ES2235210T3 - Granulados farmaceuticos que contienen un desintegrante intragranular. - Google Patents

Granulados farmaceuticos que contienen un desintegrante intragranular.

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ES2235210T3 ES97200653T ES97200653T ES2235210T3 ES 2235210 T3 ES2235210 T3 ES 2235210T3 ES 97200653 T ES97200653 T ES 97200653T ES 97200653 T ES97200653 T ES 97200653T ES 2235210 T3 ES2235210 T3 ES 2235210T3
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Laboratorios Beecham SA
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Abstract

FORMULACIONES EN COMPRIMIDO CON UNA ESTRUCTURA QUE TIENE GRANULADOS COMPACTOS DE UNA MEZCLA DE UN MEDICAMENTO Y UN DESINTEGRANTE INTRAGRANULAR, SIENDO COMPACTADOS LOS GRANULADOS DE FORMA CONJUNTA EN UN COMPRIMIDO CON UN DESINTEGRANTE EXTRAGRANULAR, UN LUBRICANTES EXTRA-GRANULAR Y EXCIPIENTES.

Description

Granulados farmacéuticos que contienen un desintegrante intragranular.
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para administración por vía oral en el tratamiento de infecciones bacterianas, y a procedimientos para la fabricación de dichas formulaciones.
Es conocido el proporcionar formulaciones para administración por vía oral en forma de gránulos o comprimidos dispersables en agua que pueden tragarse o dispersarse en agua antes de tragarlos.
En un procedimiento conocido de fabricación de comprimidos, se prepara un intermedio granulado que comprende un desintegrante intragranular y un material activo como un antibiótico. Este granulado se mezcla entonces con un desintegrante intergranular (y de forma opcional otros aditivos que incluyen un lubricante) y se compacta en comprimidos. Dicho procedimiento, comprimidos y granulado se describen por ejemplo en los documentos EP 0281200A, CA 1199871 y JP 3240023A.
Es deseable que dichas formulaciones sólidas se dispersen rápidamente al sumergirlas en agua, por ejemplo mediante la rápida desintegración de los comprimidos.
Se han descubierto ahora nuevas formulaciones que ayudan a conseguir algunos de los aspectos deseables mencionados anteriormente.
La invención por lo tanto proporciona una formulación de comprimido que tiene una estructura que comprende granulados compactados; comprendiendo los granulados al menos un medicamento compactado opcionalmente junto con un desintegrante intragranular; estando los granulados compactados juntos en forma de comprimido junto con un desintegrante extragranular y opcionalmente también junto con un lubricante extragranular, con la condición de que si está presente un lubricante, la cantidad de lubricante es menos del 0,5% en peso del comprimido total.
En los comprimidos de esta invención, los granulados pueden estar en un estado prensado que resulta de la compactación del comprimido, y por consiguiente pueden no tener enlaces discretos, o pueden subdividirse o romperse en granulados más pequeños. La invención pretende incluir comprimidos que tienen una estructura que contiene granulados prensados. Preferentemente, el tamaño de los granulados está en el intervalo de 100 \mum a 2 mm, adecuadamente alrededor de 1 mm \pm 0,25 mm de dimensión máxima.
El medicamento es preferentemente uno que se pueda absorber por vía oral, en particular antibióticos \beta-lactam opcionalmente en combinación con un inhibidor de la \beta-lactamasa. Un antibiótico preferido es la amoxicilina, por ejemplo presente como un hidrato como el trihidrato. La amoxicilina puede usarse sola, o puede opcionalmente usarse en combinación con otros antibióticos \beta-lactam y/o inhibidores de la \beta-lactamasa como el ácido clavulánico o sales del mismo (especialmente la sal de potasio), por ejemplo en una proporción en peso equivalente a amoxicilina: ácido clavulánico en el intervalo 12:1 a 1:1 como alrededor de 4:1 ó 2:1. Preferentemente la proporción de antibiótico en el comprimido es el 60-98% en peso del comprimido total, en el caso del trihidrato de amoxicilina calculado como el peso del trihidrato. Preferentemente las partículas de antibiótico en los granulados están en el intervalo de tamaño de 1 \mum a 300 \mum, especialmente 10 \mum a 200 \mum. Una distribución de tamaños adecuada típica de las partículas de antibiótico es: > 200 \mu 5% o menos, 200-100 \mu 5-15%, 100-50 \mu 7,5-15%, < 50 \mu 70% o más.
