CZ291795B6 - Tabletová léková forma a způsob výroby lékové formy - Google Patents
Tabletová léková forma a způsob výroby lékové formy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291795B6 CZ291795B6 CZ19932379A CZ237993A CZ291795B6 CZ 291795 B6 CZ291795 B6 CZ 291795B6 CZ 19932379 A CZ19932379 A CZ 19932379A CZ 237993 A CZ237993 A CZ 237993A CZ 291795 B6 CZ291795 B6 CZ 291795B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- tablet
- granulate
- disintegrant
- amoxycillin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Podstatu °eÜen tvo° tabletov l kov forma obsahuj c granul ty slisovan v lcov n m za sucha, p°i em granul ty obsahuj amoxycilin v kombinaci s kyselinou klavulanovou nebo jej sol p°i hmotnostn m pom ru amoxycilinu a kyseliny klavulanov v rozmez 12:1 a 1:1, intragranul rn desintegra n inidlo a extragranul rn desintegra n inidlo, p°i em intragranul rn desintegra n inidlo se vol ze skupiny zes t n² N-vinyl-2-pyrrolidon, sodn s l glykol tu Ükrobu nebo z kombinace t chto l tek a l kov forma obsahuje a 0,5 % hmotnostn ch extragranul rn kluzn l tky, vzta eno na celkovou hmotnost tablety. Sou st podstaty °eÜen tvo° tak granul t jako meziprodukt pro uvedenou tabletovou l kovou formu a zp sob v²roby tohoto granul tu a v²sledn tabletov l kov formy.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká tabletové lékové formy se strukturou obsahující granulát a způsobu výroby této lékové formy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že pro perorální podání je možno účinné látky zpracovávat na ve vodě dispergovatelné granuláty nebo tablety, které je možno spolknout nebo dispergovat ve vodě před požitím.
Při jednom ze známých postupů pro výrobu tablet se připraví jako meziprodukt granulát, obsahující desintegrační činidlo pro rozpad částic granulátu a účinnou látku, například antibiotikum. Tento granulát se pak smísí s desintegračním činidlem pro rozpad na jednotlivé částice granulátu a popřípadě s dalšími přísadami, například s kluznými látkami a lisuje se na tablety. Tento postup a získané tablety a granuláty byly popsány například EP 281 300 A, CA 1199871 a JP 3240023 A.
Je žádoucí, aby se takové pevná léková forma rychle dispergovala po styku s vodou, aby například docházelo k rychlému rozpadu tablety.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu tvoří tabletová léková forma obsahující granuláty, slisované válcováním za sucha, přičemž granuláty obsahujíc amoxycilin v kombinaci s kyselinou klavulanovou nebo její solí při hmotnostním poměru amoxycilinu a kyseliny klavulanové v rozmezí 12:1 až 1:1, intragranulámí desintegrační činidlo a extragranulámí desintegrační činidlo, přičemž intragranulámí desintegrační činidlo se volí ze skupiny tvořené zesítěným N-vinyl-2-pynolidonem CLPVP, sodnou solí glykolátu škrobu nebo kombinací těchto látek a léková forma obsahuje až 0,5 % hmotnostních extragranulámích kluzné látky, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
V tabletách podle vynálezu může být granulát tvořen drceným materiálem, slisovaným na tabletu a v důsledku toho nemusí mít jednotlivé částice přesné ohraničení, nebo může být granulát rozdělen na menší částice granulátu. Vynález zahrnuje i tablety s obsahem drceného granulátu. Rozměr částic granulátu se s výhodou pohybuje v rozmezí 100 mikrometrů až 2 mm, vhodný rozměr je zejména přibližně 1 mm + 0,25 mm, jde o maximální rozměry.
Účinná látka je s výhodou látka, která se při perorálním podání vstřebá, zejména antibiotikum beta-laktamového typu, popřípadě v kombinaci s inhibitorem beta-laktamázy. Výhodným antibiotikem je amoxycilin, například ve formě hydrátu, jako trihydrátu. Amoxycilin je možno užít jako takový nebo popřípadě v kombinací s jinými beta-laktamovými antibiotiky a/nebo inhibitory beta-laktamázy, jako je kyselina klavulanová nebo její soli, zvláště draselná sůl, například je možno užít hmotnostního poměru ekvivalentu amoxycilinu a kyseliny klavulanové v rozmezí 12 : 1 až 1 : 1, například přibližně 4 : 1 nebo 2:1. Podíl antibiotika v tabletě tvoří s výhodou 60 až 98 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety v případě amoxycilintrihydrátu, vypočítáno jako hmotnost trihydrátu. Částice antibiotika v granulátu mají rozměr v rozmezí 1 až 300, zvláště 10 až 200 mikrometrů. Typické vhodné rozdělení velikosti částic antibiotika je: částice větší než 200 mikrometrů, 5 % nebo méně, v rozmezí 200 až 100 mikrometrů, 5 až 15 %, 100 až 50 mikrometrů 7,5 až 15 % a menší než 50 mikrometrů, 70 % nebo více.
-1 CZ 291795 B6
Vhodným intragranulámím desintegračním činidlem je zesítěný N-vinyl-2-pyrrolidin (CLPVP), sodná sůl glykolátu škrobu, nebo kombinace těchto látek. Výhodným intragranulámím desintegračním činidlem je CLPVP, dodávaný například pod obchodním názvem Polyplasdone XL a Polyplasdone XL-10.
Granulát může být zcela tvořen antibiotikem nebo antibiotiky, v případě beta-laktamových antibiotik v kombinaci s inhibitorem beta-laktamázy a intragranulámím desintegračním činidlem.
V případě, že granulát obsahuje například kyselinu klavulanovou nebo její sůl, může granulát také obsahovat ředidlo, jako silikagel, například dodávaný pod obchodním názvem Syloid. Vhodným intragranulámím desintegračním činidlem pro použití s antibiotiky je CLPVP a sodná sůl glykolátu škrobu. Podíl intragranulámího desintegračního činidla v granulátu je typicky 0,1 až 10, s výhodou 1,0 až 8,0, zvláště 1,25 až 3,5 % hmotnostních. Podíl antibiotika nebo kombinace antibiotika a beta-laktamázy v granulátu je typicky 99,9 až 90, s výhodou 99 až 92, například 99 až 95 a zvláště 98,75 až 96,5 % hmotnostních granulátu. V případě, že granulát obsahuje ředidlo, může toto ředidlo tvořit až 30 % hmotnostních granulátu, avšak obvykle se užívá v hmotnostním poměru 1 : 1 s kyselinou klavulanovou nebo její solí v granulátu. V případě, že granulát obsahuje ředidlo, bude odpovídajícím způsobem obsahovat nižší podíl antibiotika nebo kombinace antibiotika a inhibitoru beta-laktamázy·, například 70 až 99,9 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu.
