PL197448B1 - Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy oraz zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego - Google Patents
Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy oraz zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowegoInfo
- Publication number
- PL197448B1 PL197448B1 PL339591A PL33959100A PL197448B1 PL 197448 B1 PL197448 B1 PL 197448B1 PL 339591 A PL339591 A PL 339591A PL 33959100 A PL33959100 A PL 33959100A PL 197448 B1 PL197448 B1 PL 197448B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amoxicillin
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- release
- potassium clavulanate
- Prior art date
Links
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 title claims abstract description 162
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 12
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 388
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims abstract description 350
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 348
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 207
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 145
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 116
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 110
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 51
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 49
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 48
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 48
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 48
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 44
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 41
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 claims description 36
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 16
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 12
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 4
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 141
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 32
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 31
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 31
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 31
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 31
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 30
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 27
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 22
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 17
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002793 amoxicillin sodium Drugs 0.000 description 13
- ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 11
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 9
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 9
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 9
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 6
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 2
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 2
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000554155 Andes Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 1
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawieraj acy amoksycylin e i klawu- lanian potasowy, znamienny tym, ze zawiera amoksycylin e i klawulanian potasowy w stosunku od 14:1 do 20:1, przy czym ca losc klawulanianu potasowego i pierwsza cz es c amoksycyliny jest uformo- wana z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umo zliwiaj acymi natychmiastowe uwalnianie klawulanianu potasowego i pierwszej cz esci amoksycyliny, tworz ac faz e o natychmiastowym uwalnia- niu, a ponadto preparat zawiera drug a cz esc amoksycyliny uformowan a z farmaceutycznie dopusz- czalnymi zaróbkami, umo zliwiaj acymi powolne uwalnianie drugiej cz esci amoksycyliny, która tworzy faz e o powolnym uwalnianiu, przy czym stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnia- niu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 1:3. 40. Zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego do wytwarzania leku okre slonego w zastrz. 1 przeznaczonego do leczenia zaka ze n bakteryjnych u ludzi, a jego podawanie odbywa si e w odst epach co oko lo 12 godzin. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197448 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 339591 (51) Int.Cl.
A61K 31/43 (2006.01) A61K 31/424 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 11.04.2000
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy oraz zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | Beecham Pharmaceuticals (Pte) |
| 13.04.1999,US,60/129074 25.08.1999,US,60/150727 | Limited,Singapur,SG |
| 15.10.1999,US,60/159813 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| Kevin Storm,Bristol,US | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Creighton Conley,Bristol,US |
| 23.10.2000 BUP 22/00 | John Roush,Bristol,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: |
| 31.03.2008 WUP 03/08 | Dorota Orlińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1. Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, znamienny tym, że zawiera amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku od 14:1 do 20:1, przy czym całość klawulanianu potasowego i pierwsza część amoksycyliny jest uformowana z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi natychmiastowe uwalnianie klawulanianu potasowego i pierwszej części amoksycyliny, tworząc fazę o natychmiastowym uwalnianiu, a ponadto preparat zawiera drugą część amoksycyliny uformowaną z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi powolne uwalnianie drugiej części amoksycyliny, która tworzy fazę o powolnym uwalnianiu, przy czym stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 1:3.
40. Zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego do wytwarzania leku określonego w zastrz. 1 przeznaczonego do leczenia zakaż e ń bakteryjnych u ludzi, a jego podawanie odbywa się w odstę pach co okoł o 12 godzin.
PL 197 448 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, zwłaszcza preparat w postaci tabletek, przeznaczony do leczenia zakażeń bakteryjnych oraz zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego.
Amoksycylina i klawulanian potasowy są, odpowiednio, znanym antybiotykiem β-laktamowym i znanym inhibitorem β-laktamazy. Produkty zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy są obecne na rynku pod nazwą handlową Augmentin; produkuje je firma SmithKline Beecham. Produkty te są szczególnie korzystne do leczenia przenoszonych z człowieka na człowieka zakażeń, zwłaszcza zakażeń górnych dróg oddechowych u osób dorosłych i zapalenia ucha środkowego u dzieci.
Zarejestrowano rozmaite preparaty amoksycyliny i klawulanianu potasowego w postaci tabletek, zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy w różnym stosunku wagowym, na przykład konwencjonalne tabletki do połykania zawierające 250/125, 500/125, 500/62,5 i 875/125 amoksycyliny/kwasu klawulanowego (w postaci klawulanianu potasowego). Tabletki takie zawierają amoksycylinę i kwas klawulanowy w stosunku, odpowiednio, 2:1, 4:1, 8:1 i 7:1. Tabletkę 875/125 wytworzono w celu zapewnienia preparatu w postaci tabletek, który można by podawać dwa razy dziennie. Preparat ten jest także zarejestrowany do podawania trzy razy dziennie, we Włoszech i Hiszpanii. Tabletkę 500/62,5 również wytworzono w celu zapewnienia preparatu w postaci tabletek, który można by podawać dwa razy dziennie, to znaczy po dwie tabletki co 12 godzin, zamiast jednej tabletki 1000/125 mg. Pojedyncza dawka 1000/125 mg jest również dostępna, we Francji, jednak nie w postaci tabletki, lecz saszetki z pojedynczą dawką. Typowo, zatwierdzone schematy dawkowania przewidują podanie w jednej dawce 125 mg klawulanianu potasowego.
Ponadto w międzynarodowej publikacji WO 97/09042 (SmithKline Beecham) opisano preparat w postaci tabletek, zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku wynoszącym od 12:1 do 20:1, korzystnie, 14:1. Ponadto sugerowano, że korzystną dawkę 1750/125 mg można podawać w postaci dwóch tabletek, jednej zawierającej 875/125 mg amoksycyliny i klawulanianu potasowego i drugiej zawierającej 875 mg amoksycyliny. Uważa się, że stosunek 14:1 jest korzystny w empirycznym leczeniu zakażeń bakteryjnych, potencjalnie wywołanych przez lekooporny S. pneumoniae (DRSP). W tym zgłoszeniu patentowym opisano również preparaty dla dzieci, zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku 14:1, tak aby osiągnąć dawkę amoksycyliny 90 mg/kg dziennie. Dane wskazują, że takie dawki zapewniają stężenie antybiotyku wystarczające do wykorzenienia DRSP amoksycyliną ± kwasem klawulanowym; MIC < 4 μg/ml (Bottenfield i wsp., Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, 963-8).
W międzynarodowej publikacji WO 94/16696 (SmithKline Beecham) opisano ogólnie, że kwas klawulanowy może nieoczekiwanie zwiększać skuteczność amoksycyliny przeciwko drobnoustrojom, wykazującym mechanizm oporności niezwiązany z β-laktamazą.
Obecne na rynku preparaty w postaci tabletek amoksycyliny z klawulanianem potasowym są konwencjonalne, to znaczy zapewniają natychmiastowe uwalnianie składnika czynnego, bezpośrednio po dojściu tabletki do żołądka. Interesowano się również kwestią opracowania preparatów o zmienionym profilu uwalniania, tak aby umożliwić wydłużenie odstępu między dawkami, na przykład z 8 godzin (przy podawaniu trzy razy dziennie) do 12 godzin (podawanie dwa razy dziennie).
I tak na przykład w międzynarodowej publikacji WO 95/20946 (SmithKline Beecham) opisano tabletki powlekane, zawierające amoksycylinę i ewentualnie klawulanian potasowy, posiadające pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i drugą warstwę o powolnym uwalnianiu. Najszerszy zakres stosunku amoksycyliny do klawulanianu potasowego wynosi od 30:1 do 1:1, przy czym zakres korzystny wynosi od 8:1 do 1:1. Amoksycyliną jest, korzystnie, obecna w postaci trójwodzianu amoksycyliny. Przedstawione przykłady takich dwuwarstwowych tabletek posiadają trójwodzian amoksycyliny w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu i amoksycylinę z klawulanianem potasowym w warstwie o powolnym uwalnianiu. Tabletki wielowarstwowe opisano bardziej ogólnie w WO 94/06416 (Jagotec AG). Inne tabletki dwuwarstwowe, zawierające kwas klawulanowy i amoksycylinę opisano w dokumencie WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). W takich tabletkach pierwsza warstwa zawiera amoksycylinę, a druga warstwa zawiera klawulanian i zaróbkę - trehalozę, służącą stabilizacji składnika klawulanianowego.
Ponadto w międzynarodowej publikacji WO 95/28148 (SmithKline Beecham) opisano preparat w postaci tabletek, zawierający amoksycylinę/klawulanian potasowy, posiadające rdzeń, zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, powleczony środkiem opóźniającym uwalnianie i otoczony zePL 197 448 B1 wnętrzną osłonową warstwą amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Środek opóźniający uwalnianie stanowi powłoka dojelitowa, tak że dochodzi do natychmiastowego uwalniania składników rdzenia zewnętrznego, i następnie do fazy drugiej, z rdzenia, która ulega opóźnieniu aż do momentu dotarcia rdzenia do jelita. Obie części tabletki zawierają amoksycylinę w połączeniu z klawulanianem, korzystnie w proporcji 12:1 do 2:1. Ponadto, w dokumencie WO 96/04908 (SmithKline Beecham) opisano preparat w postaci tabletek, zawierający amoksycylinę/klawulanian potasowy, zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy w macierzy, do natychmiastowego uwalniania, i granulki w postaci o opóź nionym uwalnianiu, zawierają ce amoksycylinę i klawulanian potasowy. Granulki takie są powleczone powłoką dojelitową, tak że uwalnianie jest opóźnione do momentu dotarcia granulek do jelita. W publikacji WO 96/04908 (SmithKline Beecham) opisano preparaty amoksycyliny/klawulanianu potasowego o opóźnionym lub przedłużonym uwalnianiu, utworzone z granulek, posiadających rdzeń, zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, otoczony warstwą zawierającą amoksycylinę. W publikacji WO 94/27557 (SmithKline Beecham) opisano preparaty amoksycyliny i kwasu klawulanowego o kontrolowanym uwalnianiu, wytworzone z zastosowaniem hydrofobowej substancji woskopodobnej, poddawanej następnie infuzji termicznej.
Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające amoksycylinę, opisano również w kilku innych publikacjach. I tak, Arancibia i wsp. (Int J of Clin Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, 97-100) opisali właściwości farmakokinetyczne i biodostępność preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającego 500 mg amoksycyliny. Nie podano bliższych szczegółów na temat preparatu. Preparat wytworzono jednak w taki sposób, aby uwalniał od 21 do 35% swej zawartości w ciągu pierwszych 60 minut, od 51 do 66% w ciągu 4 godzin, od 70 do 80% w ciągu 6 godzin, od 81 do 90% w ciągu 8 godzin i ponad 94% w ciągu 12 godzin. Badacze ci stwierdzili jednak, że istnieje jedynie niewielka korelacja, lub brak jest korelacji, między prędkością rozpuszczania in vitro a farmakokinetyką w organizmie. Hilton i wsp. (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) opisali inną tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającą hydrofilową macierz polimeryczną i układ uwalniania gazu, w celu zapewnienia utrzymywania się na powierzchni soku żołądkowego, tak aby wydłużyć czas przebywania tabletki w ż o łądku. Tabletka ta nie wykazał a przewagi nad konwencjonalnym preparatem w postaci kapsuł ek, a biodostępność jej był a mniejsza. Przeciwnie, Hilton i wsp. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) opisali 750 mg tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającą dojelitowy polimer - bursztynian octanu celulozy. Tabletka ta jednak nie wykazała przewagi nad konwencjonalną kapsułką. W szczególności, biodostępność była zmniejszona do 64,6% w porównaniu z tą samą dawką, podaną w postaci kapsułki. Ostatnio Hoffman i wsp. (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37, i WO 98/22091) opisali tabletkę, zawierającą 500 mg amoksycyliny w macierzy, zawierającej hydroksypropylometylocelulozę, przeznaczoną do uwalniania 50% swej zawartości w ciągu pierwszych trzech godzin i zakończenia procesu uwalniania leku w ciągu ośmiu godzin. Stwierdzono, że znamienne wydłużenie czasu powyżej MIC w porównaniu z preparatem w postaci kapsułek, jednak czas ten był za krótki dla umożliwienia podawania co 12 godzin. Omówienie to pozostaje w kontekście teoretycznego MIC, wynoszącego 0,2 μg/ml.
Jedną z trudności, związaną z wytworzeniem preparatów amoksycyliny o skutecznie zmodyfikowanym uwalnianiu leku (i wyjaśnieniem braku powodzenia we wcześniejszych, omówionych badaniach) jest względnie wąskie okno wchłaniania leku w jelicie cienkim i względnie krótki czas półtrwania leku. Ponadto, szybka eliminacja amoksycyliny (czas połowiczej eliminacji wynosi 1,3 godziny) utrudnia utrzymanie poziomu w surowicy, ponieważ klirens jest bardzo szybki.
W istniejących preparatach w postaci tabletek, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy, amoksycylina obecna jest w postaci trójwodziany amoksycyliny, ponieważ zastosowanie tej postaci zapewnia większą stabilność tabletek przy przechowywaniu, niż wtedy, gdy amoksycylina jest obecna w postaci soli sodowej amoksycyliny (zob. GB 2005538, Beecham Group Ltd). Sól sodową amoksycyliny stosuje się jednak jako składnik istniejących preparatów amoksycyliny i klawulanianu potasowego, przeznaczonych do podawania dożylnego. Postać soli sodowej amoksycyliny stosuje się w postaci wysuszonej suszarką rozpryskową. Ponadto w EP 0131147-A1 (Beecham Group plc) opisano inną postać soli sodowej amoksycyliny, tak zwaną krystaliczną sól sodową amoksycyliny. Dalsze sposoby wytwarzania soli amoksycyliny, w tym także soli sodowej, opisano w publikacji WO 99/62910 (SmithKline Beecham). Sól sodowa amoksycyliny jest względnie rozpuszczalna w wodzie, w porównaniu z trójwodzianem amoksycyliny.
W międzynarodowej publikacji WO 96/07408 (SmithKline Beecham) opisano preparaty zawierające kwas klawulanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną z kwasem organicznym, czyli
PL 197 448 B1 podobną do soli, na przykład cytrynian wapnia. Jak się sądzi, w preparatach takich obecność cytrynianu wapnia ułatwia zahamowanie objawów nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, związanych z produktami zawierającymi klawulanian. Ponadto, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5051262 (Elan Corp.) opisano włączanie kwasu organicznego do preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu, w celu zapewnienia mikrośrodowiska, w którym miejscowo zmienione pH ułatwia zabezpieczenie składnika czynnego przed rozpadem.
Zainteresowanie budzi coraz częściej spotykana oporność drobnoustrojów patogennych, na przykład drobnoustrojów wywołujących zakażenia dróg oddechowych, na środki przeciwbakteryjne, na przykład amoksycylinę/klawulanian potasowy, zwłaszcza obecność lekoopornego S. pneumoniae. Na świecie obserwuje się narastającą oporność S. pneumoniae na penicyliny (związaną z modyfikacją białek wiążących penicyliny); oporność ta wpływa na przebieg zachorowań (zob. na przykład Apllebaum PC, Ped Inf Dis J, 1996, 15(10), 932-9). Ten penicylinooporny S. pneumoniae nazwano również DRSP, ponieważ często wykazuje on zmniejszoną wrażliwość nie tylko na penicylinę, lecz również na szersze spektrum antybiotyków, włączając w to makrolidy, azalidy, beta-laktamy, sulfonamidy i tetracykliny. Amoksycylina (z dodatkiem klawulanianu lub bez) wraz z niektórymi nowszymi chinolonami, pozostała wśród leków o największej aktywności przeciwko wykazującym coraz większą oporność izolatami S. pneumoniae, w oparciu o poziom MIC i właściwości farmakokinetyczne tych związków. Jednakże obserwuje się rosnącą częstość przypadków oporności (i wzrost MIC). Oporność
S. pneumoniae na penicyliny można oceniać według kryteriów opracowanych przez Narodowy Komitet ds. Klinicznych Norm Laboratoryjnych (National Committee for Clinical Laboratory Standards NCCLS) w następujący sposób: szczepy wrażliwe wykazują MIC <0,06 μg/ml, oporność pośrednią definiuje się jako MIC wynoszący od 0,12 do 1,0 μg/ml, natomiast oporność na penicyliny definiuje się jako MIC >2 μg/ml. Ponadto stwierdzono, że obecnie około 10% pneumokoków wykazuje MIC dla amoksycyliny wynoszący 2 μg/ml.
