SI9200080A - Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo stisnjene granulate zdravila - Google Patents

Abstract

Tabletne oblike, ki imajo strukturo katera vsebuje stisnjene granulate zmesi zdravilne učinkovine in granularnega dezintegratorja, ki deluje znotraj zrnca, granulati, ki so stisnjeni skupaj v tableto z granularnim dezintegratorjem, ki deluje izven zrnca in po izbiri z granularnim lubrikatorjem, ki deluje izven zrnca in ekscipienti. Izum s tem zagotavlja farmacevtske tablete, ki se hitro dezintegrirajo in zahtevajo zmanjšano količino lubrikatorja za stiskanje.

Description

FARMACEVTSKI SESTAVKI, KI VSEBUJEJO STISNJENE GRANULATE ZDRAVILA

Ta izum se nanaša na farmacevtske oblike za oralno dajanje pri zdravljenju bakterijskih infekcij, in na postopke za pridobivanje takih oblik.

Znano je pridobivanje oblik za oralno dajanje v obliki granul, ki se lahko dispergirajo v vodi ali pa tablet, ki se lahko pogoltnejo ali dispergirajo v vodi pred goltanjem.

V eni od znanih metod za izdelovanje tablet se pripravlja vmesni granulat, ki vsebuje granularni dezintegrator, ki deluje znotraj zrnca in aktivno snov kot je neki antibiotik. Ta granulat se nato meša z intergranularnim dezintegrator jem (in na izbiro z drugimi aditivi, vključujoč lubrikator) in komprimira v tablete. Tak proces, tablete in granulati so, na primer, opisani v EP 0281200A, CA 1199871 in JP 3240023A.

Zaželeno je, da se taka trdna oblika hitro dispergira ko se potopi v vodi, na primer z hitro dezintegracijo tablet .

Sedaj so odkrite nove oblike, ki pomagajo pri doseganju nekih od zgoraj omenjenih želenih lastnosti.

Izum zato omogoča izdelovanje tablet, ki imajo strukturo, ki vsebuje kompaktne granule; granulatov, ki vsebujejo najmanj eno kompaktno zdravilo na izbiro skupaj z enim granularnim dezintegratorjem, ki deluje znotraj zrnca; granulatov, ki se skupaj stiskajo v obliko tablet skupaj z granularnim dezintegratorjem, ki deluje zunaj zrnca in na izbiro tudi skupaj z granularnim lubrikatorjem, ki deluje zunaj zrnca, če je priskrbljeno da je, če je prisoten lubrikator, njegova količina manjša od 0,5% po masi celotne tablete.

V tabletah tega izuma so granulati lahko v zdrobljenem stanju, ki je posledica stiskanja tablet, in lahko kot posledico tega nimajo diskretnih mej, ali so lahko znotraj razdeljeni ali zlomljeni v manjše granulate. Izum namerava vključiti tablete, ki imajo takšno strukturo, ki vsebuje zdrobljene granulate. Zaželeno je, da je veličina granulatov v obsegu od 100 yim do 2 min, prikladne maksimalne dimenzije okoli 1 mm ± 0,25 mm.

Zaželeno je, da se zdravilna učinkovina lahko oralno absorbira, posebno /3-laktamski antibiotiki na izbiro v kombinaciji z inhibitorji ^-laktamaze. Prioriteten antibiotik je amoksicilin, na primer prisoten v obliki hidrata kot je trihidrat. Amoksicilin se lahko uporablja sam, ali po izbiri v kombinaciji z drugimi /3-laktamskimi antibiotiki in/ali inhibitorji ZJ-laktamaze kot so klavulanska kislina ali njene soli (posebej kalijeva sol), na primer v masnem odnosu ekvivalentnem amoksicilin:klavulanska kislina v obsegu 12:1 do 1:1, tako kot približno 4:1 ali 2:1. Zaželeno razmerje antibiotika v tabletah je 60-98% po masi celotne tablete, v primeru amoksicilin trihidrata izračunano kot masa trihidrata. Zaželeno je, da so delci antibiotika v granulatih v obsegu velikosti 1 ,/im do 300 jum, posebej 10 jum do 200jim. Značilna prikladna razdelitev delcev antibiotika je: 200 jim 5% ali manj, 200-100 jim 5-15%, 100-50 jim 7,5-15%, 50 jum 75% ali več.

Prikladni granularni dezintegratorji so škrobi, taki kot so kuruzni škrob in rižev škrob, prečno povezan N-vinil-2pirolidon (CLPVP), natrijev škrobni glikolat, natrijeva kroskarmeloza in formaldehid- kazein, ali njihove kombinacije. Zaželeni granularni dezintegrator je CLPVP, na primer kot je tisti v prodaji z trgovskim imenom Polyplasdone XL in Polyplasdone XL-10.