Bezprostřední styk mezi antibiotikem a intragranulámím desintegračním činidlem v granulátu zřejmě napomáhá zlepšenému rozpadu a dispergování granulátu při styku s vodou za současného uvolnění částic antibiotika svrchu uvedeného v rozmezí velikosti, takže vzniká jemně dispergovaná suspenze. Při přípravě granulátů s obsahem ky seliny klavulanové nebo jejích solí obvykle vznikají problémy vzhledem k hygroskopické povaze těchto látek a granuláty podle vynálezu pak mohou usnadnit výrobu těchto lékových forem.
V tabletách tvoří granulát 70 % nebo vyšší množství, například 80 % nebo více, 90 % nebo více nebo 95 % hmotnostních nebo více, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, tak, že je k dispozici vysoký podíl účinné látky.
Extragranulámí desintegrační činidlo může být jakékoliv běžné činidlo k tomuto účelu, například kukuřičný škrob, rýžový škrob, CLPVP, sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl zesítěné karmelózy, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza s nízkým podílem substituovaných skupin, to znamená celulóza, částečně substituovaná 2-hydroxypropylovými skupinami, například méně než na 25 %, s výhodou na 7 až 16 %, dále sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy, bobtnavá iontoměničová pryskyřice, formaldehydkasein nebo algináty. Výhodnými extragranulámími desintegračními činidly jsou CLPVP, sodná sůl glykolátu škrobu, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl zesítěné karmelózy a kombinace těchto látek. Příkladem kombinace extragranulámího desintegračního činidla může být mikrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl zesítěné karmelózy nebo CLPVP, kombinace obsahuje 80 až 90 % hmotnostních celulózy.
Podíl extragranulámího činidla k celkové hmotnosti tablety se může pohybovat v širokém rozmezí, například 0,1 až 25 % hmotnostních. Například v případě, že se jako extragranulámí desintegrační činidlo užije CLPVP nebo sodná sůl glykolátu škrobu, je možno tuto látku užít jako takovou v množství 0,1 až 5,0, s výhodou 0,1 až 3,0 a zvláště 0,1 až 1,5% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. V případě, že se užije celulóza nebo kombinace obsahující celulózu, například tak jak byla svrchu popsána a obsahuje 80 až 90 % hmotnostních, celulózy, extragranulámí desintegrační činidlo může tvořit 1 až 25, typicky 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
Vhodnými kluznými látkami jsou běžné látky pro toto použití, například nasycené alifatické kyseliny s dlouhým řetězcem, jako kyselina stearová nebo její soli a zvláště soli kovů ze skupiny II periodického systému, například soli hořečnaté nebo vápenaté.
-2CZ 291795 B6
Výhodnou kluznou látkou je stearan hořečnatý. Je výhodné užít co nejmenší množství kluzné látky, například 0,35 % hmotnostních nebo s výhodou ještě nižší, například 0,275 nebo méně, například 0,25 % hmotnostních nebo míně a s výhodou se neužije žádná kluzná látka.
Granulát může také obsahovat intragranulární kluznou látku, která může být totožná s extragranulámí kluznou látkou a může tedy jít například o stearát hořečnatý. Avšak s výhodou si granulát ani tableta nemusí obsahovat žádnou kluznou látku. Tímto způsobem je možno dosáhnout zlepšené smáčivosti a tím i zlepšeného rozpadu tablety. Mimoto je možno snížením ío podílu kluzné látky dosáhnout nižší hmotnosti tablety pro danou dávku antibiotika a v případě dispergovatelných lékových forem je možno se vyvarovat „mastného“ vzhledu, jehož příčinou je obvy kle vysoký podíl kluzné látky.
Tableta může také obsahovat další běžné pomocné látky, typicky až do 10% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Může jít o chuťové a vonné látky, například methanol, mátovou silici, vanilkovou nebo ovocnou příchuť, tyto látky tvoří obvykle 0,5 až 5 % hmotnostních celkové hmotnosti tablety a mimoto může tableta obsahovat sladidla, například aspartam až do dávky přibližně 15 mg na jednotlivou dávku. Jako pomocné látky je možno užít také barviva, konzervační činidla, látky napomáhající vzniku suspenze a plniva, například oxid 20 křemičitý, mikrokrystalickou celulózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, laktosu, sorbitol, uhličitan vápenatý nebo uhličitan hořečnatý. Tyto pomocné látky se s výhodou mísí s extragranulámím desintegračním činidlem a kluznou látkou v případě, že je použita. Materiály užité pro výrobu tablety by měly obsahovat nízké množství volné vody a s výhodou se před použitím suší.
V některých případech, zvláště v případě, že účinnou látkou je antibiotikum a farmaceutický 25 prostředek obsahuje kyselinu klavulanovou nebo její soli, může být zapotřebí použít činidlo pohlcující vodu, například silikagel, jako pomocnou látku v množství 1 až 5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost antibiotika, tato látka se smísí v granulátu s antibiotikem a intragranulámím desintegračním činidlem. Velikost částic pomocných látek není kritická, je však žádoucí, aby nebyly přítomny shluky částic.
Tableta může rovněž obsahovat dvojici efervescenčních látek známou typu, například pevnou kyselinu a uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, takže při styku s vodou vzniku oxid uhličitý, což napomáhá rozpadu tablety.
Tablety mohou být opatřeny povlakem filmu běžným způsobem, například za účelem dobrého vzhledu, větší přijatelnosti nebo snadnější výroby. Vhodný povlak může být tvořen hydroxypropylcelulózou, kopolymery akrylátu a/nebo methakrylátu, pryskyřicemi a podobně. Může také jít o enterosolventní povlak, který je nerozpustný v kyselině žaludeční šťávě, avšak rozpouští se v alkalické střevní šťávě. Takový povlak může umožnit průchod antibiotika žaludkem až do 40 dvanáctníku, kde dojde ke vstřebání. Vhodným enterosolventním povlakem je například acetátftalát celulózy.
V následující tabulce jsou uvedeny výhodné kombinace složek pro výrobu tabletových lékových forem podle vynálezu.
Granulát
složka | % hmotn. | příklad |
účinná látka | 70 až 99 | Amíoxycílin ± klavulanát draselný |
desintegrační činidlo | 0,1 až 4 | CLPVP, sodná sůl glykolátu škrobu |
ředidlo | 0 až 30 | silikagel |
-3CZ 291795 B6
Tableta
složka | % hmotn. | příklad |
účinná látka | 70+ | tabulka svrchu |
desintegrační činidlo | 0,1 až 25 | z tabulky svrchu |
kluzná látka | 0 až 0,35 | stearan hořečnatý |
pomocná látka | do 100 | aspartam, chuťová látka, barvivo, oxid křemičitý |
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby tabletové lékové formy, při níž se granulát, obsahující kompaktní směs alespoň jedné účinné složky, například antibiotika beta-laktamového typu jako takového nebo v kombinaci s inhibitorem beta-laktamázy, spolu s intragranulámím desintegračním činidlem mísí s extragranulámím desintegračním činidlem a popřípadě s extragranulámí kluznou látkou a popřípadě ještě s jakoukoliv pomocnou látku za předpokladu, že v případě, že se užije kluzná látka, tvoří tato složka méně než 0,5 % hmotnostních celé směsi, načež se smě lisuje na tablety.
Vhodná a výhodná antibiotika, intragranulámí a extragranulámí desintegrační látky, kluzné látky, pomocné látky, granuláty a rozměry částic a relativní podíly složek byly uvedeny svrchu.
Granulát, užitý při provádění způsobu podle vynálezu, je možno získat odděleným postupem, při němž se účinná látka v práškové formě mísí s intragranulámím desintegračním činidlem v suchém stavu a pak se směs pod tlakem lisuje. Pokud se při tomto odlišném postupu používá jako intragranulámího desintegračního činidla CLPVP, sodné soli glykolátu škrobu, nebo kombinace těchto látek, jde o nový postup, který rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Při tomto dalším postupu je vhodné mlít a prosévat antibiotikum tak, aby bylo dosaženo žádoucího rozmezí velkosti částic. Také intragranulámí desintegrační činidlo se s výhodou mele a prosévá na vhodnou velikost částic, například v případě CLPVP přibližně 30 mikrometrů, avšak přesná velikost částic není kritická.
Stlačení směsi na granulát je možno uskutečnit běžně užívanými postupy za sucha, například lisováním, válcováním, vytlačováním na tyčinkové útvary a podobně, vhodný tlak pro toto použití je v rozmezí 30 až 200, například 35 až 65 a s výhodou 40 až 50 kN. Svrchu popsaný granulát se s výhodou získá válcováním. Po válcování může být zapotřebí stlačenou směs umlít a prosévat k získání frakce materiálu s vhodným rozměrem částic. Lisování na tablety je možno uskutečnit běžným způsobem, například na běžném tabletovacím stroji. Získané tablety je v dalším případném stupni možno povlékat, jak již bylo svrchu uvedeno.
V případě, že svrchu popsané granuláty obsahují jako účinnou látku antibiotikum beta-laktamového typu, například antibiotikum beta-laktamového typu, například amoxycilin v kombinaci s inhibitorem beta-laktamázy, například kyselinou klavulanovou nebo jejími solemi, zvláště klavulanátem draselným, jsou i tyto granuláty nové a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Vhodné a výhodné vlastnosti těchto granulátů již byly svrchu uvedeny.
Popsané granuláty mohou být vhodné také pro použití při výrobě jiných farmaceutických lékových forem než tablet, například je možno je dodávat jako volně sypnou granulovanou lékovou formu například v papírových sáčcích s obsahem vhodné jednotlivé dávky. Granulát je pak možno rozpustit například ve vodě s pomocnými látkami, jako jsou sladidla, látky pro zahuštění, konzervační látky a pufry, například benzoát, acetát nebo citrát sodný za vzniku sirupu, například pro podání malým dětem.
-4CZ 291795 B6
Schopnost granulátu vytvořit uvolnitelnou stlačenou formu a rychlé dispergování při styku s vodou činí granulát zvláště vhodným pro použití do kapslí. Podstatu vynálezu tedy tvoří také kapsle obsahující tento granulát. Kapsle mohou popřípadě obsahovat extragranulární kluznou látku v množství nižší než 0,5 % hmotnostních a celý granulát je uložen do běžně farmaceutické kapsle.
Jako účinná látka se s výhodou užije látka vhodná pro vstřebání při perorálním podání, zvláště antibiotikum beta-laktamového typu, popřípadě v kombinaci s inhibitorem beta-laktamázy. Vhodnými a výhodnými antibiotiky, inhibitory beta-laktamázy, intragranulámími desintegračními činidly, extragranulámími kluznými látkami a granuláty jsou svrchu uvedené materiály a také rozměry částic a jejich relativní podíly v případě kapsle jsou uvedeny svrchu s tím rozdílem, že výhodný podíl kluzné látky je 0,1 až 0,5 a zvláště 0,32 až 0,35 % hmotnostních granulátu.
Farmaceutickou kapslí může být běžná kapsle, rozpouštějící se v žaludku za současného uvolnění svého obsahu, například jde o kapsli ze želatiny.
Svrchu uvedené lékové formy s výhodou obsahující dávku antibiotika, vhodnou pro jednotlivé podání, například 375, 500, 750 nebo 1000 mg amoxycilinu na jednu tabletu nebo kapsli. Tablety je možno před požitím dispergovat ve vodě, žvýkat nebo spolknout vcelku.
Podstatu vynálezu tvoří také svrchu uvedený farmaceutický prostředek.
Farmaceutický prostředek svrchu uvedeného typu, v němž účinnou látkou je antibiotikum beta-laktamového typu, popřípadě v kombinaci s inhibitorem beta-laktamázy je vhodný pro použité k léčení bakteriálních infekcí.
Podstatu vynálezu tvoří použití svrchu uvedených lékových forem, zejména granulátů s obsahem antibiotika beta-laktamového typu, popřípadě v kombinaci s inhibitorem beta-laktamázy pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení bakteriálních infekcí.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které nemají sloužit k omezení jeho rozsahu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Granulát
Trihydrát amoxycylinu se mele a prosévá při použití síta s průměrem otvorů 1,0 až 0,7 mm a pak se mísí 15 minut v mísícím zařízení se suchým zesítěným polyvinylpyrrolidonem s molekulovou hmotností přibližně 1 milion a hustotou 1,22 mg/cm3 (polyplasdone XL), směs obsahuje 3,4 % hmotnostních CLPVP.