Istnieje zatem potrzeba opracowania nowych preparatów amoksycyliny/klawulanianu, łączących w sobie znany profil bezpieczeństwa i szerokie spektrum z ulepszoną aktywnością przeciwko DRSP, włączając w to PRSP, z wyższym MIC w empirycznym leczeniu zakażeń dróg oddechowych, w których prawdopodobnymi czynnikami wywołującymi są S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis.
Dla β-laktamów, w tym amoksycyliny, uważa się, że czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T > MIC) jest parametrem farmakodynamicznym najściślej związanym ze skutecznością. Dla wielu β-laktamów bakteriologiczny współczynnik wyleczenia od 85 do 100% osiąga się, gdy stężenie w surowicy przekracza MIC o ponad około 40% odstępu między dawkami (Craig i Andes, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255-259). Dla 12-godzinnego odstępu między dawkami, wynosi to około 4,8 godziny.
Kolejnym parametrem, który może mieć znaczenie, jest stosunek maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) do wartości MIC, ponieważ może on być związany z potencjalną możliwością selekcji według oporności. Zbyt niski stosunek może sprzyjać rozwojowi szczepów opornych. Korzystnie, wartość Cmax w osoczu wynosi znacznie powyżej wartości MIC, na przykład co najmniej dwukrotną wartość, korzystnie, co najmniej trzykrotną, najkorzystniej, co najmniej czterokrotną wartość MIC.
W badaniu klinicznym z zastosowaniem produkowanej obecnie tabletki Augmentin 875/125 mg stwierdzono, że przy podawaniu co 12 godzin, czas powyżej MIC wynosił około 40% dla MIC wynoszącego 2 μg/ml, lecz jedynie około 30% dla MIC wynoszącego 4 mg/ml. Cmax produkowanej tabletki Augmentin 875/125 mg wynosi 11,6 ± 2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, wydanie 52., 1998, 2802).
W oparciu o powyższe rozważania, istnieje ciągła potrzeba zapewnienia nowych schematów dawkowania dla amoksycyliny/klawulanianu, zapewniających optymalny profil farmakokinetyki amoksycyliny, z utrzymaniem biodostępności klawulanianu, tak aby zmaksymalizować terapię, zwłaszcza przeciwko najbardziej opornym bakteriom, przy (dalszym) zminimalizowaniu rozwoju oporności. Obecnie stwierdzono, że cel ten można osiągnąć poprzez zastosowanie wyższych, niż rozważane uprzednio, dawek amoksycyliny.
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, charakteryzujący się tym, że zawiera amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku od 14:1 do 20:1, przy czym całość klawulanianu potasowego i pierwsza część amoksycyliny jest uformowana z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi natychmiastowe uwalnianie klawulanianu potasowego i pierwszej części amoksycyliny, tworząc fazę o natychmiastowym uwalnianiu, a ponadto preparat zawiera drugą część amoksycyliny uformowaną z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi powolne uwalnianie drugiej części
PL 197 448 B1 amoksycyliny, która tworzy fazę o powolnym uwalnianiu, przy czym stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 1:3.
Korzystnie stosunek amoksycyliny do klawulanianu potasowego wynosi od 14:1 do 16:1, korzystniej 16:1.
Korzystnie stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 2:3.
Korzystnie preparat wykazuje dwufazowy profil w odniesieniu do amoksycyliny.
Korzystnie dla preparatu wartość AUC wynosi przynajmniej 80% AUC dla odpowiadającej dawki amoksycyliny, przyjętej dla postaci tabletki/tabletek konwencjonalnych o natychmiastowym uwalnianiu, w tym samym czasie dawkowania.
Korzystnie stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:2 do 1:1.
Korzystnie preparat zawiera dawkę jednostkową w zakresie od 700 do 1300 mg lub od 1400 do 2600 mg amoksycyliny i odpowiadającą jej ilość klawulanianu potasowego.
Korzystnie dawka jednostkowa wynosi: 1000 lub 875 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, lub 2000 lub 1750 mg ± 5% amoksycyliny i 125 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1 lub 14:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
Korzystnie preparat jest w postaci tabletek.
Korzystnie preparat zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w stosunku nominalnym około 16:1, przy czym faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera około 563 mg ± 5% amoksycyliny i około 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, a faza o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% amoksycyliny.
Korzystnie amoksycylina w fazie o powolnym uwalnianiu stanowi w zasadzie krystaliczną sól sodową amoksycyliny.
Korzystnie preparat stanowi tabletkę wielowarstwową, w której fazy o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu są wytworzone w postaci oddzielnych warstw tabletki wielowarstwowej.
Korzystnie warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera zaróbkę opóźniającą uwalnianie, wybraną z grupy obejmują cej polimery wraż liwe na pH; polimer opóź niają cy uwalnianie, o znacznym stopniu pęcznienia po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi; substancję polimeryczną, tworzącą żel po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi; i substancje polimeryczne, wykazujące zarówno pęcznienie, jak i tworzenie żelu po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi, oraz ich mieszaniny.
Korzystnie opóźniający uwalnianie polimer tworzący żel jest wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę o małej masie cząsteczkowej, poliwinyloalkohole o małej masie cząsteczkowej, polioksyetylenoglikole, nieusieciowany poliwinylopirolidon, i gumę ksantanową.
Korzystnie zaróbkę opóźniającą uwalnianie stanowi guma ksantanowa.
Korzystnie guma ksantanowa obecna jest w ilości od 1 do 25% masy warstwy o powolnym uwalnianiu tabletki wielowarstwowej.
Korzystnie warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera od 70 do 80% amoksycyliny, od 1 do 25% gumy ksantanowej, od 10 do 20% wypełniacza/środka ułatwiającego tabletkowanie i konwencjonalną ilość środków poślizgowych.
Korzystnie w tabletce wielowarstwowej faza o powolnym uwalnianiu zawiera sól sodową amoksycyliny oraz zaróbkę opóźniającą uwalnianie, którą stanowi farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, obecny w stosunku molowym od 100:1 do 1:10 soli sodowej amoksycyliny do kwasu organicznego.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny jest obecny w stosunku molowym od 50:1 do 1:5, korzystnie w stosunku od około 20:1 do 1:5, jeszcze korzystniej od około 20:1 do 1:2.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny kwas stanowi kwas cytrynowy.
Korzystnie kwas cytrynowy jest obecny w stosunku molowym od około 2:1 do 1:1,2.
Korzystnie preparat zawiera również opóźniający uwalnianie polimer tworzący żel.
Korzystnie opóźniający uwalnianie polimer tworzący żel stanowi guma ksantanowa.
Korzystnie guma ksantanowa jest obecna w ilości od 0,5 do 8% wagowo warstwy o powolnym uwalnianiu.
PL 197 448 B1
Korzystnie preparat zawiera od 700 do 1250 mg amoksycyliny i proporcjonalną ilość klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1 lub 14:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
Korzystnie preparat zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, przy czym warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% krystalicznej soli sodowej amoksycyliny, około 78 mg ± 10% kwasu cytrynowego i ewentualnie około 2% wagowo gumy ksantanowej.
Korzystnie faza o natychmiastowym uwalnianiu utworzona jest z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy, lub z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy i z innych granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę, a faza o powolnym uwalnianiu utworzona jest z granulek o powolnym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę.
Korzystnie preparat stanowi saszetkę z pojedynczą dawką, kapsułkę, tabletkę monolityczną, tabletkę rozpraszalną lub tabletkę do żucia, która może być musująca i/lub rozpraszalna.
Korzystnie preparat zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 45 do 65% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 30 min.
Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 50 do 75% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 60 min.
Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 55 do 85% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 120 min.
Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 70 do 95% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 180 min.
Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 70 do 100% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 240 min.
Korzystnie preparat zawiera sprasowane granulki o powolnym uwalnianiu, zawierające amoksycylinę, rozcieńczalnik/środek ułatwiający tabletkowanie i kwas organiczny, jeśli amoksycylina jest w postaci rozpuszczalnej soli, lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę.
Korzystnie AUC, Cmax i tmax dla tego preparatu są w zasadzie takie, jak to przedstawiono na fig. 4 dla preparatu VI lub VII.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego do wytwarzania w/w leku przeznaczonego do leczenia zakażeń bakteryjnych u ludzi, a jego podawanie odbywa się w odstępach co około 12 godzin.
Korzystnie podawanie leku zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny i średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) amoksycyliny co najmniej 12 μg/ml.
Korzystnie podawanie leku zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,8 godziny i średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) amoksycyliny co najmniej 16 μg/ml.
Korzystnie podawanie zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 8 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny.
Korzystnie lek jest stosowany gdy zakażenie jest wywoływane przez drobnoustroje S. pneumoniae, włączając w to lekooporny i penicylinooporny S. pneumoniae, H. influenzae i/lub M. catarrhalis.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku korzystnie podaje się w postaci kilku tabletek, z których niektóre są takie same, a niektóre zawierają tylko amoksycylinę, bez klawulanianu potasowego.
Według wynalazku preparat farmaceutyczny o natychmiastowym uwalnianiu, charakteryzuje się tym, że zawiera od 950 do 1300 lub od 1900 do 2600 mg amoksycyliny i klawulanian potasowy w takiej ilości, aby stosunek wagowy amoksycyliny do klawulanianu potasowego wynosił od 14:1 do 20:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku stanowi:
tabletkę, zawierającą 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1;
PL 197 448 B1 saszetkę z pojedynczą dawką, zawierającą 2000, 2250 lub 2500 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1, 18:1 lub 20:1, lub połowę tych ilości, lub tabletkę rozpraszalną lub tabletkę do żucia, która może być musująca i/lub rozpraszalna, zawierająca 2000, 2250 lub 2500 mg amoksycyliny i 125 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1, 18:1 lub 20:1, lub połowę tych ilości, w połączeniu z bazą do żucia, i, w przypadku tabletki musującej, parą musującą;
w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub noś nikami.
Preparat farmaceutyczny w postaci tabletki wielowarstwowej zawiera od 700 do 1250 mg amoksycyliny i proporcjonalną ilość klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1 lub 14:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Korzystnie tabletka wielowarstwowa zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, przy czym warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% krystalicznej soli sodowej amoksycyliny, około 78 mg ± 10% kwasu cytrynowego i ewentualnie około 2% wagowo gumy ksantanowej.
Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu korzystnie charakteryzuje się tym, że faza o natychmiastowym uwalnianiu utworzona jest z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy, lub z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy i z innych granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę, a faza o powolnym uwalnianiu utworzona jest z granulek o powolnym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę. Preparat farmaceutyczny korzystnie stanowi saszetka z pojedynczą dawką, kapsułka, tabletka monolityczna, tabletka rozpraszalna lub tabletka do żucia, która może być musująca i/lub rozpraszalna.
Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu korzystnie zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
Preparat farmaceutyczny o powolnym uwalnianiu, charakteryzuje się tym, że zawiera amoksycylinę jako jedyny składnik czynny z zaróbką opóźniającą uwalnianie, powodującą powolne uwalnianie amoksycyliny z preparatu, z wyłączeniem tabletek, zawierających od 400 do 500 mg trójwodzianu amoksycyliny lub mieszaninę co najmniej 70% trójwodzianu amoksycyliny, do 30% soli sodowej amoksycyliny i hydroksypropylometylocelulozy. Korzystnie preparat zawiera od 100 do 1250 mg amoksycyliny, a zaróbkę opóźniającą uwalnianie stanowi guma ksantanowa. Korzystnie guma ksantanowa jest gumą ksantanową do użytku farmaceutycznego, 200 mesh i obecna jest w ilości od 0,5 do 25% wagowo.
Sprasowane granulki do preparatu farmaceutycznego, charakteryzują się tym, że zawierają amoksycylinę, rozcieńczalnik/środek ułatwiający tabletkowanie i kwas organiczny (jeżeli amoksycylina jest obecna w postaci swej rozpuszczalnej soli) lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę.
Sprasowane granulki do preparatu farmaceutycznego, charakteryzują się tym, że zawierają sól sodową amoksycyliny, celulozę mikrokrystaliczną i kwas organiczny lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę.
Sposób wytwarzania sprasowanych granulek do preparatu farmaceutycznego, charakteryzuje się tym, że miesza się sól sodową amoksycyliny, celulozę mikrokrystaliczną i kwas organiczny lub polimer opóźniający uwalnianie, albo ich mieszaniny, prasuje się tą mieszankę, po czym się ją miele.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku korzystnie zawiera sprasowane granulki o powolnym uwalnianiu, zawierające sól sodową amoksycyliny, celulozę mikrokrystaliczną i kwas organiczny lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę.
Według wynalazku preparat farmacetyczny charakteryzuje się tym, że jest on biologicznie równoważny preparatowi zawierającemu sprasowane granulki o powolnym uwalnianiu, zawierające sól sodową amoksycyliny, celulozę mikrokrystaliczną i kwas organiczny lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę.
Korzystnie, schemat dawkowania preparatu według wynalazku zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny, korzystnie, co najmniej 4,6 godziny, korzystniej co najmniej 4,8 godziny i najkorzystniej około 6 godzin lub dłużej. Korzystniej, schemat dawkowania zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 8 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny, korzystniej, co najmniej 4,6 godziny, najkorzystniej co najmniej 4,8 godziny. Korzystnie, schemat dawkowania zapewnia średnie maksymalne stężenie amoksycyliny w osoczu (Cmax) wynoszące co najmniej 8 μg/ml, korzystnie, co najmniej 12 μg/ml, jeszcze korzystniej co najmniej 14 μg/ml, najko8
PL 197 448 B1 rzystniej co najmniej 16 μg/ml. Korzystnie, średnie stężenie amoksycyliny w osoczu i średnie maksymalne stężenie amoksycyliny w osoczu oznacza się po doustnym podaniu preparatu, zawierającego amoksycylinę, na początku lekkiego posiłku.
Korzystne jest również doustne podawanie człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości amoksycyliny i klawulanianu potasowego, tak aby ilość amoksycyliny pozostawała w zakresie od 1400 do 1900 mg, korzystnie od 1500 mg do 1900 mg, a ilość klawulanianu potasowego była taka, aby stosunek wagowy amoksycyliny do klawulanianu wynosił od 2:1 do 14:1, korzystnie od 7:1 do 14:1, i najkorzystniej od 12:1 do 14:1, w odstępach co około 12 godzin, tak aby schemat dawkowania zapewniał średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny, korzystnie przez co najmniej 4,6 godzin, korzystniej przez co najmniej 4,8 godziny, najkorzystniej przez co najmniej 6 godzin lub dłużej; korzystniej, aby zapewniał średnie stężenie amoksycyliny 8 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny, korzystniej przez co najmniej 4,6 godzin, najkorzystniej przez co najmniej 4,8 godziny, i średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) amoksycyliny co najmniej 8 μg/ml, korzystnie co najmniej 12 μg/ml, jeszcze korzystniej co najmniej 14 μg/ml, korzystniej co najmniej 16 μg/ml.
Do zakażeń bakteryjnych, które można leczyć preparatem według wynalazku, należą zakażenia powodowane przez drobnoustroje S. pneumoniae (włączając w to lekooporne S. pneumoniae - DRSP), na przykład penicylinooporne S. pneumoniae (PRSP), i/lub wytwarzające β-laktamazę patogeny dróg oddechowych, zwłaszcza H. influenzae i M. catarrhalis, powodujące na przykład zakażenia dróg oddechowych, zwłaszcza przenoszone z człowieka na człowieka zapalenie płuc (community acquired pneumoniae - CAP), zaostrzenia przewlekłego nieżytu oskrzeli (acute exacerbations of chronic bronchitis - AECB) i ostre bakteryjne zapalenia zatok (acute bacterial sinusitis - ABS), w których najwyższy punkt wstrzymania, osiągany poprzez ulepszony profil farmakokinetyczny, będzie szczególnie korzystny w porównaniu z już wytwarzanymi środkami przeciwbakteryjnymi. Większość zakażeń dróg oddechowych, leczonych ambulatoryjnie, wywoływana jest przez S. pneumoniae i/lub bakterie wytwarzające β-laktamazę, i leczy się je empirycznie, tak więc istnieje ciągła potrzeba opracowania sposobu leczenia, zapewniającego szerokie spektrum działania, pokrywające wszystkie te patogeny. Czas trwania terapii będzie wynosić na ogół od 7 do 14 dni, typowo 7 dni we wskazaniach takich, jak zaostrzenie przewlekłego nieżytu oskrzeli, lecz 10 dni w przypadku ostrego bakteryjnego zapalenia zatok. Typowo, schematy dawkowania przeznaczone są dla pacjentów dorosłych, nie zaś dla dzieci.