Granulat se lahko v celini sestoji iz antibiotika(ov), na izbiro v primeru /3-laktamskega antibiotika kombiniranega z inhibitorjem /3-laktamaze, in granularnega dezintegratorja, ki deluje znotraj zrnca. Alternativno, posebej kadar granulat vsebuje klavulansko kislino in njeno sol, granulat lahko vsebuje razredčilo kot je silika gel ( npr. Syloid-Trade Mark). Za uporabo z antibiotiki so prikladni granularni dezintegratorji, ki delujejo znotraj zrnca, CLPVP in natrijev škrobni glikolat. Značilno razmerje granularnega dezintegratorja v granulatu je lahko 0,1 - 10 masnih % granulata, prikladno je 1,0 - 8,0 masnih %, tako kot 1,25 - 3,5 masnih %. Značilno razmerje kombinacije enega antibiotika, ali antibiotika + inhibitorja /3-laktamaze v granulatu je lahko 99,9 - 90 masnih %, prikladno 99 - 92 masnih %, na primer 99 - 95 masnih %, tako kot 98,75 - 96,5 masnih% v odnosu na maso granulata. Kadar granulat vsebuje razredčilo, ta lahko vsebuje do 30 masnih % granulata, toda prikladen je masni odnos s količino klavulanske kisline ali njene soli v granulatu 1:1. Kadar granulat vsebuje razredčilo bo granulat vseboval odgovarjajoče nižje razmerje antibiotika ali kombinacijo antibiotika + inhibitorja /3-laktamaze, na primer 70 - 99 masnih % granulata.

Zdi se, da intimni kontakt v granulatu med antibiotikom in granularnim dezintegratorjem, ki deluje znotraj zrnca, pomaga izboljšati dezintegracijo in disperzijo granulata v kontaktu z vodo, kar sprošča delce antibiotika v prej omenjenem obsegu velikosti, in omogoča fino dispergirane suspenzije. Obstojajo problemi v zvezi z pripravo granulatov, ki vključujejo klavulansko kislino ali njene soli, zahvaljujoč njihovi higroskopnosti, granulat iz izuma pa olajšuje njihovo izdelovanje.

Pri oblikovanju tablet lahko granulat prikladno predstavlja 70% ali več, npr. 80% ali več, 90% ali več ali 95% ali več od celotne mase tablet, tako da je razmerje zdravilne učinkovine visoko.

Granularni dezintegrator, ki deluje zunaj zrnca je lahko običajen dezintegrator, na primer škrobi kot so kuruzni škrob in rižni škrob, CLPVP, natrijev škrobni glikolat, natrijeva kroskarmeloza, mikrokristalinična ali mikronizirana celuloza, delno substituirana hidroksipropilceluloza (t.j. celuloza delno substituirana z 2-hidroksipropil skupinami, npr. manj kot 25% substituirana, zaželeno 7-16% substituirana) prečno povezana natrijeva karboksimetilceluloza, smole za izmenjavo ionov, ki se lahko napihnejo, formaldehid-kazein, ali alginati. Zaželeni granularni dezintegratorji, ki delujejo izven zrnca so CLPVP, natri5 jev škrobni glikolat, mikronizirana celuloza in natrijeva kroskarmeloza, ter njihove kombinacije. En primer kombinacije granularnega dezintegratorja, ki deluje zunaj zrnca je kombinacija mikrokristalinske ali mikronizirane celuloze z natrijevim škrobnim glikolatom, natrijevo kroskarmelozo, ali CLPVP, ki vsebuje 80 - 90 masnih % celuloze.

Razmerje granularnega dezintegratorja, ki deluje zunaj zrnca do celotne mase tablete se lahko spreminja v širokem obsegu, na primer 0,1-25 masnih %. Na primer, če se kot granularni dezintegrator, ki deluje zunaj zrnca uporablja CLPVP ali natrijev škrobni glikolat, je lahko primerno rabljen v razmerju 0,1-5,0 masnih %, kot tak prikladno celotne

0,1-3,0 masnih %, zaželeno 0,1-1,5 masnih % od mase tablete, če se uporablja celuloza ali kombinacija, ki vsebuje celulozo, npr. kot je prej opisano, ki vsebuje okoli 80-90% po masi celuloze, lahko granularni dezintegrator, ki deluje zunaj zrnca, obsega 1-25 masnih %, značilno je okoli 1-20 masnih % celotne tablete.

Primerni lubrikatorji so tisti, ki so običajni na tem področju, kot so maščobne kisline z dolgo verigo, take kakor stearinska kislina ali njena sol, posebej kovinske soli skupine II kot so magnezijeve ali kalcijeve.

Lubrikator, ki se mu daje prednost je magnezijev stearat. Zaželeno je razmerje lubrikatorja tako malo kot je to mogoče npr. 0,35% po masi ali še nižje, npr. 0,275 % ali manj, npr. 0,25% ali manj, zaželeno je sploh ne rabiti lubrikatorja.

Granulat laho tudi vsebuje granularni lubrikator, ki deluje znotraj zrnca, katerega se lahko izbere med istimi spojinami kot granularni lubrikator, ki deluje izven zrnca, tak kot je magnezijev stearat. Toda ena prednost nove izdelave tablet je v tem, da ni potrebno, da granulat in tableta vsebujeta katerikoli lubrikator. To lahko omogoča boljše močenje in zato izboljšano dezintegracijo tablete. Nadalje lahko zmanjšano razmerje lubrikatorja zmanjša maso tablete za dano dozo antibiotika in se tako, v primeru oblik, ki se raspršijo, lahko izogne zamazanemu videzu povezanem z visokim razmerjem lubrikatorja.