Los almidones, como el almidón de maíz y el almidón de arroz, la N-vinil-2-pirrolidona entrecruzada ("CLPVP"), sodio almidón glicolato, sodio croscarmeloso y formaldehído - caseína, o combinaciones de éstos son desintegrantes intragranulares adecuados. Un desintegrante intragranular preferido es el CLPVP, por ejemplo como se comercializa bajo las marcas registradas Poliplasdone XL y Poliplasdone XL-10.
El granulado puede estar formado completamente de antibiótico(s), opcionalmente en el caso de un antibiótico \beta-lactam combinado con un inhibidor de \beta-lactamasa y un desintegrante intragranular. Alternativamente, particularmente cuando el granulado contiene ácido clavulánico o una sal de éste, el granulado puede contener también un diluyente como gel de sílice (por ejemplo Marca Registrada Syloid). El CLPVP y el sodio almidón glicolato son desintegrantes intragranulares adecuados para uso con antibióticos. Típicamente, la proporción de desintegrante intragranular en el granulado puede ser 0,1-10% en peso del granulado, adecuadamente 1,0-8,0% en peso, como 1,25-3,5% en peso. Típicamente, la proporción de un antibiótico o una combinación de antibiótico + inhibidor de \beta-lactamasa en el granulado puede ser 99,9-90% en peso, adecuadamente 99-92% en peso, por ejemplo 99-95% en peso, como 98,75-96,5% en peso del peso del granulado. Cuando el granulado contiene un diluyente, éste puede comprender hasta el 30% en peso del granulado, pero está convenientemente presente en una proporción en peso de 1:1 con la cantidad de ácido clavulánico o de su sal en el granulado. Cuando el granulado contiene un diluyente, el granulado contendrá una proporción correspondientemente inferior de antibiótico o de combinación de antibiótico + inhibidor de \beta-lactamasa, por ejemplo 70-99,9% en peso del granulado.
El contacto estrecho entre el antibiótico y el desintegrante intragranular en el granulado, parece que ayuda a mejorar la desintegración y la dispersión del granulado en contacto con agua para liberar partículas de antibiótico del intervalo de tamaño al que se hace referencia anteriormente, y a proporcionar suspensiones minuciosamente dispersadas. Existen problemas asociados con la preparación de los granulados que incluyen ácido clavulánico o sus sales, debido a su higroscopicidad, y el granulado de la invención facilita la fabricación.
En la formulación del comprimido, el granulado puede adecuadamente comprender 70% o más, por ejemplo 80% o más, 90% o más o 95% o más del peso total del comprimido de tal forma que está presente una elevada proporción del medicamento.
El desintegrante extragranular puede ser un desintegrante convencional por ejemplo almidones como almidón de maíz y almidón de arroz, CLPVP, sodio almidón glicolato, sodio croscarmeloso, celulosa microcristalina o microfina, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (es decir celulosa parcialmente sustituida con grupos 2-hidroxipropilo, por ejemplo sustituida menos del 25%, preferentemente sustituida el 7-16%), carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, resinas de intercambio iónico tragables, formaldehído-caseína, o alginatos. Los desintegrantes extragranulares preferidos son el CLPVP, el sodio almidón glicolato, la celulosa microfina y el sodio croscarmeloso, y combinaciones de éstos. Un ejemplo de una combinación de desintegrante extragranular es una combinación de celulosa microcristalina o microfina con sodio almidón glicolato, sodio croscarmeloso, o CLPVP, que contiene el 80-90% en peso de celulosa.
La proporción entre desintegrante extragranular y el peso total del comprimido puede variar entre amplios límites, por ejemplo 0,1-25% en peso. Por ejemplo si se usa CLPVP o sodio almidón glicolato como desintegrante extragranular, se puede usar adecuadamente como tal en una proporción de 0,1-5,0% en peso, adecuadamente 0,1-3,0% en peso, preferentemente 0,1-1,5% en peso del peso total del comprimido. Si se usa celulosa o una combinación que contiene celulosa, por ejemplo como se describe anteriormente que contiene alrededor del 80-90% en peso de celulosa, el desintegrante extragranular puede comprender 1-25% en peso, típicamente alrededor de 1-20% en peso del peso total del comprimido.
Los lubricantes adecuados son los tradicionales de la técnica, como ácidos grasos de cadena larga, como ácido esteárico, o sales de éstos, en particular las sales de los metales del Grupo II, como magnesio o calcio.
Un lubricante preferido es el estearato de magnesio. Se prefiere usar una proporción de lubricante tan baja como sea posible, por ejemplo 0,35% en peso o preferentemente inferior, por ejemplo 0,275% o menos, por ejemplo 0,25% o menos, preferentemente no usar lubricante en absoluto.
El granulado puede contener también un lubricante intragranular, que se puede seleccionar de los mismos materiales que el lubricante extragranular, como estearato de magnesio. Sin embargo, una ventaja de la formulación del comprimido presente es que el granulado y el comprimido no necesitan contener ningún lubricante. Esto puede conducir a un aumento de la humectabilidad y por tanto a un aumento de la desintegración del comprimido. Adicionalmente, una proporción reducida de lubricante puede conducir a un peso inferior del comprimido para una dosis dada de antibiótico y en el caso de formulaciones dispersables puede evitar la apariencia "embadurnada" asociada a proporciones mayores de lubricante.
El comprimido puede incluir también excipientes tradicionales, típicamente presentes hasta aproximadamente el 10% del peso total del comprimido. Éstos pueden incluir agentes saborizantes, por ejemplo saborizantes como mentol, menta, vainilla o saborizantes de frutas, estando los agentes saborizantes presentes típicamente hasta alrededor del 0,5-5% en peso del comprimido completo, y endulzantes, por ejemplo aspartamo, presente hasta alrededor de 15 mg por dosis unitaria. Los excipientes pueden incluir también agentes colorantes, conservantes, ayudas de suspensión y agentes de relleno como dióxido de silicio, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa, sorbitol, carbonato de calcio o carbonato de magnesio. Dichos excipientes se mezclan preferentemente con el desintegrante y el lubricante extragranular (si están presentes). Los materiales presentes en los comprimidos deberían tener bajo contenido de humedad libre y preferentemente estar presecados. En algunos casos, particularmente cuando el medicamento es un antibiótico e incluye ácido clavulánico o sus sales, puede ser necesario incluir como excipiente un diluyente desecante como un gel de sílice, en una proporción de aproximadamente 1-5% del peso del antibiótico, mezclado con el antibiótico y el desintegrante intragranular en los granulados. El tamaño de partícula de los excipientes no parece ser crítico pero es deseable excluir aglomerados.
El comprimido puede contener también un par efervescente de tipo conocido, por ejemplo un ácido sólido y un carbonato o bicarbonato de metal álcali que genera dióxido de carbono en contacto con el agua para ayudar a la desintegración del comprimido.
Los comprimidos pueden recubrirse de película de una forma tradicional, por ejemplo con fines cosméticos, de palatabilidad o de producción. Los recubrimientos adecuados incluyen hidroxipropilcelulosa, copolímeros de acrilato y/o metacrilato, resinas etc. Alternativamente, el recubrimiento puede ser un recubrimiento entérico, por ejemplo que sea insoluble en jugo gástrico acídico pero soluble en jugo digestivo alcalino. Dicho recubrimiento permite que el antibiótico pase a través del estómago al duodeno, desde donde es absorbido. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen acetato ftalato de celulosa.
Las combinaciones preferidas de componentes para los comprimidos de este aspecto de la invención comprenden por lo tanto:
1
La invención también proporciona un procedimiento para la fabricación de un comprimido en el que los granulados que comprenden una mezcla compacta de al menos un medicamento como antibiótico \beta-lactam o bien solo o en combinación con un inhibidor de la \beta-lactamasa, junto con un desintegrante intragranular se mezclan con un desintegrante extragranular y opcionalmente con un lubricante extragranular y opcionalmente con cualquiera de los excipientes, siempre que si está presente un lubricante, asciende a menos del 0,5% en peso de la mezcla, y la mezcla se compacta en comprimidos.
Los antibióticos, desintegrantes intra y extragranulares, lubricantes, excipientes, tamaños de granulado y de partícula y las proporciones relativas de éstos adecuados y preferidos, son los que se tratan anteriormente.
El granulado necesario para el procedimiento de este aspecto de la invención puede hacerse en un procedimiento adicional mezclando el medicamento en forma de polvo con el desintegrante intragranular en estado seco y compactando la mezcla bajo presión. En la medida en que este procedimiento adicional usa como desintegrante intragranular CLPVP, sodio almidón glicolato, caseína-formaldehído, sodio croscarmeloso o combinaciones de éstos, se piensa que es nuevo, y es un aspecto adicional de esta invención.
En este procedimiento adicional, es deseable moler y tamizar el antibiótico para conseguir el intervalo de tamaño de partícula deseado. También es deseable moler y tamizar el desintegrante intragranular hasta un tamaño de partícula adecuado, por ejemplo en el caso del CLPVP aproximadamente 30 \mu, pero el tamaño de partícula no parece ser crítico.
La compactación de la mezcla en granulados puede hacerse mediante medios de compactación secos tradicionales, por ejemplo prensado, enrollamiento, extrusión por golpeado etc., y una presión adecuada para el procedimiento de compactación es 30-200 KN, por ejemplo 35-65 KN, preferentemente 40-50 KN. Las formulaciones de granulado descritas anteriormente están particularmente adaptadas a la formación mediante compactación por rodillos. Puede ser necesario moler y tamizar la mezcla compactada después de la compactación para conseguir una fracción del granulado de tamaño adecuado. La compactación en comprimidos se puede llevar a cabo de una forma tradicional, por ejemplo en una máquina de hacer comprimidos tradicional. Como una etapa adicional opcional, los comprimidos pueden recubrirse como se describe anteriormente.
Cuando los granulados descritos anteriormente contienen como medicamento un antibiótico \beta-lactam como amoxicilina en combinación con un inhibidor de \beta-lactamasa como ácido clavulánico o sus sales (especialmente clavulanato de potasio) se piensa que estos granulados son nuevos y son un aspecto adicional de esta invención. Las características adecuadas y preferidas de estos gránulos son como se tratan anteriormente.
Los granulados descritos anteriormente pueden ser adecuados para el uso en la preparación de otras formulaciones farmacéuticas además de comprimidos, por ejemplo pueden suministrarse como una formulación granulada de flujo libre en sobres que contienen una dosis unitaria adecuada. Esto puede también por ejemplo disolverse en agua junto con excipientes como agentes endulzantes, espesantes, conservantes y tampones como benzoato de sodio, acetato de sodio y citrato de sodio para hacer una formulación de jarabe, por ejemplo para administración a niños pequeños.
La capacidad de los granulados para formar un compacto suelto y su rápida dispersión en contacto con el agua los hace particularmente adecuados para uso en formulaciones encapsuladas. Por lo tanto, en un aspecto adicional de esta invención, se proporciona una formulación encapsulada que comprende dichos granulados. La formulación encapsulada puede incluir opcionalmente un lubricante extragranular, que si está presente es adecuado en una cantidad de menos del 0,5% en peso de los granulados, estando contenido dentro de una cápsula farmacéutica.
El medicamento es preferentemente uno que se pueda absorber por vía oral, en particular un antibiótico \beta-lactam opcionalmente en combinación con un inhibidor de la \beta-lactamasa. Los antibióticos, inhibidores de \beta-lactamasa, desintegrante intragranular, lubricante extragranular, los tamaños de granulado y partícula, y las proporciones relativas de éstos adecuados y preferidos para una formulación de cápsula son como se trata anteriormente, excepto que una proporción preferida de lubricante es 0,1-0,5%, particularmente 0,32-0,35% en peso del granulado.
La cápsula farmacéutica puede ser una cápsula completamente tradicional, capaz de disolverse en el estómago para liberar su contenido, por ejemplo hecha de gelatina.
Las formulaciones descritas anteriormente preferentemente contienen dosis unitarias de antibiótico, por ejemplo 375, 500, 750 ó 1000 mg de amoxicilina por comprimido o cápsula. Los comprimidos pueden dispersarse en agua antes de la ingestión, o pueden alternativamente mascarse o tragarse en su totalidad.
La invención proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica como se describe anteriormente, para uso como una sustancia terapéutica activa.
La invención proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica como se describe anteriormente, en la que el medicamento es un antibiótico \beta-lactam opcionalmente en combinación con un inhibidor de \beta-lactamasa, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
La invención proporciona adicionalmente un procedimiento de uso de una formulación farmacéutica como se describe anteriormente en el que el medicamento es un antibiótico \beta-lactam opcionalmente en combinación con un inhibidor de \beta-lactamasa en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
La invención proporciona adicionalmente un procedimiento para tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos que comprende la administración al mamífero de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica como se describe anteriormente, en la que el medicamento es un antibiótico \beta-lactam opcionalmente en combinación con un inhibidor de \beta-lactamasa.
La invención se describirá a continuación sólo mediante ejemplo.
Ejemplo 1 Granulado
Se molió y tamizó trihidrato de amoxicilina usando un tamiz de apertura de 0,04 ó 0,027 pulgadas (1,0-0,7 mm), y se mezcló durante 15 minutos en una batidora con polivinilpirrolidona entrecruzada seca con un peso molecular de aproximadamente 1 millón y una densidad de 1,22 mg/cm^{3} (poliplasdone XL-Marca registrada), conteniendo la mezcla 3,4% de CLPVP en peso.
La mezcla se consolidó usando un compactador de rodillos a una presión controlada de 50KN. Las escamas compactadas se granularon en un molino, o se granularon a través de un tamiz equipado con una malla de 1 mm para obtener una fracción de tamaño adecuado.
Ejemplo 2 Comprimido
Los comprimidos se prepararon con la composición siguiente:
2
Para preparar estos comprimidos, el sodio almidón glicolato seco, el estearato de magnesio y la celulosa microcristalina se tamizaron, después se mezclaron con el granulado del ejemplo 1. Se añadió entonces el aspartamo, y este preparado se mezcló entonces hasta que se hizo homogéneo (5 minutos). El preparado se compactó entonces en comprimidos en una máquina de hacer comprimidos tradicional.
Ejemplo 3 Granulado
Se preparó un granulado usando un procedimiento idéntico al ejemplo 1, que comprendía 97% en peso de trihidrato de amoxicilina y 3% en peso de poliplasdone XL, y usando una presión controlada de 40-50 KN.
Ejemplo 4 Comprimido
Los comprimidos se prepararon con la composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
3
Para preparar estos comprimidos, el sabor seco, el aspartamo, el estearato de magnesio y un peso de CLPVP (poliplasdone XL) que corresponde a 0,78% en peso del peso total del preparado, se mezclaron durante 5 minutos con el granulado del ejemplo 3 para dar el % en peso indicado anteriormente. La mezcla se compactó entonces en comprimidos en una máquina de hacer comprimidos tradicional.
Los comprimidos típicos de este ejemplo que contenían 750 mg de amoxicilina como trihidrato tenían las siguientes características:
\vskip1.000000\baselineskip
Peso: 925 mg \pm 5%
Dureza: > 16 KP
Tiempo de dispersión en agua: < 1 minuto
Friabilidad: < 1%
Presentación: Comprimidos ovales, 17 x 10 x 7 mm
Ejemplo 5 Granulado
Se preparó un granulado usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 1, que comprendía 97,12% en peso de trihidrato de amoxicilina junto con 2,88% en peso de sodio almidón glicolato (como "Primogel") como desintegrante intragranular.
Ejemplo 6 Comprimido
Los comprimidos se prepararon con la composición siguiente:
4
Para preparar estos comprimidos, el granulado del ejemplo 5 se tamizó usando un tamiz de 1 mm, y se mezcló después con cantidades apropiadas del estearato de magnesio (lubricante) y celulosa microcristalina, mezclando durante 15 minutos. La mezcla se compactó entonces para formar comprimidos con las siguientes características:
Peso: 950 mg
Dureza: 12-16 KP
Tiempo de dispersión en agua: 10-15 segundos (37ºC)
20-25 segundos (20ºC)
Estos comprimidos podrían suministrarse en el estado sin recubrir descrito anteriormente para la dispersión en agua antes de tragarlos, o podrían recubrirse con película para tragarlos.
Ejemplo 7 Formulación encapsulada
El granulado del ejemplo 3 se preparó en un compacto suelto bajo presión suave junto con una cantidad de lubricante de estearato de magnesio hasta el total de 0,34% en peso del compacto total. Este compacto suelto se encerró en cápsulas de gelatina que contenían la siguiente mezcla:
Componente Peso mg Peso %
Trihidrato de amoxicilina: 573,91^{1} 96,8
CLPVP: 17 2,9
Estearato de magnesio: 2 0,34
(1) corresponde a 500 mg de ácido libre de amoxicilina
Ejemplo 8 Formulación en sobres
5
Los gránulos se hicieron de una forma idéntica a los del ejemplo 1, es decir, moliendo y tamizando los componentes de los granulados, seguido por la compactación por rodillos (50 KN) y granulación. Los gránulos podrían prepararse en una mezcla adecuada para una presentación en sobres con los excipientes extragranulares.
El granulado de este ejemplo podría suministrarse en un sobre conteniendo pesos apropiados de amoxicilina/clavu-
lanato, y es también adecuado para prepararse en formulaciones de jarabe. Por ejemplo los pesos citados pueden prepararse en 60 ml para producir un jarabe de 156,25 mg/5 ml o el doble de los pesos citados pueden prepararse en 60 ml para producir un jarabe de 312,5mg.5ml. Estos jarabes no contienen ningún azúcar añadido.
Ejemplo 9 Granulado
6
Los gránulos se preparan usando este preparado de forma idéntica a la del ejemplo 8. Estos gránulos son adecuados para suministrar en un sobre, junto con sabor y sacarosa en las proporciones citadas a continuación para la cantidad de gránulos por sobre citada anteriormente:
Sabor seco de limón 136,0 mg
Sabor seco de fresa 44,0 mg
Sabor seco de melocotón 34,0 mg
Sacarosa Hasta 3500 mg
Los sobres que contienen otros pesos de amoxicilina, por ejemplo 250 ó 125 podrían prepararse usando cantidades proporcionales de los pesos citados y prepararse hasta un peso total de 1750 mg con sacarosa.
Ejemplo 10 Comprimido
7
Los gránulos se preparan usando este preparado de forma idéntica a la del ejemplo 8. El sabor, la poliplasdone XL, el colorante y el estearato de magnesio se tamizaron y después se mezclaron con el granulado. El aspartamo se añadió entonces, y este preparado se compactó entonces en comprimidos en una máquina de hacer comprimidos tradicional. Este comprimido contiene 625,0 mg de la combinación de amoxicilina: clavulanato, y las cantidades usadas se pueden dividir a la mitad para preparar un comprimido que contenga 312,5 mg.
Ejemplo 11 Comprimido
8
Los comprimidos se hicieron a partir de este preparado usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 10.
Ejemplo 12 Formulaciones de Sobre o Jarabe
9
El granulado se preparó usando el procedimiento del ejemplo 8. Esta formulación podría suministrarse en un sobre, o podría hacerse en un jarabe, por ejemplo en concentraciones de 3561,6 mg/60 ml o 7123,2 mg/60 ml o 7123,2 mg/60 ml (\approx156,25 y 312,5 mg amoxicilina: clavulanato/ 5 ml respectivamente). Para ajustar el jarabe a una viscosidad y pH adecuados, se pueden usar aerosil 200, ácido succínico y/o metocel E - 15 (seco).
Ejemplo 13 Formulación en Sobres
10
El granulado se preparó usando el procedimiento del ejemplo 8 y se mezcló entonces con los otros excipientes.
Ejemplo 14 Formulación de Comprimido
11
El granulado se preparó usando el procedimiento del ejemplo 9. Los demás excipientes excepto el aspartamo se tamizaron y mezclaron, después se mezclaron con el granulado. Entonces se añadió el aspartamo, y este preparado se compactó entonces en comprimidos en una máquina de hacer comprimidos tradicional. Este comprimido contenía 625 mg de la mezcla amoxicilina: clavulanato. Se podrían formular comprimidos de diferentes concentraciones proporcionalmente, por ejemplo que contengan 1000, 375 ó 312,5 mg de la combinación de amoxicilina: clavulanato.
Ejemplo 15 Formulación de Comprimidos
12
El comprimido se hizo de una forma idéntica a la del ejemplo 14.
Los pesos y proporciones relativas de los componentes de los ejemplos 1 a 15 podrían variarse alrededor de las cifras citadas, pero adecuadamente están dentro del \pm 10% de los citados, deseablemente dentro del \pm 5%, especialmente \pm 2,5%.

Claims (14)

1. Un procedimiento para preparar granulados farmacéuticos formados por amoxicilina y del 0,1 al 10% en peso del granulado por un desintegrante intragranular seleccionado de CLPVP o sodio almidón glicolato; procedimiento que comprende compactar los ingredientes del granulado usando un compactador de rodillos.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que, en el granulado, la amoxicilina está presente como trihidrato de amoxicilina.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2 en el que el desintegrante intragranular está presente en el intervalo de 1,25 a 3,5% en peso.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la proporción de amoxicilina en el granulado es de 92 a 99% en peso.
5. Un granulado farmacéutico obtenido mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una formulación de comprimido farmacéutico que comprende granulados según cualquier reivindicación 5, que comprende adicionalmente un desintegrante extragranular y opcionalmente un lubricante extragranular de tal forma que la cantidad de lubricante es desde 0 a 0,35% en peso del comprimido total.
7. Una formulación de comprimido según la reivindicación 6 en la que el granulado comprende el 70% en peso o más del peso del comprimido.
8. Una formulación de comprimido según la reivindicación 6 ó 7 en la que la cantidad de lubricante es desde 0 hasta 0,275% en peso del comprimido total.
9. Una formulación de comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en la que la proporción de desintegrante extragranular en el comprimido es entre 0,1-25% en peso del peso total del comprimido.
10. Una formulación farmacéutica que comprende granulados según la reivindicación 5 que es una formulación encapsulada.
11. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 que comprende 1000, 750, 375 ó 500 mg de amoxicilina por comprimido o cápsula.
12. Una formulación farmacéutica que comprende granulados según la reivindicación 5 que son de flujo libre y que se suministran en un sobre.
13. Un procedimiento para preparar una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12 que comprende mezclar granulados según la reivindicación 5 con excipientes extragranulares adicionales.
14. El uso de granulados según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para tratar infecciones bacterianas.
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