Termin amoksycylina stosuje się w sensie chemicznym, dla określenia amoksycyliny lub jej soli zasadowej, zwłaszcza trójwodzianu amoksycylinu i (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny, bez rozróżnienia i o ile nie wskazano inaczej.
Jeżeli nie wskazano inaczej, masa amoksycyliny i klawulanianu (potasowego) oznacza równoważną masę odpowiadających wolnych kwasów. Ponadto należy zauważyć, że w praktyce dokona się dalszego dostosowania masy amoksycyliny i klawulanianu włączanych do preparatu, według konwencjonalnej praktyki, z uwzględnieniem siły działania amoksycyliny i klawulanianu.
W pierwszym wykonaniu dawka amoksycyliny od 1900 do 2600 mg i odpowiednia ilość klawulanianu potasowego mogą uwalniać się z preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Zgodnie z tym, możliwe jest leczenie zakażeń bakteryjnych u człowieka, obejmujący podawanie człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości amoksycyliny i klawulanianu potasowego, tak aby ilość amoksycyliny wynosiła od 1900 do 2600 mg, korzystnie od 1950 do 2550 mg, a ilość klawulanianu potasowego była taka, aby stosunek wagowy amoksycyliny do klawulanianu wynosił korzystnie od 14:1 do 20:1, w odstępach około 12 godzin, przy czym dawka uwalnia się z preparatu o natychmiastowym uwalnianiu.
W rozumieniu niniejszego opisu, pojęcie natychmiastowe uwalnianie oznacza uwalnianie większości zawartego w preparacie składnika czynnego we względnie krótkim czasie, na przykład w ciągu 1 godziny, korzystnie w ciągu 30 minut, po przyjęciu doustnym. Przykłady takich preparatów o natychmiastowym uwalnianiu stanowią konwencjonalne tabletki do połykania, tabletki rozpraszalne, tabletki do żucia, saszetki z pojedynczą dawką leku i kapsułki.
Przykładowe dawki stanowią 2000/125, 2250/125 i 2500/125 mg, odpowiednio, amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Korzystną dawką jest dawka 2000/125 mg amoksycyliny i klawulanianu potasowego.
Dawkę preparatu o natychmiastowym uwalnianiu podaje się w postaci jednej tabletki, na przykład tabletki rozpraszalnej, tabletki do żucia, która może także być musująca i/lub rozpraszalna, kapsułki z pojedynczą dawką lub saszetki z pojedynczą dawką, zawierających na przykład 2000, 2250 lub 2500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego. Zamiast tego, dawka może składać się z kilku mniejszych tabletek lub kapsułek, na przykład 2, 3 lub 4, jednakowych lub takich, z których
PL 197 448 B1 niektóre zawierają tylko amoksycylinę, bez klawulanianu potasowego. Przykładami takich mniejszych tabletek są tabletki do połykania, tabletki rozpraszalne i tabletki do żucia, które mogą również być musujące i/lub rozpraszalne. I tak na przykład dawkę 2000 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego można podać w postaci połączenia trzech tabletek, zawierających po 500 mg amoksycyliny, i jednej tabletki, zawierającej 500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego. Zamiast tego dawkę tę można podać w postaci dwóch tabletek, zawierających po 1000/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego. Ponadto można podawać dawkę 2250 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego w postaci połączenia czterech tabletek, zawierających po 500 mg amoksycyliny, i jednej tabletki, zawierającej 250 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego, lub w postaci dwóch tabletek, zawierających po 875 mg amoksycyliny, i jednej tabletki, zawierającej 500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego. Można również podawać dawkę 2500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego w postaci połączenia czterech tabletek, zawierających po 500 mg amoksycyliny, i jednej tabletki, zawierającej 500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego. Tabletki zawierające 500 i 875 mg amoksycyliny i 250/125, 500/125 i 875/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego są już dostępne na rynku.
Należy zauważyć, że tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierające 1000/62,5 mg, są nowe. W związku z tym, według kolejnego aspektu, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierający 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 ± 5% klawulanianu potasowego, w stosunku nominalnym około 16:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierające 1000/62,5 mg, można łatwo wytwarzać, poprzez adaptację kompozycji uprzednio opisywanych dla tabletek 875/125 i 1000/125 mg (zob. na przykład WO 95/28927 i WO 98/35672, SmithKline Beecham).
Należy również zauważyć, że saszetki z pojedynczą dawką, o natychmiastowym uwalnianiu, zawierające 2000/125 mg, 2250/125 mg lub 2500/125 mg, lub połowę tych odpowiednich ilości, są nowe. W związku z tym, w kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o natychmiastowym uwalnianiu, w postaci saszetki z pojedynczą dawką, zawierającej 2000, 2250 lub 2500 ± 5% amoksycyliny i 125 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około, odpowiednio, 16:1, 18:1 lub 20:1, lub połowę tych odpowiednich ilości, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Saszetki takie można łatwo wytwarzać poprzez adaptację kompozycji uprzednio opisywanych dla saszetek 875/125 i 1000/125 mg (zob. na przykład WO 92/19277 i WO 98/35672, SmithKline Beecham).
Należy także zauważyć, że tabletki do żucia, zawierające 2000, 2250 lub 2500/125 mg są nowe. W związku z tym, w kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o natychmiastowym uwalnianiu w postaci tabletki do żucia, ewentualnie tabletki musującej, zawierającej 2000, 2250 lub 2500 mg amoksycyliny i 125 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około, odpowiednio, 16:1, 18:1 lub 20:1, lub połowę tych odpowiednich ilości, w połączeniu z bazą do żucia, i, w przypadku tabletki musującej, pary musującej, i innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami i nośnikami. Takie tabletki do żucia można łatwo wytwarzać poprzez adaptację kompozycji uprzednio opisywanych dla tabletek do żucia, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy (zob. na przykład EP-A-0396335, Beecham Group i WO 98/35672, SmithKline Beecham).
W rozumieniu niniejszego opisu pojęcie zmodyfikowane uwalnianie oznacza uwalnianie leku z preparatu farmaceutycznego z mniejszą prędkością, niż z preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, takiego jak konwencjonalna tabletka do połykania lub kapsułka; preparat taki może zawierać fazę o natychmiastowym uwalnianiu i fazę o powolnym uwalnianiu. Preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu są znane ze stanu techniki, zob. na przykład Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wydanie XIX, 1995, Mack Publishing Co, Pensylwania, Stany Zjednoczone Ameryki.
Korzystnie, preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku wytwarza się tak, aby do uwalniania amoksycyliny dochodziło głównie w żołądku i jelicie cienkim, tak aby osiągnąć maksymalne wchłanianie w swoistym dla amoksycyliny miejscu wchłaniania, to znaczy w jelicie cienkim. Korzystnie, na profil uwalniania amoksycyliny składa się natychmiastowe uwalnianie, uzupełniane następnie i wydłużane przez ciągłe powolne uwalnianie. Korzystnie, klawulanian potasowy uwalnia się z preparatu w zasadzie natychmiast po osiągnięciu przez preparat żołądka, i ulega wchłanianiu w żołądku, co minimalizuje ryzyko rozpadu wskutek długotrwałej ekspozycji na warunki panujące w żołądku. Preparaty takie, korzystnie, wytwarza się w taki sposób, aby do uwalniania amoksycyliny i klawulanianu potasowego dochodziło głównie w ciągu 3 godzin od przyjęcia preparatu.
PL 197 448 B1
Typowo, dawka będzie zawierała 125 mg klawulanianu potasowego - ilość zatwierdzoną w obecnie stosowanych schematach dawkowania, w których podaje się mniejszą ilość amoksycyliny.
Przykładowe preparaty amoksycyliny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierają 1500/125, 1750/125 i 2000/125, odpowiednio, amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Korzystną dawką jest 2000/125 mg amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Dawkę preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu można, korzystnie, podawać w postaci kilku mniejszych tabletek do połykania lub kapsułek, na przykład dwóch, trzech lub czterech, z których niektóre będą jednakowe, a niektóre będą zawierać tylko amoksycylinę, bez klawulanianu potasowego. I tak na przykład dawkę 2000 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego można podawać w postaci dwóch tabletek, zawierających po 1000/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, jednej tabletki zawierającej 1000 mg amoksycyliny i jednej tabletki zawierającej 1000/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, dwóch tabletek, zawierających po 500 mg amoksycyliny i jednej tabletki, zawierającej 1000/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego lub czterech tabletek, zawierających po 500/32,25 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego. Ponadto, dawkę 1750 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego można podawać w postaci dwóch tabletek, zawierających 875/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego lub jednej tabletki, zawierającej 875 mg amoksycyliny i jednej tabletki, zawierającej 875/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego. Korzystna tabletka zawiera 1000/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego.
Dawkę preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu można również podawać w postaci jednej tabletki. Z uwagi na stosowaną ilość substancji czynnej, byłaby to, korzystnie, tabletka inna, niż tabletka do połykania, na przykład tabletka rozpraszalna lub tabletka do żucia, która może również być tabletką musującą i/lub rozpraszalną lub tabletką rozpraszalną. Pojedynczą dawkę jednostkową można również, korzystnie, podawać w postaci saszetki z pojedynczą dawką. Należy zauważyć, że dawkę można również podawać w postaci mniejszych tabletek innych, niż tabletki do połykania, lub mniejszych saszetek, na przykład 2x1000/62,5 lub 4x500/32,25 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego.
Korzystnie, w preparacie o zmodyfikowanym uwalnianiu, całość klawulanianu potasowego podaje się w fazie o natychmiastowym uwalnianiu, natomiast amoksycylinę podaje się zarówno w fazie o natychmiastowym, jak i powolnym uwalnianiu. W związku z tym, w innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku najkorzystniej od 14:1 do 16:1, przy czym w tym preparacie cał o ść klawulanianu potasowego i pierwsza część amoksycyliny są zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi natychmiastowe uwalnianie klawulanianu potasowego i pierwszej części amoksycyliny, przez co osiąga się fazę o natychmiastowym uwalnianiu, a druga część amoksycyliny zmieszana jest z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi powolne uwalnianie drugiej części amoksycyliny, przez co osiąga się fazę o powolnym uwalnianiu.
W rozumieniu niniejszego opisu, pojęcie powolne uwalnianie odnosi się do stopniowego, lecz ciągłego, czyli przedłużonego uwalniania przez względnie długi czas, substancji czynnej, stanowiącej składnik preparatu (w tym przypadku - amoksycyliny) po przyjęciu doustnym, przy czym ten czas rozpoczyna się od momentu, gdy preparat dochodzi do żołądka i rozpoczyna się jego rozpad/rozpuszczanie. Uwalnianie będzie trwało nadal przez pewien czas i może trwać do momentu dojścia przez preparat do jelita i dłużej. Pojęcie to można przeciwstawić pojęciu opóźnionego uwalniania, w którym uwalnianie substancji czynnej nie rozpoczyna się natychmiast po dojściu przez preparat do żołądka, lecz jest opóźnione o pewien czas, na przykład do momentu dojścia przez preparat do jelita, kiedy to wykorzystuje się wyższe pH do wyzwolenia uwalniania czynnej postaci preparatu.
Korzystnie, preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu wykazuje in vitro profil rozpuszczania, w którym 45-65%, korzystnie 45-55% zawartoś ci amoksycyliny rozpuszcza się w cią gu 30 minut; następnie, w którym 50-75%, korzystnie 55-65%, zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 60 minut; następnie, w którym 55-85%, korzystnie 60-70% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w cią gu 120 minut; nastę pnie, w którym 70-95%, korzystnie 75-85% zawartoś ci amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 180 minut; i następnie, w którym 70-100%, korzystnie 75-100%, zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 240 minut. Dla porównania, konwencjonalna tabletka amoksycyliny o natychmiastowym uwalnianiu rozpuszcza się w zasadzie całkowicie w ciągu 30 minut. Profil rozpuszczania można oznaczać w standardowym teście rozpuszczania, na przykład teście rozpuszczania <711>, aparat 2, opisanym w USP 23, 1995, w temperaturze 37,0 ± 0,5°C, z zastosowaniem wody dejonizowanej (900 ml) i prędkości mieszadła 75 obr./min.
PL 197 448 B1
Korzystnie, preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu ma dwufazowy profil in vivo w odniesieniu do amoksycyliny, to znaczy początkowe szybkie uwolnienie z fazy o natychmiastowym uwalnianiu, w celu zapewnienia dopuszczalnej wartości Cmaz, uzupełnione późniejszą fazą powolnego uwalniania w celu wydł u ż enia parametru T > MIC do korzystnej wartości.
Korzystnie, preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu zapewnia wartość pola pod krzywą (AUC) w zasadzie podobną, korzystnie, wynoszącą co najmniej 80%, korzystniej co najmniej 90%, najkorzystniej około 100%, wartości dla takiej samej dawki amoksycyliny przyjętej w postaci preparatu konwencjonalnego (o natychmiastowym uwalnianiu), w tym samym czasie dawkowania, zwiększając w ten sposób do maksimum wchł anianie skł adnika amoksycyliny z preparatu o powolnym uwalnianiu.
Profil farmakokinetyczny dawki przy stosowaniu preparatu według wynalazku można łatwo oznaczyć w badaniu biodostępności po podaniu pojedynczej dawki leku ochotnikom. Można następnie łatwo wyznaczyć stężenie amoksycyliny w surowicy w próbkach krwi pobranych od pacjentów według sposobów znanych ze stanu techniki i opisanych w literaturze.
Do przykładowych preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu należy tabletka, włączając w to tabletki do połykania, tabletki rozpraszalne, tabletki do żucia, które mogą być również musujące i/lub rozpraszalne, kapsułkę, granulki lub saszetkę, typowo preparat stanowi tabletka do połykania.
Przykładowy preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu z fazą o natychmiastowym uwalnianiu i z fazą o powolnym uwalnianiu zapewnia dawk ę jednostkową od 700 do 1300 mg, korzystnie, od 950 do 1300 mg amoksycyliny, na przykład dawkę jednostkową 100, 875 i 750/62,5 amoksycyliny/klawulanianu. Zamiast tego, w przypadkach, gdy fizyczna wielkość postaci dawkowej nie stanowi problemu, dawka jednostkowa może dostarczać całość dawki, na przykład saszetka z pojedynczą dawką, tabletka do żucia lub tabletka rozpraszalna mogą zawierać od 1400 do 2600 mg, korzystnie, od 1900 do 2600 mg amoksycyliny, na przykład dawki jednostkowe 2000, 1750 i 1500/125 mg amoksycyliny/klawulanianu. Należy zauważyć, że takie preparaty 1000, 875 i 750/62,5 mg są nowe.
W zwią zku z tym, w innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, posiadający fazę o natychmiastowym uwalnianiu i fazę o powolnym uwalnianiu, zawierający:
(a) dawkę jednostkową od 700 do 1300 mg, korzystnie, od 950 do 1300 mg, amoksycyliny, i odpowiednią ilość klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1 lub 14:1, na przykład dawki jednostkowe, odpowiednio, 1000 lub 875 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, lub (b) dawkę jednostkową od 1400 do 2600 mg, korzystnie, od 1900 do 2600 mg, amoksycyliny, i odpowiednią ilość klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1 lub 14:1, na przykład dawki jednostkowe, odpowiednio, 2000 lub 1750 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub noś nikami.
Korzystnie, stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 1:3, korzystniej, od 2:1 do 2:3, jeszcze korzystniej od 3:2 do 1:1. Przykładowy stosunek obejmuje stosunek około 1:1, 9:7 lub 1:1. Uważa się za korzystne zastosowanie nadmiaru amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu, w celu zapewnienia odpowiedniej wartości Cmax.