Tableta lahko tudi vključi običajne ekscipiente, značilno navzoče do približno 10% celotne mase tablete. Lahko se vključijo korigensi okusa, na primer taki kot so mentol, pepermint, vanilija ali tisti z okusom sadja, korigensi okusa za katere je značilno, da je njihova količina do približno 0,5-5% po masi celotne tablete, in sladila, npr. aspartam čigar količina je približno 15 mg po dozirni enoti. Ekscipienti tudi lahko vključijo barvila, zaščitna sredstva, pomožna sredstva za suspendiranje in polnila kot so silicijev dioksid, mikrokristalinična celuloza, bikalcijev fosfat, laktoza, sorbitol, kalcijev karbonat ali magnezijev karbonat. Prednost imajo mešanice takih ekscipientov z granularnimi dezinegratorji, ki delujejo izven zrnc in lubrikatorji (če so prisotni). Sestavine prisotne v tabletah morajo imeti nizko vsebnost proste vlage in boljše je če so v naprej sušene. V nekaterih primerih, zlasti kadar je zdravilo antibiotik in vključuje klavularisko kislino ali njene soli, se lahko izkaže, da je nujno vključiti ekscipient, ki je razredčevalec s sposobnostjo sušenja, kot je silika gel, v razmerju približno 15% mase antibiotika, pomešan v granulatih z antibiotikom in granularnim dezintegratorjem, ki deluje znotraj zrnca. Zdi se, da velikost delcev ekscipientov ni kritična toda zaželeno je, da izključi aglomerate.

Tableta lahko vsebuje tudi par znanega tipa, ki jo naredi šumečo, na primer trdno kislino in karbonat ali bikarbonat kake alkalijske kovine, ki v kontaktu z vodo omogoči sprostitev ogljikovega dioksida kateri pomaga pri dezintegraciji tablete.

Tablete se lahko obložijo s filmom na običajen način, npr. v kozmetične namene, zaradi okusa ali proizvodnih ciljev. Primerne obloge vključujejo hidroksipropilcelulozo, akrilatne in/ali metakrilatne ko-polimere, smole i.t.d. Alternativno je lahko obloga gastrorezistentna, npr. taka, ki je netopna v kislem želodčnem soku toda topna v alkalnem digestivnem soku. Taka obloga omogoča, da antibiotik gre skozi želodec v dvanajsternik iz katerega se absorbira. Primerne gastrorezistentne obloge vključujejo acetat ftalat celuloze.

Zaželene kombinacije sestavin za tablete tega vidika izuma zato vsebujejo:

Granulat:

Sestavina	Masni %	Primer
Zdravilo	70-99	Amoksicilin pot.klavulanat
Dezintegrator	0,1-4	CLPVP, Mikrokrist. celuloza natrijev škrobni glikolat
Razredčilo	0-30	Silika gel

Tableta:

Sestavina

Masni %

Primer

Granulat 70+

Dezintegrator 0,1-25

Lubrikator 0-0,35

Ekscipienti do 100 prejšnji

CLPVP, Mikrokrist. celuloza natrijev škrobni glikolat

Magnezijev stearat

Aspartam, okus, barva, silicijev dioksid

Izum tudi omogoča proces za izdelovanje tablet v katerih so granulati, ki vsebujejo stisnjene zmesi najmanj enega zdravila kot je /3-laktamski antibiotik ali sam ali v kombinaciji z inhibitorjem /3-laktamaze, skupaj z nekim granularnim dezinegratorjem, ki deluje znotraj zrnca, pomešani z granularnim dezintegratorjem, ki deluje zunaj zrnca in po izbiri z nekim granularnim lubrikatorjem, ki deluje zunaj zrnca in po izbiri s katerikolim ekscipientom če je priskrbljeno, da v primeru če je prisoten lubrikator¹, on znaša manj kot 0,5 % po masi zmesi in da je zmes komprimirana v tablete.

primernih in zaželenih antibiotikih, granularnih dezintegratorjih, ki delujejo znotraj in zunaj zrnca, lubrikatorjih, ekscipientih, granulatih in velikosti delcev, in o njihovih relativnih razmerjih je prej razpravijano.

Nujen granulat za postopek tega vidika izuma je lahko pripravljen v nadaljnem postopku z mešanjem zdravila v obliki praška z granularnim dezintegratorjem, ki deluje znotraj zrnca v suhem stanju in s stiskanjem zmesi pod pritiskom. Verjame se, da je ta nadaljni postopek nov dokler se kot granularni dezintegrator, ki deluje znotraj zrnca rabi CLPVP, natrijev škrobni glikolat, kazeinformaldehid, natrijevo kroskarmelozo ali njihove kombinacije, in je nadaljni aspekt tega izuma.