Směs se stlačí válcováním při řízeném tlaku 50 kN. Stlačený materiál se granuluje při použití mlýnu nebo protlačením sítem s velikostí otvoru 1 mm k získání frakce s požadovaným rozměrem částic.
-5CZ 291795 B6
Příklad 2
Tableta
Tablety je možno připravit ze směsi, jejíž složení je uvedeno v následující tabulce:
složka hmotnost o/ , „ % hmot v mg
amoxycilin trihydrát | 750T | 78,95 |
CLPVP | 26,0 | 2,73 |
sodná sůl glykolátu škrobu | 21,6 | 2,27 |
(Primogel) | ||
stearan hořečnatý | 2,0 | 0,21 |
aspartam | 20,0 | 2,10 |
mikrokrystalická celulóza | 130,4 | 13,74 |
(Avicel PH102) jako granulát z př. 1 další granulát
Vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny.
ío Při přípravě těchto tablet se sušená sodná sůl glykolátu škrobu, stearan hořečnatý a mikrokrystalická celulóza protlačí sítem a pak se smísí s granulátem z příkladu 1. Pak se přidá aspartam a směs se míchá až do dosažení homogenity, přibližně 5 minut. Pak se směs lisuje na tablety na běžném tabletovacím stroji.
Příklad 3
Granulát
Připraví se granulát při použití téhož postupu jako v příkladu 1, granulát je tvořen 97% hmotnostními amoxycilin trihydrátu a 3 % hmotnostními polyplastodne XL, ke stlačení se užije tlaku 40 až 50 kN.
Příklad 4
Tablety
Byly připraveny tablety s různými složením tak, jak je uvedeno v následující tabulce:
složka | mg | mg | mg | mg | % hmot. |
amoxycilin | 375 | 500 | 750 | 1000 | 83,00* |
CLPVP | 17,5 | 23,33 | 35 | 46,65 | 3,782 |
mátová silice | 3 | 4 | 6 | 7,99 | 0,65 |
aspartam | 7,5 | 10 | 15 | 19,99 | 1,62 |
stearan hořečnatý | 1 | 1,34 | 2 | 2,67 | 0,21 |
Jako amoxycilin trihydrát s obsahem 95 % hmotnostních.
2 3 % jako intragranulámí a 0,78 % jako extragranulámí desintegrační činidlo.
Při přípravě těchto tablet se suchá mátová silice, aspartam, stearan hořečnatý a podíl CLPVP (polyplasdone XL), odpovídající 0,78 % hmotnostním celkové hmotnosti směsi mísí 5 minut
-6CZ 291795 B6 s granulátem z příkladu 3 k dosažení svrchu uvedených % hmotnostních. Pak se směs lisuje na tablety na běžném tabletovacím stroji.
Typické tablety z tohoto příkladu, obsahující následující vlastnosti:
hmotnost tvrdost doba dispergování ve vodě otěr vzhled
750 mg amoxycilinu ve formě tnhydrátu měly
925 mg ± 5 % > 16 kp = 156,9N < 1 minuta < 1 % oválné tablety 17x10x7 mm
Příklad 5
Granulát
Byl připraven granulát při použití způsobu podle příkladu 1 a 97,12 % hmotnostních trihydrátu amoxycilinu spolu s 2,88 % hmotnostními sodné soli glykolátu škrobu (Primogel) jako intragranulámího desintegračního činidla.
Příklad 6
Tablety
Byly připraveny tablety s následujícím sloužením
složka | ng | % hmot | |
amoxycilin | 750' | 78,95 | |
sodná sůl glykolátu škrobu | 21,6 | 2,27 | jako granulát z př. 5 |
stearan hořečnatý | 2,0 | 0,21 | |
sušená mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102) | do 950 | 18,57 | další granulát |
Jako ekvivalent volné kyseliny.
Při přípravě těchto tablet se granulát z příkladu 5 protlačí sítem s průměrem otvorů 1 mm a pak se mísí s příslušným množstvím stearanu hořečnatého jako kluzné látky a mikrokrystalické celulózy a směs se ještě 15 minut míchá. Pak se směs stlačí na tablety s následujícími vlastnostmi:
hmotnost 950 mg tvrdost 12 až 16 KP (117,7 až 156,9 N) doba dispergování ve vodě 10 až 15 sekund (37 °C) až 25 sekund (20 °C)
Tyto tablety je možno dodávat v nepovlečeném stavu pro dispergování ve vodě před použitím neboje možno opatřit tablety povlakem filmu a pak jsou určeny k přímému polknutí.
Příklad 7
Kapsle
Granulát z příkladu 3 se mírně stlačí spolu s 0,34 % hmotnostními stearanu hořečnatého jako kluzné látky za vzniku volně stlačeného materiálu, který se plní do želatinových kapslí, které pak obsahují následující směs:
složka | mg | % hmot |
amoxycilin trihydrát | 573,91’ | 96,8 |
CLPVP | 17 | 2,9 |
stearan hořečnatý | 2 | 0,34 |
odpovídá 500 mg amoxycilinu ve formě volné kyseliny.
Příklad 8
Směs pro plnění do sáčků
Složka | mg | % hmot | |
amocycilin trihydrát směs klavulanátu draselného a syloidu AL-1 1:1 | 2711,1 | 76,12 | granulát |
polyplasdone XL sušený |
sušený polyplasdone XL | 13,5 | 0,38 | |
suchá citrónová příchuť | 408,0 | 11,45 | |
suchá jahodová příchuť | 132,0 | 3,71 | další granulát |
suchá broskvová příchuť | 102,0 | 2,86 | |
aspartam | 45,0 | 1,26 | |
xanthanová guma | 150,0 | 4,21 |
Granulát byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 1, to znamená mletím a protlačením složek granulátu sítem s následným stlačením pomocí válce (50 kN) a granulaci. Granulát je možno zpracovat na směs vhodnou pro plnění do sáčků spolu s extragranulámími pomocnými látkami.