W preparatach o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku część amoksycyliny, uwalnianą natychmiast, można stosować w postaci trójwodzianu amoksycyliny lub jej soli zasadowej, na przykład soli potasowej lub sodowej amoksycyliny, korzystnie (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny lub ich mieszanin, korzystnie, trójwodzianu amoksycyliny, natomiast część amoksycyliny o powolnym uwalnianiu stosuje się w postaci trójwodzianu amoksycyliny lub jej soli zasadowej, na przykład soli potasowej lub (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny, korzystnie, w postaci (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny.
Korzystnie, preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu stanowi tabletkę. W korzystnej tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierają cej 1000 mg amoksycyliny i 62,5 mg klawulanianu potasowego, faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera około 563 mg ± 5% trójwodzianu amoksycyliny i okoł o 62,5 ± 5% klawulanianu potasowego, a faza o powolnym uwalnianiu zawiera okoł o 438 mg ± ± 5% amoksycyliny, korzystnie w postaci (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny.
W przykładowej tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera około 438 mg amoksycyliny, korzystnie, trójwodzianu amoksycyliny, i około 62,5 ± 5% klawulanianu potasowego, a faza o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% amoksycyliny, korzystnie w postaci (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny, co daje w sumie tabletkę 875/62,5 mg (14:1).
PL 197 448 B1
W innej przykładowej tabletce faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera około 500 mg amoksycyliny i około 62,5 ± 5% klawulanianu potasowego, a faza o powolnym uwalnianiu zawiera około 250 mg amoksycyliny, korzystnie w postaci (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny, co daje w sumie tabletkę 750/62,5 mg (12:1).
Należy zauważyć, że zastosowanie trójwodzianu amoksycyliny i soli sodowej amoksycyliny jest szerzej stosowane, niż inne preparaty farmaceutyczne, zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy.
W związku z tym, w kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy korzystnie w stosunku od 14:1 do 20:1, jeszcze korzystniej od 14:1 do 16:1, w którym amoksycylinę stosuje się w postaci mieszaniny trójwodzianu amoksycyliny i soli sodowej amoksycyliny w stosunku od 3:1 do 1:3, korzystniej od 2:1 do 2:3, jeszcze korzystniej od 3:2 do 1:1. Korzystnie, sól sodową amoksycyliny stanowi krystaliczna sól sodowa amoksycyliny. Do przykładowych typów preparatów należą tabletki, w tym tabletki o natychmiastowym uwalnianiu i tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, jak to opisano, jak również inne stałe postaci dawkowe, takie jak kapsułki, saszetki z pojedynczą dawką i granulki. Do przykładowych tabletek należą tabletki zawierające 1000, 875, 500 i 250 mg amoksycyliny i odpowiednią ilość klawulanianu potasowego. Przykładowo stosunek ten wynosi 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 i 16:1 (amoksycylina:klawulanian). Korzystnie, w preparatach o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku amoksycylina w fazie o natychmiastowym uwalnianiu stanowi w zasadzie trójwodzian amoksycyliny, a amoksycylina w fazie o powolnym uwalnianiu stanowi w zasadzie sól sodową amoksycyliny.
W przypadku preparatu w postaci tabletek, fazy o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu mogą być obecne w kilku różnych formatach.
W korzystnym aspekcie, fazy o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu są odrębnymi warstwami wielowarstwowej tabletki.
Preparat może mieć postać tabletek wielowarstwowych, zawierający klawulanian potasowy i amoksycylinę w fazie warstwy o natychmiastowym uwalnianiu i amoksycyliny w warstwie o powolnym uwalnianiu. Tabletka wielowarstwowa może mieć dwie warstwy, lub dwie warstwy plus jedną lub więcej warstw barierowych, jak również warstwę powłoki. W rozumieniu niniejszego opisu, pojęcie tabletka dwuwarstwowa oznacza tabletkę składającą się z warstwy o natychmiastowym uwalnianiu i warstwy o powolnym uwalnianiu, ewentualnie z warstwą powłoki.
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu może na przykład stanowić warstwę, która rozpada się natychmiast, lub szybko, i ma skład podobny do znanych tabletek rozpadających się natychmiast lub szybko. Na przykład warstwa może zawierać, oprócz substancji czynnej, zaróbki, takie jak rozcieńczalniki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna; środki rozsadzające, takie jak usieciowany poliwinylopirolidon (CLPVP), sól sodowa glikolanu skrobi; środki ułatwiające tabletkowanie, takie jak koloidalny dwutlenek krzemu i celuloza mikrokrystaliczna, i środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy. Taka warstwa o natychmiastowym uwalnianiu może zawierać około 60-85% (wszystkie odsetki w niniejszym opisie podano w odniesieniu do masy, jeżeli nie zaznaczono inaczej), korzystnie, od 70 do 85% substancji czynnej, około 10-30%, korzystnie od 10 do 20% wypełniaczy i środków ułatwiających tabletkowanie, i konwencjonalną ilość środków rozsadzających i poślizgowych, typowo około 0,5-3%, itd.
Innym typem warstwy o natychmiastowym uwalnianiu może być warstwa pęczniejąca, zawierająca w swym składzie substancje polimeryczne, pęczniejące natychmiast i w znacznym stopniu po zetknięciu z wodą lub ośrodkiem wodnym, tworząc przepuszczalną dla wody, lecz względnie dużą spęczniałą masę. Substancja czynna może ulegać natychmiastowemu wyługowaniu z tej masy, Warstwy o powolnym uwalnianiu mają w swym składzie amoksycylinę wraz z zaróbką opóźniającą uwalnianie, umożliwiającą powolne uwalnianie amoksycyliny. Do odpowiednich zaróbek opóźniających uwalnianie należą polimery wrażliwe na pH, na przykład polimery oparte na kopolimerach kwasu metakrylowego, takie jak polimery Eudragit (znak towarowy), na przykład Eudragit L (znak towarowy), które mogą być stosowane same lub z plastyfikatorem; polimery opóźniające uwalnianie, o dużym stopniu pęcznienia po zetknięciu z wodą lub ośrodkiem wodnym, takim jak zawartość żołądka; substancje polimeryczne, tworzące żel po zetknięciu z wodą lub ośrodkiem wodnym; i substancje polimeryczne, wykazujące zarówno pęcznienie, jak i żelowanie po zetknięciu z wodą lub ośrodkiem wodnym.
Do polimerów opóźniających uwalnianie o znacznym stopniu pęcznienia należą m.in. usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, usieciowana hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza o dużej masie cząsteczkowej, karboksymetyloamid, kopolimer potasowo-metakrylanoPL 197 448 B1 diwinylo-benzenowy, polimetylometakrylan, usieciowany poliwinylopirolidon, poliwinyloalkohole o dużej masie cząsteczkowej itd.
Do tworzących żel polimerów opóźniających uwalnianie należą metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza o małej masie cząsteczkowej, poliwinyloalkohole o małej masie cząsteczkowej, polioksyetylenoglikole, nieusieciowany poliwinylopirolidon, guma ksantanowa itd.
Do polimerów opóźniających uwalnianie, wykazujących jednocześnie właściwości pęcznienia i tworzenia żelu, należą hydroksypropylometyloceluloza o średniej lepkości i poliwinyloalkohole o średniej lepkości.
Korzystny polimer opóźniający uwalnianie stanowi guma ksantanowa, zwłaszcza guma ksantanowa o małej wielkości ziaren, korzystnie, guma ksantanowa o farmaceutycznej wielkości ziaren, 200 mesh, na przykład produkt Xantural 75 (znany również jako Keltrol CR, znak towarowy, Monsanto, 800 N Lindgergh Blvd, St Louis, MO 63167, Stany Zjednoczone Ameryki). Guma ksantanowa jest polisacharydem, który po uwodnieniu tworzy warstwę lepkiego żelu wokół tabletki, przez którą ma dyfundować substancja czynna. Wykazano, że im mniejsze rozmiary cząstki, tym mniejsza prędkość uwalniania. Ponadto prędkość uwalniania leku zależy od ilości zastosowanej gumy ksantanowej i można ją modyfikować do korzystnego profilu. Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające od 7,5 do 25% gumy ksantanowej, opisano w EP 0234670-A (Boots Co plc). Korzystnym wykonaniem jest tabletka, zawierająca ibuprofen jak substancję czynną i 15-20% gumy ksantanowej, przyjmowana jeden raz dziennie.
Przykładami innych polimerów, które można zastosować, są Methocel K4M (znak towarowy), Methocel E5 (znak towarowy), Methocel E50 (znak towarowy), Methocel E4M (znak towarowy), Methocel K15M (znak towarowy) i Methocel K100M (znak towarowy). Przykładem korzystnej mieszaniny polimerów jest mieszanina Methocel E5 i K4M, na przykład 1:1 wagowo.
Do innych znanych polimerów opóźniających uwalnianie, które można zastosować, należą hydrokoloidy, takie jak żywice naturalne i syntetyczne, pochodne celulozy inne, niż wymienione powyżej, substancje oparte na węglowodanach, takie jak guma akacjowa, żywica tragakantowa, guma guar, agar, pektyna, karagenina, alginiany rozpuszczalne i nierozpuszczalne, karboksypolimetylen, kazeina, zeina i tym podobne, i substancje białkowe, takie jak żelatyna.
Taka warstwa o powolnym uwalnianiu może zawierać polimery natychmiast pęczniejące po zetknięciu z wodą lub ośrodkiem wodnym, tworząc względnie dużą spęczniałą masę, która nie od razu przechodzi z żołądka do jelita.
Warstwa o powolnym uwalnianiu może również zawierać rozcieńczalniki, takie jak laktoza, środki ułatwiające tabletkowanie, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, i środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy. Warstwa o powolnym uwalnianiu może również zawierać środki rozsadzające, takie jak usieciowany poliwinylopirolidon (CLPVP) i sól sodową glikolanu skrobi; środki wiążące, takie jak powidon (poliwinylopirolidon); środki suszące, takie jak dwutlenek krzemu, i rozpuszczalne zaróbki, takie jak mannit lub inne cukry rozpuszczalne. Typowo, warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera od około 60 do 80% wagowo amoksycyliny, od 10 do 20% wagowo rozcieńczalnika/środka ułatwiającego tabletkowanie i od 1 do 2,5% wagowo środka poślizgowego.
Kiedy jako polimer opóźniający uwalnianie stosuje się gumę ksantanową, warstwa zawiera od 60 do 80% amoksycyliny, od 1 do 25%, korzystnie od 2 do 15%, korzystniej od 4 do 15% gumy ksantanowej, od 10 do 30%, korzystnie od 10 do 20%, środka wypełniającego/środka ułatwiającego tabletkowanie i konwencjonalne ilości środków poślizgowych, przy czym wszystkie odsetki wyrażono w odniesieniu do masy warstwy. W korzystnym wykonaniu, warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera od 70 do 80% amoksycyliny, od 4 do 10% gumy ksantanowej, od 10 do 20% celulozy mikrokrystalicznej i od 1 do 2,5% stearynianu magnezowego, przy czym wszystkie odsetki wyrażono w odniesieniu do masy warstwy.
Kiedy stosuje się polimery opóźniające uwalnianie inne, niż gumę ksantanową, warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera od 30 do 70%, korzystnie od 40 do 60%, amoksycyliny, od 15 do 45% polimeru opóźniającego uwalnianie, od 0 do 30% środka wypełniającego/środka ułatwiającego tabletkowanie, konwencjonalne ilości środków poślizgowych i od 5 do 20% zaróbek rozpuszczalnych, przy czym wszystkie odsetki wyrażono w odniesieniu do masy warstwy.
Stwierdzono również nieoczekiwanie, że gdy amoksycylina w warstwie o powolnym uwalnianiu jest obecna w postaci swej rozpuszczalnej soli, takiej jak sól sodowa amoksycyliny, jej uwalnianie można opóźniać poprzez dodanie kwasu organicznego. Zgodnie z tym można w preparacie według wynalazku zastosować farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny jako zaróbkę opóźniającą
PL 197 448 B1 uwalnianie w preparacie zawierającym farmaceutycznie dopuszczalną sól amoksycyliny, na przykład sól sodową lub potasową amoksycyliny, korzystnie sól sodową amoksycyliny.
Należy zauważyć, że zastosowanie kwasu organicznego jako zaróbki opóźniającej uwalnianie nadaje się do bardziej ogólnego zastosowania, nie tylko w preparatach opisanych powyżej.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalną rozpuszczalną sól amoksycyliny, na przykład sól sodową amoksycyliny, w fazie o powolnym uwalnianiu, zawierającej ponadto zaróbkę opóźniającą uwalnianie, którą stanowi farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, obecny w stosunku molowym od 100:1 do 1:10, korzystnie od 50;1 do 1:5, korzystniej od 20:1 do 1:2 (amoksycyliny do kwasu organicznego).
Uważa się, że bezpośrednie zetknięcie kwasu organicznego i soli amoksycyliny w preparacie farmaceutycznym, na przykład w wyniku tworzenia zbitych granulek lub bezpośredniego prasowania w tabletce, powoduje pewnego rodzaju interakcję, zmieniającą uwalnianie amoksycyliny z preparatu.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli amoksycyliny należą sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas, metali ziem alkalicznych, takich jak magnez i wapń, i sole kwaśne, takie jak chlorowodorek amoksycyliny. Korzystnie, sól stanowi sól sodową amoksycyliny, korzystniej, krystaliczną stanowi sól sodową amoksycyliny.
W rozumieniu niniejszego opisu, pojęcie farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny oznacza kwasy organiczne pozbawione same w sobie działania farmakologicznego, o dopuszczalnych właściwościach organoleptycznych, dopuszczalnej gęstości, nie wykazujące skrajnego pH i, korzystnie, w postaci stałej. Przykłady stanowią kwasy monokarboksylowe i polikarboksylowe, posiadające od 2 do 25, korzystnie, od 2 do 10, atomów węgla; kwasy arylowe mono- i policykliczne, takie jak kwas benzoesowy, jak również jednowodorowe, dwuwodorowe itd. sole metali kwasów wielowartościowych. Można stosować jeden farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, lub też dwa lub więcej takich kwasów w połączeniu. Korzystnie, kwas organiczny stanowi kwas C(2-10)alkilo- lub alkenylokarboksylowy, posiadający jedną, dwie lub trzy grupy kwasu karboksylowego, i ewentualnie jeden lub więcej podstawników hydroksylowych lub dodatkową grupę CO w łańcuchu węglowym, na przykład kwas malonowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, adypinowy, mlekowy, lewulinowy, sorbinowy lub kwas owocowy, takie jak kwas winowy, jabłkowy, askorbinowy lub cytrynowy, lub jego kwaśna sól, korzystnie kwas cytrynowy, a korzystniej bezwodny kwas cytrynowy.
Kwas organiczny można stosować sam lub w połączeniu z polimerem opóźniającym uwalnianie, jak to opisano powyżej. Korzystna jest kombinacja kwasu cytrynowego i opóźniającego uwalnianie polimeru tworzącego żel, zwłaszcza gumy ksantanowej. W obecności kwasu organicznego, na przykład kwasu cytrynowego, gumę ksantanową można stosować w mniejszej ilości, niż wtedy, gdy stosuje się ją samą, na przykład od 0,5 do 8%, korzystnie od 1 do 5%, typowo około 2%, masy warstwy o powolnym uwalnianiu.
Gdy jako zaróbkę opóźniającą uwalnianie stosuje się kwas organiczny, warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera od 60 do 80% rozpuszczalnej soli amoksycyliny, od 10 do 30%, korzystnie od 10 do 20%, wypełniaczy/środków ułatwiających tabletkowanie, i konwencjonalne ilości środków poślizgowych, przy czym wszystkie odsetki wyrażono w odniesieniu do masy warstwy. W korzystnym wykonaniu, warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera od 60 do 70% rozpuszczalnej soli amoksycyliny, od 10 do 20% celulozy mikrokrystalicznej, i od 1 do 2,5% stearynianu magnezowego, przy czym wszystkie odsetki wyrażono w odniesieniu do masy warstwy.
