후의 정제(조성물 6)의 붕해 시간
오일 충전 전의 평균 붕해 시간(분)	오일 충전 후의 평균 붕해 시간(분)
2	6.1

오일의 흡수에 대한 붕해제 및 임의적으로 친수성 물질의 영향을 조사하기 위하여, 조성물은 또한 초붕해제의 내용물, 그리고 몇몇 경우에는 당 알코올의 내용물과 함께 조제하였다.

따라서, 이하의 표 19에 표시된 조성물이 제조되었다(% w/w).

결론

다공성 정제는 액체 형태의 약물을 포함하거나 또는 액상 담체에 상기 약물이 용해 또는 분산되어 있는 것으로서 오일, 에멀션, 마이크로에멀션 및 승온에서 액상화되는 반고체 등의 유성 제형을 위한 담체로 이용할 수 있다. 상기 오일은 종래의 피복 기술(드럼, 천공 용기나 유동층)에 의해 정제에 도포할 수 있다. 오일 공급 속도는 정제 코어 속의 오일의 흡수 속도와 평형을 이루도록 조정해야 한다.

오일 흡수 용량은 정제 코어의 다공률에 의해 결정된다. 오일은 정제의 공극을 포화에 가깝게 채운다.

30 내지 90% 범위의 다공률을 가진 정제를 제공하는 재료(혹은 물질)라면 어느 것이라도 이용할 수 있다. 상기 언급된 것 이외의 다른 재료도 정제 코어 재료로서 적용될 수 있으며, 예를 들어, 탄산 칼슘이나 산화 마그네슘은 분무 건조된 재료로서 적절한 유동성 및 높은 비표면적을 가진 바람직한 물질이다. 정제의 붕해 시간은 종래의 정제 붕해제를 첨가하여 조정할 수 있고, 조절 방출형 기질 정제뿐만 아니라 즉방형 정제의 제형화에 이용할 수 있다.

활성 물질( API )이 충전된 다공성 정제의 실시예

실시예 2

코어 정제의 사양

노이실린 US2 93 ㎎

스테아르산 마그네슘 1 ㎎

평균 정제 경도: 52 N

정제 직경: 8 ㎜(컴파운드 컵)

상기 정제를 단일 펀치 정제 조제기 Diaf TM 20에서 압착시켰다.

충전된 정제(1 ㎎ 타크롤리무스 )의 사양

0.95% 농도의 타크롤리무스를 폴리에틸렌글라이콜 400에 용해시키고 이를 코팅 용기 내에서 주위 온도에서 노이실린 US2 코어 정제 위에 분사한다. 충전된 1㎎ 정제의 조성은 53% w/w의 비히클 충전량에 해당하는 200㎎의 충전된 정제 중량에 상응하며 표 1에 표시되어 있다.

평균 정제 경도: 52 N

PEG 400에 용해된 타크롤리무스 용액을 충전한 1mg 정제의 조성
물질	㎎
타크롤리무스	1.00
PEG 400	105.0
노이실린 US 2	93
스테아르산 마그네슘	1
총량	200

젤란 검 5 ㎎ 및 자일리톨 2.5 ㎎을 더 함유하는 마찬가지의 정제를 제조하였다.

실시예 3

코어 정제의 사양

노이실린 US2 198 ㎎

스테아르산 마그네슘 2 ㎎

평균 정제 경도: 42 N

정제 직경: 10 ㎜(컴파운드 컵)

충전된 정제(20 mg 아토르바스타틴 )의 사양

10% 농도의 아토르바스타틴을 40℃에서 용융된 임위터 308(글리세린 모노카프릴레이트)에 용해시키고 이를 코팅 용기 내에서 35℃까지 가열된 노이실린 US2 코어 정제 위에 분사한다. 충전 후 충전된 정제를 냉장고에 넣어 냉각시켜 비히클을 응고시킨다.

충전된 20mg의 정제의 조성은 50% w/w의 비히클의 충전량에 해당하는 400 mg의 충전된 정제 중량에 상응하며 표 2에 표시되어 있다.

평균 정제 경도: 48 N

글리세릴 모노카프릴레이트에 용해된 아토르바스타틴 용액을 충전한 20mg 정제의 조성
물질	㎎
아토르바스타틴	20.0
임위터 308	180.0
노이실린 US 2	198.0
스테아르산 마그네슘	2.0
총량	400.0

Ac-Di-Sol 5㎎을 더 함유하는 마찬가지의 정제를 제조하였다.

실시예 4

코어 정제의 사양

노이실린 US2 351 ㎎

스테아르산 마그네슘 2 ㎎

평균 정제 경도: 60 N

정제 형상: 장방형 정제 9 × 19 ㎜

충전된 정제(145㎎ 페노피브레이트 )의 사양

35% 농도의 페노피브레이트를 80℃의 온도에서 폴리에틸렌글라이콜 6000 및 폴록사머 188의 용융 혼합물(70:30)에 용해시키고 이를 코팅 용기 내에서 70℃까지 가열된 노이실린 US2 코어 정제 위에 분사한다. 충전 후 상기 정제를 상기 코팅 용기 내에서 PEG 및 폴록사머의 융점(60℃) 이하의 온도로 냉각시킨다.

충전된 145㎎의 정제의 조성은 54% w/w의 비히클 충전량에 해당하는 767㎎의 충전된 정제 중량에 상응하며 표 3에 표시되어 있다.

평균 정제 경도: 57 N

PEG 6000과 폴록사머 188의 용융 혼합물(70:30)에 용해된 페노피브레이트 용액을 충전한 145㎎ 정제의 조성
물질	㎎
페노피브레이트	145.0
PEG 6000	188.4
폴록사머 188	80,8
노이실린 US 2	350.8
스테아르산 마그네슘	2.0
총량	767.0

콜리돈 CL 10 ㎎ 및 자일리톨 10 ㎎을 더 함유하는 마찬가지의 정제를 제조하였다.

실시예 5

코어 정제의 사양

노이실린 US2 84 ㎎

스테아르산 마그네슘 1 ㎎

평균 정제 경도: 42 N

정제 직경: 7 ㎜(컴파운드 컵)

충전된 정제(10 ㎎ 심바스타틴 )의 사양

10% 농도의 심바스타틴을 (MCT) 비스콜레오(Viscoleo)에 용해시킨 후 코팅 용기 내에서 노이실린 US2 코어 정제에 가한다. 충전된 10 ㎎의 정제의 조성은 54% w/w의 비히클 충전량에 해당하는 185 ㎎의 충전 정제 중량에 상응하며 표 4에 표시되어 있다.

비스콜레오에 용해된 심바스타틴 용액을 충전한 10㎎ 정제의 조성
물질	㎎
심바스타틴	10.0
글리세릴 모노라우레이트	89.9
노이실린 US 2	84.1
스테아르산 마그네슘	1.0
총량	185.0

젤란 검 10 ㎎ 및 자일리톨 10 ㎎을 더욱 함유하는 마찬가지의 정제를 제조하였다.

실시예 6

노이실린 정제에의 비스콜레오(중간쇄 글리세라이드)의 충전

정제화 공정

노이실린 정제를 단일 펀치 정제 조제기 Diaf TM 20에서 압착시켰다:

충전 전의 정제 특성

정제 직경: 9 ㎜

정제 형상: 컴파운드 컵

정제 중량: 134 ㎎

정제 중량 변화율, S_rel: 1.6%

정제 경도: 51 N(경도 시험기 Schleuniger M8에서 결정됨)

충전 방법(충전 공정)

탑-스프레이가 탑재된 코팅 모듈을 이용하여 실험실 규모의 유동층 Phast FB 100에서 50g의 정제에 비스콜레오를 충전하였다.

분무 공기 유량: 1 ㎥/시간

유동화 공기 유량: 40 ㎥/시간

액체 공급 속도: 2.5 g/분

정제의 포화 때까지의 코팅 시간: 30분

중량 증가: 67.5 g 비스콜레오.

충전 후의 정제 특성

정제 중량: 305 ㎎(56 w/w% 충전)

정제 경도: 51 N

정제 중량 변화율, S_rel: 5.1%

결론

유동층으로서의 종래의 코팅 장치는 짧은 처리 시간에 다공성 정제에 액체 제제를 충전하는 데 적절하다. 정제는 해당 정제 표면에 분무하여 도포된 액체를 신속히 흡수한다. 상기 정제 경도는 액체의 충전에 의한 영향을 받지 않는다. 중량 변화는 1.6%에서 5.2%로 증가되지만, 이것은 활성물질이 내포될 때의 약량 변화와 관련된 허용 한계치 이내이다.

실시예 7

충전된 정제로부터의 이부프로펜의 방출

노이실린 정제에 충전된 평지씨 기름 담체 중의 이부프로펜은 젤란 검과 자일리톨을 더 포함하는 마찬가지의 정제와 비교된다.

pH 7.2의 완충액 중에서 USP 2 방법에 따라 용해에 의해 방출을 시험하고, 이부프로펜을 UV 분광 광도계(abs 222㎚에서의 파장 흡수)에 의해 측정한다.

재료 및 방법

재료 및 방법
물질	배취 번호	기능	공급처/제조사
노이실린 US 2	0504004	기질
자일리톨	0403038	정제 속으로의 물의 흡수	유니켐(UNIKEM)
젤란 검 LT 100	0509034	붕해	시피켈코(Cpkelco)
스테아르산 마그네슘	0403110	정제화
EtOH	-	과립 습윤
이부프로펜	373191	API	유니켐
평지씨 기름	-	API용 담체

용해 파라미터
물질	기능	공급처/제조사
완충액 pH 7.2	용해 매체
이부프로펜	표준	유니켐

장치

정제화 DIAF No. U-TABD-02

믹서 튜볼라(Mixer Turbola)

가열판

펀치 9㎜ 라운드 No. Life 0004

반켈 장치 2(VanKel apparatus 2) No. a-DISA-003

분광 광도계 시마즈 No. A-spek-01

절차:

젤란 검 무첨가 정제의 조성

정제 조성
물질	배취 번호	%	중량
노이실린 US 2	0504004	99	49.5
스테아르산 마그네슘	0403110	1	0.5

젤란 검 첨가 정제의 조성

정제 조성
물질	배취 번호	%	중량
노이실린 US 2	0504004	89	44.5
자일리톨	0403038	5	2.5
젤란 검 LT 100	0509034	5	2.5
스테아르산 마그네슘	0403110	1	0.5
EtOH

붕해제 함유 과립체

자일리톨 및 젤란 검을 소량의 EtOH의 첨가와 함께 혼합하고, 노이실린 US2를 첨가하고, 이 배합물을 튜볼라 믹서에서 3분간 혼합한다. 이 배합물에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 상기 튜볼라 믹서에서 추가로 1/2분 혼합한다.

정제화:

두 정제 타입(붕해제 첨가 및 무첨가)을 중량 대략 145 ㎎ 및 경도 대략 5ON으로 DIAF 상에 제조한다.

이부프로펜 조성물의 충전:

담체/API 조성물
물질	%	중량(g)
평지씨 기름	80	4.0
이부프로펜	20	1.0

이부프로펜을 대략 40℃까지 가열하는 동안 평지씨 기름과 균질한 덩어리/용액으로 될 때까지 혼합한다. 이 액체에 노이실린 정제를 첨가하고, API/담체 용액이 완전히 충전(포화)될 때까지 대략 2시간 동안 방치한다. 이어서, 최종 중량은 약 420 ㎎/정제로 된다.

용해:

온도 37°C

Rpm. 75/분

매체: 완충액 pH 7.2, 900 ㎖.

시료 간격: 5시간 동안 매 1/2시간

방출 계산

이부프로펜 표준을 pH 7.2에서 완충액 중 이부프로펜과 함께 조제하고 파장 222 ㎚에서 분광 광도를 측정한다. 방출량의 계산을 위해서, 정제에는 해당 정제가 젤란 검을 함유할 경우 이부프로펜을 54 ㎎, 그리고 해당 정제가 젤란 검을 함유하지 않을 경우에는 64 ㎎ 충전한다. 상기 이부프로펜은 100% 순수 API로서 계산한다. 용해 곡선으로부터, 저용해도 약물인 이부프로펜이 충전된 정제로부터 매우 낮은 방출률을 가진 것으로 입증된다.

결과:

도 1a에 개시된 용해 프로파일로부터, 젤란 검과 자일리톨이 조성물에 포함된 경우 저용해성 약물인 이부프로펜의 방출이 확실히 증가된 것은 명확하다. 대략 80% 방출에 대한 용해 시간은 약 1400분에서 약 270분까지 감소하였고, 이것은 용해 시간의 대략 80% 감소에 상당한다.

용해에 의해 측정된 방출률
방출%	젤란 검 무첨가 정제	젤란 검 첨가 정제	젤란 검의 사용에 의해 대략 유사한 방출에 대한 시간%
25(26)	140분	60분	43%
50(48)	390분	140분	35%
75	1350분	200분(곡선으로부터)	15%
80(82)	1400분(곡선으로부터)	270분	20%
100	측정불가능	360분

도 1b는, 젤란 검 첨가 및 무첨가에 의한 방출 차이가 정제화 공정에 의한 어떠한 영향과도 관련이 없다는 것을 입증하기 위해 정제화 전에 기질(즉, 충전된 정제에 함유된 모든 성분의 혼합물)로부터의 방출 차이를 입증하고 있다.

실시예 8

상이한 초붕해제에 대한 붕해 시간

배취 크기: 100 g

펀치 직경: 9 ㎜

혼합 장치: 튜뷸러 3 분 og 1/2 분.

경도: 대략 100 N

1% 스테아르산 마그네슘과 엠콤프레스(인산 이칼슘)와의 혼합물 100g에 붕해제를 이하의 표에 표시된 양으로 첨가한다.

상이한 바인더/붕해제 정제 조성물에 대한 붕해 시간
바인더, g	붕해제, g	경도, N 평균	스테아르산 마그네슘 G	용해 시간 (유럽 약전)
엠콤프레스, 99	없음	108	1	60분 이상
엠콤프레스, 99	콜리돈 CL 1	97	1	28초
엠콤프레스, 99.5	콜리돈 CL 0.5	104	1	34초
엠콤프레스, 99.5	Ac-Di-Sol, 0.5	115	1	31초

실시예 9

초붕해제로서의 젤란 검의 시험

배취 크기: 100 g

펀치 직경: 9 ㎜

혼합 장치: 튜뷸라 3분 og 1/2.

경도: 대략 100 N

1% 스테아르산 마그네슘과 엠콤프레스(인산 이칼슘)와의 혼합물 100g에 젤란 검을 이하의 표에 기재된 양으로 첨가한다.

상이한 바인더/젤란 검 정제 조성물에 대한 붕해
바인더, g	붕해제, g	경도, N 평균	스테아르산 마그네슘 G	용해 시간 (유럽 약전)
엠콤프레스, 99	없음	108	1	60분 이상
엠콤프레스, 99.5	젤란 검, 0.5	107	1	34초
엠콤프레스, 99	젤란 검, 1	99	1	24초

이 실시예는, 젤란 검이 해당 젤란 검에 비해서 본 발명에 따른 충전형 정제의 불충분한 일체형 특성이 입증된 초붕해제로서 알려진 붕해제와 유사한 혹은 그보다 훨씬 높은 붕해 특성을 가지는 것을 입증하고 있다.

실시예 10

정제의 충전에 이용된 상이한 담체의 평가된 붕해 시간

정제는 이하의 성분으로 조제하였다:

노이실린 44.5 ㎎

젤란 검 2.5 ㎎

자일리톨 2.5 ㎎

스테아르산 마그네슘 0.5 ㎎

상기 정제에는 포화될 때까지 각 비히클에 정제를 배치함으로써 이하의 표에 기재된 비히클 중 하나가 충전된다.

추정된 붕해 시간은 주위 온도에서 수돗물 중에서 육안 검사에 의거한 것이고, 즉, 정제는 수돗물 한 컵 속에 적하하고, 일차 입자 속에 정제를 붕해시키는 데 걸린 시간을 추정된 붕해 시간으로 하고 있다. 표로부터 명백한 바와 같이, 물에 대한 용해도가 높은 담체(겔루시레/PEG 400)는 유상 물질보다 긴 붕해 시간을 나타낸다. 따라서, 당업자는 특정의 원하는 붕해/방출에 따라 적절한 담체를 선택할 수 있다. 또, 붕해성은 본 발명에 따른 붕해제 혹은 혼합물에 의해 더욱 향상될 수 있다.

상이한 담체가 충전된 정제의 붕해
비히클	추정된 붕해 시간
PEG 400	대략 4시간
겔루시레 44/14	대략 4
rpffntldp 50/13	4시간
글리세롤(85%)	45분
프로필렌글라이콜	45분
평지씨 기름	10분
마이글리올 812N	5분

실시예 11

상이한 양의 붕해제의 붕해 시간에 대한 영향의 시험(유럽 약전에 따라 시험됨 )

동일한 붕해제의 상이한 양에 대한 붕해 시간
비충전된 정제 중의 붕해제 Ac-Di-sol 함량(%)	경도	붕해 시간, 완충액 pH 6.8	붕해 시간 HCL(0.1N)
1	38	3.5시간	2시간
1.5	39	10분	28분
2	46	38초	34초

상기 표로부터 명백한 바와 같이, 붕해제의 양은 붕해 속도를 제어하는 데 이용될 수 있다.

실시예 12

실시예 11로부터의 충전된 정제의 시험

상이한 담체가 상이한 양의 동일한 붕해제를 가질 경우의 붕해
붕해제(%)	100% PEG 400으로 충전	100% 프로필렌글라이콜로 충전	HCL(0.1N) 중의 붕해, 유럽 약전
1		+	3.5시간 동안 붕해 없음
1.5	+		1시간 20분
1.5		+	1시간 22분
2	+		1시간 53분
2		+	1시간 22분

Claims

i) 가스 흡착에 의해 측정된 비표면적(BET 표면적)이 적어도 50 ㎡/g인 흡수제 재료 또는 이러한 흡수제 재료의 혼합물 적어도 60% w/w; 및

ii) 붕해제 또는 붕해제의 혼합물

을 포함하는 압축 형태의 붕해성의 충전형 정제(disintegrating loadable tablet) 제품에 있어서,

상기 압축 형태의 정제는

a) 45% v/v 이상의 다공률,

b) 적어도 20 뉴턴(Newton: N)의 경도 및

c) 적어도 30%의 액체의 충전 용량(loading capacity)

을 가지는 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항에 있어서, 상기 붕해제는 초붕해제(superdisintegrant)인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제2항에 있어서, 상기 초붕해제는 카복시메틸 셀룰로스 나트륨(Ac-Di-Sol(등록 상표), CLD-2(등록 상표)), 가교 폴리비닐피롤리돈(폴리플라스돈(Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, 콜리돈(Kollidon)-CLR) 및 젤란 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항에 있어서, 상기 붕해제는 포르말린-카세인, L-HPC, 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 키-조-클레이(key-jo-clay), 가교 카복시메틸구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨(polacrillin potassium), 전분 글라이콜산 나트륨, 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분(예를 들어 프리모겔(등록 상표) 및 엑스플로탭(등록 상표)) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 중의 상기 붕해제의 농도는 약 0.5% 내지 약 15% w/w, 예를 들어, 약 0.1% w/w 내지 15% w/w, 바람직하게는 약 0.2% 내지 10% w/w, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 8% w/w, 더욱더 바람직하게는 0.4 내지 8% w/w, 더더욱 바람직하게는 0.5 내지 5% w/w, 또는 약 1% 내지 약 10% w/w, 약 1% 내지 약 8% w/w, 약 1% 내지 약 5% w/w, 약 1% 내지 약 3% w/w 또는 약 0.5 내지 약 5% w/w인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 젤란 검인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체계 및 원하는 붕해 시간 또는 방출과 관련해서 상기 붕해제를 최적화시키고/시키거나 붕해에 대한 상승작용적 혹은 향상 효과를 가지는 1종 이상의 다른 부형제를 추가로 포함하는 붕해성의 충전형 정제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 물질을 추가로 포함하는 붕해성의 충전형 정제.
제8항에 있어서, 상기 친수성 물질은 습윤제 또는 보습제와 같이 거동하는 것인 붕해성의 충전형 정제.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 친수성 물질의 농도는 최대 약 15% w/w, 예를 들어 최대 약 10% w/w, 최대 약 7.5% w/w, 최대 약 5% w/w 또는 최대 약 2.5% w/w인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 물질은 당 및 당 알코올 및 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제11항에 있어서, 상기 당은 글루코스, 프럭토스, 수크로스, 말토스, 자일로스, 소르보스, 말티토스, 라피노스 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제11항에 있어서, 상기 당 알코올은 자일리톨, 에리티톨, 소르비톨, 만니톨, 말티톨 및 이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제11항에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤 등인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 최대 50% w/w, 예를 들어, 최대 40% w/w의 락토스와 함께 정제 속에 조제되는 경우 다공률 45 vol% 이상을 가진 정제를 제공하는 1종 이상의 흡수제 재료인 부형제를 더 포함하는 붕해성의 충전형 정제.
제15항에 있어서, 상기 1종 이상의 흡수제 재료는 상기 정제 중에 약 65% w/w 이상의 농도로 존재하는 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 또는 제16항에 있어서, 다공률 45 vol% 이상을 가진 정제를 제공하는 상기 1종 이상의 흡수제 재료는 해당 정제 중에 약 70% w/w 이상, 예를 들어, 약 80% w/w 이상, 약 90% w/w 이상 또는 약 95% w/w 이상의 농도로 존재하는 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 다공률 45 vol% 이상을 가진 정제를 제공하는 상기 1종 이상의 흡수제 재료는 가스 흡착에 의해 측정된 비표면적(BET 표면적)이 적어도 50 ㎡/g인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 시험된 경우, 충전 시 고형 제형의 총 중량에 의거해서 적어도 30% w/w의 콘 오일이 정제에 충전되는 것으로 되는 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 20 N 이상, 예를 들어, 약 25 N 이상, 약 30 N 이상, 약 35 N 이상, 약 40 N 이상, 약 45 N 이상 또는 약 50 N 이상의 경도를 가지는 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% 이하, 예를 들어, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.5% 이하, 예컨대 약 0.1%의 파쇄성을 가지는 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 금속 산화물, 금속 규산화물, 금속 탄산염, 금속 인산염, 금속 황산염, 당 알코올, 당, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제22항에 있어서, 상기 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연, 알루미늄, 티탄 및 규소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 산화 마그네슘; 산화 칼슘; 산화 아연; 산화 알루미늄; 토로녹스(Tronox) A-HP-328 및 토로녹스 A-HP-100을 포함하는 이산화 티탄; 에어로실(Aerosil), Cab-O-Sil, 실로이드(Syloid), 에어로펄(Aeroperl), 에어로펄 300, 선실(Sunsil)(실리콘 비즈), 제오프리(Zeofree), 시퍼나트(Sipernat), 제오팜(Zeopharm) S 170, 제오팜 6000을 포함하는 이산화 규소; 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 산화물인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제24항에 있어서, 상기 금속 산화물은 이산화 티탄 또는 이산화 규소 또는 그들의 혼합물인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제24항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 산화물은 에어로실 타입의 발연 실리카를 포함하는 비다공성 규산염인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제24항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 산화물은 예를 들어 실로이드, 포라실(Porasil) 및 린크로소프(Lichrosorp)를 포함하는 다공성 규산염 인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 규산 나트륨, 규산 칼륨, 규산 마그네슘, 예컨대, 후버소프(Hubersorp) 등의 합성 규산 칼슘을 포함하는 규산 칼슘, 규산 아연, 규산 알루미늄, 예컨대, 제올렉스(Zeolex) 등의 알루미노규산 나트륨, 규산 알루미늄 마그네슘, 메타규산 알루민산 마그네슘, 예를 들어 노이실린(Neusilin) S1, 노이실린 SN2N, 노이실린 SG2, 노이실린 US2 등의 메타규산 알루미늄, 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 규산염인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 규산염은 벤토나이트, 비검(veegum) 및 라포나이트(laponite)로 이루어진 군으로부터 선택된 스멕타이트(smectite) 타입의 팽윤성 점토인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 규산염은 알칼리 토금속 규산염; 및 메타규산 알루민산 마그네슘을 포함하는 알루미늄 규산염으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 규산염은 노이실린 US2인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 탄산 아연 및 탄산 알루미늄, 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 탄산염인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 인산 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 칼륨, 인산 수소 이칼륨, 인산 이수소 칼륨, 인산 칼슘, 인산 마그네슘, 인산 아연 및 인산 알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 인산염인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제33항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 이염기성 무수 인산 칼슘, 이염기성 인산 칼슘 이수화물, 및 삼염기성 인산 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 인산 칼슘인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제34항에 있어서, 상기 이염기성 무수 인산 칼슘은 A-Tab, 인산 일수소 칼슘, 오쏘인산 칼슘, 다이-카포스(Di-Cafos) AN, 오쏘인산 이칼슘, E341, 무수 엠콤프레스(Emcompress), 후지칼린(Fujicalin), 인산 칼슘염(1:1) 및 제2인산 칼슘, 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제34항에 있어서, 상기 이염기성 인산 칼슘 이수화물은 카포스(Cafos), 오쏘인산 수소 칼슘 이수화물, 인산 일수소 칼슘 이수화물, 칼리팜(Calipharm), 칼스타(Calstar), 다이-카포스, 오쏘인산 이칼슘, DI-TAB, 엠콤프레스, 인산 칼슘염(1:1) 이수화물, 후지클린(Fujiclin) SG로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제34항에 있어서, 상기 삼염기성 인산 칼슘은 수산화 인회석, 인산 칼슘염(2:3), 침강 인산 칼슘, 제3인산 칼슘, 트라이-카포스, 다이오쏘인산 삼칼슘, 오쏘인산 삼칼슘, 인산 삼칼슘, TRI-CAL, WG 및 TRI-TAB으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 황산 나트륨, 황산 수소 나트륨, 황산 칼륨, 황산 수소 칼륨, 황산 칼슘, 황산 마그네슘, 황산 아연 및 황산 알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 황산염인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제38항에 있어서, 상기 금속 황산염은 경석고, 무수 석고, 석회의 무수 황산염, 데스탑(Destab), 드리에르트(Drierte), E516, 카르스테나이트(karstenite), 무리아사이트(muriacite) 및 스노 화이트(Snow White)를 비롯한 황산 칼슘 무수물 또는 설화 석고(alabaster), Cal-Tab, 콤팩트롤(Compactrol), 데스탑, E516, 석 고(gypsum), 밝은 섬광석(light spar), 미네랄 화이트, 천연 황산 칼슘, 침강 황산 칼슘, 사티나이트(satinite), 섬유 석고, 셀레나이트, 백토 및 USG 백토를 비롯한 황산 칼슘 이수화물인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 소르비톨(예를 들어, SPI Pharma사 제품인 소르보겜(Sorbogem)), 자일리톨, 만니톨(예를 들어, SPI Pharma사 제품인 만노겜(Mannogem), 펄리톨(Pearlitol) SP100), 말티톨 및 이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된 당 알코올인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 단당류, 이당류 또는 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 당인 것인 붕해성의 충전형 정제.
제41항에 있어서, 상기 당은 사카로스, 글루코스, 프럭토스, 소르보스, 자일로스, 락토스, 덱스트란, 덱스트란 유도체 및 사이클로덱스트린류로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제15항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수제 재료는 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스 셀피어(Celphere), 다공성 셀룰로스 비즈: 셀룰로스 아세테이트 셀루플로우(Celluflow) TA-25 및 셀룰로스 셀루플로우 C-25, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로스 등을 포함하는 셀룰로스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 붕해성의 충전형 정제.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 치료상 불활성인 붕해성의 충전형 정제.
제44항에 있어서,

i) 가스 흡착에 의해 측정된 비표면적(BET 표면적)이 적어도 50 ㎡/g인 약제학적 담체 부형제 또는 이러한 약제학적 담체 부형제의 혼합물 적어도 60% w/w;

ii) 붕해제 또는 붕해제의 혼합물 및

iii) 임의적으로 정제화 향상 부형제로 이루어진 것인 붕해성의 충전형 정제.
약제학적으로 허용가능한 액체 제제가 해당 액체 제제의 중량과 충전형 압축 정제의 총 중량에 의거해서 약 35% w/w 이상, 예컨대 약 40% w/w 이상, 더욱 구체적으로는, 약 45% w/w 이상 또는 약 50% w/w 이상의 농도로 충전되어 있는 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 정제.
제46항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제는 해당 액체 제 제의 중량과 충전형 압축 정제의 총 중량에 의거해서 약 50% w/w 이상, 예컨대 약 55% w/w 이상 또는 약 60% w/w 이상의 농도로 존재하는 것인 정제.
제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제의 점도는 최대 약 150℃의 온도에서 최대 약 600 m㎩ sec인 것인 정제.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제의 융점은 적어도 약 0℃, 그리고 최대 약 250℃인 것인 정제.
제49항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제의 융점은 약 5 ℃ 이상, 예를 들어, 약 10℃ 이상, 약 15℃ 이상, 약 20℃ 이상 또는 약 25℃ 이상인 것인 정제.
제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제는 오일 혹은 유상 재료(oily-like material)를 포함하는 것인 정제.
제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제는 약제학적으로 허용가능한 용제를 포함하는 것인 정제.
제51항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 물, 식물성 오일, 경화 식물 성 오일 및 동물성 오일(animal oil)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 정제.
제53항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 살구 오일, 아몬드유, 아보카도유, 피마자유, 코코넛 지방, 카카오기름, 콘 오일, 면실유, 포도씨유, 호호바 오일, 아마인유, 옥수수 오일, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 파슬리 오일(persil oil), 양귀비씨 기름, 평지씨 기름, 참기름, 대두유, 해바라기유, 엉겅퀴씨 오일, 호두 기름, 밀 배아 오일, 우지, 라드, 톨유(tall oil), 고래 기름, 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 정제.
제54항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 폴리에터 글라이콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜; 폴리옥시에틸렌; 폴리옥시프로필렌; 폴록사머(Poloxamer) 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 오일 또는 유상 재료이거나, 또는 자일리톨, 소르비톨, 타르타르산 나트륨 칼륨, 수크로스 트라이베헤네이트, 글루코스, 람노스, 락티톨, 베헨산, 하이드로퀴논 모노메틸 에터, 아세트산 나트륨, 푸말산 에틸, 미리스트산, 구연산, 겔루시레(Gelucire) 50/13, 기타 겔루시레 타입, 예컨대, 겔루시레 44/14 등, 겔루시레 50/10, 겔루시레 62/05, 수크로-에스터(Sucro-ester) 7, 수크로-에스터 11, 수크로-에스터 15, 말토스, 만니톨 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것인 정제.
제53항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 직쇄형 포화 탄화수소, 소르비탄 에스터류, 파라핀류; 예를 들어, 카카오 기름, 우지, 라드(lard), 폴리에터 글라이콜 에스터 등의 유지류; 예를 들어 스테아르산, 미리스트산, 팔미트산 등의 고급 지방산; 예를 들어, 세탄올, 스테아릴 알코올 등의 고급 알코올; 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 경화 우지, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 치환 및/또는 비치환 모노글리세라이드, 치환 및/또는 비치환 다이글리세라이드, 치환 및/또는 비치환 트라이글리세라이드, 황납(yellow beeswax), 백납(white beeswax), 카르나우바 왁스, 캐스터 왁스, 일본 왁스, 아세틸레이트 모노글리세라이드 등의 저융점 왁스; NVP 폴리머, PVP 폴리머, 아크릴 폴리머 또는 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 오일 또는 유상 재료인 것인 정제.
제53항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 예를 들어, 폴리에틸렌 글라이콜 1,000, 폴리에틸렌 글라이콜 2,000, 폴리에틸렌 글라이콜 3,000, 폴리에틸렌 글라이콜 4,000, 폴리에틸렌 글라이콜 5,000, 폴리에틸렌 글라이콜 6,000, 폴리에틸렌 글라이콜 7,000, 폴리에틸렌 글라이콜 8,000, 폴리에틸렌 글라이콜 9,000, 폴리에틸렌 글라이콜 10,000, 폴리에틸렌 글라이콜 15,000, 폴리에틸렌 글라이콜 20,000 또는 폴리에틸렌 글라이콜 35,000 등과 같이 약 400 내지 약 35,000, 예를 들어, 약 800 내지 약 35,000, 약 1,000 내지 약 35,000의 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글라이콜이고, 어떤 상황에서는 폴리에틸렌 글라이콜은 약 35,000 내지 약 100,000의 분자량을 가진 것을 이용할 수도 있는 것인 정제.
제53항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 약 2,000 내지 약 7,000,000, 예를 들어 약 2,000 내지 약 100,000, 약 5,000 내지 약 75,000, 약 10,000 내지 약 60,000, 약 15,000 내지 약 50,000, 약 20,000 내지 약 40,000, 약 100,000 내지 약 7,000,000, 예컨대, 약 100,000 내지 약 1,000,000, 약 100,000 내지 약 600,000, 약 100,000 내지 약 400,000 또는 약 100,000 내지 약 300,000의 분자량을 가진 폴리에틸렌 옥사이드인 것인 정제.
제53항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 폴록사머, 예컨대, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407, 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 기타 블록 코폴리머, 예컨대 플루로닉(Pluronic: 등록 상표) 및/또는 테트로닉(Tetronic: 등록 상표) 계열이며, 플루로닉(등록 상표) 계열의 적절한 블록 코폴리머는 약 3,000 이상, 예를 들어 약 4,000 내지 약 20,000의 분자량 및/또는 약 200 내지 약 4,000 cps, 예를 들어, 약 250 내지 약 3,000 cps의 점도(브룩필드)를 가진 폴리머를 포함하며, 적절한 예로는 플루로닉(등록 상표) F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 등을 포함하고, 테트로닉(등록 상표) 계열의 적절한 블록 코폴리머는 약 8,000 이상, 예를 들어, 약 9,000 내지 약 35,000의 분자량 및/또는 약 500 내지 약 45,000 cps, 예를 들어, 약 600 내지 약 40,000의 점 도(브룩필드)를 가진 폴리머를 포함하고, 상기 점도는 실온에서 페이스트인 물질에 대해서는 60℃에서 그리고 실온에서 고체인 물질에 대해서는 77℃에서 결정된 것인 정제.
제53항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 소르비탄 에스터, 예컨대, 소르비탄 다이-아이소스테아레이트, 소르비탄 다이올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노아이소스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴-아이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 트라이-아이소스테아레이트, 소르비탄 트라이올레에이트, 소르비탄 트라이스테아레이트 또는 그들의 혼합물인 것인 정제.
제53항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 상이한 오일 또는 유상 재료의 혼합물, 예컨대, 친수성 및/또는 소수성 재료의 혼합물인 것인 정제.
제53항에 있어서, 상기 오일 또는 유상 재료는 용제 또는 반고체 부형제, 예를 들어, 프로필렌 글라이콜, 겔루시레 44/14를 포함하는 폴리글라이콜라이즈드 글리세라이드, 테오브로마 오일(theobroma oil), 카르나우바 왁스, 예컨대 아몬드유, 야자유, 콘 오일, 면실유, 참기름, 대두유, 올리브유, 피마자유, 팜 핵유(palm kernels oil), 땅콩유, 평지씨 기름, 포도씨유 등의 식물성 오일, 예컨대 경화 땅 콩유, 경화 팜 핵유, 경화 면실유, 경화 대두유, 경화 피마자유, 경화 야자유 등의 경화 식물성 오일을 포함하는 식물 기원의 복합 지방 재료; 밀랍, 라놀린, 예컨대, 세틸, 스테아릴, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 지방 알코올을 비롯한 지방 알코올을 포함하는 동물 기원의 천연 지방 재료; 글리세롤 스테아레이트, 글라이콜 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트를 포함하는 에스터; 미글라이콜 810/812를 포함하는 액체 에스터 교환 반합성 글리세라이드; 스테아르아마이드 에탄올, 지방 코코넛 산의 다이에탄올아마이드, 모노 및 다이-글리세라이드의 아세트산 에스터, 모노 및 다이-글리세라이드의 구연산 에스터, 모노 및 다이글리세라이드의 락트산 에스터, 모노 및 다이-글리세라이드, 지방산의 폴리-글리세롤 에스터, 폴리-글리세롤 폴리-리시놀레에이트, 지방산의 프로필렌 글라이콜 에스터, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트라이스테아레이트, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 칼슘 스테아로일 락틸레이트, 모노 및 다이-글리세라이드의 다이아세틸 타르타르산 에스터 등을 포함하는 아마이드 또는 지방산 알코올아마이드인 것인 정제.
제46항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 예컨대 SMEDDS(self-microemulsifying drug delivery system) 또는 현탁액을 포함하는 분산액인 것인 정제.
제46항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 액체 제제의 정제 중 농도는 약 5% w/w 이상, 예를 들어, 약 10% w/w 이상, 약 15% w/w 이상, 약 20% w/w 이상, 약 25% w/w 이상, 약 30% w/w 이상, 약 35% w/w 이상, 약 40% w/w 이상, 약 45% w/w 이상, 약 50 w/w 이상, 약 60% w/w 이상 또는 약 70% 이상인 것인 정제.
제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 1종 이상 추가로 포함하는 정제.
제65항에 있어서, 상기 활성 물질은 약제학적으로 허용가능한 액체 제제 중에 분산되어 있는 것인 정제.
제65항에 있어서, 상기 활성 물질은 약제학적으로 허용가능한 액체 제제 중에 적어도 부분적으로 용해되어 있는 것인 정제.
제65항에 있어서, 상기 활성 물질은 무정형 형태(amorphous form)로 적어도 부분적으로 존재하는 것인 정제.
제46항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 20 N의 경도를 가지는 정제.
제46항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 최대 약 5%, 예를 들어, 최대 약 4%, 최대 약 3%, 최대 약 2%, 최대 약 1% 또는 최대 약 0.5%의 파쇄성을 가진 정제의 형태인 정제.
제46항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 유럽 약전에 따라 시험된 붕해 시간이 최대 10분, 예컨대, 최대 7분, 바람직하게는 최대 5분, 더욱 바람직하게는 최대 3분인 것인 정제.
제65항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 75%의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질이 USP에 따른 용해 방법으로 시험된 경우 30분 내에 방출되는 것인 정제.
제46항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 동일량의 붕해제 또는 붕해제의 혼합물을 포함하지 않는 정제에 비해서 붕해 시간이 감소되는 붕해제 또는 붕해제의 혼합물을 포함하는 정제.
제73항에 있어서, 상기 붕해제는 젤란 검이거나, 또는 젤란 검은 붕해제의 혼합물의 성분인 것인 정제.
제73항 또는 제74항에 있어서, 붕해제와 접촉하는 물을 증가시키기 위한 친 수성 제제를 추가로 포함하는 것인 정제.
제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 제제는 자일리톨, 에리티톨, 소르비톨 만니톨, 이노시톨, 프럭토스, 수크로스, 라피노스 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 정제.
제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 초붕해제를 포함하는 것인 정제.
제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 엑스플로탭(등록 상표) (전분 글라이콜산 나트륨); 비바스타(VivaStar: 등록 상표): (전분 글라이콜산 나트륨); 비바솔(VivaSol: 등록 상표): (크로스카멜로스 나트륨); 엠코소이(Emcosoy: 등록 상표): (콩 다당류); 사티알긴(Satialgine) H8(등록 상표): (알긴산); Ac-Di-SoI 및/또는 발포제로부터 선택된 초붕해제를 포함하는 것인 정제.
제46항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1% w/w 내지 15% w/w, 예를 들어 0.2% 내지 10%, 바람직하게는 0.3 내지 8%, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 8%, 더욱더 바람직하게는 0.5 내지 5%의 농도로 붕해제 혹은 붕해제 혼합물을 포함하는 것인 정제.
제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 유럽 약전에 따라 시험된 붕해 시간은 최대 120초, 예컨대 최대 90초, 바람직하게는 최대 60초, 더 바람직하게는 최대 45초, 더욱 바람직하게는 최대 35초, 더욱더 바람직하게는 최대 30초, 가장 바람직하게는 최대 25초인 것인 정제.
제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질의 25% 또는 50% 또는 75% 또는 80%의 방출 시간은 USP에 따른 용해 방법으로 측정되는 동시에 붕해제를 포함하지 않는 정제와 유사한 용해에 의해 측정된 동일한 %의 방출 시간의 최대 50%, 예컨대 최대 40%, 바람직하게는 최대 30%, 더 바람직하게는 최대 20%로 감소되는 것인 정제.
제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질의 붕해 혹은 방출은 제어되는 것인 정제.
제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질의 적어도 25% w/w, 예컨대 적어도 33% w/w, 바람직하게는 적어도 50% w/w는 USP에 따른 용해 방법으로 시험된 경우 30분 이내에 방출되는 것인 정제.
제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 예방 및/또는 진단 학적 활성 물질의 적어도 80% w/w는 USP에 따른 용해 방법으로 시험된 경우 45분 이내에 방출되는 것인 정제.
제83항 또는 제84항에 있어서, 상기 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질은 3 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 가지는 것인 정제.
i) 가스 흡착에 의해 측정된 비표면적(BET 표면적)이 적어도 50 ㎡/g인 흡수제 재료 또는 이러한 흡수제 재료의 혼합물을 붕해제 또는 붕해제의 혼합물 및 임의적으로 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질과 혼합하는 단계; 및

ii) 상기 얻어진 고형의 혼합물을 압착해서 2ON 내지 150N 범위의 경도를 가진 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 의한 붕해성의 충전형 정제의 제조방법.
제86항에 있어서, 제86항에 따라 얻어진 충전형 정제에 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 포함하는 제46항 내지 제84항 중 어느 한 항에 정의된 약제학적으로 허용가능한 액체 제제를, 해당 약제학적으로 허용가능한 액체 제제로 상기 충전형 정제를 포화시키기에 충분한 시간 동안 충전시키는 충전 단계를 더 포함하는, 붕해성의 충전형 정제의 제조방법.
제87항에 있어서, 상기 충전형 정제에 상기 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 임의적으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 액체 제제를 충전시키는 충전 단계는 분사(spraying)에 의해 수행되는 것인 붕해성의 충전형 정제의 제조방법.
제87항에 있어서, 상기 충전형 정제에 상기 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 임의적으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 액체 제제를 충전시키는 충전 단계는 상기 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 임의적으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 액체 제제의 과잉량에 상기 충전형 정제를 배치시킴으로써 수행되는 것인, 붕해성의 충전형 정제의 제조방법.
제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전 단계에서의 시간은 1㎏에 대응하는 충전형 정제의 양에 대해서 최대 약 2시간, 예컨대, 최대 약 60분, 최대 약 45분 또는 최대 약 30분인 것인, 붕해성의 충전형 정제의 제조방법.
제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전 단계는 가열을 포함하는 것인, 붕해성의 충전형 정제의 제조방법.
제91항에 있어서, 적용된 상기 가열은 상기 1종 이상의 치료, 예방 및/또는 진단학적 활성 물질을 포함하는 제제를 액화시키는 데 충분한 것인, 붕해성의 충전 형 정제의 제조방법.