V tem nadaljnem postopku je zaželeno, da se antibiotik zmelje in preseje, da bi se dosegel želeni obseg velikosti delcev. Zaželeno je tudi, da se zmelje in preseje granularni dezintegrator, ki deluje znotraj zrnca, do primerne velikosti delcev, na primer v primeru CLPVP okoli 30 um, toda ne zdi se, da je velikost delcev kritična.

Stiskanje zmesi v granulate je lahko običajen suhi način za kompaktiranje, na primer pritiskanje, stiskanje v bobnasti stiskalnici, počasno izrinjenje i.t.d. primeren pritisk za postopek kompaktiranja pa je 30-200 kN, npr. 35-65 kN zaželeno 40-50. Do sedaj opisane oblike granulatov so posebej primerne za izdelovanje s stiskanjem v bobnasti stiskalnici. Lahko se izkaže, da je nujno, da se stisnjena zmes po stiskanju zmelje in preseje, tako da se doseže primerna velikost frakcije granulata. Komprimiranje v tablete se lahko izvede na običajen način, npr. s pomočjo običajne mašine za tabletiranje. Nadaljna stopnja na izbiro je lahko oblaganje tablet kot je prej opisano.

Kadar prej opisani granulati vsebujejo kot zdravilo /3-laktamski antibiotik kot je amoksicilin skupaj v kombi10 naciji z inhibitorjem fb-laktamaze kot je klavulanska kislina in njene soli (posebej kalijev klavulanat) se za te granulate verjame, da so novi in so nadaljni vidik tega izuma. 0 prikladnih in zaželenih lastnostih teh granul smo prej razpravljali.

Opisani granulati so lahko primerni za rabo v pripravi drugih farmacevtskih oblik kot dodatek tabletam, na primer lahko so dopolnilo kot proste granulirane oblike v vrečkah, ki vsebujejo primerne dozne enote. Lahko se tudi, na primer, raztopijo v vodi skupaj z ekscipienti kot so sladila, gostila, zaščitna sredstva in puferji kot so natrijev benzoat, natrijev acetat in natrijev citrat, tako da tvorijo obliko sirupa, na primer za dajanje malim otrokom.

Zmožnost granulatov, da tvorijo rahle kompakte in njihovo hitro dispergiranje pri kontaktu z vodo jih napravi posebej primerne za rabo v inkapsuliranih oblikah. Zato nadaljni vidik tega izuma omogoča obliko kapsule, ki vsebuje take granulate. Oblike kapsul lahko na izbiro vključijo granularni lubrikator, ki deluje zunaj zrnca, katerega količina je, v primeru, da je prisoten, manjša kot 0,5% po masi granulatov, nahaja pa se v farmacevtski kapsuli.

Zaželeno je, da je zdravilna učinkovina taka, da je zmožna oralne absorpcije, posebej /5-laktamski antibiotik na izbiro v kombinaciji z inhibitorjem /3-laktamaze. Primerni in zaželeni antibiotiki, inhibitorji /3-laktamaze, granularni dezintegrator, ki deluje znotraj zrnca, granularni lubrikator, ki deluje zunaj zrnca, granulat in velikosti delcev, ter njihova relativna razmerja za izdelovanje kapsul so prej razpravijeni, razen tega, da je zaželeno razmerje lubrikatorja 0,1-0,5 %, posebej 0,320,35 % po masi granulata.

Farmacevtska kapsula ja lahko v celoti običajna kapsula, zmožna topitve v želodcu, tako da sprosti svojo vsebino, na primer pripravljena iz želatine.

Zaželeno je, da do sedaj opisane opisane oblike vsebujejo dozne enote antibiotika, na primer 375, 500, 750, ali 1000 mg amoksicilina po tableti ali kapsuli. Tablete se lahko dispergirajo v vodi pred jemanjem, ali se alternativno lahko žvečijo ali cele pogoltnejo.

X

Izum nadalje omogoča farmacevtske oblike, take kot so tiste prej opisane, namenjene uporabi kot aktivne terapevtske substance.

Izum nadalje omogoča farmacevtsko obliko kot je opisano, v kateri je zdravilo β-laktamski antibiotik na izbiro v kombinaciji z inhibitorjem /3-laktamaze, namenjeno uporabi pri zdravljenju bakterijskih infekcij.

Izum nadalje omogoča postopek uporabe farmacevtske oblike kot je že opisano, v katerem je zdravilo /3-laktamski antibiotik na izbiro v kombinaciji z inhibitorjem /5-laktamaze, pri izdelovanju zdravila namenjenega uporabi pri zdravljenju bakterijskih infekcij.

Izum nadalje omogoča postopek zdravljenja bakterijskih infekcij pri sesalcih, ki vsebuje dajanje sesalcu učinkovite količine farmacevtske oblike take kot je že opisana, v kateri je zdravilo /3-laktamski antibiotik po izbiri v kombinaciji z inhibitorjem /3-laktamaze.

Izum bo sedaj opisan samo preko primerov.