Przykład może stanowić wielowarstwowa tabletka, zawierająca w warstwie o powolnym uwalnianiu krystaliczną sól sodową amoksycyliny i kwas cytrynowy, w stosunku molowym od około 50:1 do 1:2, korzystnie od 20:1 do 1:2, korzystniej od 2:1 do 1:2, jeszcze korzystniej około 1:1. W korzystnym wykonaniu warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% krystalicznej soli sodowej amoksycyliny, około 78 mg ± 10% kwasu cytrynowego i około 2% wagowo gumy ksantanowej.
W korzystnej wielowarstwowej tabletce, zawierającej 1000 mg amoksycyliny i 62,5 mg klawulanianu potasowego, warstwa o natychmiastowym uwalnianiu zawiera około 563 mg ± 5% amoksycyliny, korzystnie, trójwodzianu amoksycyliny i około 62,5 ± 5% klawulanianu potasowego, a faza o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% amoksycyliny, korzystnie w postaci (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny, około 78 mg ± 10% kwasu cytrynowego i około 2% wagowo gumy ksantanowej.
Preparaty w postaci tabletek mogą również zawierać jedną lub więcej warstw barierowych, które mogą być umieszczone między odpowiednią pierwszą a drugą warstwą, i/lub jedną lub więcej zewnętrznych powierzchni warstw pierwszej i drugiej, na przykład końcowe powierzchnie warstw tabletki
PL 197 448 B1 o kształcie w zasadzie cylindrycznym. Takie warstwy barierowe mogą być na przykład utworzone z polimerów, w zasadzie lub całkowicie nieprzepuszczalnych dla wody i ośrodków wodnych, lub ulegające powolnej erozji w wodzie lub ośrodkach wodnych lub płynach biologicznych i/lub powoli pęczniejących po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi. Korzystnie, warstwa barierowa powinna być taka, aby zachowywała te cechy co najmniej do momentu całkowitego lub niemal całkowitego przejścia substancji czynnej do ośrodka.
Do polimerów korzystnych do warstwy barierowej należą akrylany, metakrylany, kopolimery kwasy akrylowego, celulozy i ich pochodne, takie jak etylocelulozy, propionian octanu celulozy, polietyleny i alkohole poliwinylowe itd. Warstwy barierowe, zawierające polimery pęczniejące po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi mogą pęcznieć w takim stopniu, że spęczniała warstwa tworzy względnie dużą spęczniałą masę, której wielkość opóźnia jej natychmiastowe przechodzenie z żołądka do jelita. Sama warstwa barierowa może zawierać substancję czynną, na przykład warstwa barierowa może stanowić warstwę o powolnym uwalnianiu lub o natychmiastowym uwalnianiu. Warstwy barierowe mają typowo grubość od 2 mm do 10 mikrometrów. Do korzystnych polimerów do warstw barierowych, względnie nieprzepuszczalnych dla wody, należy wyżej wspomniana seria Methocel (znak towarowy), na przykład Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 i Methocel E50, stosowane pojedynczo lub w połączeniach, ewentualnie połączone z polimerem Ethocel (znak towarowy). Takie polimery można korzystnie stosować w połączeniu z plastyfikatorem, takim jak uwodorniony olej rycynowy. Warstwa barierowa może również zawierać konwencjonalne środki wiążące, wypełniające, poślizgowe i ułatwiające tabletkowanie itd., takie jak Polyvidon K30 (znak towarowy), stearynian magnezowy i dwutlenek krzemu, na przykład Syloid 244 (znak towarowy).
Preparaty w postaci tabletek mogą być w całości lub części pokryte warstwą powłoki, która może być warstwą ochronną, zapobiegającą wejściu wilgoci do tabletki lub uszkodzeniu tabletki. Warstwa powłoki może sama zawierać substancję czynną, i może, na przykład, stanowić warstwę o natychmiastowym uwalnianiu, natychmiast rozpadającą się po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi, uwalniając substancję czynną, na przykład amoksycylinę i klawulanian potasowy. Do korzystnych substancji tworzących powłokę należą hydroksypropylometyloceluloza i glikol polietylenowy, z dwutlenkiem tytanu jako środkiem nadającym nieprzejrzystość, jak to opisano na przykład w międzynarodowej publikacji WO 95/28927 (SmithKline Beecham).
Oprócz zawartości substancji czynnej itd., tabletka może również zawierać środek modyfikujący pH, taki jak bufor pH, który może znajdować się w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu lub w warstwie o powolnym uwalnianiu, lub w powłoce, otaczającej całość lub część tabletki. Korzystny bufor stanowi wodorofosforan wapnia.
W tabletce bez warstwy barierowej, warstwa o natychmiastowym uwalnianiu stanowi od 50 do 60%, a warstwa o powolnym uwalnianiu - od 40 do 50% całej masy tabletki. Kiedy obecna jest warstwa barierowa, warstwa o natychmiastowym uwalnianiu typowo stanowi od 40 do 50%, warstwa o powolnym uwalnianiu - od 35 do 45%, a warstwa barierowa od 5 do 20% całej masy tabletki.
Stwierdzono, że stosując dwuwarstwową tabletkę można uzyskać korzystny profil farmakokinetyczny, bez konieczności dołączania warstwy barierowej. Z związku z tym, korzystna jest tabletka dwuwarstwowa. Zmniejsza to również złożoność procesu wytwarzania preparatu.
Należy zauważyć, że tabletki dwuwarstwowe 1000 i 875/62,5, posiadające warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i warstwę o powolnym uwalnianiu są nowe. Tak więc preparat farmaceutyczny może być w postaci wielowarstwowej tabletki, zawierającej warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i warstwę o powolnym uwalnianiu, i zawierającej od 700 do 1250 mg amoksycyliny i odpowiednią ilość klawulanianu potasowego, korzystnie 1000 lub 875 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w stosunku nominalnym wynoszącym, odpowiednio, około 16:1 lub 14:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Korzystnie, tabletkę wielowarstwową stanowi tabletka dwuwarstwowa.
Korzystnie, preparat według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami tabletkowania, na przykład stosując tabletkarkę wielowarstwową. Korzystnie, w etapie wstępnym, stosuje się przeciskanie lub granulację walcową w celu wytworzenia granulatów. Następnie dodaje się środki poślizgowe i ułatwiające tabletkowanie (jeżeli się je stosuje) w celu wytworzenia masy tabletkowej, którą następnie prasuje się.
Korzystne preparat według wynalazku w postaci tabletki dwuwarstwowej można wytwarzać sposobem obejmującym, podobnie jak w fazie wczesnej, wytwarzanie sprasowanych granulek o powolnym uwalnianiu, poprzez etap mielenia soli sodowej amoksycyliny, części rozcieńczalnika/środka
PL 197 448 B1 ułatwiającego tabletkowanie, takiego jak celuloza mikrokrystaliczna (typowo około 30%), części środka poślizgowego (typowo około 70%) i farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, takiego jak kwas owocowy, na przykład kwas cytrynowy, i następnie zmieszania z polimerem opóźniającym uwalnianie, takim jak guma ksantanowa, jeżeli jest obecna, i ze środkiem ułatwiającym tabletkowanie, takim jak koloidalny dwutlenek krzemu, sprasowania mieszaniny, na przykład w granulatorze walcowym lub poprzez przeciskanie, i następnie zmielenie, w celu wytworzenia granulek o powolnym uwalnianiu. Korzystnie, wielkość takich granulek wynosi od 100 do 1000 mikrometrów. Włączenie gumy ksantanowej, jak się wydaje, wywiera korzystny wpływ na podatność na obróbkę.
Takie granulki o powolnym uwalnianiu można następnie mieszać z innymi zaróbkami, takimi jak pozostała część stearynianu magnezowego i celulozy mikrokrystalicznej, w celu wytworzenia masy tabletkowej o powolnym uwalnianiu.
Ponadto trójwodzian amoksycyliny, klawulanian potasowy (korzystnie, w postaci mieszaniny 1:1 z celulozą mikrokrystaliczną), celulozę mikrokrystaliczną (część stosowanej ilości) miele się i miesza ze środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezowy (korzystnie w ilości około 50% całości), po czym prasuje, na przykład w granulatorze walcowym lub poprzez przeciskanie, i miele do wytworzenia sprasowanych granulek o natychmiastowym uwalnianiu. Te sprasowane granulki o natychmiastowym uwalnianiu można następnie mieszać z innymi zaróbkami, takimi jak pozostała część stearynianu magnezowego i celulozy mikrokrystalicznej (około 13%), środkiem ułatwiającym tabletkowanie, takim jak koloidalna krzemionka, i środkiem rozsadzającym takim jak sól sodowa glikolanu skrobi, w celu wytworzenia masy tabletkowej o natychmiastowym uwalnianiu.
Masy tabletkowe o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu można następnie prasować jako oddzielne warstwy na prasie do tabletek dwuwarstwowych, w celu wytworzenia tabletek dwuwarstwowych.
Takie granulki o powolnym uwalnianiu są nowe. W związku z tym, w preparacie stosowane są sprasowane granulki, zawierające rozpuszczalną sól amoksycyliny, na przykład sól sodową amoksycyliny, rozcieńczalnik/środek ułatwiający tabletkowanie i kwas organiczny lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę, jak to zdefiniowano powyżej. Sprasowane granulki mogą zawierać trójwodzian amoksycyliny, rozcieńczalnik/środek ułatwiający tabletkowanie i polimer opóźniający uwalnianie, jak to zdefiniowano powyżej.
Zamiast tego można stosować proces zagęszczania na sucho, na przykład brykietowanie. Typowo miesza się substancję czynną, środki modyfikujące pH, bufory, wypełniacze i/lub rozcieńczalniki, środki opóźniające uwalnianie, rozsadzające i wiążące (o ile są stosowane), następnie dodaje się środki poślizgowe i środki ułatwiające tabletkowanie. Całość mieszaniny można następnie prasować pod dużym ciśnieniem w tabletkarce. Można również stosować proces granulacji na mokro, na przykład z izopropanolem jako rozpuszczalnikiem i Polyvidon K-30 (znak towarowy) jako środkiem ułatwiającym granulację na mokro.
Warstwę barierową, jeżeli jest obecna, można typowo wytwarzać sposobem granulacji na mokro, lub granulacji na sucho, na przykład granulacji walcowej. Typowo, substancję barierową, na przykład Methocel (znak towarowy), zawiesza się w rozpuszczalniku, takim jak etanol, zawierającym kwas granulacyjny, taki jak Ethocel lub Polyvidon K-30 (znak towarowy), po czym następują etapy mieszania, przesiewania i granulacji. Typowo wytwarza się pierwszą warstwę, następnie nakłada się na nią warstwę barierową, na przykład poprzez prasowanie, natryskiwanie lub zanurzanie, po czym tworzy się drugą warstwę, tak aby warstwa barierowa znalazła się między warstwami pierwszą i drugą. Oprócz lub zamiast tego można wytwarzać warstwy pierwszą i drugą, po czym wytworzyć warstwę barierową, na przykład poprzez prasowanie, natryskiwanie lub zanurzanie, na jednej lub więcej końcowych powierzchni tabletki.
Sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej amoksycyliny opisano w europejskim zgłoszeniu wynalazku P-A-0131147 (Beecham Group plc).
Wiadomo, że klawulanian potasowy jest bardzo wrażliwy na wodę. Tak więc preparaty w postaci tabletek, zawierające klawulanian potasowy, należy wytwarzać w warunkach suchych, korzystnie przy wilgotności 30% lub mniej, a składniki preparatu należy wysuszyć wstępnie, jeżeli jest to korzystne. Preparaty w postaci tabletek według wynalazku należy przechowywać w pojemnikach zabezpieczonych przed wnikaniem wilgoci atmosferycznej.
Rdzenie tabletek można następnie powlekać warstwą powłoki, którą można nakładać z układu rozpuszczalnika wodnego lub organicznego, korzystnie z układu rozpuszczalnika wodnego, w celu wytworzenia tabletek powlekanych.
PL 197 448 B1
Sposób wytwarzania preparatu w postaci tabletek, jak to opisano powyżej, obejmuje etap wytwarzania warstw pierwszej i drugiej, i ewentualnie obecnych warstw barierowych i powlekających (jednej lub kilku).
Oprócz wyżej opisanej tabletki wielowarstwowej można również stosować inne typy tabletek w celu zapewnienia fazy o natychmiastowym uwalnianiu i fazy o powolnym uwalnianiu, stosują c wyż ej opisane zaróbki, jednak wytwarzając fazy w różnych formatach. I tak, faza o powolnym uwalnianiu może stanowić rdzeń tabletki, którą następnie otacza się osłoną zewnętrzną, tworzącą fazę o natychmiastowym uwalnianiu, ewentualnie z pośrednią warstwą powlekającą wokół rdzenia i/lub ostateczną warstwą powlekającą wokół osłonki zewnętrznej (zob. WO 95/28148, SmithKline Beecham). Fazę o powolnym uwalnianiu moż na również wytwarzać w postaci granulek, rozproszonych w macierzy amoksycyliny i klawulanianu potasowego, przy czym macierz tworzy fazę o natychmiastowym uwalnianiu (zob. WO 96/04908, SmithKline Beecham).
W innej odmianie można wytwarzać monolityczną tabletkę o zmodyfikowanym uwalnianiu ze sprasowanych granulek o powolnym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę, rozcieńczalnik/środek ułatwiający tabletkowanie, taki jak celuloza mikrokrystaliczna, i farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, taki jak kwas owocowy, na przykład kwas cytrynowy (jeżeli amoksycylina jest obecna w postaci swej rozpuszczalnej soli), lub polimer opóź niają cy uwalnianie, taki jak guma ksantanowa lub ich mieszaniny, korzystnie, polimer opóźniający uwalnianie (jak to opisano powyżej), i sprasowanych granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy (jak to opisano powyżej), i sprasowanych granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy, na przykład w stosunku 2:1, i kolejnych sprasowanych granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę (jak to opisano w WO 98/35672, SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiquaes), przy czym granulki łączy się z zaróbkami pozagranulkowymi w celu wytworzenia tabletek. Z granulek takich można również wytwarzać inne preparaty farmaceutyczne, na przykład saszetki z pojedynczą dawką, kapsułki lub tabletki do żucia, zawierające dawkę jednostkową, jak to opisano powyżej.
Tabletki do żucia według wynalazku typowo zawierają bazę do żucia, utworzoną na przykład z mannitu, sorbitu, dekstrozy, fruktozy lub laktozy, samych lub w kombinacji. Tabletka do ż ucia moż e również zawierać dalsze zaróbki, na przykład środki rozsadzające, poślizgowe, słodzące, barwniki i środki smakowe. Te inne zaróbki będą, korzystnie, stanowić od 3 do 10%, korzystniej od 4 do 8%, jeszcze korzystniej od 4 do 7% masy tabletki. Środki rozsadzające mogą być obecne w ilości od 1 do 4%, korzystnie od 1 do 3%, korzystniej od 1 do 2% masy tabletki. Przykładowymi środkami rozsadzającymi są krospowidon, sól sodowa glikolanu skrobi, skrobia, na przykład kukurydziana i ryżowa, sól sodowa kroskarmelozy i produkty celulozowe, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, celuloza mikrodrobno-cząsteczkowa, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, stosowane pojedynczo lub w mieszaninie. Korzystnie, środek rozsadzający stanowi krospowidon. Środki poślizgowe mogą być obecne w ilości od 0,25% do 2,0%, korzystnie od 0,5 do 1,2% masy tabletki. Do korzystnych środków poś lizgowych należy stearynian magnezowy. Środek słodzący stanowi, korzystnie, sztuczny środek słodzący, taki jak sacharyna sodowa lub aspartam, korzystnie, aspartam, który może być obecny w ilości od 0,5 do 1,5% masy tabletki. Korzystnie, preparat według wynalazku w postaci tabletki w zasadzie nie zawiera cukru (sacharozy). Korzystnymi środkami poprawiającymi smak są smaki owocowe, naturalne lub syntetyczne, na przykład miętowy, wiśniowy i bananowy, lub ich mieszaniny.
Saszetki z pojedynczą dawką zawierają, oprócz substancji czynnej, zaróbki typowo stosowane w preparatach w postaci saszetek, takie jak środki słodzące, na przykład aspartam, poprawiające smak, takie jak smaki owocowe, ewentualnie środek zawieszający, taki jak guma ksantanowa, jak również żel krzemionkowy, działający jako środek suszący.