Granulát v této formě je možno dodávat s obsahem příslušného hmotnostního množství amoxycyllinu a klavulanátu v sáčku a je vhodný také ke zpracování na sirup. Je například možno uvedená množství doplnit na 60 ml za vzniku sirupu s obsahem 156,25 mg směsi v 5 ml zdvojnásobit uvedená hmotnostní množství, takže po doplnění na 60 ml obsahuje sirup v 5 ml
312,5 mg směsi. Tyto sirupy neobsahují žádný cukr navíc.
Příklad 9
Granulát složka mg % hmot
amoxycilin trihydrát | 581,4* | 64,0 | |
klavulanát draselný | 152,42 | 16,8 | granulát |
syloid AL-1 | 152,4 | 16,8 | |
polyplasmode XL sušený | 22,0 | 2,42 |
-8CZ 291795 B6 odpovídá 500 mg amoxycilinu jako volné kyseliny.
2 odpovídá 125 mg volné kyseliny klavulanové.
Z této směsi byl připraven granulát stejným způsobem jako v příkladu 8. Granulát je vhodný pro plnění do sáčků spolu se sacharózou a chuťovými látkami, poměry těchto látek jsou dále uvedeny pro množství granulátu tak, jak je uvedeno svrchu.
Suchá citrónová příchuť suchá jahodová příchuť suchá broskvová příchuť sacharóza do
136,0 mg
44,0 mg
34,0 mg
3500 mg
Sáčky obsahující jiné hmotnostní množství amoxycilinu, například 250 nebo 125 mg je možno získat při použití hmotnostních množství složek, proporcionálních svrchu uvedených množství s následným doplněním sacharózou na celkovou hmotnost 1750 mg.
Příklad 10
Tablety
složka | mg | % hmot | ||
amoxycilin trihydrát | 581,4' | 61,2 | ||
klavulanát draselný | 152,42 | 16,0 | granulát | |
syloid AL-1 | 152,4 | 16,0 | ||
polyplasdone XL sušený | 17,4. | 1,83 |
suchá příchuť (máta nebo mandarinka) | 6,0 | 0,63 | |
polyplasdone XL sušený | 25,0 | 2,63 | |
aspartam | 15,0 | 1,58 | další granulát |
barvivo | 5,0 | 0,53 | |
stearan hořečnatý | 2,5 | 0,6 |
odpovídá 500 mg amoxycilinu jako volné kyseliny.
2 odpovídá 125 mg volné kyseliny klavulanové.
Z této směsi se připraví granulát stejným způsobem jako v příkladu 8. Příchuť, polyplasdone XL, barvivo a stearan hořečnatý se protlačí sítem a pak smísí s granulátem. Přidá se aspartam a směs se lisuje na tablety na běžném tabletovacím stroji. Tableta obsahuje 625,0 mg směsi amoxycilinu 30 a klavulanátu. Je také možno užít polovičních množství obou složek a tableta pak obsahuje
312,5 mg uvedené směsi.
-9CZ 291795 B6
Příklad 11
Tableta složka mg % hmot
---— - o . . .
amoxycilin trihydrát | 290,7' | 46,3 | ||
klavulanát draselný | 152,42 | 24,3 | granulát | |
syloid AL-1 | 152,4 | 24,3 | ||
polyplasdone XL sušený | 8,7 | 1,38 |
suchá příchuť (máta nebo mandarinka | 3.0 | 0,48 | |
polyplasdone XL- sušený | 12,5 | 2,00 | |
aspartam | 7,5 | 1,19 | další granulát |
barvivo | 2,5 | 0,39 | |
stearan hořečnatý | 1.25 | 0,20 |
odpovídá 250 mg amoxycilinu jako volné kyseliny, odpovídá 125 mg volné kyseliny klavulanové.
Z této směsi byly vyrobeny tablety stejným způsobem jako v příkladu 10.
Příklad 12
Směs pro uložení do sáčků nebo pro zpracování na sirup
složka | mg | % hmot |
směs amoxycilinu a klavulanátu draselného v hmotn. poměru 4:1 + 3 % hmot. CLPVP | 2255,6 | 63,3 |
Granulát' | ||
CLPVP | 13,5 | 0,38 |
suchá citrónová příchuť | 408,0 | 11,46 |
suchá jahodová příchuť | 132,0 | 3,71 |
suchá broskvová příchuť | 102,0 | 2,86 |
oxid křemičitý USNF (Syloid AL-1) | 450,0 | 12,64 |
aspartam | 45,0 | 1,26 |
xanthanová guma | 150,0 | 4,21 |
celková hmotnost | 3561,6 | 100,0. |
amoxycilin a klavulanát odpovídají volným kyselinám
Ze směsi byl připraven granulát způsobem podle příkladu 8. Výsledný granulát bylo možno plnit do sáčků nebo zpracovat na sirup, obsahující například v 60 ml 3561,6 mg nebo 7123,2 mg směsi, to znamená, že v 5 ml sirup obsahuje 156,25 nebo 312,5 mg směsi amoxycilinu a klavulanátu. Aby bylo možno upravit viskositu a pH sirupu na vhodné hodnoty, je možno přidat aerosil 200, kyselinu jantarovou a/nebo methocel E—15 v suchém stavu.
-10CZ 291795 B6
Příklad 13
Směs pro plnění do sáčků složka______________________________________mg_________________________% hmot.
granulát (směs amoxycilinu a klavulanátu 4:1
nebo 7:1+3%PVP | 500 | 250 | 125 | 875 | 7 až 25 |
suchá citrónová příchuť | 136 | 68 | 34 | 136) | |
suchá jahodová příchuť | 44 | 22 | 11 | 44) | 3 až 6,1 |
suchá broskvová příchuť | 34 | 17 | 8,5 | 34) | |
oxid křemičitý USNF (Slyloid AL-1) | 150 | 75 | 37,5 | 150 | 2,1 až 4,3 |
sacharóza do | 3500 | 1750 | 1750 | 3500 | do 100 |
Hmotnostní množství amoxycilinu a klavulanátu jsou vyjádřena ve volných kyselinách.
Z uvedené směsi byl připraven granulát způsobem podle příkladu 8 a byl míšen s dalším pomocnými látkami.
Příklad 14
Tablety
Tablety byly připraveny ze směsí, uvedených v následující tabulce:
Amox: klav1 složka | 4:1 | 4:1 mg | 2:1 | 7:1 | % hmot. |
granulát | 751,9 | 376,0 | 452,1 | 1201,3 | 70,90 |
suchá příchuť3 | 6,0 | 3,0 | 3,0 | 8,0 | 0,48 až 0,63 |
polyplasdone XL sušený | 100,0 | 50,0 | 66,5 | 110,0 | 8,1 až 10,7 |
aspartam | 15,0 | 7,5 | 7,5 | 15,0 | 1,1 až 1,6 |
barvivo | 4 až 5 | 2 až 2,5 | 2 až 2,5 | 4 až 5 | 0,3 až 0,55 |
stearan hořečnatý | 2,5 | 1,25 | 1,25 | 3,4 | 0,19 až 0,26 |
oxid křemičitý (Syloid AL-1) do | 950 | 475 | 628 | 1350 | 100 |
1 Směs amoxycilinu a klavulanátu je vyjádřena jako hmotnostní poměr volných kyselin,.
2 Granulát = směs amoxycilinu a klavulanátu + 3 % CLPVP.
3 Máta nebo mandarinka.
Granulát byl připraven způsobem podle příkladu 9. Další pomocné látky s výjimkou aspartamu byly protlačeny sítem, promíchány a pak smíšeny s granulátem. Pak byl přidán aspartam 25 a výsledná směs byla lisována na tablety při použití běžného tabletovacího stroje. Tato tableta obsahovala 625 mg směsi amoxycilinu a klavulanátu. Tablety s různým obsahem účinné látky je možno připravit obdobným způsobem, jde například o tablety s obsahem 1000, 375 nebo
312,5 mg kombinace amoxylicinu a klavulanátu.
-11 CZ 291795 B6
Příklad 15
Tablety složka mg% hmot.
granulát (Amox. klav. 4:1 nebo 7:1 + 3% PVP | 751,9 | 376,0 | 188,0 | 1201,3 | 71 až 83 |
stearan hořečnatý Ph Eur. | 2,6 | 1,3 | 0,65 | 3,9 | 0,25 až 0,27 |
oxid křemičitý· USP/NF (Syloid AI—1) | 44,0 | 22,0 | 11,0 | 44,0 | 3 až 4,25 |
mikrokrystalická celulóza (sušený Avicel pH 112) do | 850,0 | 425,0 | 212,5 | 1275,0 | 1,8 až 5 |
povlak organického filmu | ano | ano | ano | ano | do 100 |
hmotnost | 1050,0 | - | - | 1450,0 |
Množství amoxycilinu a klavulanátu draselného je vyjádřeno jako hmotnostní poměr volných kyselin.
Tablety byly vyrobeny způsobem podle příkladu 14.
Hmotnosti a relativní podíly složek z příkladu 1 až 15 je možno měnit, avšak odchylky jsou s výhodou ± 10 % od uvedených množství, ještě výhodněji ± 5 % a zvláště ± 2,5 % od uvedených množství.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2C1. Tabletová léková forma obsahující granuláty slisované válcováním za sucha, přičemž granuláty obsahují amoxycilin v kombinaci s kyselinou klavulanovou nebo její solí při hmotnostním poměru amoxycilinu a kyseliny klavulanové v rozmezí 12:1 až 1:1, intragranulámí desintegrační činidlo a extragranulámí desintegrační činidlo, vyznačující se tím, že25 intragranulámí desintegrační činidlo se volí ze skupiny tvořené zesítěným N-vinyl-2pyrrolidonem, sodnou solí glykolátu škrobu nebo kombinací těchto látek a léková forma obsahuje až 0,5 % hmotnostních extragranulámí kluzné látky, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.2. Tabletová léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje intra30 granulami desintegrační činidlo v množství 0,1 % až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost granulátu.
- 3. Tabletová léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že granulát jako účinnou složku obsahuje směs amoxycilinu a kyseliny klavulanové nebo její soli v množství35 70 až 99% hmotnostních, jako intragranulámí desintegrační činidlo obsahuje zesítěnýN-vinyl-2-pyrrolidon nebo sodnou sůl glykolátu škrobu v množství 0,1 až 4% hmotnostní a popřípadě jedno nebo větší počet ředidel do 30 % hmotnostních.
- 4. Tabletová forma podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že granulát 40 dále obsahuje intragranulámí kluznou látku.
- 5. Tabletová forma podle nároku 4, vyznač u j í cí se tím, že jako kluznou látku obsahuje stearan hořečnatý.-12CZ 291795 B6
- 6. Tabletová léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že granulát tvoří alespoň 70 % hmotnostních celkové hmotnosti tablety.
- 7. Tabletová léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se extragranulámí desintegrační činidlo volí ze skupiny tvořené kukuřičným škrobem, rýžovým škrobem, zesítěným N-vinyl-2-pyrrolidonem, sodnou solí glykolátu škrobu, sodnou solí zesítěné karmelózy, mikrokrystalickou celulózou nebo celulózou s velmi jemnými částicemi, hydroxypropylcelulózou s nízkým stupněm substance, sodnou solí zesítěné karboxymethylcelulózy, bobtnatelnou iontoměničovou pryskyřicí, formaldehydkaseinem nebo algináty.
- 8. Tabletová léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že extracelulámí desintegrační činidlo tvoří 0,1 % až 25 % hmotnostních celkové hmotnosti tablety.
- 9. Tabletová léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje 0 až 0,35 % hmotnostních extragranulámí kluzné látky vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
- 10. Způsob výroby tabletové lékové formy podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se granulát připravený válcováním za sucha, obsahující amoxycilin v kombinaci s kyselinou klavulanovou nebo její solí při hmotnostním poměru amoxycilinu ke kyselině klavulanové v poměru 12:1 až 1:1 spolu s intragranulámím desintegrančním činidlem ze skupiny, tvořené zesítěným N-vinyl-2-pyrrolidonem, sodnou solí glykolátu škrobu nebo kombinací těchto látek, smísí s extragranulárním desintegračním činidlem a popřípadě s extragranulámí kluznou látkou a pomocnými látkami, za předpokladu, že v případě, že se kluzná látka užije, je přítomna v množství až 0,5 % hmotnostních směsi, načež se směs lisuje na tablety.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919109862A GB9109862D0 (en) | 1991-05-08 | 1991-05-08 | Pharmaceutical formulations |
PCT/EP1992/001024 WO1992019227A2 (en) | 1991-05-08 | 1992-05-02 | Pharmaceutical formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ237993A3 CZ237993A3 (en) | 1994-03-16 |
CZ291795B6 true CZ291795B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=10694582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19932379A CZ291795B6 (cs) | 1991-05-08 | 1992-05-02 | Tabletová léková forma a způsob výroby lékové formy |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6110497A (cs) |
EP (3) | EP0585252B1 (cs) |
JP (1) | JPH06507396A (cs) |
KR (1) | KR100228450B1 (cs) |
CN (2) | CN1056277C (cs) |
AP (1) | AP328A (cs) |
AT (3) | ATE252900T1 (cs) |
AU (1) | AU659836B2 (cs) |
BR (1) | BR9205948A (cs) |
CA (1) | CA2102630C (cs) |
CZ (1) | CZ291795B6 (cs) |
DE (3) | DE69233239T2 (cs) |
DK (1) | DK0585252T3 (cs) |
ES (3) | ES2161690T3 (cs) |
FI (1) | FI110354B (cs) |
GB (1) | GB9109862D0 (cs) |
GR (1) | GR3036937T3 (cs) |
HU (1) | HU219348B (cs) |
IE (1) | IE921472A1 (cs) |
IL (1) | IL101795A (cs) |
MA (1) | MA22522A1 (cs) |
MX (1) | MX9202118A (cs) |
MY (1) | MY111879A (cs) |
NO (1) | NO312224B1 (cs) |
NZ (1) | NZ242625A (cs) |
PT (1) | PT100458B (cs) |
SA (1) | SA92130069B1 (cs) |
SG (1) | SG55163A1 (cs) |
SK (1) | SK282333B6 (cs) |
TW (1) | TW240172B (cs) |
WO (1) | WO1992019227A2 (cs) |
YU (1) | YU49069B (cs) |
ZA (1) | ZA923272B (cs) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
GB9416600D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
GB9416599D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
US20030109503A1 (en) * | 1995-06-06 | 2003-06-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics |
WO1997006798A2 (en) * | 1995-08-12 | 1997-02-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
DE69617036T2 (de) | 1995-09-07 | 2002-07-11 | Smithkline Beecham Corp., King Of Prussia | Verwendung einer amoxicillin und clavulanat enthaltenden paediatrischen pharmazeutischen formulierung |
WO1997031639A1 (fr) * | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | COMPRIMES CONTENANT UN ANTIBIOTIQUE AU β-LACTAME ET PROCEDE POUR LEUR PRODUCTION |
AT407701B (de) * | 1996-08-12 | 2001-05-25 | Biochemie Gmbh | Zur direkttablettierung geeignete mischung, die als wesentliche komponenten amoxicillin-trihydrat und das kaliumsalz der clavulansäure enthält und verfahren zur herstellung dieser mischung |
TWI225402B (en) * | 1996-03-13 | 2004-12-21 | Biochemie Gmbh | Auxiliary-free agglomerates |
US6893664B1 (en) | 1996-06-17 | 2005-05-17 | Powderject Research Limited | Particle delivery techniques |
US5837292A (en) * | 1996-07-03 | 1998-11-17 | Yamanouchi Europe B.V. | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
GB9616536D0 (en) | 1996-08-06 | 1996-09-25 | Quadrant Holdings Cambridge | Co-amoxiclav dosage form |
WO1998034598A2 (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Gist-Brocades B.V. | Homogeneous granulated formulations for dose sipping technology |
US20030124187A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, | Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate |
AP1253A (en) * | 1997-02-14 | 2004-03-17 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate. |
TR200000529T2 (tr) * | 1997-08-29 | 2000-08-21 | Dsm N.V. | İçinde eksipiyan olmayan granüller |
DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
US6177421B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-01-23 | Fuisz International Ltd. | Amoxicillin and clavulanate composition |
AU1232500A (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-22 | Fuisz International Ltd. | Improved amoxycillin and clavulanate composition |
IE990159A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-20 | Fuisz Internat Ltd | Storage Stable Amoxycillin and Clavulanate Suspension Composition. |
CN1209099C (zh) | 1999-04-01 | 2005-07-06 | Dsm公司 | 结晶化附聚物 |
EA004310B1 (ru) * | 1999-04-13 | 2004-02-26 | Бичам Фармасьютикалз (Пте) Лимитед | Новый способ лечения |
US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
US20020006433A1 (en) * | 1999-04-29 | 2002-01-17 | Nigel P. Davidson | Pharmaceutical formulations |
GB9930578D0 (en) * | 1999-12-23 | 2000-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
AU2001292185A1 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
CA2424462C (en) * | 2000-10-20 | 2010-03-30 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Clavulanic acid pharmaceutical compositions |
US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
US6720000B2 (en) | 2001-03-19 | 2004-04-13 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
AT413983B (de) * | 2001-04-12 | 2006-08-15 | Sandoz Ag | K-clavulanat in der form eines granulates |
AT412344B (de) * | 2001-04-12 | 2005-01-25 | Sandoz Ag | Hydrophobisierte teilchen von k-clavulanat |
AU2003238670A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Cadila Healthcare Limited | Fast disintegrating oral dosage forms |
EP1539146A1 (en) * | 2002-07-16 | 2005-06-15 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Dispersible tablets for oral administration |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7538094B2 (en) | 2002-09-19 | 2009-05-26 | Three Rivers Pharmacueticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
CA2406592C (en) * | 2002-10-04 | 2003-09-30 | Duchesnay Inc. | Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients |
US8425936B2 (en) * | 2003-07-21 | 2013-04-23 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005009368A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
CA2533178C (en) * | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
FR2858556B1 (fr) * | 2003-08-06 | 2006-03-10 | Galenix Innovations | Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation |
EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
EP1653924A4 (en) * | 2003-08-12 | 2009-09-09 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED |
WO2005021056A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Cns, Inc. | Effervescent delivery system |
AU2004270170B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP2007513869A (ja) * | 2003-09-15 | 2007-05-31 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
US20050196455A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-09-08 | Jianbing Chen | Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals |
AU2004308419B2 (en) * | 2003-12-24 | 2011-06-02 | Victory Pharma, Inc. | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
EP1720533B1 (en) * | 2004-02-24 | 2015-03-25 | Sandoz Ag | Amoxicillin instant granulate |
JP2006527064A (ja) * | 2004-05-31 | 2006-11-30 | サンア ファーマシューティカルス カンパニー リミテッド | β−ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠剤及びその製造方法 |
CA2572292A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
AU2006222061B2 (en) | 2005-03-03 | 2011-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted oxa-diaza-spiro-[5.5]-undecanone derivatives and their use as neurokinin antagonists |
BRPI0608847A2 (pt) | 2005-03-08 | 2010-02-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina |
WO2007058397A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Gl Pharmtech Corp. | A dispersible tablet comprising the mixture of amoxicillin and clavulanic acid or its salts and processes for preparing the same |
US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
CA2810839A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
CA2563690C (en) * | 2006-10-12 | 2014-10-07 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions |
US8951562B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-02-10 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus or dry granulation |
FI20070521L (fi) | 2006-11-10 | 2008-05-11 | Atacama Labs Oy | Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä |
AP2986A (en) | 2007-02-23 | 2014-09-30 | Gilead Sciences Inc | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
WO2009055038A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation of clavulanic acid |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
WO2009135179A2 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Gilead Sciences, Inc. | The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent |
WO2009135946A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus for dry granulation |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
AR074689A1 (es) * | 2008-12-19 | 2011-02-02 | Solvay Pharm Bv | Formulaciones farmaceuticas de desintegracion rapida pre-compactadas de compuestos con baja biodisponibilidad oral. proceso de preparacion |
CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
EP2493312B1 (en) | 2009-10-26 | 2021-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor |
KR20210033559A (ko) | 2009-11-27 | 2021-03-26 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
AR082091A1 (es) * | 2010-05-05 | 2012-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion |
EP2566469B1 (en) | 2010-05-05 | 2022-12-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy |
EP2585101A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-05-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
US20170087134A1 (en) * | 2010-07-12 | 2017-03-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Formulations of rifaximin and uses thereof |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
US8962636B2 (en) | 2011-07-15 | 2015-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
EP2882423A1 (en) * | 2012-08-07 | 2015-06-17 | Sandoz AG | Uncoated tablet comprising granules including a -lactam antibiotic and highly dispersed silicone dioxide |
JP2014079286A (ja) * | 2012-10-12 | 2014-05-08 | Hiroaki Koga | 抗菌剤入容器 |
JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害薬の医学的使用 |
CN109310697A (zh) | 2016-06-10 | 2019-02-05 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀和二甲双胍的组合 |
PL3518924T3 (pl) | 2016-09-30 | 2023-01-09 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Postacie stałej dyspersji ryfaksyminy |
BR112019007564A2 (pt) * | 2016-10-24 | 2019-07-02 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | composições dispersíveis |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1552416A (en) * | 1975-08-12 | 1979-09-12 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
DE3134591A1 (de) * | 1981-09-01 | 1983-03-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue arzneimittelpraeparationen fuer glykosidhydrolasen-inhibitoren |
DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
US5275823A (en) * | 1989-04-27 | 1994-01-04 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions |
GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
US5861172A (en) * | 1991-05-08 | 1999-01-19 | Laboratorios Beecham Sa | Pharmaceutical formulations of compacted granulates of β-lactam antibiotics |
-
1991
- 1991-05-08 GB GB919109862A patent/GB9109862D0/en active Pending
-
1992
- 1992-05-02 SG SG1996008480A patent/SG55163A1/en unknown
- 1992-05-02 AT AT97200652T patent/ATE252900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-02 AT AT97200653T patent/ATE285227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-02 KR KR1019930703361A patent/KR100228450B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-02 DE DE69233239T patent/DE69233239T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-02 ES ES92909160T patent/ES2161690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-02 CA CA002102630A patent/CA2102630C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-02 BR BR9205948A patent/BR9205948A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-02 DE DE69231965T patent/DE69231965T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-02 EP EP92909160A patent/EP0585252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-02 HU HU9303143A patent/HU219348B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-02 EP EP97200653A patent/EP0787487B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-02 SK SK1127-93A patent/SK282333B6/sk unknown
- 1992-05-02 JP JP4508551A patent/JPH06507396A/ja active Pending
- 1992-05-02 DE DE69233464T patent/DE69233464T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-02 ES ES97200652T patent/ES2212034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-02 DK DK92909160T patent/DK0585252T3/da active
- 1992-05-02 WO PCT/EP1992/001024 patent/WO1992019227A2/en active IP Right Grant
- 1992-05-02 CZ CZ19932379A patent/CZ291795B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-02 EP EP97200652A patent/EP0783889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-02 AU AU16498/92A patent/AU659836B2/en not_active Ceased
- 1992-05-02 ES ES97200653T patent/ES2235210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-02 AT AT92909160T patent/ATE203400T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-05 MY MYPI92000769A patent/MY111879A/en unknown
- 1992-05-06 CN CN92103956A patent/CN1056277C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-06 YU YU47892A patent/YU49069B/sh unknown
- 1992-05-06 MA MA22807A patent/MA22522A1/fr unknown
- 1992-05-06 NZ NZ242625A patent/NZ242625A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 PT PT100458A patent/PT100458B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 IL IL10179592A patent/IL101795A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 ZA ZA923272A patent/ZA923272B/xx unknown
- 1992-05-06 AP APAP/P/1992/000382A patent/AP328A/en active
- 1992-05-07 MX MX9202118A patent/MX9202118A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE147292A patent/IE921472A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-15 TW TW081106464A patent/TW240172B/zh active
- 1992-08-18 SA SA92130069A patent/SA92130069B1/ar unknown
-
1993
- 1993-11-05 NO NO19934009A patent/NO312224B1/no unknown
- 1993-11-05 FI FI934914A patent/FI110354B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-21 US US09/217,304 patent/US6110497A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-08 CN CNB991235738A patent/CN1155370C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-24 US US09/645,001 patent/US6352720B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-18 GR GR20010401805T patent/GR3036937T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 US US10/016,041 patent/US6544558B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ291795B6 (cs) | Tabletová léková forma a způsob výroby lékové formy | |
US6194001B1 (en) | Tablet dosage form of clavulanic acid and amoxycillin comprising a trehalose excipient | |
US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
EP0975342B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate | |
US5188839A (en) | Pharmaceutical compositions of cimetidine | |
US5861172A (en) | Pharmaceutical formulations of compacted granulates of β-lactam antibiotics | |
EA001537B1 (ru) | Гранулят для получения быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, содержащих большое количество лекарственного средства | |
HU224983B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
US20030124187A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate | |
EA003878B1 (ru) | Способ получения жевательной таблетки с высоким содержанием n-ацетилцистеина и таблетка, полученная этим способом | |
SI9200080A (sl) | Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo stisnjene granulate zdravila | |
MXPA99007517A (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060502 |