Primer 1: Granulat

Amoksicilin trihidrat smo zmleli in presejali s pomočjo sita odprtin 0,04 ali 0,027 inčev (1,0 - 0,7 mm) in v mešalcu 15 minut mešali z osušeno prečno povezanim polivinilpirolidonom, čigar molekulska masa je bila približno 1 milion, gostota pa 1,22 mg/cm3 (poliplasdone XL - Trade Mark), zmes je vsebovala 3,4% CLPVP po masi.

Zmes smo združili s pomočjo bobnaste stiskalnice na kontroliranem pritisku 50 kN. Stisnjene luske smo granulirali v mlinu, ali skozi sito uravnano z mešom 1 mm, da smo dobili primerno velikost frakcije.

Primer 2: Tableta

Pripravili smo tablete sledeče sestave:

Sestavina

Masa mg Masa %

Amoksicilin trihidrat CLPVP

Natrijev škrobni glikolat (Primogel)

Magnezijev stearat Aspartam

Mikrokristalinična celuloza (Avicel PH102)

7501	78,95	kot granulat
26,0	2,73	primera 1
21,6	2,27
2,0	0,21	dodatni
20,0	2,10	granulat
130,4	13,74

(1) izraženo kot ekvivalent proste kisline.

Za pripravo teh tablet smo presejali posušen natrijev škrobni glikolat, magnezijev stearat in mikrokristalinsklo celulozo in nato mešali z granulatom iz primera 1. Zatem smo dodali aspartam in to zmes mešali do homogenosti (5 minut). Zmes smo potem komprimirali v tablete s pomočjo t

običajne mašine za tabletiranje.

Primer 3: Granulat

Granulat smo pripravili s pomočjo postopka identičnega primeru 1, ki obsega 97 masnih % amoksicilin trihidrata in 3 masna % poliplazdona XL in s pomočjo kontroliranega pritiska 40-50 kN.

Primer 4: Tableta

Pripravili smo tablete sledeče sestave:

Sestavina	Masa mq	Masa mq	Masa mo	Masa mq Masa %
Amoksicilin	375	500	750	1000 83,00
CLPVP	17,5	23,33	35	46,65 3,78
Korigens z	3	4	6	7,99 0,65

okusom peperminta

Aspartam	7,5	10	15	19,99	1,62
Magnezijev	1	1,34	2	2,67	0,21

stearat (1) Kot 95 masnih % amoksicilin trihidrata.

(2) 3% kot granularni dezintegrator_r ki deluje znotraj zrnca in

0,78 kot granularni dezintegrator, ki deluje zunaj zrnca.

Za pripravo teh tablet smo 5 minut mešali posušen korigens okusa, aspartam, magnezijev stearat in CLPVP (polyplasdone XL), čigar masa je odgovarjala 0,78 masnim % celotne mase zmesi z granulatom iz primera 3, tako da smo dobili prej naznačene masne %. Zmes smo nato komprimirali s pomočjo običajne mašine za tabletiranje.

Značilne tablete iz tega primera, ki so vsebovale 750 . mg amoksicilina v obliki trihidrata so imele sledeče karakteristike :

masa trdota čas potreben za razpršitev v vodi drobijivost prezentacija 17xl0x7mm

925 mg 5% kP minuta 1%

Oval, tablete

Primer 5: Granulat

Granulat smo pripravili s pomočjo postopka, ki je identičen tistemu iz primera 1, ki obsega 97,12 masnih % amoksicilin trihidrata skupaj z 2,88 masnih % natrijevega škrobnega glikolata (kotPrimogel) kot granularni dezintegrator, ki deluje znotraj zrnca.

Primer 6: Tableta

Pripravili smo tablete sledeče sestave:

Sestavina %Masa mg_Masa %

Amoksicilin	1 750	78,95
Natrijev škrobni glikolat	21,6	2,27	kot granulat iz primera 5
Magnezijev stearat	2,0	0,2~T	dodatni
Posušena mikrokrista-	do 950	18,57	granulat .

linična celuloza (Avicel PH102) (1) kot ekvivalent proste kisline.

Za pripravo teh tablet smo presejali granulat iz primera 5 s pomočjo 1 mm-skega sita in ga potem 15 minut mešali z odgovarjajočo količino magnezijevega stearata (lubrikator) in mikrokristalinične celuloze. Zmes smo zatem stisnili v obliko tablet, ki so imele sledeče značilnosti:

masa : 950 mg trdost : 12-16 kP čas potreben za dispergiranje v vodi : 10-15 sekund (37θΟ) 20-25 sekund (37θ(3)

Te tablete se lahko priskrbijo v prej opisanem neobloženem stanju, za dispergiranje v vodi pred goltanjem, ali pa obložene s filmom, za goltanje.

Primer 7: Izdelava kapsule

Granulat iz primera 3 smo izdelali v rahel kompakt pod blagim pritiskom skupaj s količino lubrikatorja magnezijevega stearata, ki znaša do, v celoti, 0,34 masnih % celotnega kompakta. Ta rahel kompakt smo vložili v želati16 nske kapsule, ki vsebujejo sledečo zmes:

Sestavina_Masa mg_Masa %

Amoksicilin trihidrat 573,91 96,8

CLPVP 17 2,9

Magnezijev stearat 2 0,34 (1) odgovarja 500 mg amoksicilina v obliki proste kisline.

Primer 8: Izdelava vrečke

Sestavina_Masa mg Masa %

Kalijev amoksicilin trihidrat 2711,1 76,12

Klavulanat/siloid AL-1 mešan 1:1 granulat

Poliplazdon XL osušen

Poliplazdon XL osušen Suh korigens z limoninim okusom	13,5 408,0	0,38 11,45
Suh korigens z jagodinim okusom	132,0	3,71
Suh korigens z breskvinim okusom	102,0	2,86
Aspartam	45,0	1,26
Ksantamska guma	150,0	4,21

dodatni granulat

Granule so bile po načinu izdelave identične tistim iz primera 1, t.j. s pomočjo mletja in sejanja sestavin granulata, katerim sledi stiskanje v bobnasti stiskalnici (50 kN) in granulacija. Granule se lahko izdelajo v zmes, ki je primerna za prezentacijo v obliki vrečk z granularnimi ekscipienti, ki delujejo izven zrnc.

Primer 9: Granulat

Sestavina	Masa mq	Masa %
Amoksicilin trihidrat	581,41	64,0
Kalijev klavulanat	152,42	16,8 kot
Siloid AL-1	152,4	16,8
Poliplazdon XL posušen	22,0	2,2

granulat (1) odgovarja 500 mg amoksilina v obliki proste kisline.

(2) odgovarja 125 mg proste klavulanske kisline.

Granule smo pripravili s pomočjo te zmesi na način identičen tistemu iz primera 8. Te granule so primerne za shranjevanje v vrečkah skupaj s korigensi okusa in saharozo v sledečih razmerjih, ki se nanašajo na prethodno navedeno količino granul po vrečki:

Suh korigens Suh korigens Suh korigens Saharoza z limoninim okusom z jagodinim okusom z breskvinim okusom

136,0 mg 44,0 mg 34,0 do 3500 mg

Vrečke, ki vsebujejo drugačne mase amoksicilina, npr. 250 ali 125 mg se lahko izdelajo s pomočjo sorazmernih količin navedenih mas in dopolnijo do 1750 mg celotne teže s saharozo.

Primer 10: Tableta

Sestavina	Masa mq	Masa %
Amoksicilin trihidrat	581,41	61,2
Kalijev klavulanat	152,42	16,0	kot granulat
Siloid AL-1	152,4	16,0
Poliplazdon XL posušen	17,4	1,83
Suh korigens okusa	6,0	0,63~
(pepermint ali mandarina)
Poliplazdon XL osušen	25,0	2,63	dodatni
Aspartam	5,0	1,58	granulat
Barvila	5,0	0,53
Magnezijev stearat	2,5	0,26

(1) odgovarja 500 mg amoksilina v obliki proste kisline.

(2) odgovaraja 125 mg proste klavulanske kisline.

Granule smo pripravili s pomočjo te zmesi na način identičen tistemu iz primera 8. Korigens okusa, poliplazdon XL, barvilo in magnezijev stearat smo presejali in nato mešali z granulatom. Potem smo dodali aspartam in to zmes komprimirali v tablete s pomočjo običajne mašine za tabletiranje. Ta tableta vsebuje 625,0 mg kombinacije amoksicilin:klavulanat, količine ki se rabijo se pa lahko prepolovijo, da bi se pripravila tableta, ki vsebuje 312,5 mg.

Primer 11: Tableta

Sestavina_Masa mg_Masa %

Amoksicilin trihidrat	290,71	46,3
Kalijev klavulanat	152,42	24,3
Siloid AL-1	152,4	24,3
Poliplazdon XL osušen	8,7	1,38
Suh korigens okusa	3,0	0,48
(pepermint ali mandarina)
Poliplazdon XL osušen	12,5	2,00
Aspartam	7,5	1,19
Barvilo	2,5	0,39
Magnezijev stearat	1,25	0,20

kot granulat dodatni granulat (1) odgovarja 250 mg amoksicilina v obliki proste kisline.

(2) odgovarja 125 mg proste klavulanske kisline.

Tablete smo izdelali iz te zmesi s pomočjo postopka identičnega tistemu iz primera 10.

Primer 12: Izdelava vrečke ali sirupa

Sestavina	Masa mq	m + %
Amoksicilintkalijev klavulanat 4:1 w:w + 3 masna% CLPVP	granulat^	2255,6	63,3
CLPVP		13,5	0,38
Suh korigens z limoninim okusom	408,0	11,46
Suh korigens z jagodinim okusom	132,0	3,71
Suh korigens z breskvinim okusom	102,0	2,86
Silicijev dioksid USNF (Syloid	AL-1)	450,0	12,64
Aspartam		45,0	1,26
Ksantamska guma		150,0	4,21
Celotna masa		3561,6	100,0

(1) amoks:klav izraženo kot prosta kislina.

Granulat smo pripravili s pomočjo postopka iz primera 8. Ta oblika se lahko shrani v vrečki ali pa se lahko izdela v obliki sirupa, na primer v koncentracijah od 3561,6 mg/60 ml ali 7123,2 mg/60 ml ali 7123,2 mg/60 ml (= 156,25 oziroma 312,5 mg amoksicilin:klavulanata/5 ml). Za uravnavo primerne viskozitete in pH sirupa se lahko rabi aerosil 200, jantarjeva kislina in/ali metocel E-15 (suh).

Primer 13: Izdelava vrečke

Sestavina_ Masa mg_m + %

Granulat (Amoks:Kklavl

4:1 ali 7:1 Suh korigens okusom	+ z	3% PVP) limoninim	500 136	250 68	125 34	875 136)	7-25
Suh korigens	z	jagodinim	44	22	11	44)	3-6,1
okusom
Suh korigens	z	breskvinim	34	17	8,5	34)
okusom
Silicijev dioksid USNF	150	75	37,5	150 2,	1-4,3
(Syloid AL-l;	1
Saharoza		do	3500	1750	1750	3500 do	100

(1) mase in Amoks/Kklav so izraženi kot prosta kislina.

Granulat smo pripravili s pomočjo postopka iz primera 8 in ga za tem mešali z drugimi ekscipienti.

Primer 14: Izdelava tablet

Amoks:klavl Sestavina	4:1	4:1 Masa	2:1 mq	7:1	m + %
Granulat 2	751,9	376,0	452,1	1201,3	70,90
Suh korigens okusa3	6,0	3,0	3,0	8,0	0,48-0,.63
Poliplazdon XL (suh;	) 100,0	50,0	66,5	110,0	8,1 -10,7
Aspartam	15,0	7,5	7,5	15,0	1,1 - 1,6
Barvilo	4-5	2-2,	5 2-2,	5 4-5	0,3 - 0,55
Magnezijev stearat	2,5	1,25	1,25	3,4	0,19- 0,26
Silicijev dioksid (Syloid AL-1) do	950	475	628	1350	do 100

(1) Amoks:klav je izraženo kot masa masa amoksicilin:klavulanat v obliki proste kisline.

(2) Granulat = amoks:klav + 3% CLPVP.

(3) Pepermint ali mandarina.

Granulat smo pripravili po postopku iz primera 9. Ekscipiente, razen aspartama, smo presejali in pomešali in potem mešali z granulatom. Zatem smo dodali aspartam in to zmes komprimirali v tablete s pomočjo običajne mašine za tabletiranje. Vsaka tableta vsebuje 625 mg mešanice amoksicilin:klavulanat. Tablete različne trdnosti se lahko ustrezno oblikujejo npr, take, ki vsebujejo 1000, 375, ali 312,5 mg kombinacije amoksicilin:klavulanat.

Primer 15: Izdelava tablet

Sestavina_Masa mg_m + %

Granulat (Amoks:Kklav)1 751,9 4:1 ali 7:1 + 3% PVP

Magnezijev stearat 2,6

Ph. Eur. _

Silicijev dioksid USP/NF 44,0 /Syloid AL-1) _

Mikrokristalinična celuloza Avicel pH 12 sušena do.... _

Oblaganje z organskim filmom

Aktualna masa

850,0 da

1050,0

376,0	'188,0	1201,3	71-83
1,3	0,65	3,9	0,25-0,27
22,0	11,0	44,0	3-4,25
425,0	212,5	1275,0	1,8-5
da	da	da	do 100
o»		1450,0

1) amoks:klav izraženo kot prosta kislina.

Tableta je izdelana na način identičen tistemu iz primera

14.

Mase in relativna razmerja sestavin primerov 1 do 15 se lahko spreminjajo v mejah navedenih vrednosti, toda primerne so v obsegu 10% od navedenih, zaželeno v obsegu 5%, posebej 2,5%.

Claims (21)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Tabletna oblika, označena s tem, da ima strukturo katera vsebuje stisnjene granulate; granulate, ki vsebujejo najmanj eno stisnjeno zdravilo po izbiri skupaj z granularnim dezintegratorjem, ki deluje znotraj zrnca; granulate, ki so stisnjeni skupaj v obliko tablete, skupaj z granularnim dezintegratorjem, ki deluje zunaj zrnca in po izbiri tudi skupaj z granularnim lubrikatorjem, ki deluje zunaj zrnca, pri čemer mora v primeru, da je prisoten lubrikator, njegova količina biti manjša od 0,5 masnih % od celotne tablete.
2. 2. Tabletna oblika po zahtevku 1, označena s tem, da je v njej zdravilna učinkovina /3-laktamski antibiotik, po izbiri v kombinaciji z inhibitorjem /3-laktamaze.
3. 3. Tabletna oblika po zahtevku 2, označena s tem, da je v njej antibiotik amoksicilin, po izbiri v kombinaciji s klavulansko kislino ali njeno soljo, v masnem razmerju ekvivalentnem amoksicilin:klavulanska kislina v obsegu 12 : 1 do 1:1.
4. 4. Tabletna oblika po zahtevku 1,2 ali 3, označena s tem, da je v njej granularni dezintegrator, ki deluje znotraj zrnca izbran med kuruznim škrobom, rižnim škrobom, prečno povezanim N-vinil-2-pirolidonom (CLPVP), natrijevim škrobnim glikolatom, natrijevo kroskarmelozo, formaldehidkazeinom, ali njihovimi kombinacijami.
5. 5. Tabletna oblika po katerem koli od predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je v njej razmerje granularnega dezintegratorja, ki deluje znotraj zrnca 0,1 do 10 masnih % od mase granulata.
6. 6. Tabletna oblika po katerem koli od zahtevkov 1 do 6, označena s tem, da v njej granulat vsebuje zdravilno učinkovino, ki je amoksicilin ali amoksicilin + klavulanska kislina ali njena sol v kombinaciji, granularni dezintegrator, ki deluje znotraj zrnca, ki je CLPVP ali natrijev škrobni glikolat, in na izbiro eno ali več razredčil v razmerju 70-99 masnih % zdravila, 1-5 masnih % dezintegratorja in do 30 masnih % razredčila.
7. 7. Tabletna oblika po katerem koli od predhodnih zahtevkov, označena s tem, da v njej granulat obsega 70 masnih % ali več mase tablete.
8. 8. Tabletna oblika po katerem koli od predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je v njej granularni dezintegra26 tor, ki deluje izven zrnca, izbran med kuruznim škrobom, rižnim škrobom, CLPVP, natrijevim škrobnim glikolatom, natrijevo kroskarmelozo, mikrokristalinično ali mikronizirano celulozo, delno substituirano natrijevo karboksimetilcelulozo, smolo za izmenjavo ionov, ki se lahko napihne, formaldehid-kazeinom, ali alginati.
9. 9. Tabletna oblika po katerem koli od predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je v njej razmerje granularnega dezintegratorja, ki deluje izven zrnca, v tableti med 0,1 - 25 masnih % celotne mase tablete.
10. 10. Tabletna oblika po katerem koli od predhodnih zahtevkov, označena s tem, da vsebuje 0 - 0,35 masnih % lubrikatorja.
11. 11. Farmacevtska oblika granulata, označena s tem, da vsebuje zdravilno učinkovino, ki je β-laktamski antibiotik skupaj v kombinaciji z inhibitorjem (b-laktamaze.
12. 12. Oblika po zahtevku 11, označena s tem, da je v njej zdravilna učinkovina amoksicilin v kombinaciji s klavulansko kislino ali njeno soljo v masnem odnosu ekvivalentnemu amoksicilin : klavulanska kislina v obsegu 12:1 do 1:1.
13. 13. Oblika po zahtevku 11 ali 12, označena s tem, da v njej oblika dodatno vključuje granularni dezintegrator, ki deluje znotraj zrnca.
14. 14. Oblika po zahtevku 13, označena s tem, da je v njej dezintegrator izbran med kuruznim škrobom, CLPVP, natrijevim škrobnim glikolatom, natrijevo kroskarmelozo, formaldehid-kazeinom ali njihovimi kombinacijami.
15. 15. Oblika po zahtevkih 13 ali 14, označena s tem, da je v njej razmerje granularnega dezintegratorja, ki deluje znotraj zrnca 0,1 do 10 masnih % oblike.
16. 16. Oblika po zahtevku 11, označena s tem, da v njej granulat vsebuje zdravilno učinkovino, ki je amoksicilin + klavulanska kislina ali njena sol v kombinaciji, granularni dezintegrator, ki deluje znotraj zrnca, ki je CLPVP ali natrijev škrobni glikolat, in po izbiri eno ali več razredčil v razmerju 70-99 masnih % zdravila, 1-5 masnih % dezintegratorja in do 30 masnih % razredčila.
17. 17. Oblika po katerem koli od zahtevkov 11 do 16; ali granulat kot je definirano v zahtevku 1 ali granulat kot je definirano v zahtevku 1, kadar je vložen v farmacevtsko kapsulo.
18. 18. Postopek za izdelavo farmacevtske tablete, označen s tem, da se granulati, ki vsebujejo najmanj eno stisnjeno zdravilno učinkovino po izbiri skupaj z granularnim dezintegratorjem, ki deluje znotraj zrnca, mešajo z granularnim dezintegratorjem, ki deluje zunaj zrnca in na izbiro z granularnim lubrikatorjem, ki deluje zunaj zrnca in ekscipienti, zadovoljeno pa mora biti, v primeru, da je prisoten lubrikator, da njegova količina iznaša manj kot ,0,5 masnih % zmesi in da se zmes komprimira v tablete.
19. 19. Postopek za izdelavo farmacevtskega granulata, \

    označen s tem, da je v njemu zdravilna učinkovina, ki je /5-laktamski antibiotik, skupaj v kombinaciji z inhibitorjem /3-laktamaze, stisnjena pod pritiskom, po izbiri skupaj z granularnim dezintegratorjem, ki deluje znotraj zrnca.
20. 20. Postopek po zahtevku 19, označen s tem, da se stiskanje izvaja s pomočjo stiskanja v bobnasti stiskalnici.
21. 21. Farmacevtska oblika po katerem koli od zahtevkov 1 do 17, označena s tem, da je namenjena uporabi kot aktivna terapevtska substanca.