Kapsułki zawierają, oprócz substancji czynnej, zaróbki typowo stosowane w preparatach w postaci kapsułek, na przykład skrobię, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, stearynian magnezowy. Należy zauważyć, że z powodu właściwości higroskopijnych klawulanianu, należy unikać zastosowania substancji takich, jak żelatyna, do wytwarzania kapsułek. Korzystnie, kapsułki wytwarza się z substancji takich, jak HPMC lub kombinacja żelatyna/PEG.
W innym wykonaniu, fazę o powolnym uwalnianiu można wytwarzać jako oddzielny składnik, na przykład jako oddzielną tabletkę, tak że dawkę jednostkową podaje się w postaci połączenia konwencjonalnego składnika, w którym amoksycylina i klawulanian potasowy uwalniają się natychmiast, ewentualnie z konwencjonalnym preparatem amoksycyliny, takim jak tabletka, i innego preparatu, na przykład tabletki, zawierającego amoksycylinę (bez klawulanianu potasowego), z którego amoksycyli18
PL 197 448 B1 na uwalnia się powoli. Na całkowitą dawkę jednostkową składać się będą masa klawulanianu potasowego i sumaryczna masa amoksycyliny w preparacie konwencjonalnym i preparacie o powolnym uwalnianiu. I tak na przykład dawkę 2000/125 mg można podawać poprzez połączenie obecnej na rynku tabletki 500/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, tabletki 500 mg amoksycyliny i tabletki o powolnym uwalnianiu, zawierającej 1000 mg amoksycyliny. Ponadto dawkę 1750/125 mg można podawać jako połączenie obecnej na rynku tabletki 875/125 mg (jak to opisano w WO 95/28927, SmithKline Beecham) i tabletki o powolnym uwalnianiu, zawierającej 875 mg amoksycyliny. Następnie, dawkę 1500/125 mg można podawać jako połączenie obecnej na rynku tabletki 500/125 mg, obecnej na rynku tabletki 500 mg amoksycyliny i tabletki o powolnym uwalnianiu, zawierającej 500 mg amoksycyliny. Zgodnie z tym możliwe jest przygotowanie zestawu zawierającego konwencjonalną tabletkę (tabletkę o natychmiastowym uwalnianiu), zawierającą amoksycylinę i klawulanian potasowy, ewentualnie z konwencjonalną tabletką (tabletką o natychmiastowym uwalnianiu), zawierającą amoksycylinę, i tabletkę o powolnym uwalnianiu, zawierającą amoksycylinę (bez klawulanianu potasowego).
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, korzystnie, tabletka, zawierająca amoksycylinę (jako jedyny składnik czynny) z zaróbką opóźniającą uwalnianie, powodującą powolne uwalnianie amoksycyliny z preparatu, z wyjątkiem:
tabletek zawierających 750 mg lub mniej amoksycyliny, w których amoksycylina jest obecna w zasadzie w postaci trójwodzianu amoksycyliny, tabletek zawierających od 400 do 500 mg amoksycyliny, których amoksycylina jest obecna w postaci mieszaniny, zawierającej co najmniej 70% amoksycyliny i do 30% soli sodowej amoksycyliny w połączeniu z hydroksypropylometylocelulozą jako zaróbką opóźniającą uwalnianie.
Preparaty takie mogą zawierać od 100 do 1250 mg amoksycyliny, którą może stanowić trójwodzian amoksycyliny lub (krystaliczna) sól sodowa amoksycyliny, lub ich mieszanina, na przykład 500, 875 lub 1000 mg amoksycyliny. Korzystne zaróbki do powolnego uwalniania stanowią zaróbki opisane powyżej w odniesieniu do warstw o powolnym uwalnianiu. Preparat może zawierać od 1 do 25%, korzystnie, od 2 do 15%, korzystniej od 4 do 10% gumy ksantanowej, lub od 10 do 25%, korzystnie od 15 do 20% hydroksypropylometylocelulozy, na przykład Methocel K100LV lub Methocel K4M. Zamiast tego, preparaty takie mogą zawierać kwas cytrynowy, ewentualnie z gumą ksantanową, jak to opisano powyżej.
Korzystnie, postacie dawek jednostkowych pakuje się w pojemniki, hamujące napływ wilgoci atmosferycznej, na przykład w listki (blistry), szczelnie zamknięte butelki lub wysuszone torebki, znane ze stanu techniki. Korzystnie, butelki również zawierają substancję wysuszającą w celu zabezpieczenia klawulanianu. Korzystne butelki stanowią butelki HDPE. Do korzystnych opakowań blistrowych należą formowane na zimno opakowania blistrowe, w których każdy blister może zawierać jedną tabletkę, lub dwie tabletki, gdy dawka jednostkowa wynosi dwie tabletki, na przykład 2x1000/62,5 mg, w celu poprawy zgodności przyjmowania leku przez pacjenta z zaleceniem lekarza.
Wynalazek zostanie poniżej przykładowo opisany jedynie w odniesieniu do załączonych rysunków, na których:
Figura 1 ukazuje strukturę różnych typów tabletek powlekanych według wynalazku; przedstawiono zwłaszcza strukturę w zasadzie cylindrycznych tabletek powlekanych w przekroju podłużnym. Na fig. 1A tabletka zawiera warstwę pierwszą (1) i warstwę drugą (2), bez warstwy barierowej ani warstwy powłoki. Na fig. 1B tabletka zawiera warstwę pierwszą (1), warstwę drugą (2) i warstwę barierową (3) pomiędzy warstwami pierwszą i drugą (1) i (2). Na fig. 1C tabletka zawiera warstwę pierwszą (1), warstwę drugą (2) i warstwę barierową (3), zlokalizowaną na końcowej powierzchni warstwy drugiej (2). Na fig. 1D tabletka zawiera warstwę pierwszą (1), warstwę drugą (2) i warstwę barierową (3) pomiędzy warstwami pierwszą i drugą (1) i (2) oraz warstwę powłoki (4), częściowo pokrywającą całą tabletkę. Na fig. 1E tabletka zawiera warstwę pierwszą (1), warstwę drugą (2) i warstwę trzecią (3), pośrednią między warstwami pierwszą i drugą (1) i (2). Wszystkie te trzy warstwy (1), (2) i (3) zawierają substancję czynną.
Wszystkie publikacje i pozycje piśmiennictwa, włączając w to, jednak bez ograniczenia, patenty i zgłoszenia patentowe, wymienione w opisie, włącza się w całości do niniejszego opisu przez przywołanie. Wszelkie zgłoszenia patentowe, co do których niniejsze zgłoszenie zastrzega pierwszeństwo, również włącza się w całości do niniejszego opisu przez przywołanie w sposób opisany powyżej dla publikacji i pozycji piśmiennictwa.
PL 197 448 B1
P r z y k ł a d 1 - tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 1000/62,5 mg
| Składnik | mg/tabletkę | % wagowo |
| Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu | ||
| Trójwodzian amoksycyliny | 654,1* | 40,88 |
| Klawulanian potasowy | 76,2# | 4,76 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 136,4 | 8,52 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 18,0 | 1,12 |
| Koloidalny dwutlenek krzemu | 6,3 | 0,39 |
| Stearynian magnezowy | 9,0 | 0,56 |
| W sumie (warstwa o natychmiastowym uwalnianiu) | 900,0 | 56,23 |
| Warstwa o powolnym uwalnianiu | ||
| Krystaliczna sól sodowa amoksycyliny | 480,8* | 30,05 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 113,2 | 7,08 |
| Guma ksantanowa | 14,0 | 0,87 |
| Bezwodny kwas cytrynowy | 78,0 | 4,87 |
| Koloidalny dwutlenek krzemu | 1,5 | 0,08 |
| Stearynian magnezowy | 14,0 | 0,87 |
| W sumie (warstwa o powolnym uwalnianiu) | 700,0 | 43,74 |
Powłoka
Opadry YS-1-7700 - skład:
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 6cp 11,6
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 15 cp 3,9
Dwutlenek tytanu 15,1
Glikol polietylenowy 3350 2,3
Glikol polietylenowy 8000 2,3
Masa tabletki powlekanej w sumie 1635,2 * Równoważne 562,5 mg amoksycyliny w teście 86,0% # Równoważne 62,5 mg kwasu klawulanowego w teście 82,0%
| ** Równoważne 437,5 mg amoksycyliny w teście 91,0% P r z y k ł a d 2 - tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 1000/62,5 mg Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu i powłoka są takie same, jak w przykładzie 1. | ||
| Warstwa o powolnym uwalnianiu | mg/tabletkę | % wagowo |
| Krystaliczna sól sodowa amoksycyliny | 480,8* | 30,05 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 127,70 | 7,95 |
| Bezwodny kwas cytrynowy | 78,00 | 4,87 |
| Koloidalny dwutlenek krzemu | 1,50 | 0,08 |
| Stearynian magnezowy | 14,00 | 0,87 |
| W sumie (warstwa o powolnym uwalnianiu) | 700,00 | 43,74 |
| Masa tabletki powlekanej w sumie | 1635,2 |
** Równoważne 437,5 mg amoksycyliny w teście 91,0%
Wytwarzanie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu
Z mieszanin o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu wytworzono tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, w procesie okresowym na skalę, odpowiednio, 900 i 700 kg. W przypadku mieszaniny o natychmiastowym uwalnianiu, do pojemników nałożono wysuszoną celulozę mikrokrystaliczną (1), trójwodzian amoksycyliny (2) i (5) (w stosunku 1:1), mieszaninę klawulanianu potasowego/wysuszonej celulozy mikrokrystalicznej (1:1) i stearynian magnezowy (około 50% całości) (4). Zawartość pojemników (1) i (2) przesiano przez sito, zmielono w Fitzmill z prędkością 1500 obr./min i zmieszano z zawartością pojemnika (3). Przesiano następnie zawartość pojemnika (4), zmielono i zmieszano z mieszaniną początkową, po czym zmieszano z zawartością pojemnika (5), która przeszła przez wstępny etap przesiewania i mielenia. Mieszaninę tę poddano następnie granulacji walcowej z zastosowaniem Chilsonator przy ciśnieniu 6895·103 Pa ± 1379·103 Pa (1000 psi ± 200 psi) i produkt zmielono i przesiano przez sito wibracyjne o wartości mesh 14 i 80, w celu wytworzenia granulek o natychmiastowym uwalnianiu. Pozostałe zaróbki (koloidalny dwutlenek krzemu, stearynian magnezowy, wysuszoną celulozę mikrokrystaliczną i wysuszoną sól sodową glikolanu skrobi) przesiano na20
PL 197 448 B1 stępnie, zmielono i połączono z częścią granulek o natychmiastowym uwalnianiu w mieszaczu, zmieszano i następnie połączono z pozostałą częścią granulek i zmieszano, tworząc masę tabletkową o natychmiastowym uwalnianiu (IR).
W celu wytworzenia masy tabletkowej o powolnym uwalnianiu do pojemników nałożono wysuszoną celulozę mikrokrystaliczną (około 70%) i bezwodny kwas cytrynowy (1), sól sodową amoksycyliny (2) i (4) (w stosunku 1:1) i stearynian magnezowy (około 70%), koloidalny dwutlenek krzemu i gumę ksantanową (3). Zawartość pojemników (1) i (2) przesiano przez sito, zmielono w Fitzmill i zmieszano z zawartością pojemnika (3), zmieszano i następnie zmieszano z zawartością pojemnika (4), która została zmielona i przesiana w etapie wstępnym. Mieszaninę poddano granulacji walcowej na Chilsonator przy ciśnieniu 4137·103 Pa ± 689·103 Pa (600 psi ± 100 psi), zmielono i przesiano, w celu wytworzenia granulek o powolnym uwalnianiu. Pozostałe zaróbki (stearynian magnezowy, wysuszoną celulozę mikrokrystaliczną) przesiano i połączono z częścią granulek o powolnym uwalnianiu, zmieszano i następnie połączono z pozostałą częścią granulek i zmieszano, tworząc masę tabletkową o powolnym uwalnianiu (SR).
Masy tabletkowe IR i SR prasowano następnie jako oddzielne warstwy w prasie do tabletek dwuwarstwowych stemplami o wymiarach od 1,03 mm do 22,2 mm (0,0406 cala do 0,8730 cala), o zmodyfikowanym kształcie kapsułki. Dla pierwszej warstwy (o natychmiastowym uwalnianiu) nie stosowano prasowania wstępnego, a prasowanie zasadnicze było mniejsze niż 10 KN. Dla warstwy drugiej przeprowadzono prasowanie wstępne poniżej 20 KN, po czym prasowanie zasadnicze poniżej 60 KN. Całkowita masa tak wytworzonych tabletek wynosiła 1600 mg ± 48 mg, twardość pozostawała w zakresie od 8 do 18 SCU, a kruchość wynosiła poniżej 0,5%.
Na koniec, rdzenie tabletek powleczono wodną powłoką w bębnie drażerskim 1524 milimetrowym (60-calowym), dokonując obróbki części partii o masie 300 kg. Bęben wyposażony był w cztery pistolety natryskowe i obracał się z prędkością od 3 do 5 obr./min. Wchodzące powietrze było pozbawiane wilgoci temperaturą wynoszącą od 56 do 60°C, natomiast wilgotność powietrza wychodzącego wynosiła od 4 do 12%, a temperatura - od 43 do 50°C. Prędkość natryskiwania wynosiła 80-120 ml/pistolet natryskowy.
P r z y k ł a d 3 - tabletka o powolnym uwalnianiu (875 mg) (a) tabletka soli sodowej amoksycyliny
| mg/tabletkę | % | |
| Krystaliczna 91% sól sodowa amoksycyliny* | 961,54 | 73,96 |
| Wysuszona celuloza mikrokrystaliczna | 273,46 | 21,04 |
| Stearynian magnezowy | 13,00 | 1,00 |
| Guma ksantanowa 200 mesh** | 52,00 | 4,00 |
| Razem | 1300,00 | 100,00 |
(b) tabletka soli sodowej amoksycyliny z kwasem cytrynowym
| mg/tabletkę | % | |
| Krystaliczna 91% sól sodowa amoksycyliny* | 961,54 | 66,31 |
| Wysuszona celuloza mikrokrystaliczna | 288,96 | 19,92 |
| Stearynian magnezowy | 14,50 | 1,00 |
| Kwas cytrynowy | 156,00 | 10,75 |
| Guma ksantanowa 200 mesh** | 29,00 | 2,00 |
| Razem | 1450,00 | 100,00 |
| (c) tabletka trójwodzianu amoksycyliny | ||
| mg/tabletkę | % | |
| Trójwodzian amoksycyliny 86%* | 1017,40 | 78,26 |
| Wysuszona celuloza mikrokrystaliczna | 217,60 | 16,74 |
| Stearynian magnezowy | 13,00 | 1,00 |
| Guma ksantanowa 200 mesh** | 52,00 | 4,00 |
| Razem | 1300,00 | 100,00 |
*dostosowano do siły działania amoksycyliny; odpowiada 875 mg amoksycyliny ** Xantural 75
PL 197 448 B1
P r z y k ł a d 4 - tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu 875/62,5 mg
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu
Można ją wytwarzać stosując połowę wartości podanych powyżej, w celu wytworzenia warstwy o powolnym uwalnianiu, zawierają cej okoł o 438 mg amoksycyliny.
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu -1
Trójwodzian amoksycyliny 507 mg (równoważna ilość amoksycyliny w postaci wolnego kwasu) (438)
Klawulanian potasowy 71,8 (równoważna ilość kwasu klawulanowego) (62,5)
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102) 125,0
Sól sodowa glikolanu skrobi (Explotab) 26,0
Stearynian magnezowy 6,5
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu nominalnie zawiera 438/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu.
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu - 2
Trójwodzian amoksycyliny 507 mg (równoważna ilość amoksycyliny w postaci wolnego kwasu) (438)
Klawulanian potasowy 71,8 (równoważna ilość kwasu klawulanowego) (62,5)
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102) 135,0
Sól sodowa glikolanu skrobi (Explotab) 34,0
Talk 67,0
Stearynian magnezowy 25,0
Krzemionka (Syloid) 17,0
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu nominalnie zawiera 438/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu.
Warstwy barierowe
Warstwy barierowe i sposoby ich wytwarzania opisano w międzynarodowej publikacji WO 95/20946 (SmithKline Beecham).
