ES2235210T3 - Granulados farmaceuticos que contienen un desintegrante intragranular. - Google Patents
Granulados farmaceuticos que contienen un desintegrante intragranular.Info
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Abstract
FORMULACIONES EN COMPRIMIDO CON UNA ESTRUCTURA QUE TIENE GRANULADOS COMPACTOS DE UNA MEZCLA DE UN MEDICAMENTO Y UN DESINTEGRANTE INTRAGRANULAR, SIENDO COMPACTADOS LOS GRANULADOS DE FORMA CONJUNTA EN UN COMPRIMIDO CON UN DESINTEGRANTE EXTRAGRANULAR, UN LUBRICANTES EXTRA-GRANULAR Y EXCIPIENTES.
Description
Granulados farmacéuticos que contienen un
desintegrante intragranular.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas para administración por vía oral en el tratamiento de
infecciones bacterianas, y a procedimientos para la fabricación de
dichas formulaciones.
Es conocido el proporcionar formulaciones para
administración por vía oral en forma de gránulos o comprimidos
dispersables en agua que pueden tragarse o dispersarse en agua antes
de tragarlos.
En un procedimiento conocido de fabricación de
comprimidos, se prepara un intermedio granulado que comprende un
desintegrante intragranular y un material activo como un
antibiótico. Este granulado se mezcla entonces con un desintegrante
intergranular (y de forma opcional otros aditivos que incluyen un
lubricante) y se compacta en comprimidos. Dicho procedimiento,
comprimidos y granulado se describen por ejemplo en los documentos
EP 0281200A, CA 1199871 y JP 3240023A.
Es deseable que dichas formulaciones sólidas se
dispersen rápidamente al sumergirlas en agua, por ejemplo mediante
la rápida desintegración de los comprimidos.
Se han descubierto ahora nuevas formulaciones que
ayudan a conseguir algunos de los aspectos deseables mencionados
anteriormente.
La invención por lo tanto proporciona una
formulación de comprimido que tiene una estructura que comprende
granulados compactados; comprendiendo los granulados al menos un
medicamento compactado opcionalmente junto con un desintegrante
intragranular; estando los granulados compactados juntos en forma de
comprimido junto con un desintegrante extragranular y opcionalmente
también junto con un lubricante extragranular, con la condición de
que si está presente un lubricante, la cantidad de lubricante es
menos del 0,5% en peso del comprimido total.
En los comprimidos de esta invención, los
granulados pueden estar en un estado prensado que resulta de la
compactación del comprimido, y por consiguiente pueden no tener
enlaces discretos, o pueden subdividirse o romperse en granulados
más pequeños. La invención pretende incluir comprimidos que tienen
una estructura que contiene granulados prensados. Preferentemente,
el tamaño de los granulados está en el intervalo de 100 \mum a 2
mm, adecuadamente alrededor de 1 mm \pm 0,25 mm de dimensión
máxima.
El medicamento es preferentemente uno que se
pueda absorber por vía oral, en particular antibióticos
\beta-lactam opcionalmente en combinación con un
inhibidor de la \beta-lactamasa. Un antibiótico
preferido es la amoxicilina, por ejemplo presente como un hidrato
como el trihidrato. La amoxicilina puede usarse sola, o puede
opcionalmente usarse en combinación con otros antibióticos
\beta-lactam y/o inhibidores de la
\beta-lactamasa como el ácido clavulánico o sales
del mismo (especialmente la sal de potasio), por ejemplo en una
proporción en peso equivalente a amoxicilina: ácido clavulánico en
el intervalo 12:1 a 1:1 como alrededor de 4:1 ó 2:1. Preferentemente
la proporción de antibiótico en el comprimido es el
60-98% en peso del comprimido total, en el caso del
trihidrato de amoxicilina calculado como el peso del trihidrato.
Preferentemente las partículas de antibiótico en los granulados
están en el intervalo de tamaño de 1 \mum a 300 \mum,
especialmente 10 \mum a 200 \mum. Una distribución de tamaños
adecuada típica de las partículas de antibiótico es: > 200 \mu
5% o menos, 200-100 \mu 5-15%,
100-50 \mu 7,5-15%, < 50 \mu
70% o más.
Los almidones, como el almidón de maíz y el
almidón de arroz, la
N-vinil-2-pirrolidona
entrecruzada ("CLPVP"), sodio almidón glicolato, sodio
croscarmeloso y formaldehído - caseína, o combinaciones de éstos son
desintegrantes intragranulares adecuados. Un desintegrante
intragranular preferido es el CLPVP, por ejemplo como se
comercializa bajo las marcas registradas Poliplasdone XL y
Poliplasdone XL-10.
El granulado puede estar formado completamente de
antibiótico(s), opcionalmente en el caso de un antibiótico
\beta-lactam combinado con un inhibidor de
\beta-lactamasa y un desintegrante intragranular.
Alternativamente, particularmente cuando el granulado contiene ácido
clavulánico o una sal de éste, el granulado puede contener también
un diluyente como gel de sílice (por ejemplo Marca Registrada
Syloid). El CLPVP y el sodio almidón glicolato son desintegrantes
intragranulares adecuados para uso con antibióticos. Típicamente, la
proporción de desintegrante intragranular en el granulado puede ser
0,1-10% en peso del granulado, adecuadamente
1,0-8,0% en peso, como 1,25-3,5% en
peso. Típicamente, la proporción de un antibiótico o una combinación
de antibiótico + inhibidor de \beta-lactamasa en
el granulado puede ser 99,9-90% en peso,
adecuadamente 99-92% en peso, por ejemplo
99-95% en peso, como 98,75-96,5% en
peso del peso del granulado. Cuando el granulado contiene un
diluyente, éste puede comprender hasta el 30% en peso del granulado,
pero está convenientemente presente en una proporción en peso de 1:1
con la cantidad de ácido clavulánico o de su sal en el granulado.
Cuando el granulado contiene un diluyente, el granulado contendrá
una proporción correspondientemente inferior de antibiótico o de
combinación de antibiótico + inhibidor de
\beta-lactamasa, por ejemplo
70-99,9% en peso del granulado.
El contacto estrecho entre el antibiótico y el
desintegrante intragranular en el granulado, parece que ayuda a
mejorar la desintegración y la dispersión del granulado en contacto
con agua para liberar partículas de antibiótico del intervalo de
tamaño al que se hace referencia anteriormente, y a proporcionar
suspensiones minuciosamente dispersadas. Existen problemas asociados
con la preparación de los granulados que incluyen ácido clavulánico
o sus sales, debido a su higroscopicidad, y el granulado de la
invención facilita la fabricación.
En la formulación del comprimido, el granulado
puede adecuadamente comprender 70% o más, por ejemplo 80% o más, 90%
o más o 95% o más del peso total del comprimido de tal forma que
está presente una elevada proporción del medicamento.
El desintegrante extragranular puede ser un
desintegrante convencional por ejemplo almidones como almidón de
maíz y almidón de arroz, CLPVP, sodio almidón glicolato, sodio
croscarmeloso, celulosa microcristalina o microfina,
hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (es decir celulosa
parcialmente sustituida con grupos
2-hidroxipropilo, por ejemplo sustituida menos del
25%, preferentemente sustituida el 7-16%),
carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, resinas de intercambio
iónico tragables, formaldehído-caseína, o alginatos.
Los desintegrantes extragranulares preferidos son el CLPVP, el sodio
almidón glicolato, la celulosa microfina y el sodio croscarmeloso, y
combinaciones de éstos. Un ejemplo de una combinación de
desintegrante extragranular es una combinación de celulosa
microcristalina o microfina con sodio almidón glicolato, sodio
croscarmeloso, o CLPVP, que contiene el 80-90% en
peso de celulosa.
La proporción entre desintegrante extragranular y
el peso total del comprimido puede variar entre amplios límites, por
ejemplo 0,1-25% en peso. Por ejemplo si se usa CLPVP
o sodio almidón glicolato como desintegrante extragranular, se puede
usar adecuadamente como tal en una proporción de
0,1-5,0% en peso, adecuadamente
0,1-3,0% en peso, preferentemente
0,1-1,5% en peso del peso total del comprimido. Si
se usa celulosa o una combinación que contiene celulosa, por ejemplo
como se describe anteriormente que contiene alrededor del
80-90% en peso de celulosa, el desintegrante
extragranular puede comprender 1-25% en peso,
típicamente alrededor de 1-20% en peso del peso
total del comprimido.
Los lubricantes adecuados son los tradicionales
de la técnica, como ácidos grasos de cadena larga, como ácido
esteárico, o sales de éstos, en particular las sales de los metales
del Grupo II, como magnesio o calcio.
Un lubricante preferido es el estearato de
magnesio. Se prefiere usar una proporción de lubricante tan baja
como sea posible, por ejemplo 0,35% en peso o preferentemente
inferior, por ejemplo 0,275% o menos, por ejemplo 0,25% o menos,
preferentemente no usar lubricante en absoluto.
El granulado puede contener también un lubricante
intragranular, que se puede seleccionar de los mismos materiales que
el lubricante extragranular, como estearato de magnesio. Sin
embargo, una ventaja de la formulación del comprimido presente es
que el granulado y el comprimido no necesitan contener ningún
lubricante. Esto puede conducir a un aumento de la humectabilidad y
por tanto a un aumento de la desintegración del comprimido.
Adicionalmente, una proporción reducida de lubricante puede conducir
a un peso inferior del comprimido para una dosis dada de antibiótico
y en el caso de formulaciones dispersables puede evitar la
apariencia "embadurnada" asociada a proporciones mayores de
lubricante.
El comprimido puede incluir también excipientes
tradicionales, típicamente presentes hasta aproximadamente el 10%
del peso total del comprimido. Éstos pueden incluir agentes
saborizantes, por ejemplo saborizantes como mentol, menta, vainilla
o saborizantes de frutas, estando los agentes saborizantes presentes
típicamente hasta alrededor del 0,5-5% en peso del
comprimido completo, y endulzantes, por ejemplo aspartamo, presente
hasta alrededor de 15 mg por dosis unitaria. Los excipientes pueden
incluir también agentes colorantes, conservantes, ayudas de
suspensión y agentes de relleno como dióxido de silicio, celulosa
microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa, sorbitol, carbonato de
calcio o carbonato de magnesio. Dichos excipientes se mezclan
preferentemente con el desintegrante y el lubricante extragranular
(si están presentes). Los materiales presentes en los comprimidos
deberían tener bajo contenido de humedad libre y preferentemente
estar presecados. En algunos casos, particularmente cuando el
medicamento es un antibiótico e incluye ácido clavulánico o sus
sales, puede ser necesario incluir como excipiente un diluyente
desecante como un gel de sílice, en una proporción de
aproximadamente 1-5% del peso del antibiótico,
mezclado con el antibiótico y el desintegrante intragranular en los
granulados. El tamaño de partícula de los excipientes no parece ser
crítico pero es deseable excluir aglomerados.
El comprimido puede contener también un par
efervescente de tipo conocido, por ejemplo un ácido sólido y un
carbonato o bicarbonato de metal álcali que genera dióxido de
carbono en contacto con el agua para ayudar a la desintegración del
comprimido.
Los comprimidos pueden recubrirse de película de
una forma tradicional, por ejemplo con fines cosméticos, de
palatabilidad o de producción. Los recubrimientos adecuados incluyen
hidroxipropilcelulosa, copolímeros de acrilato y/o metacrilato,
resinas etc. Alternativamente, el recubrimiento puede ser un
recubrimiento entérico, por ejemplo que sea insoluble en jugo
gástrico acídico pero soluble en jugo digestivo alcalino. Dicho
recubrimiento permite que el antibiótico pase a través del estómago
al duodeno, desde donde es absorbido. Los recubrimientos entéricos
adecuados incluyen acetato ftalato de celulosa.
Las combinaciones preferidas de componentes para
los comprimidos de este aspecto de la invención comprenden por lo
tanto:
La invención también proporciona un procedimiento
para la fabricación de un comprimido en el que los granulados que
comprenden una mezcla compacta de al menos un medicamento como
antibiótico \beta-lactam o bien solo o en
combinación con un inhibidor de la
\beta-lactamasa, junto con un desintegrante
intragranular se mezclan con un desintegrante extragranular y
opcionalmente con un lubricante extragranular y opcionalmente con
cualquiera de los excipientes, siempre que si está presente un
lubricante, asciende a menos del 0,5% en peso de la mezcla, y la
mezcla se compacta en comprimidos.
Los antibióticos, desintegrantes intra y
extragranulares, lubricantes, excipientes, tamaños de granulado y de
partícula y las proporciones relativas de éstos adecuados y
preferidos, son los que se tratan anteriormente.
El granulado necesario para el procedimiento de
este aspecto de la invención puede hacerse en un procedimiento
adicional mezclando el medicamento en forma de polvo con el
desintegrante intragranular en estado seco y compactando la mezcla
bajo presión. En la medida en que este procedimiento adicional usa
como desintegrante intragranular CLPVP, sodio almidón glicolato,
caseína-formaldehído, sodio croscarmeloso o
combinaciones de éstos, se piensa que es nuevo, y es un aspecto
adicional de esta invención.
En este procedimiento adicional, es deseable
moler y tamizar el antibiótico para conseguir el intervalo de tamaño
de partícula deseado. También es deseable moler y tamizar el
desintegrante intragranular hasta un tamaño de partícula adecuado,
por ejemplo en el caso del CLPVP aproximadamente 30 \mu, pero el
tamaño de partícula no parece ser crítico.
La compactación de la mezcla en granulados puede
hacerse mediante medios de compactación secos tradicionales, por
ejemplo prensado, enrollamiento, extrusión por golpeado etc., y una
presión adecuada para el procedimiento de compactación es
30-200 KN, por ejemplo 35-65 KN,
preferentemente 40-50 KN. Las formulaciones de
granulado descritas anteriormente están particularmente adaptadas a
la formación mediante compactación por rodillos. Puede ser necesario
moler y tamizar la mezcla compactada después de la compactación para
conseguir una fracción del granulado de tamaño adecuado. La
compactación en comprimidos se puede llevar a cabo de una forma
tradicional, por ejemplo en una máquina de hacer comprimidos
tradicional. Como una etapa adicional opcional, los comprimidos
pueden recubrirse como se describe anteriormente.
Cuando los granulados descritos anteriormente
contienen como medicamento un antibiótico
\beta-lactam como amoxicilina en combinación con
un inhibidor de \beta-lactamasa como ácido
clavulánico o sus sales (especialmente clavulanato de potasio) se
piensa que estos granulados son nuevos y son un aspecto adicional de
esta invención. Las características adecuadas y preferidas de estos
gránulos son como se tratan anteriormente.
Los granulados descritos anteriormente pueden ser
adecuados para el uso en la preparación de otras formulaciones
farmacéuticas además de comprimidos, por ejemplo pueden
suministrarse como una formulación granulada de flujo libre en
sobres que contienen una dosis unitaria adecuada. Esto puede también
por ejemplo disolverse en agua junto con excipientes como agentes
endulzantes, espesantes, conservantes y tampones como benzoato de
sodio, acetato de sodio y citrato de sodio para hacer una
formulación de jarabe, por ejemplo para administración a niños
pequeños.
La capacidad de los granulados para formar un
compacto suelto y su rápida dispersión en contacto con el agua los
hace particularmente adecuados para uso en formulaciones
encapsuladas. Por lo tanto, en un aspecto adicional de esta
invención, se proporciona una formulación encapsulada que comprende
dichos granulados. La formulación encapsulada puede incluir
opcionalmente un lubricante extragranular, que si está presente es
adecuado en una cantidad de menos del 0,5% en peso de los
granulados, estando contenido dentro de una cápsula
farmacéutica.
El medicamento es preferentemente uno que se
pueda absorber por vía oral, en particular un antibiótico
\beta-lactam opcionalmente en combinación con un
inhibidor de la \beta-lactamasa. Los antibióticos,
inhibidores de \beta-lactamasa, desintegrante
intragranular, lubricante extragranular, los tamaños de granulado y
partícula, y las proporciones relativas de éstos adecuados y
preferidos para una formulación de cápsula son como se trata
anteriormente, excepto que una proporción preferida de lubricante es
0,1-0,5%, particularmente 0,32-0,35%
en peso del granulado.
La cápsula farmacéutica puede ser una cápsula
completamente tradicional, capaz de disolverse en el estómago para
liberar su contenido, por ejemplo hecha de gelatina.
Las formulaciones descritas anteriormente
preferentemente contienen dosis unitarias de antibiótico, por
ejemplo 375, 500, 750 ó 1000 mg de amoxicilina por comprimido o
cápsula. Los comprimidos pueden dispersarse en agua antes de la
ingestión, o pueden alternativamente mascarse o tragarse en su
totalidad.
La invención proporciona adicionalmente una
formulación farmacéutica como se describe anteriormente, para uso
como una sustancia terapéutica activa.
La invención proporciona adicionalmente una
formulación farmacéutica como se describe anteriormente, en la que
el medicamento es un antibiótico \beta-lactam
opcionalmente en combinación con un inhibidor de
\beta-lactamasa, para uso en el tratamiento de
infecciones bacterianas.
La invención proporciona adicionalmente un
procedimiento de uso de una formulación farmacéutica como se
describe anteriormente en el que el medicamento es un antibiótico
\beta-lactam opcionalmente en combinación con un
inhibidor de \beta-lactamasa en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones
bacterianas.
La invención proporciona adicionalmente un
procedimiento para tratamiento de infecciones bacterianas en
mamíferos que comprende la administración al mamífero de una
cantidad eficaz de una formulación farmacéutica como se describe
anteriormente, en la que el medicamento es un antibiótico
\beta-lactam opcionalmente en combinación con un
inhibidor de \beta-lactamasa.
La invención se describirá a continuación sólo
mediante ejemplo.
Se molió y tamizó trihidrato de amoxicilina
usando un tamiz de apertura de 0,04 ó 0,027 pulgadas
(1,0-0,7 mm), y se mezcló durante 15 minutos en una
batidora con polivinilpirrolidona entrecruzada seca con un peso
molecular de aproximadamente 1 millón y una densidad de 1,22
mg/cm^{3} (poliplasdone XL-Marca registrada),
conteniendo la mezcla 3,4% de CLPVP en peso.
La mezcla se consolidó usando un compactador de
rodillos a una presión controlada de 50KN. Las escamas compactadas
se granularon en un molino, o se granularon a través de un tamiz
equipado con una malla de 1 mm para obtener una fracción de tamaño
adecuado.
Los comprimidos se prepararon con la composición
siguiente:
Para preparar estos comprimidos, el sodio almidón
glicolato seco, el estearato de magnesio y la celulosa
microcristalina se tamizaron, después se mezclaron con el granulado
del ejemplo 1. Se añadió entonces el aspartamo, y este preparado se
mezcló entonces hasta que se hizo homogéneo (5 minutos). El
preparado se compactó entonces en comprimidos en una máquina de
hacer comprimidos tradicional.
Se preparó un granulado usando un procedimiento
idéntico al ejemplo 1, que comprendía 97% en peso de trihidrato de
amoxicilina y 3% en peso de poliplasdone XL, y usando una presión
controlada de 40-50 KN.
Los comprimidos se prepararon con la composición
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar estos comprimidos, el sabor seco,
el aspartamo, el estearato de magnesio y un peso de CLPVP
(poliplasdone XL) que corresponde a 0,78% en peso del peso total del
preparado, se mezclaron durante 5 minutos con el granulado del
ejemplo 3 para dar el % en peso indicado anteriormente. La mezcla se
compactó entonces en comprimidos en una máquina de hacer comprimidos
tradicional.
Los comprimidos típicos de este ejemplo que
contenían 750 mg de amoxicilina como trihidrato tenían las
siguientes características:
\vskip1.000000\baselineskip
Peso: | 925 mg \pm 5% |
Dureza: | > 16 KP |
Tiempo de dispersión en agua: | < 1 minuto |
Friabilidad: | < 1% |
Presentación: | Comprimidos ovales, 17 x 10 x 7 mm |
Se preparó un granulado usando un procedimiento
idéntico al del ejemplo 1, que comprendía 97,12% en peso de
trihidrato de amoxicilina junto con 2,88% en peso de sodio almidón
glicolato (como "Primogel") como desintegrante
intragranular.
Los comprimidos se prepararon con la composición
siguiente:
Para preparar estos comprimidos, el granulado del
ejemplo 5 se tamizó usando un tamiz de 1 mm, y se mezcló después con
cantidades apropiadas del estearato de magnesio (lubricante) y
celulosa microcristalina, mezclando durante 15 minutos. La mezcla se
compactó entonces para formar comprimidos con las siguientes
características:
Peso: | 950 mg |
Dureza: | 12-16 KP |
Tiempo de dispersión en agua: | 10-15 segundos (37ºC) |
20-25 segundos (20ºC) |
Estos comprimidos podrían suministrarse en el
estado sin recubrir descrito anteriormente para la dispersión en
agua antes de tragarlos, o podrían recubrirse con película para
tragarlos.
El granulado del ejemplo 3 se preparó en un
compacto suelto bajo presión suave junto con una cantidad de
lubricante de estearato de magnesio hasta el total de 0,34% en peso
del compacto total. Este compacto suelto se encerró en cápsulas de
gelatina que contenían la siguiente mezcla:
Componente | Peso mg | Peso % |
Trihidrato de amoxicilina: | 573,91^{1} | 96,8 |
CLPVP: | 17 | 2,9 |
Estearato de magnesio: | 2 | 0,34 |
(1) corresponde a 500 mg de ácido libre de amoxicilina |
Los gránulos se hicieron de una forma idéntica a
los del ejemplo 1, es decir, moliendo y tamizando los componentes de
los granulados, seguido por la compactación por rodillos (50 KN) y
granulación. Los gránulos podrían prepararse en una mezcla adecuada
para una presentación en sobres con los excipientes
extragranulares.
El granulado de este ejemplo podría suministrarse
en un sobre conteniendo pesos apropiados de
amoxicilina/clavu-
lanato, y es también adecuado para prepararse en formulaciones de jarabe. Por ejemplo los pesos citados pueden prepararse en 60 ml para producir un jarabe de 156,25 mg/5 ml o el doble de los pesos citados pueden prepararse en 60 ml para producir un jarabe de 312,5mg.5ml. Estos jarabes no contienen ningún azúcar añadido.
lanato, y es también adecuado para prepararse en formulaciones de jarabe. Por ejemplo los pesos citados pueden prepararse en 60 ml para producir un jarabe de 156,25 mg/5 ml o el doble de los pesos citados pueden prepararse en 60 ml para producir un jarabe de 312,5mg.5ml. Estos jarabes no contienen ningún azúcar añadido.
Los gránulos se preparan usando este preparado de
forma idéntica a la del ejemplo 8. Estos gránulos son adecuados para
suministrar en un sobre, junto con sabor y sacarosa en las
proporciones citadas a continuación para la cantidad de gránulos por
sobre citada anteriormente:
Sabor seco de limón | 136,0 mg |
Sabor seco de fresa | 44,0 mg |
Sabor seco de melocotón | 34,0 mg |
Sacarosa | Hasta 3500 mg |
Los sobres que contienen otros pesos de
amoxicilina, por ejemplo 250 ó 125 podrían prepararse usando
cantidades proporcionales de los pesos citados y prepararse hasta un
peso total de 1750 mg con sacarosa.
Los gránulos se preparan usando este preparado de
forma idéntica a la del ejemplo 8. El sabor, la poliplasdone XL, el
colorante y el estearato de magnesio se tamizaron y después se
mezclaron con el granulado. El aspartamo se añadió entonces, y este
preparado se compactó entonces en comprimidos en una máquina de
hacer comprimidos tradicional. Este comprimido contiene 625,0 mg de
la combinación de amoxicilina: clavulanato, y las cantidades usadas
se pueden dividir a la mitad para preparar un comprimido que
contenga 312,5 mg.
Los comprimidos se hicieron a partir de este
preparado usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 10.
El granulado se preparó usando el procedimiento
del ejemplo 8. Esta formulación podría suministrarse en un sobre, o
podría hacerse en un jarabe, por ejemplo en concentraciones de
3561,6 mg/60 ml o 7123,2 mg/60 ml o 7123,2 mg/60 ml (\approx156,25
y 312,5 mg amoxicilina: clavulanato/ 5 ml respectivamente). Para
ajustar el jarabe a una viscosidad y pH adecuados, se pueden usar
aerosil 200, ácido succínico y/o metocel E - 15 (seco).
El granulado se preparó usando el procedimiento
del ejemplo 8 y se mezcló entonces con los otros excipientes.
El granulado se preparó usando el procedimiento
del ejemplo 9. Los demás excipientes excepto el aspartamo se
tamizaron y mezclaron, después se mezclaron con el granulado.
Entonces se añadió el aspartamo, y este preparado se compactó
entonces en comprimidos en una máquina de hacer comprimidos
tradicional. Este comprimido contenía 625 mg de la mezcla
amoxicilina: clavulanato. Se podrían formular comprimidos de
diferentes concentraciones proporcionalmente, por ejemplo que
contengan 1000, 375 ó 312,5 mg de la combinación de amoxicilina:
clavulanato.
El comprimido se hizo de una forma idéntica a la
del ejemplo 14.
Los pesos y proporciones relativas de los
componentes de los ejemplos 1 a 15 podrían variarse alrededor de las
cifras citadas, pero adecuadamente están dentro del \pm 10% de los
citados, deseablemente dentro del \pm 5%, especialmente \pm
2,5%.
Claims (14)
1. Un procedimiento para preparar granulados
farmacéuticos formados por amoxicilina y del 0,1 al 10% en peso del
granulado por un desintegrante intragranular seleccionado de CLPVP o
sodio almidón glicolato; procedimiento que comprende compactar los
ingredientes del granulado usando un compactador de rodillos.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que, en el granulado, la amoxicilina está presente como
trihidrato de amoxicilina.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2
en el que el desintegrante intragranular está presente en el
intervalo de 1,25 a 3,5% en peso.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que la proporción de amoxicilina
en el granulado es de 92 a 99% en peso.
5. Un granulado farmacéutico obtenido mediante un
procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una formulación de comprimido farmacéutico que
comprende granulados según cualquier reivindicación 5, que comprende
adicionalmente un desintegrante extragranular y opcionalmente un
lubricante extragranular de tal forma que la cantidad de lubricante
es desde 0 a 0,35% en peso del comprimido total.
7. Una formulación de comprimido según la
reivindicación 6 en la que el granulado comprende el 70% en peso o
más del peso del comprimido.
8. Una formulación de comprimido según la
reivindicación 6 ó 7 en la que la cantidad de lubricante es desde 0
hasta 0,275% en peso del comprimido total.
9. Una formulación de comprimido según una
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en la que la proporción de
desintegrante extragranular en el comprimido es entre
0,1-25% en peso del peso total del comprimido.
10. Una formulación farmacéutica que comprende
granulados según la reivindicación 5 que es una formulación
encapsulada.
11. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10 que comprende 1000, 750, 375 ó 500 mg de
amoxicilina por comprimido o cápsula.
12. Una formulación farmacéutica que comprende
granulados según la reivindicación 5 que son de flujo libre y que se
suministran en un sobre.
13. Un procedimiento para preparar una
formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12 que
comprende mezclar granulados según la reivindicación 5 con
excipientes extragranulares adicionales.
14. El uso de granulados según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para
tratar infecciones bacterianas.
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