Wytwarzanie tabletek
Miesza się składniki czynne, wypełniacze i rozcieńczalniki (celulozę mikrokrystaliczną), środki kontrolujące uwalnianie (jeżeli mają wchodzić w skład preparatu), środki rozsadzające (krospowidon, sól sodową glikolanu skrobi) itd. Dodaje się środki poślizgowe (talk, stearynian Mg) i koloidalny dwutlenek krzemu (Syloid 244) i prowadzi mieszanie przez kolejną minutę. Całość mieszaniny przeciska się przez tabletkarkę lub granulator walcowy (etap brykietowania), po czym dokonuje zmniejszenia wielkości (Apex, Fitzmill, Frewitt) i przejścia przez sito oscylacyjne lub urządzenie klasyfikujące wielkość cząstek (Kason, Sweco). Jeżeli właściwości przepływu nie są korzystne, powtarza się etap brykietowania. Dla warstw o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu, i ewentualnie dla warstwy barierowej (jeżeli jest obecna) wytwarza się oddzielne sprasowane masy tabletkowe.
W niektórych przypadkach, gdy gę stość masy jest raczej mała, konieczne moż e być przeprowadzenie etapu zagęszczania (przed tabletkowaniem i przesiewaniem, jak w sposobie brykietowania) w celu uzyskania nominalnej masy danej warstwy.
Masy tabletkowe następnie prasuje się jako oddzielne warstwy na prasie do tabletek wielowarstwowych, wytwarzając tabletki dwuwarstwowe. Tabletki można następnie powlekać białą, nieprzejrzystą powłoką, na przykład produktem Opadry, Opaspray (Colorcon).
P r z y k ł a d 5 - sposoby badania rozpuszczalności
Oznaczenia uwalniania amoksycyliny i klawulanianu z tabletek do ośrodków statycznych dokonywano stosując test rozpuszczania <711>, urządzenie 2, według opisu w USP 23, 1995.
Dane testu:
Temperatura:
Ośrodek:
Prędkość mieszadła:
37,0 ± 0,5°C
Woda dejonizowana, 900 ml 75 obr./min
PL 197 448 B1
Sposób
Do badania pobierano próbki ośrodka po 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 i 480 min, przy czym jednocześnie każdą próbkę zastępowano równą objętością ośrodka dla utrzymania stałej objętości. Ilość leku oznaczano spektrometrią UV w 272 nM. Uzyskany profil rozpuszczania tabletek z przykładów 1 i 2 przedstawiono na fig. 2.
Ocena farmakokinetyczna preparatów in vivo
Biodostępność dawek w preparacie według wynalazku oceniano w dwóch badaniach na ochotnikach, w badaniu A i badaniu B. Były to otwarte, randomizowane badania u zdrowych ochotników, z zamianą grup. Każdą dawkę podawano z wodą w ilości około 200 ml, na początku lekkiego śniadania i po przerwie nocnej w przyjmowaniu posiłków. Próbki krwi pobierano do probówek z EDTA w czasie nominalnym przed podaniem dawki oraz po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 i 12 godzinach po podaniu dawki, w celu oznaczenia poziomu w osoczu amoksycyliny i klawulanianu. Próbki chłodzono w łaźni lodowej przed dalszą obróbką. Osocze oddzielano poprzez odwirowanie w niskiej temperaturze (4°C) i przenoszono do odpowiednio oznakowanych polipropylenowych fiolek i przechowywano w stanie zamrożonym w temperaturze około -70°C przed badaniem.
Oznaczenia amoksycyliny w próbkach dokonywano sposobem opartym na strącaniu białka acetonitrylem. Amoksycylinę ekstrahowano z osocza ludzkiego (50 μΓ> poprzez strącenie białka, stosując acetonitryl zawierający wzorzec wewnętrzny, i oznaczano ilościowo poprzez LC/MS/MS. Bardziej szczegółowo, osocze ludzkie (50 μΓ) przenoszono pipetą do 1,5 ml probówki Eppendorfa, i następnie dodawano acetonitryl zawierający wzorzec wewnętrzny ([ C6-amoksycylina, 200 μθ. Probówkę zamykano zakrętką, mieszano ruchem wirowym i wstrząsano przez około 15 minut. Po odwirowaniu próbki (około 11000 x g przez 15 minut) nadsącz przenoszono do silanowanej 1,1 ml, ostro zakończonej probówki urządzenia automatycznego, zawierającej 200 μl 5 mM roztworu octanu amoniowego. Próbkę ekstraktu wstrzyknięto do systemu HPLC/MS/MS w celu analizy. Spektrometr masowy ustawiono na jony dodatnie, stosując jonowód Turbo lonSpray. Składniki - amoksycylinę i [13C6]-amoksycylinę wykrywano stosując monitorowanie reakcji wielokrotnych (MRM).
Procedura MRM obejmuje (1) separację masową charakterystycznego jonu oznaczanego leku lub wzorca wewnętrznego w pierwszym kwadrupolowym analizatorze masowym (2) fragmentację wybranego jonu w komorze kolizyjnej urządzenia (3) wykrywanie fragmentu jonu, charakterystycznego dla poszukiwanego związku. Oznaczenia ilościowego dokonuje się poprzez porównanie pola pod pikami chromatograficznymi leku z polem wzorca wewnętrznego. Obserwowano liniową zależność stosunku pola piku analit/wzorzec wewnętrzny dla stężenia analitu od 0,05 μg/ml (dolna granica oznaczania ilościowego - LLQ) do 10 μg/ml (górna granica oznaczania ilościowego - ULQ).
Klawulanian w próbkach oznaczano wykorzystując metodę opartą na strącaniu białka acetonitrylem. Klawulanian ekstrahowano z osocza ludzkiego za pomocą cieczy/cieczy, stosując wzorzec wewnętrzny, i oznaczano ilościowo metodą LC/MS/MS. Bardziej szczegółowo, osocze ludzkie (50 μθ przenoszono pipetą do 1,5 ml probówki Eppendorfa, i następnie dodawano acetonitryl zawierający wzorzec wewnętrzny (kwas 6-aminopenicylanowy, 400 μ^. Probówkę zamykano zakrętką, mieszano ruchem wirowym i wstrząsano przez około 20 minut. Po odwirowaniu próbki (około 14500 x g przez 10 minut) nadsącz przenoszono do czystej probówki Eppendorfera i dodawano dichlorometan. Po dalszym mieszaniu i odwirowaniu (około 14500 x g przez 10 minut) nadsącz (nie więcej niż 150 μθ przenoszono do 1,1 ml, ostro zakończonej probówki urządzenia automatycznego i pozostawiano bez zakręcenia na co najmniej 20 minut w celu umożliwienia odparowania wszelkich śladów dichlorometanu. Próbkę ekstraktu wstrzyknięto do układu HPLC/MS/MS w celu analizy. Spektrometr masowy ustawiono na jony dodatnie, stosując jonowód Turbo lonSpray. W celu wykrywania składników - klawulanianu i kwasu 6-aminopenicylanowego - stosowano monitorowanie reakcji wielokrotnych (MRM). Procedura MRM obejmuje (1) masową separację charakterystycznego jonu oznaczanego leku lub wzorca wewnętrznego w pierwszym kwadrupolowym analizatorze masowym (2) fragmentację wyselekcjonowanego jonu w komorze kolizyjnej urządzenia (3) wykrywanie fragmentu jonu, charakterystycznego dla poszukiwanego związku. Oznaczenia ilościowego dokonuje się poprzez porównanie pola pod pikami chromatograficznymi leku z polem wzorca wewnętrznego. Obserwowano liniową zależność stosunku pola piku analit/wzorzec wewnętrzny dla stężenia analitu od 0,05 μg/ml (dolna granica oznaczania ilościowego - LLQ) do 10 μg/ml (górna granica oznaczania ilościowego - ULQ). Badano próbki QC każdej partii próbek w porównaniu z oddzielnie wytworzonymi wzorcami kalibracyjnymi. Wyniki próbek QC zastosowano do oceny codziennej wydajności testu.
PL 197 448 B1
Zależność stężenia w osoczu od czasu u każdej osoby badanej i dla każdego schematu dawkowania analizowano metodami niekompartmentowymi, stosując program do niekompartmentowej analizy farmakokinetycznej WinNonlin Professional, wersja 1.5. Wszystkie obliczenia oparto na rzeczywistym czasie pobrania próbki. Do oznaczanych parametrów farmakokinetycznych należały maksymalne stwierdzane stężenie w osoczu (Cmax) i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax). Stałą szybkości pozornego końcowego zaniku (Iz) wyprowadzono z logarytmiczno-liniowej fazy dyspozycji krzywej zależności stężenia od czasu, stosując regresję liniową (metodę najmniejszych kwadratów), z wzrokową kontrolą danych w celu określenia liczby punktów, odpowiedniej do obliczenia Iz. Czas połowiczego pozornego końcowego zaniku (T1/2) obliczono jako ln(2)/Iz.
Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu zero do ostatniego oznaczalnego poziomu w osoczu [AUC (0-t)] obliczono, stosując liniową regułę trapezów dla każdego trapezu inkrementalnego i logarytmiczną regułę trapezów dla każdego trapezu dekrementalnego (Chiou WL, J Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, 539-547). Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu ekstrapolowane do nieskończoności [AUC (0-inf)] obliczano jako sumę AUC (0-t) i C (t)/Iz, przy czym C(t) stanowi stężenie przewidywane na podstawie analizy regresji logarytmiczno-liniowej w ostatnim oznaczalnym punkcie czasowym.
Czas powyżej minimalnego stężenia hamującego w osoczu (T > MIC) obliczano ręcznie poprzez interpolację graficzną, przy czym minimalne stężenie hamujące w osoczu dla amoksycyliny definiowano jako 4 μg/ml.
Obliczano profil zależności średniego stężenia od czasu dla amoksycyliny i klawulanianu jako pochodną w każdym nominalnym czasie pobrania próbki dla każdego preparatu. W przypadkach, w których wartość po podaniu dawki była nieoznaczalna, dla oznaczenia wartości średniej przypisywano wartość 1/2 LLQ (0,050 μg/ml). Kiedy obliczona wartość średnia była mniejsza od LLQ lub oparta była na wartościach większych, niż 50% NQ, dla tego czasu pobrania próbki przypisywano wartość NQ.
Analizowano Cmax przekształcone In i nieprzekształcone T > MIC dla każdego preparatu, stosując analizę kowariancji (ANCOVA), dopasowując jedną zmienną dla preparatu i dopasowując dane z preparatu standardowego jako współzmienną. 95% przedziały ufności dla średnich z każdego preparatu tworzono z zastosowaniem resztkowej wariancji modelu. Dla Cmax, szacowany przedział ufności na skali logarytmicznej był następnie z powrotem przekształcany w celu uzyskania 95% przedziałów ufności średniej geometrycznej. Wyniki te przedstawiono graficznie.
Założenia leżące u podstaw analiz oceniano poprzez badanie wykresów resztkowych. Jednorodność wariancji oceniano poprzez tworzenie wykresu pozostałości, poddanych testowi t-Studenta, i wartości przewidywanych na podstawie modelu, natomiast zgodność z wartościami normalnymi oceniano stosując normalne wykresy prawdopodobieństwa. Szczególną uwagę zwracano na ewentualne skrajne wartości, obserwowane w przypadku preparatów wzorcowych.
Badanie A
W badaniu tym porównywano trzy dawki o zmodyfikowanym uwalnianiu 1750/125 mg (preparaty I-III) i czwartą dawkę o zmodyfikowanym uwalnianiu 1500/125 mg (preparat IV) z dawką o natychmiastowym uwalnianiu 1750/125 mg (preparat V), przy czym preparaty te były następujące:
(a) dawka 1750/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, wytworzona z połączenia jednej tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierającej 875/125 mg trójwodzianu amoksycyliny/klawulanianu i 4% gumy ksantanowej, i jednej tabletki zawierającej 875 mg trójwodzianu amoksycyliny (preparat I);
(b) dawka 1750/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, wytworzona z połączenia jednej tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierającej 875/125 mg krystalicznej soli sodowej amoksycyliny/klawulanianu i 4% gumy ksantanowej, i jednej tabletki zawierającej 875 mg trójwodzianu amoksycyliny (preparat II);
(c) dawka 1750/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, wytworzona z połączenia jednej tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierającej 875/125 mg krystalicznej soli sodowej amoksycyliny/klawulanianu, kwasu cytrynowego (156 mg) i 2% gumy ksantanowej, i jednej tabletki zawierającej 875 mg trójwodzianu amoksycyliny (preparat III);
(d) dawka 1500/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, wytworzona z połączenia jednej tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierającej 500/125 mg krystalicznej soli sodowej amoksycyliny/klawulanianu, i dwóch tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających po 500 mg trójwodzianu amoksycyliny (Amoxyl, SmithKline Beecham) (preparat IV), i
PL 197 448 B1 (e) dawka 1750/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, wytworzona z połączenia jednej tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającej 875/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego (Augmentin, SmithKline Beecham) i jednej tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającej 875 mg trójwodzianu amoksycyliny (Amoxyl, SmithKline Beecham) (preparat V).
W y n i k i
| Preparat | n | C 1 max | T>MIC1,2 | AUC1,3 |
| I | 8 | 12,75 (4,96) | 4,5 (1,8) | 47,83 |
| II | 8 | 18,56 (4,72) | 4,4 (1,0) | 57,46 |
| III | 8 | 13,03 (2,34) | 5,73 (2,54) | 54,93 |
| IV | 8 | 17,33 (4,66) | 4,8 (0,9) | 56,71 |
| V | 40 | 20,21 (6,09) | 4,2 (0,9) | 56,33 |
(1) odchylenie standardowe 1 wartość średniej arytmetycznej 2 T>MIC stanowi czas (h) ze stężeniem amoksycyliny powyż ej 4 μ g/ml 3 pole pod krzywą (0 do 12 h, Lig-h/ml)
Profil farmakokinetyczny przedstawiono na fig. 3.
Badanie B
W drugim badaniu badano dwie różne postacie dawkowe o zmodyfikowanym uwalnianiu
2000/125 mg (preparaty VI i VII) z postacią dawkową o natychmiastowym uwalnianiu 2000/125 mg (preparat VIII), przy czym preparaty te były następujące:
(a) dawka 2000/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, utworzona z dwóch tabletek dwuwarstwowych według przykładu 1 (preparat VI), (b) dawka 2000/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, utworzona z dwóch tabletek dwuwarstwowych według przykładu 2 (preparat VII), (c) dawka 2000/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, utworzona z połączenia trzech, zawierających po 500 mg amoksycyliny (Amoxyl, SmithKline Beecham) i jednej tabletki, zawierającej 500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego (Augmentin, SmithKline Beecham) (preparat VIII).
W y n i k i
| Preparat | n | C 1 max | T > MIC1,2 | T > MIC1,3 | AUC1,4 |
| VI | 7 | 17,41 (1,93) | 6,0 (1,3) | 4,8 (0,2) | 74,9 |
| VII | 8 | 17,46 (6,02) | 5,9 (1,3) | 4,0 (1,3) | 71,5 |
| VIII | 12 | 23,75 (5,73) | 4,9 (1,1) | 3,5 (1,0) | 69,2 |
(1) odchylenie standardowe 1 wartość średniej arytmetycznej 2 T > MIC stanowi czas (h) ze stężeniem amoksycyliny powyżej 4 ąg/ml 3 T > MIC stanowi czas (h) ze stężeniem amoksycyliny powyżej 8 ąg/ml 4 pole pod krzywą (0 do 12 h, ąg^h/ml)
Porównanie wartości AUC dla preparatów VI i VII (tabletki dwuwarstwowe) z wartościami dla preparatu VIII (tabletki o natychmiastowym uwalnianiu) wykazuje, że wchłanianie amoksycyliny nie uległo zaburzeniu przez wytworzenie jej części w postaci warstwy o powolnym uwalnianiu. Oznacza to, że w preparacie nie ma dodatkowej, niewchłanianej ilości amoksycyliny, która mogłaby powodować objawy ze strony dalszych odcinków przewodu pokarmowego, na przykład z powodu braku wchłaniania i zniszczenia symbiotycznej flory bakteryjnej.
Stwierdzono również, że dla preparatu VI mniejsza jest zmienność osobnicza w zakresie stężenia amoksycyliny w osoczu, niż dla preparatu VII. Preparaty te były takie same, z tym wyjątkiem, że preparat VI zawierał również gumę ksantanową (2%) w warstwie o powolnym uwalnianiu.
Profil farmakokinetyki dla stężenia amoksycyliny w osoczu ukazano na fig. 4 (na której A odpowiada preparatowi VI, B - preparatowi VII, a D - preparatowi VIII).
Profil farmakokinetyki dla klawulanianu był w zasadzie taki sam dla tabletki dwuwarstwowej i dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, co wskazuje, że biodostępność klawulanianu nie uległa zaburzeniu poprzez włączenie go do warstwy o natychmiastowym uwalnianiu tabletki dwuwarstwowej.
PL 197 448 B1
Wynalazek obejmuje również preparaty równoważne biologicznie tabletkom preparatów VI i VII, w odniesieniu do prędkości i zakresu wchłaniania, jak to na przykład zdefiniowała Administracja Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych, i jak to omówiono w tak zwanej Pomarańczowej Księdze (Orange Book - Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, wydanie XIX, 1999).
Dane porównawcze
Wartość Cmax obecnej na rynku tabletki Augmentin 875/125 mg wynosi 11,6 ± 2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, wydanie 52., 1998, 2802). Czas powyżej MIC wynosił około 40% dla 12-godzinnych odstępów między dawkami dla MIC wynoszącego 2 μg/ml i około 30% dla MIC wynoszącego 4 μg/ml (dane firmy SmithKline Beecham).
Claims (44)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, znamienny tym, że zawiera amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku od 14:1 do 20:1, przy czym całość klawulanianu potasowego i pierwsza część amoksycyliny jest uformowana z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi natychmiastowe uwalnianie klawulanianu potasowego i pierwszej części amoksycyliny, tworząc fazę o natychmiastowym uwalnianiu, a ponadto preparat zawiera drugą część amoksycyliny uformowaną z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi powolne uwalnianie drugiej części amoksycyliny, która tworzy fazę o powolnym uwalnianiu, przy czym stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 1:3.
- 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek amoksycyliny do klawulanianu potasowego wynosi od 14:1 do 16:1.
- 3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosunek amoksycyliny do klawulanianu potasowego wynosi 16:1.
- 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 2:3.
- 5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że wykazuje dwufazowy profil w odniesieniu do amoksycyliny.
- 6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że wartość AUC wynosi przynajmniej 80% AUC dla odpowiadającej dawki amoksycyliny, przyjętej dla postaci tabletki/tabletek konwencjonalnych o natychmiastowym uwalnianiu, w tym samym czasie dawkowania.
- 7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:2 do 1:1.
- 8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dawkę jednostkową w zakresie od 700 do 1300 mg lub od 1400 do 2600 mg amoksycyliny i odpowiadającą jej ilość klawulanianu potasowego.
- 9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że dawka jednostkowa wynosi: 1000 lub 875 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, lub 2000 lub 1750 mg ± ± 5% amoksycyliny i 125 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1 lub 14:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
- 10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi preparat w postaci tabletek.
- 11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w stosunku nominalnym około 16:1, przy czym faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera około 563 mg ± 5% amoksycyliny i około 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, a faza o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% amoksycyliny.
- 12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że amoksycylina w fazie o powolnym uwalnianiu stanowi w zasadzie krystaliczną sól sodową amoksycyliny.PL 197 448 B1
- 13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi tabletkę wielowarstwową, w której fazy o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu są wytworzone w postaci oddzielnych warstw tabletki wielowarstwowej.
- 14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 13, znamienny tym, że warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera zaróbkę opóźniającą uwalnianie, wybraną z grupy obejmującej polimery wrażliwe na pH; polimer opóźniający uwalnianie, o znacznym stopniu pęcznienia po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi; substancję polimeryczną, tworzącą żel po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi; i substancje polimeryczne, wykazujące zarówno pęcznienie, jak i tworzenie żelu po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi, oraz ich mieszaniny.
- 15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 14, znamienny tym, że opóźniający uwalnianie polimer tworzący że jest wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę o małej masie cząsteczkowej, poliwinyloalkohole o małej masie cząsteczkowej, polioksyetylenoglikole, nieusieciowany poliwinylopirolidon, i gumę ksantanową.
- 16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że zaróbkę opóźniającą uwalnianie stanowi guma ksantanowa.
- 17. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że guma ksantanowa obecna jest w ilości od 1 do 25% masy warstwy o powolnym uwalnianiu tabletki wielowarstwowej.
- 18. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 13, albo 14, albo 15, albo 16, albo 17, znamienny tym, że warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera od 70 do 80% amoksycyliny, od 1 do 25% gumy ksantanowej, od 10 do 20% wypełniacza/środka ułatwiającego tabletkowanie i konwencjonalną ilość środków poślizgowych.
- 19. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 13, znamienny tym, że w tabletce wielowarstwowej faza o powolnym uwalnianiu zawiera sól sodową amoksycyliny oraz zaróbkę opóźniającą uwalnianie, którą stanowi farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, obecny w stosunku molowym od 100:1 do 1:10 soli sodowej amoksycyliny do kwasu organicznego.
- 20. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny jest obecny w stosunku molowym od 50:1 do 1:5.
- 21. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny jest obecny w stosunku molowym od około 20:1 do 1:5.
- 22. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny jest obecny w stosunku molowym od około 20:1 do 1:2.
- 23. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 19, albo 20, albo 21, albo 22, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny kwas stanowi kwas cytrynowy.
- 24. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że kwas cytrynowy jest obecny w stosunku molowym od około 2:1 do 1:1,2.
- 25. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23 albo 24, znamienny tym, że zawiera również opóźniający uwalnianie polimer tworzący żel.
- 26. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 25, znamienny tym, że opóźniający uwalnianie polimer tworzący żel stanowi guma ksantanowa.
- 27. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 26, znamienny tym, że guma ksantanowa jest obecna w ilości od 0,5 do 8% wagowo warstwy o powolnym uwalnianiu.
- 28. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26 albo 27, znamienny tym, że zawiera od 700 do 1250 mg amoksycyliny i proporcjonalną ilość klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1 lub 14:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
- 29. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 28, znamienny tym, że zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, przy czym warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% krystalicznej soli sodowej amoksycyliny, około 78 mg ± 10% kwasu cytrynowego i ewentualnie około 2% wagowo gumy ksantanowej.
- 30. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że faza o natychmiastowym uwalnianiu utworzona jest z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy, lub z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy i z innych granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę, a faza o powolnym uwalnianiu utworzona jest z granulek o powolnym uwalnianiu, zawierających amoksycylina.PL 197 448 B1
- 31. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 30, znamienny tym, że stanowi saszetkę z pojedynczą dawką, kapsułkę, tabletkę monolityczną, tabletkę rozpraszalną lub tabletkę do żucia, która może być musująca i/lub rozpraszalna.
- 32. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
- 33. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 45 do 65% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 30 min.
- 34. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 50 do 75% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 60 min.
- 35. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 55 do 85% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 120 min.
- 36. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 70 do 95% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 180 min.
- 37. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 70 do 100% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 240 min.
- 38. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 31, znamienny tym, że zawiera sprasowane granulki o powolnym uwalnianiu, zawierające amoksycylinę, rozcieńczalnik/środek ułatwiający tabletkowanie i kwas organiczny, jeśli amoksycylina jest w postaci rozpuszczalnej soli, lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę.
- 39. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jego AUC, Cmax i tmax są w zasadzie takie, jak to przedstawiono na fig. 4 dla preparatu VI lub VII.
- 40. Zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego do wytwarzania leku określonego w zastrz. 1 przeznaczonego do leczenia zakażeń bakteryjnych u ludzi, a jego podawanie odbywa się w odstępach co około 12 godzin.
- 41. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że podawanie leku zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny i średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) amoksycyliny co najmniej 12 μg/ml.
- 42. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że podawanie leku zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,8 godziny i średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) amoksycyliny co najmniej 16 μg/ml.
- 43. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że podawanie zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 8 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny.
- 44. Zastosowanie według zastrz. 40 albo 41, albo 42, albo 43, znamienne tym, że zakażenie jest wywoływane przez drobnoustroje S. pneumoniae, włączając w to lekooporny i penicylinoopornyS. pneumoniae, H. influenzae i/lub M. catarrhalis.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12907499P | 1999-04-13 | 1999-04-13 | |
| US15072799P | 1999-08-25 | 1999-08-25 | |
| US15981399P | 1999-10-15 | 1999-10-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339591A1 PL339591A1 (en) | 2000-10-23 |
| PL197448B1 true PL197448B1 (pl) | 2008-03-31 |
Family
ID=27383840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339591A PL197448B1 (pl) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy oraz zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego |
Country Status (45)
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9407386D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| WO1997009042A1 (en) | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| EP1330236A2 (en) * | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US20030035839A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-02-20 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration |
| CA2452871C (en) | 2001-07-06 | 2011-10-04 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| GB0117618D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage form |
| US6863901B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
| US6827946B2 (en) | 2001-12-05 | 2004-12-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| JP2005528383A (ja) * | 2002-04-10 | 2005-09-22 | ミラー，フレッド，エイチ． | 多重相・複数コンパートメントカプセルシステム |
| US20050042289A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. | Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1541129A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-15 | Cimex AG | Pharmaceutical effervescent formulation comprising amoxycillin and clavulanic acid |
| US20070196396A1 (en) * | 2004-02-11 | 2007-08-23 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| WO2005099672A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate |
| EP1880716A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-23 | Sandoz AG | Kit of parts comprising an acid labile and an acid resistant pharmaceutically active ingredient |
| EP2079453A1 (en) * | 2006-10-10 | 2009-07-22 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
| TR200909787A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar. |
| TR201000687A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
| TR201000688A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar. |
| CA2981759C (en) | 2015-04-07 | 2021-10-12 | Church & Dwight Co., Inc. | Multicomponent gummy compositions with soft core |
| CN109394718B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-04-27 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种阿莫西林分散片及其制备方法 |
| CN110051637A (zh) * | 2019-05-21 | 2019-07-26 | 葵花药业集团北京药物研究院有限公司 | 阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008905B1 (en) * | 1978-09-06 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives |
| IL58461A0 (en) * | 1978-10-27 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | Intramammary compositions comprising a clavulanic acid salt |
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| GB9007945D0 (en) * | 1990-04-07 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| EP0680322B1 (en) * | 1993-01-22 | 2000-07-05 | Smithkline Beecham Plc | Use of clavulanate and an antibacterial compound for the treatment of infections |
| GB9311030D0 (en) * | 1993-05-28 | 1993-07-14 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| IL109770A0 (en) * | 1993-05-29 | 1994-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby |
| GB9402203D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9407386D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| ITMI941169A1 (it) * | 1994-06-06 | 1995-12-06 | Smithkline Beecham Farma | Formulazioni farmaceutiche |
| GB9416600D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9416599D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| WO1997009042A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation |
| GB9616536D0 (en) * | 1996-08-06 | 1996-09-25 | Quadrant Holdings Cambridge | Co-amoxiclav dosage form |
| PL334976A1 (en) * | 1997-02-14 | 2000-03-27 | Smithkline Beecham Lab | Pharmaceutic preparations containing amoxycyclin and clavulate |
| SK121099A3 (en) * | 1997-03-11 | 2000-06-12 | Almag Al | Process and apparatus for coating metals |
| SE9700885D0 (sv) * | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| CN1251035A (zh) * | 1997-03-25 | 2000-04-19 | 武田药品工业株式会社 | 胃肠粘膜粘附性药物组合物 |
| JP3746901B2 (ja) * | 1997-10-15 | 2006-02-22 | ユニ・チャーム株式会社 | 開閉自在容器 |
| GB9815532D0 (en) * | 1998-07-17 | 1998-09-16 | Lek Pharmaceutical & Cvhemical | Pharmaceutical suspension formulation |
| GB9818927D0 (en) * | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| US6225304B1 (en) * | 1999-02-17 | 2001-05-01 | Pharmaceutical Solutions, Inc. | Soluble forms of amoxicillin and treatment of animals |
-
2000
- 2000-04-11 MX MXPA01010377A patent/MXPA01010377A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 DK DK200000602A patent/DK200000602A/da not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 DK DK200000133U patent/DK200000133U3/da not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PT PT102450A patent/PT102450B/pt active IP Right Grant
- 2000-04-11 FI FI20000863A patent/FI20000863A/fi unknown
- 2000-04-11 NL NL1014915A patent/NL1014915C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AR ARP000101657A patent/AR031068A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 EP EP00303033A patent/EP1044680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CZ CZ20001311A patent/CZ298801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CO CO00026419A patent/CO5170471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 SI SI200030183T patent/SI1044680T1/xx unknown
- 2000-04-11 OA OA1200100257A patent/OA11926A/en unknown
- 2000-04-11 EP EP02078928A patent/EP1269997A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 TR TR2001/02963T patent/TR200102963T2/xx unknown
- 2000-04-11 IE IE20000271A patent/IE20000271A1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PE PE2000000332A patent/PE20010053A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 BG BG104329A patent/BG65006B1/bg unknown
- 2000-04-11 DE DE10017883A patent/DE10017883A1/de not_active Withdrawn
- 2000-04-11 FR FR0004631A patent/FR2792198A1/fr active Pending
- 2000-04-11 PT PT00303033T patent/PT1044680E/pt unknown
- 2000-04-11 AT AT0027900U patent/AT4327U1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 KR KR1020017012988A patent/KR100634937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 NZ NZ514575A patent/NZ514575A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 SE SE0001330A patent/SE0001330L/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 JP JP2000610449A patent/JP4880125B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 SK SK534-2000A patent/SK285140B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BE BE2000/0255A patent/BE1013309A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BR BRPI0009719A patent/BRPI0009719B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 IT IT2000MI000788A patent/ITMI20000788A1/it unknown
- 2000-04-11 TW TW089106937A patent/TWI235067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 GB GB0008923A patent/GB2351661B/en not_active Revoked
- 2000-04-11 AP APAP/P/2001/002284A patent/AP1806A/en active
- 2000-04-11 NO NO20001870A patent/NO329694B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CA CA002366304A patent/CA2366304C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 FI FI20000164U patent/FI4823U1/fi active
- 2000-04-11 DK DK00303033T patent/DK1044680T3/da active
- 2000-04-11 EA EA200101075A patent/EA004310B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078926A patent/EP1269996A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 NL NL1014914A patent/NL1014914C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078927A patent/EP1270005A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 MY MYPI20001509A patent/MY119953A/en unknown
- 2000-04-11 ES ES00303033T patent/ES2202004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 HU HU0001471A patent/HU229097B1/hu unknown
- 2000-04-11 AT AT00303033T patent/ATE242629T1/de active
- 2000-04-11 GR GR20000100122A patent/GR1003560B/el unknown
- 2000-04-11 PL PL339591A patent/PL197448B1/pl unknown
- 2000-04-11 BE BE00/0256A patent/BE1012733A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 DE DE20006626U patent/DE20006626U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 IL IL14558000A patent/IL145580A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 AU AU57020/00A patent/AU767177B2/en not_active Expired
- 2000-04-11 DZ DZ003150A patent/DZ3150A1/xx active
- 2000-04-11 SI SI200000097A patent/SI20304A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CN CNB008086737A patent/CN100382782C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 RO ROA200000399A patent/RO120817B1/ro unknown
- 2000-04-11 DE DE60003255T patent/DE60003255T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 ES ES200000935A patent/ES2190692B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2000-04-11 WO PCT/IB2000/000992 patent/WO2000061116A2/en active Application Filing
-
2001
- 2001-03-21 HK HK01102048A patent/HK1032741A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 IL IL145580A patent/IL145580A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 MA MA26356A patent/MA25352A1/fr unknown
-
2011
- 2011-07-22 JP JP2011161132A patent/JP2011256180A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6660299B2 (en) | Modified release pharmaceutical formulation comprising amoxycillin | |
| PL197448B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy oraz zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego | |
| US20070104784A1 (en) | Compositions and methods of treatment comprising amoxicillin and potassium clavulante with xanthan | |
| US6878386B1 (en) | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate | |
| ZA200108321B (en) | Novel method of treatment. | |
| GB2365337A (en) | Amoxycillin and potassium clavulanate high dosage regimen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |