CZ298801B6 - Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolnováním a vrstvená tableta na jejím základe, pro léceníbakteriálních infekcí lidí - Google Patents
Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolnováním a vrstvená tableta na jejím základe, pro léceníbakteriálních infekcí lidí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298801B6 CZ298801B6 CZ20001311A CZ20001311A CZ298801B6 CZ 298801 B6 CZ298801 B6 CZ 298801B6 CZ 20001311 A CZ20001311 A CZ 20001311A CZ 20001311 A CZ20001311 A CZ 20001311A CZ 298801 B6 CZ298801 B6 CZ 298801B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amoxycillin
- release
- pharmaceutical formulation
- potassium clavulanate
- tablet
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 286
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims abstract description 256
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 256
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims abstract description 109
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 84
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 109
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 75
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 33
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 27
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 26
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 24
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 22
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 22
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 4
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 97
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 38
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 29
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 22
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 11
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 description 9
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 9
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 6
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 5
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 1
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 1
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M clavulanate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolnováním obsahuje amoxycilin a klavulanat draselný v pomeru 14:1 až 20:1, v níž je veškerý klavulanat draselný a první díl amoxycilinu formulován s farmaceuticky prijatelnými pomocnými látkami, k vytvorení fáze bezprostredního uvolnování, a dále obsahuje druhý díl amoxycilinu formulovaný s farmaceuticky prijatelnými pomocnými látkami, k vytvorení fáze pomalého uvolnování, kde pomer amoxycilinu ve fázi bezprostredního uvolnování a pomalého uvolnování je3:1 až 1:3. Vrstvená tableta je založena na této farmaceutické formulaci. Amoxycilin a klavulanat draselný se používají pro výrobu léciva pro lécení bakteriálních infekcí lidí v dávkových intervalechokolo 12 hodin.
Description
Tento vynález se týká farmaceutické formulace s modifikovaným uvolňováním, obsahující amoxycilin a klavulanat draselný a vrstvené tablety založené na této farmaceutické formulaci. Tento vynález se také týká použití amoxycilinu a klavulanatu draselného pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí lidí.
Dosavadní stav techniky
Amoxycilin a klavulanat draselný jsou známým beta-laktamovým antibiotikem, respektive známým inhibitorem beta-laktamázy. Produkty obsahující amoxycilin a klavulanat draselný jsou prodávány pod firemním názvem „Augmentin“ firmou SmithKline Beecham. Takové produkty jsou obzvláště účinné k léčbě infekcí získaných v kolektivu, obzvláště infekcí horních cest dýchacích u dospělých a otitis média u dětí.
K obchodování jsou schváleny různé tabletové formulace amoxycilinu a klavulanatu draselného, které obsahují různé hmotnosti a poměry amoxycilinu a klavulanatu draselného, například obvyklé polykací tablety obsahující 250/125,500/125,500/62,5 a 875/125 mg amoxycilinu/kyseliny klavulanové (ve formě klavulanatu draselného). (V takovémto vyjádření představují hodnoty před lomítkem množství amoxycilinu, hodnoty za lomítkem množství klavulanatu draselného). Uvedené tablety obsahují amoxycilin a kyselinu klavulanovou v poměru 2:1, 4:1, 8:1 nebo 7:1. Tableta obsahující 875/125 mg byla vyvinuta, aby poskytla tabletovou formulaci, která by mohla být podávána v dávkovacím režimu 2-krát denně. V Itálii a Španělsku je také distribuována k dávkování 3-krát denně, tableta obsahující 500/62,5 mg byla také vyvinuta, aby poskytla tabletovou formulaci, která by mohla být podávána v dávkovacím režimu 2-krát denně, přičemž 2 takové tablety se užívají každých 12 hodin spíše než jedna tableta 1000/125 mg. Je také dostupné dávkování v režimu 1-krát denně, ve Francii, ale jako jednodávkový sáček spíše než tableta. Typicky poskytují schválené režimy jednu dávku 125 mg klavulanatu draselného.
Navíc WO 97/09 042 (SmithKline Beecham) popisuje tabletové formulace obsahující amoxycilin a kyselinu klavulanovou v poměru v rozmezí 12:1 až 20:1, výhodně 14:1. Dále je navrženo, že výhodné dávkování 1750/125 mg může být poskytnuto jako 2 tablety, první obsahující 875/125 mg amoxycilinu a kyseliny klavulanové a druhá 875 mg amoxycilinu. Poměr 14:1 je údajně užitečný k empirické léčbě bakteriální infekce, která je potenciálně způsobena S. pneu40 moniae rezistentní na léčiva (DRSP). Tato patentová přihláška také popisuje pediatrické formulace obsahující amoxycilin a klavulanat v poměru 14:1 k podávání dávek amoxycilinu 90 mg/kg za den. Data naznačují, že taková dávka může poskytnou antibiotické koncentrace dostatečné k eradikaci DRSP pomocí amoxycilinu +/- kyseliny klavulanové MIC rovné nebo menší než 4 pg/ml (Bottenfíeld a kol., Pediatr. Infect. Dis. J., 17, 963-968 (1998)).
WO 94/16 696 (SmithKline Beecham) obecně zveřejňuje, že kyselina klavulanová může neočekávaně usnadnit účinnost amoxycilinu proti mikroorganizmům, které mají mechanismus rezistence, který není zprostředkován beta-laktamázou.
Existující obchodované tabletové formulace amoxycilinu a klavulanatu draselného jsou obvyklé vtom, že poskytují bezprostřední uvolňování aktivních složek jakmile se tableta dostane do žaludku. Byl také projevován jistý zájem o vyvinutí formulací s modifikovaným profilem uvolňování, aby se umožnil delší interval mezi dávkami, například každých 12 hodin (dávkovači režim 2-krát denně, ql2 h), spíše než každých 8 hodin (dávkovači režim 3-krát denně, q8 h).
-1 CZ 298801 B6
Například WO 95/20 946 (SmithKline Beecham) tedy popisuje vrstvené tablety obsahující amoxycilin a, případně, klavulanat draselný, které mají první vrstvu, která je vrstvou s bezprostředním uvolňováním a druhou vrstvu, která je vrstvou s pomalým uvolňováním, Nejširší poměr amoxycilinu ke kyselině klavulanové je 30:1 až 1:1, přičemž výhodné rozmezí je 8:1 až 1:1. Amoxycilin je vhodně ve formě amoxycilintrihydrátu. Poskytnuté příklady takových dvouvrstevných tablet obsahují ve vrstvě s bezprostředním uvolňováním amoxycilintrihydrát a ve vrstvě s pomalým uvolňováním amoxycilin plus klavulanat. Vícevrstvé tablety jsou popsány více genericky ve WO 94/06 416 (JagotecAG). Další dvouvrstevné tablety obsahující kyselinu klavulanovou a amoxycilin jsou popsány ve WO 98/05 305 (Quadrant Holdings Ltd). V takových ío tabletách obsahuje první vrstva amoxycilin a druhá vrstva obsahuje klavulanat a pomocnou látku trehalózu ke stabilizaci klavulanatové složky.
Navíc WO 95/28 148 (SmithKline Beecham) popisuje tabletové formulace obsahující amoxycilin/klavulanat draselný, které mají jádro obsahující amoxycilin a klavulanat draselný potažené činidlem zpomalujícím uvolňování a obalené vnější pouzdřící vrstvou amoxycilinu a klavulanatu draselného. Činidlem zpomalujícím uvolňování je enterické potažení, tak aby existovalo bezprostřední uvolnění obsahů vnějšího jádra následované druhou fázi z jádra, kteráje zpožděna do té doby, než jádro dosáhne střev. Dále WO 96/04 908 (SmithKline Beecham) popisuje tabletové formulace obsahující amoxycilin/klavulanat draselný, které obsahují amoxycilin a klavulanat draselný v matrici, k bezprostředním uvolnění, a granule ve formě se zpožděným uvolňováním obsahující amoxycilin a klavulanat draselný. Takové granule jsou potaženy enterickým potažením, takže uvolňování je zpožděno do té doby, než granule dosáhnou střev. WO 96/04 908 (SmithKline Beecham) popisuje formulace se zpožděným nebo zpomaleným uvolňováním obsahující amoxycilin/klavulanat draselný vytvořené z granulí, které mají jádro obsahující amoxycilin a klavulanat draselný obklopené vrstvou obsahující amoxycilin. WO 94/27 557 (SmithKline Beecham) popisuje formulace amoxycilinu a kyseliny klavulanové s kontrolovaným uvolňováním připravené za použití hydrofobního voskovitého materiálu, který je poté podroben termální infuzi.
Formulace s řízeným uvolňováním obsahující amoxycilin jsou popsány několika skupinami. Arancibia a kol. (Int. J. of Clin. Pharm., Ther. and Tox., 25, 97-100 (1987)) tak popisuje farmakokinetické vlastnosti a biologickou dostupnost formulace s řízeným uvolňováním obsahující 500 mg amoxycilinu. O formulaci nejsou poskytnuty žádné další detaily. Formulace byla však upravena tak, aby během prvních 60 minut uvolnila 21 až 35 %, za 4 hodiny 51 až 66 %, za
6 hodin 70 až 80 %, za 8 hodin 81 až 90 % a za 12 hodin více než 94 %. Byla však nalezena malá, pokud vůbec nějaká, korelace mezi rychlostí rozpouštění in vitro a farmakokinetickým chováním v těle. Hilton a kol. (International Journal of Pharmaceutics, 86, 79-88 (1992)) popsal alternativní tabletu s řízeným uvolňováním, která má hydrofilní polymerovou matrici a plynový uvolňovací systém, aby se dosáhlo toho, že tableta bude v žaludku plovat, aby se prodloužil čas zadržení v žaludku. Takové řešení nevykázalo žádnou výhodu nad obvyklou kapslovou formulací, přičemž biologická dostupnost se snížila. Naproti tomu Hilton a kol. (Journal of Pharmaceutical Science, 82, 737-743 (1193)) popsal tabletu s řízeným uvolňováním zahrnující enterický polymer acetát-sucinát hydroxypropylmethylcelulózy. Tato tableta však nevykázala jakoukoli výhodu před obvyklými kapslemi. Obzvláště byla biologická dostupnost snížena na 64,6 % ve srovnání se stejnou dávkou poskytnutou v kapsli. Nedávno Hoffman a kol. (Journal of Controlled Release, 54, 29-37(1998) a WO 98/22 091) popsal tabletu obsahující 500 mg amoxycilinu v matrici obsahující hydroxypropylmethylcelulózu upravenou tak, aby se během prvních 3 hodin uvolnilo 50 % jejího obsahu a uvolňovací proces se dokončil během 8 hodin. Doba, po kterou byla koncentrace nad MIC byla zjištěna jako významně prodloužená, nikoli však dostatečně pro
12ti hodinový dávkovači interval. Diskuse se vede b kontextu teoretické MIC o hodnotě 0,2 pg/ml.
Částí výzvy při poskytování formulací amoxycilinu, které by měly uvolňování léčiva účinně modifikované (a snadné vysvětlení neúspěchu ve studiích již zmiňovaných) je relativně úzké okénko pro absorpci léčiva v tenkém střevě a relativně krátký poločas léčiva. Dále rychlá elimi-2CZ 298801 B6 může podněcovat vývoj rezistentních kmenů. Výhodně je hodnota plazmatické Cmax bezpečně nad hodnotou MIC, například přinejmenším 2-krát, výhodněji přinejmenším 3-krát, nej výhodněji přinejmenším 4-krát nad hodnotou MIC.
V klinické studii, kde se používaly existující tablety Augmentinu 875/125 mg bylo zjištěno, že pokud se dávkuje ve 12 hodinových intervalech, byl čas nad MIC okolo 40 % při MIC 2 pg/ml, ale pouze okolo 30 % při MIC 4 pg/ml. Existující tableta Augmentinu 875/125 má hodnotu Cmax 11,6 ± 2,8 pg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52. vydání, str. 2802, 1998).
Založeno na předcházejících skutečnostech existuje trvalá potřeba poskytnout nové dávkovači režimy amoxycilin/klavulanatu, které by dávaly optimalizované farmakokinetické profily amoxycilinu, přičemž by nezeslabovaly biologickou dostupnost klavulanatu k maximalizaci terapie, obzvláště proti rezistentnějším bakteriím, přičemž (další) vývoj rezistence by byl minimalizován.
Nyní bylo nalezeno, že toho lze dosáhnout použitím vyšších dávek amoxycilinu než se dříve předpokládalo.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje amoxycilin a klavulanat draselný v poměru od 14:1 do 20:1, v níž je veškerý klavulanat draselný a první díl amoxycilinu formulován s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které umožňují bezprostřední uvolňování klavulanatu draselného a prvního dílu amoxycilinu, aby se vytvořila fáze bezprostředního uvolňování a dále obsahuje druhý díl amoxycilinu formulovaný s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které umožňují pomalé uvolňování druhého dílu amoxycilinu, aby se vytvořila fáze pomalého uvolňování a kde poměr amoxycilinu ve fázi bezprostředního uvolňování a pomalého uvolňování je od 3:1 do 1:3.
Jedno z výhodných provedení farmaceutické formulace spočívá v tom, že je vrstvenou tabletou obsahující klavulanát draselný a amoxycilin ve vrstvě s bezprostředním uvolňováním a amoxycilin ve vrstvě s pomalým uvolňováním.
Předmětem tohoto vynálezu je také vrstvená tableta, jejíž podstata spočívá vtom, že vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje pomocnou látku zpomalující uvolňování, která je zvolena z polymerů citlivých na pH, polymeru zpomalujícího uvolňování, který má vysoký stupeň botnání při kontaktu s vodou nebo vodným prostředím, polymemího materiálu, který při kontaktu s vodou nebo vodným prostředím tvoří gel a polymemího materiálu, který má při kontaktu s vodou nebo vodným prostředím jak botnající, tak gelující vlastnosti, nebo jejich směs.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití amoxycilinu a klavulanatu draselného pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí lisí v dávkových intervalech okolo 12 hodin.
Dále se uvádějí detailnější údaje o předmětném vynálezu, která se podávají z různých aspektů.
V prvním aspektu předložená vynález poskytuje způsob léčení bakteriálních infekcí lidí, který spočívá v orálním podávání terapeuticky účinného množství amoxycilinu a klavulanatu draselného lidem tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1900 až 2600 mg, výhodně 1950 až
2 5 50 mg, a množství klavulanatu draselného bylo takové, že hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu je od 2:1 do 20:1, výhodně 7:1 až 20:1, výhodněji 14:1 až 20:1, při intervalech okolo 12 hodin.
-4CZ 298801 B6
Výhodně dávkovači režim poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu 4 mg/ml přinejmenším po dobu 4,4 hodiny, výhodně přinejmenším po dobu 4,6 hodiny, výhodněji po dobu přinejmenším 4,8 hodiny, nejvýhodněji po dobu okolo 6 hodin nebo déle.
Výhodněji dávkovači režim poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu 8 mg/ml přinejmenším po dobu 4,4 hodiny, výhodněji po dobu přinejmenším 4,6 hodiny, nejvýhodněji po dobu přinejmenším 4,8 hodiny.
Výhodně dávkovači režim poskytuje střední maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) amoxyío cilinu, která je přinejmenším 8 mg/ml, výhodně přinejmenším 12 mg/ml, ještě výhodněji přinejmenším 14 mg/ml, nejvýhodněji přinejmenším 16 mg/ml.
Výhodně se střední plazmatické koncentrace amoxycilinu a střední maximální plazmatická koncentrace amoxycilinu měří po orálním podané formulace obsahující amoxycilin na začátku leh15 kého jídla.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález způsob léčení bakteriálních infekcí u lidí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství amoxycilinu a klavulanatu draselného lidem tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1400 až 1900 mg, výhodně 1500 až 1900 mg, a množství klavulanatu draselného bylo takové, aby hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu byl od 2:1 do 14:1, výhodně 7:1 až 14:1, výhodněji 12:1 až 14:1, při intervalech okolo 12 hodin tak, že dávkovači režim poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu 4 pg/ml přinejmenším po dobu 4,4 hodiny, výhodně přinejmenším po dobu 4,6 hodiny, výhodněji po dobu přinejmenším 4,8 hodiny, nejvýhodněji po dobu okolo 6 hodin nebo déle, výhodněji střední plaz25 matickou koncentraci amoxycilinu 8 pg/ml přinejmenším po dobu 4,4 hodiny, výhodněji po dobu přinejmenším 4,6 hodiny, nejvýhodněji po dobu přinejmenším 4,8 hodiny a střední maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) amoxycilinu, která je přinejmenším 8 pg/ml, výhodně přinejmenším 12 pg/ml, ještě výhodněji přinejmenším 14 pg/ml, nejvýhodněji přinejmenším 16 pg/ml.
Bakteriální infekce podléhající předloženému vynálezu zahrnují infekce způsobené mikroorganizmy S. pneumoniae (včetně S. pneumoniae rezistentního na léčiva (DRSP), například na penicilín rezistentní S. pneumoniae (PRSP)) a/nebo beta-laktamázu produkující respirační patogeny, nejvýznamněji H. influenzae a M. catarrhalis, jako jsou infekce dýchacích cest, včetně pneumonie získané v kolektivu (CAP), akutních exacerbací chronické bronchitidy (AECB) a akutní bakteriální sinusitidy (ABS), kde vyšší body zlomu dosažitelné prostřednictvím zlepšeného farmakokinetického profilu budou zvláště výhodné ve srovnání s existujícími antibakteriálních pacientů je způsobena buď S. pneumoniae a/nebo bakteriemi produkujícími beta-laktamázu a jsou léčeny empiricky, takže existuje trvalá potřeba způsobu léčení, jako je předložený vynález, kteiý poskytuje spektrum aktivity, které pokrývá všechny takové patogeny. Trvání terapie bude obecně mezi 7 a 14 dny, typicky 7 dní u indikací jako je akutní exacerbace chronické bronchitidy, ale 10 dní při akutní bakteriální sinusitidě. typicky jsou dávkovači režimy upraveny pro dospělé pacienty spíše než pro pacienty pediatrické.
Pojem „amoxycilin“ je používán genericky a označuje amoxycilin nebo jeho alkalickou sůl, obzvláště amoxycilintrihydrát a (krystalizovaný) amoxycilin sodný, bez rozlišení a pokud není označeno jinak.
Pokud není označeno jinak, hmotnosti odpovídajících volných kyselin. Navíc ekvivalentní hmotnosti odpovídajících volných kyselin. Navíc bude zjištěno, že v praxi budou hmotnosti amoxyci50 linu a klavulanatu obsaženého ve formulaci dále upraveny v souladu s obvyklou praxí, aby se vzala v potaz potence amoxycilinu a klavulanatu.
V prvním ztělesnění může být dávka amoxycilinu od 1900 do 2600 mg a odpovídající množství klavulanatu draselného dodána z formulace s bezprostředním uvolňováním. V dalším aspektu tudíž poskytuje předložený vynález způsob léčení bakteriálních infekcí u lidí, který zahrnuje
-5 CZ 298801 B6 podávání lidem terapeuticky účinného množství amoxycilinu a klavulanatu draselného tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1900 až 2600 mg, výhodně 1950 až 2550 mg, a množství klavulanatu draselného bylo takové, aby hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu byl od 2:1 do 20:1, výhodně 7:1 až 20:1, výhodněji 14:1 až 20:1 při intervalech okolo 12 hodin, kde je dávka dodána z formulace s bezprostředním uvolňováním.
Jak je zde používáno pojem „bezprostřední uvolňování“ označuje uvolnění většiny obsahu aktivního materiálu během relativně krátké doby, například během 1 hodiny, výhodně během 30 minut po orálním požití. Příklady takových formulací s bezprostředním uvolňováním zahrnují obvyklé ío polykací tablety, disperzibilní tablety, žvýkací tablety, sáčky s jednou dávkou a kapsle.
Reprezentativní dávky zahrnují 200/125, 2250/125 a 2500/125 mg amoxycilinu, respektive klavulanatu. Výhodnou dávkou je 2000/125 mg amoxycilinu a klavulanatu draselného.
Dávka ve formulaci s bezprostředním uvolňováním může být poskytnuta jako jednotlivá tableta, například disperzibilní tableta, žvýkací tableta, která může také být šumivá a/nebo disperzibilní, kapsle s jednou dávkou nebo sáček sjednou dávkou, obsahující například 2000,2250 nebo 2500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného. Alternativně může být dávka vytvořena z několika menších tablet nebo kapslí, například 2, 3 nebo 4, přičemž některé z nich mohou být stejné a některé z nich mohou být stejné a některé z nich mohou obsahovat pouze amoxycilin a žádný klavulanat draselný. Reprezentativní takové menší tablety zahrnují polykací tablety, disperzibilní tablety a žvýkací tablety, které mohou být také šumivé a/nebo disperzibilní. Například tedy dávka 2000 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného může být poskytnuta kombinací 3 tablet, z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu a jedné tablety obsahující 500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného. Alternativně může být taková dávka poskytnuta dvěma tabletami, z nichž každá obsahuje 1000/62,5 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného. Navíc dávka 2250 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného může být poskytnuta kombinací 4 tablet obsahujících 500 mg amoxycilinu a 1 tablety obsahující 250 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného nebo 2 tablet obsahujících 875 mg amoxycilinu a 1 tablety obsa30 hující 500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného. Dále dávka 2500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného může být poskytnuta kombinací 4 tablet obsahujících 500 mg amoxycilinu a 1 tablety obsahující 500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného, tablety obsahující 500 a 875 mg amoxycilinu a 250/125, 500/125 a 875/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného jsou již komerčně dostupné.
Bude zjištěno, že tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 1000/62,5 mg jsou nové. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje farmaceutickou tabletovou formulaci s bezprostředním uvolňováním obsahující 1000 mg ± 5 % amoxycilinu a 62,5 ± 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru okolo 16:1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomoc40 nými látkami nebo nosiči, tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 1000/62,5 mg mohou být snadno připraveny adaptací prostředků dříve popsaných pro tablety 875/125 a 1000/125 (viz například WO 95/28 927 a WO 98/35 672, SmithKline, Beecham).
Bude také zjištěno, že sáčky s jednou dávkou s bezprostředním uvolňováním obsahující
2000/125 mg, 2250/125 mg nebo 2500/125 mg nebo jim odpovídající poloviční množství jsou nové. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje farmaceutickou formulaci s bezprostředním uvolňováním ve formě sáčku s jednou dávkou obsahující 2000, 2250 nebo 2500 mg ± 5 % amoxycilinu a 125 ± 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru okolo 16:1, 18:1 nebo 20:1, nebo jim odpovídající poloviční množství v kombinaci s farmaceuticky při50 jatelnými pomocnými látkami nebo nosiči. Takové sáčky mohou být snadno připraveny adaptací prostředků dříve popsaných pro sáčky 875/125 a 1000/125 (viz například WO 92/19 277 a WO 98/35 672, SmithKline, Beecham).
Dále bude zjištěno, že žvýkací tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 2000/125 mg,
2 2 50/125 mg nebo 2500/125 mg jsou nové. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje
-6CZ 298801 B6 farmaceutickou formulaci s bezpečnostním uvolňováním ve formě žvýkací, případně šumivé, tablety obsahující 2000, 2250 nebo 2500 mg amoxycilinu a 125 ± 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru okolo 16:1, 18:1 nebo 20:1, nebo jim odpovídající poloviční množství v kombinaci se žvýkací bází a, pokud jde o šumivou tabletu, šumivou kombinací a dalšími far5 maceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči. Takové žvýkací tablety mohou být snadno připraveny adaptací prostředků dříve popsaných pro žvýkací tablety obsahující amoxycilin a klavulanat draselný (viz například EP-A-0 396 335, Beecham Group a WO 98/35 672, SmithKline Beecham).
to Ve druhém ztělesnění dávky amoxycilinu od asi 1900 do 2600 mg a odpovídající množství klavulanatu draselného mohou být podávány formulací a modifikovaným uvolňováním. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje uzpůsob léčení bakteriálních infekcí lidí, který zahrnuje orální podávání terapeuticky účinného množství amoxycilinu a klavulanatu draselného lidem tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1900 až 2600 mg, výhodně 1950 až
2250 mg, a množství klavulanatu draselného v takovém pro rata množství, aby hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu byl od 2:1 do 20:1, výhodně 7:1 až 20:1, výhodněji 14:1 až 20:1 při intervalech okolo 12 hodin, kde je dávka dodána formulací s modifikovaným uvolňováním.
Ve třetím ztělesnění dávky amoxycilinu od asi 1400 do 1900 mg a odpovídající množství klavu20 lanatu draselného mohou být podávána formulací s modifikovaným uvolňováním. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje způsob léčení bakteriálních infekcí lidí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství amoxycilinu a klavulanatu draselného tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1400 až 1900 mg, výhodně 1500 až 1900 mg, a množství klavulanatu draselného v takovém pro rata množství, aby hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu byl od 2:1 do 14:1, výhodně 7:1 až 14:1, výhodněji 12:1 až 14:1 při intervalech okolo 12 hodin, kde je dávka dodána formulací s modifikovaným uvolňováním.
Jak je zde používáno pojem „modifikované uvolňování“ označuje uvolňování léčivé substance z farmaceutické formulace, které probíhá pomaleji než z formulace s bezprostředním uvolňová30 ním, jako je obvyklá polykací tableta nebo kapsle, a může obsahovat fázi s bezprostředním uvolňováním a fází s pomalým uvolňováním. Formulace s modifikovaným uvolňováním jsou v oboru dobře známy, viz například Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, 1995, Mack Publishing Co, Pensylvania, USA.
Výhodně jsou formulace s modifikovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu formulovány tak, že k uvolňování amoxycilinu dochází především v žaludku a tenkém střevě tak, aby byla maximalizována absorpce specifickým absorpčním místem pro amoxycilin v tenkém střevě. Výhodně se profil uvolňování amoxycilinu skládá z příspěvku ze složky s bezprostředním uvolňováním, která je poté doplněna a prodloužena probíhajícím příspěvkem ze složky s pomalým uvolňováním. Výhodně je klavulanat draselný z formulace uvolňován v podstatě bezprostředně, když formulace dosáhne žaludku a je odtamtud absorbován, čímž se minimalizuje riziko degradace vyplývající z prodloužené expozice prostředí žaludku. Takové formulace jsou výhodně formulovány tak, že k uvolňování amoxycilinu a klavulanatu draselného dochází převážně během 3 hodin po požití formulace.
Typicky dávka poskytne 125 mg klavulanatu draselného, což je množství schválené v existujících režimech, kde je podáváno menší množství amoxycilinu.
Reprezentativní dávky s modifikovaným uvolňováním obsahují 1500/125,1750/125 a
2000/125 mg amoxycilinu respektive klavulanatu draselného. Výhodná dávka je 2000/125 mg amoxycilinu a klavulanatu draselného.
Dávka ve formulaci s modifikovaným uvolňováním může být příhodně poskytnuta jako několik menších tablet k polykání nebo kapslí, například 2, 3 nebo 4, přičemž některé z nich mohou být stejné a některé z nich mohou obsahovat pouze amoxycilin a žádný klavulanat draselný. Napří-7CZ 298801 B6
Výhodně modifikovaná formulace poskytuje hodnotu „plochy pod křivkou“ (AUC), která je v podstatě, například přinejmenším z 80 %, výhodně přinejmenším z 90%, výhodněji z asi 100%, podobná AUC odpovídající dávce amoxycilinu užité jako obvyklá (s bezprostředním uvolňováním) formulace během stejné dávkovači doby, čímž se maximalizuje absorpce amoxycilinové složky ze složky s pomalým uvolňováním.
Farmakokinetický profil dávkování podle předloženého vynálezu může být snadno stanoven ze studie biologické dostupnosti při jedné dávce provedené na zdravých dobrovolnících. Plazmaío tické koncentrace amoxycilinu pak mohou být snadno stanoveny ze vzorků krve odebraných pacientům podle postupů v oboru dobře známých a dokumentovaných.
Reprezentativní formulace s modifikovaným uvolňováním zahrnují tabletu, včetně tablet polykacích, tablet disperzibilních, tablet žvýkacích, které mohou být rovněž šumivé a/nebo disperzi15 bilní, a kapsle, granule nebo sáčky, typicky polykací tablety.
Reprezentativní formulace s modifikovaným uvolňováním, které mají fázi bezprostředního a pomalého uvolňování poskytují dávkovou jednotku v rozmezí 700 až 1300 mg, výhodně 950 až 1300 mg amoxycilinu, například dávkové jednotky 1000, 875 a 750/62,5 mg amoxycilinu/klavu20 lanatu. Alternativně, a kde není fyzická velikost dávkové formy problémem, může dávková jednotka poskytnout celou dávku, například sáček s jednou dávkou, žvýkací tableta nebo disperzibilní tableta mohou obsahovat 1400 až 2600 mg, výhodně 1900 až 2600 mg, amoxycilinu, například dávkové jednotky 2000, 1750 a 1500/125 mg amoxycilinu/klavulanatu. Bude zjištěno, že takové formulace s 1000, 875 a 750/62,5 mg jsou nové.
V dalším aspektu poskytuje tudíž předložená vynález farmaceutickou formulaci, která má fázi s bezprostředním uvolňováním a fázi s pomalým uvolňováním a obsahuje:
a) dávkovou jednotku v rozmezí 700 až 1300 mg, výhodně 950 až 1300 mg, amoxycilinu a odpovídající množství klavulanatu draselného v nominálním poměru asi 16:1, 14:1 nebo 12:1, napří30 klad dávky 1000,875 nebo 750mg±5% amoxycilinu respektive 62,5 mg± 5% klavulanatu draselného, nebo
b) dávkovou jednotku v rozmezí 1400 až 2600 mg, výhodně 1900 až 2600 mg, amoxycilinu a odpovídající množství klavulanatu draselného v nominálním poměru asi 16:1, 14:1 nebo 12:1, například dávky 2000, 1750 nebo 1500 mg ± 5 % amoxycilinu respektive 62,5 mg ± 5 % klavu35 lanatu draselného, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou pomocnými látkami nebo nosiči.
Výhodně je poměr amoxycilinu ve fázi s bezprostředním uvolňováním a fází s pomalým uvolňováním od 3:1 do 1:3, výhodněji od 2:1 do 2:3 a ještě výhodněji od 3:2 do 1:1, reprezentativní poměry zahrnují asi 2:1, 9:7 nebo 1:1. Je shledáno užitečným využít přebytek amoxycilinu ve fázi s bezprostředním uvolňováním k zajištění odpovídající hodnoty Cmax.
Ve formulacích s modifikovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu může být díl amoxycilinu, který je uvolněn bezprostředně, poskytnut jako amoxycilintrihydrát nebo jeho alkalická sůl, například amoxycilin draselný nebo sodný, výhodně (krystalický) amoxycilin sodný nebo jejich směsi, výhodně amoxycilintrihydrát, zatímco díl amoxycilinu, který je uvolňován pomalu, je poskytnut jako amoxycilintrihydrát nebo jeho alkalická sůl, například amoxycilin draselný nebo (krystalický) amoxycilin sodný nebo jejich směsi, výhodně (krystalický) amoxycilin sodný.
Výhodně je formulací s modifikovaným uvolňováním tableta. Ve výhodné tabletě s modifikovaným uvolňováním obsahující 1000 mg,'amoxycilinu a 62,5 mg klavulanatu draselného obsahuje fáze s bezprostředním uvolňováním okolo 563 mg ± 5 % amoxycilintrihydrátu a okolo 62,5 mg± 5% klavulanatu draselného a fáze s pomalým uvolňováním okolo 438mg±5% amoxycilinu, výhodně jako (krystalický) amoxycilin sodný.
-9CZ 298801 B6 bariérová vrstva může být vrstvou s pomalým nebo zpožděným uvolňováním. Bariérové vrstvy mohou typicky mít individuální tloušťku od 2 mm do 10 pm.
Vhodné polymery pro bariérové vrstvy, které jsou relativně nepropustné pro vodu zahrnují sérii výše zmíněných polymerů Methocel (ochranná známka), například Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 a Methocel E50, které se použijí samotné nebo v kombinaci, nebo se případně kombinují s polymerem Ethocel (ochranná známka). Takové polymery mohou být vhodně použity v kombinaci s plastikátorem, jako je hydrogenovaný obvyklá pojivá, plnidla, mazadla a látky usnadňující lisování atd., jako je Polyvidon K30 (ochranná známka), stearát hořečnatý a ío oxid křemičitý, např. Syloid 244 (ochranná známka).
Tabletové formulace podle předloženého vynálezu mohou být zcela nebo zčásti potaženy potahovou vrstvou, která může být ochrannou vrstvou bránící vstupu vlhkosti nebo chránící tabletu před poškozením, potahová vrstva může sama obsahovat obsah aktivního materiálu a může například být vrstvou s bezprostředním uvolňováním, která v kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími bezprostředně dezintegruje, aby se uvolnil jejich obsah aktivního materiálu, například amoxycilin a klavulanat draselný. Výhodné potahové materiály zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu polyethylenglykol s oxidem titaničitým jako kalidlem, jak je například popsáno ve WO 95/28 927 (SmithKline Beecham).
Stejně jako obsah aktivního materiálu atd. může tableta podle předloženého vynálezu také obsahovat činidlo upravující pH, jako je pH pufr, které může být obsaženo buď ve vrstvě s bezprostředním nebo ve vrstvě s pomalým uvolňováním, nebo v potahu okolo celé nebo části tablety. Vhodným pufrem je hydrogenfosforečnan vápenatý.
V tabletě bez bariérové vrstvy zahrnuje vrstva s bezprostředním uvolňováním od 50 do 60 % a vrstva s pomalým uvolňováním od 40 do 50 % celkové hmotnosti tablety. Když je bariérová vrstva přítomna, zahrnuje typicky vrstva s bezprostředním uvolňováním od 40 do 50 %, vrstva s pomalým uvolňováním od 35 do 45 % a bariérová vrstva zahrnuje od 5 do 20 % celkové hmot30 nosti tablety.
Je nalezeno, že uspokojivého farmakokinetického profilu lze u dvouvrstvé tablety podle tohoto vynálezu dosáhnout bez potřeby zahrnout bariérovou vrstvu. Dvouvrstvá tableta je tudíž výhodná. To také snižuje složitost výrobního způsobu.
Bude zjištěno, že 1000, 875 a 750/62,5 mg vrstvené tablety, které mají vrstvu s bezprostředním uvolňováním a vrstvu s pomalým uvolňováním, jsou nové. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje farmaceutickou vrstvenou tabletovou formulaci obsahující vrstvu s bezprostředním uvolňováním a vrstvu s pomalým uvolňováním, a která obsahuje od 700 do 1250 mg amoxycilinu a poměrné množství klavulanatu draselného, výhodně 1000,875 nebo 750 mg ± 5 % amoxycilinu a 62,5 mg ± 5 % klavulanatu draselného, v nominálním poměru asi 16:1, 14:1 nebo 12:1, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči, výhodně je vrstvenou tabletou dvouvrstvá tableta.
Vhodně mohou být tabletové formulace podle předloženého vynálezu vytvořeny známými tabletovacími lisovacími postupy, například za použití známého vícevrstevného tabletovacího lisu. Výhodně, v předchozím kroku, se při tvorbě granulátů použije nastřelovací nebo válcovací stlačování. Potom se přidají mazadla a látky usnadňující lisování (pokud se použijí), aby se vytvořila lisovací směs pro následné stlačení.
Výhodné dvouvrstvé tablety podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny způsobem, který zahrnuje, jako časnou fázi, tvorbu stlačených granulí s pomalým uvolňováním, zahrnující kroky mletí amoxycilinu sodného, dílu ředidla/látky usnadňující lisování, jako je mikrokrystalická celulóza (typicky okolo 30 %), dílu mazadla (typicky okolo 70 %) a farmaceuticky přijatelné organické kyseliny, jako je ovocná kyselina, například kyselina citrónová, a následné míšení
-14CZ 298801 B6 s polymerem zpomalujícím uvolňování, jako je xanthanová guma, pokud je přítomna, a látkou usnadňující lisování, jako je koloidní oxid křemičitý, stlačení směsi, například ve válcovém zhutňovači nebo nastřelováním, a potom mletí, aby se vytvořily granule s pomalým uvolňováním. Výhodně takové granule mají velikost v rozmezí 100 až 1000 pm. Včlenění xanthanové gumy má také neočekávaný přínos pro zpracovatelnost.
Takové stlačené granule s pomalým uvolňováním mohou potom být smíseny s jinými pomocnými látkami, jako je zbývající stearát hořečnatý a mikrokrystalická celulóza, aby se vytvořila lisovací směs s pomalým uvolňováním.
Navíc amoxycilintrihydrát, klavulanat draselný (výhodně jako směs s mikrokrystalickou celulózou v poměru 1:1) a mikrokrystalická celulóza (díl celkového použitého množství) se melou a míchají s mazadlem, jako je stearát hořečnatý (výhodně okolo 50 % celkového množství) a potom se stlačí, například na válcovacím stlačovači nebo nastřelováním, a melou se, aby se vytvořily granule s bezprostředním uvolňováním. Tyto stlačené granule s bezprostředním uvolňováním se potom mohou smísit s jinými pomocnými látkami, jako je zbývající stearát hořečnatý a mikrokrystalická celulóza (okolo 13 %), a látkami usnadňujícími lisování, jako je koloidní oxid křemičitý, a dezintegranty, jako je natřiumglykolát škrobu, aby se vytvořila lisovací směs s bezprostředním uvolňováním.
Směs s bezprostředním uvolňováním a směs s pomalým uvolňováním potom mohou být slisovány jako oddělené vrstvy na dvouvrstvém tabletovacím lisu, aby se vytvořily dvouvrstvé tablety.
Takové granule s pomalým uvolňováním jsou nové. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje stlačené granule obsahující rozpustnou sůl amoxycilinu, například amoxycilin sodný, ředidlo/látku usnadňující lisování a organickou kyselinu nebo polymer zpomalující uvolňování nebo jejich směs, jak je zde výše definováno. V ještě dalším aspektu předložený vynález také poskytuje stlačené granule obsahující amoxycilintrihydrát, ředidlo/látku usnadňující lisování a polymer zpomalující uvolňování, jak je zde výše definováno.
Alternativně může být použit suchý zhutňovací proces, například briketování. Typicky se při použití obsah aktivního materiálu, modifikátory pH, pufry, plnidla a/nebo ředidla, látky zpomalující uvolňování, dezintegranty a vázadla smíchají, potom se přidají mazadla a látky usnadňující lisování. Úplná směs se potom může slisovat velkým tlakem v tabletovacím lisu. Vlhký granulo35 vací způsob se také může použít, například s izopropanolem jako rozpouštědlem a přípravkem Polyvidon K-30 (ochranná známka) jako látkou usnadňující vlhké granulování.
Bariérová vrstva, pokud je přítomna, může být typicky vytvořena postupem vlhké granulace nebo postupy suché granulace, jako je stlačování válcováním, typicky se bariérový materiál, např.
Methocel (ochranná známka) suspenduje v rozpouštědle, jako je ethanol, obsahujícím látku usnadňující granulaci, jako je Ethocel nebo Polyvidon K-30 (ochranná známka), po čemž následuje míchání, prospívání a granulace.Typicky může být vytvořena první vrstva, potom na ni umístěna bariérová vrstva, např. lisovacími, rozprašovacími postupy nebo ponořením, potom může být vytvořena druhá vrstva tak, aby bariérová vrstva byla umístěna mezi první a druhou vrstvou. Navíc nebo alternativně mohou být vytvořeny první a druhá vrstva a potom může být vytvořena bariérová vrstva, například lisováním, rozprašováním nebo ponořením, na 1 nebo více koncových povrchů tablety.
Způsob přípravy krystalického amoxycilinu sodného je popsán v EP-A-0 131 147(Beecham
Group plc).
O klavulanatu draselném je známo, že je mimořádně citlivý na vodu. Tabletové formulace obsahující klavulanat draselný by tedy měly být vyrobeny za suchých podmínek, výhodně při relativní vlhkosti 30 % nebo nižší, a tam, kde je to příhodné, by měly být složky formulace předem vysu- 15 CZ 298801 B6 šeny. Tabletové formulace podle předloženého vynálezu by měly být skladovány v obalech, které jsou uzavřené proti vstupu atmosférické vlhkosti.
Jádra tablet mohou potom být potažena potahovou vrstvou, která může být nanesena ze systému vodného nebo organického rozpouštědla, výhodně systému vodného rozpouštědla, aby se získaly filmem potažené tablety.
Tento vynález také poskytuje způsob výroby tabletové formulace, jak je popsáno výše, zahrnující kroky vytvoření první a druhé vrstvy a jakékoli bariérové vrstvy a potahové vrstvy (potahových vrstev), které mohou být přítomny.
Vedle přístupu vrstvených tablet zde výše popsaného mohou být k získání fáze s bezprostředním uvolňováním a fáze s pomalým uvolňování použity jiné typy tablet za použití pomocných látek zde výše popsaných, ale poskytující fáze s odlišnými formáty. Fáze s pomalým uvolňováním tedy může tvořit jádro tablety, které je následně obklopeno vnějším obalem tvořícím vrstvu s bezprostředním uvolňováním, případně s vloženou potahovou vrstvou okolo jádra a/nebo konečnou potahovou vrstvou okolo vnějšího obalu (viz WO 95/28 148, SmithKline Beecham). Fáze s pomalým uvolňováním může být také poskytnuta jako granule, které jsou dispergovány v matrici z amoxycilinu a klavulanatu draselného, přičemž matrice tvoří fázi s bezprostředním uvolňová20 ním (viz WO 96/04 908, SmithKline Beecham).
V další variantě může být připravena monolitní tableta s modifikovaným uvolňováním ze stlačených granulí s pomalým uvolňováním obsahujících amoxycilin, ředidlo/látku usnadňující lisování, jako je mikrokrystalická celulóza, a farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu, jako je ovocná kyselina, například kyselina citrónová (pokud je amoxycilin přítomen jako rozpustná sůl), nebo polymer zpomalující uvolňování, jako je xanthanová guma nebo její směs, výhodně polymer zpomalující uvolňování (jak je zde výše popsáno), a stlačené granule s bezprostředním uvolňováním obsahující amoxycilin a klavulanat draselný (jak je zde výše popsáno) nebo stlačené granule s bezprostředním uvolňováním obsahující amoxycilin a klavulanat draselný, například v poměru 2:1, a dále stlačené granule s bezprostředním uvolňováním obsahující amoxycilin (jak je popsáno ve WO 98/35 672, SmithKline Beecham Faboratoires Pharmaceutiques), přičemž granule se kombinují s extragranulámími pomocnými látkami, aby se vytvořily tablety. Takové granule mohou také být zpracovány do jiných farmaceutických formulací, například sáčků s jednou dávkou, kapslí nebo žvýkacích tablet obsahujících dávkovou jednotku, jak je zde výše popsáno.
Žvýkací tablety podle předloženého vynálezu typicky obsahují žvýkací bázi vytvořenou například z mannitolu, sorbitolu, dextrózy, fruktózy nebo laktózy samotných nebo v kombinaci. Žvýkací tableta může také obsahovat delší pomocné látky, například dezintegranty, mazadla, sladid40 la, barviva a ochucovadla. takové další pomocné látky budou dohromady výhodně tvořit od 3 do 10 %, výhodněji 4 až 8 %, ještě výhodněji 4 až 7 % hmotnostních tablety. Desintegranty mohou být přítomny v množství od 1 do 4 %, výhodně od 1 do 3 %, výhodněji od 1 do 2 % hmotnostních z tablety. Reprezentativní dezintegranty zahrnují krospovidon, natřiumglykolát škrobu, škroby, jako je kukuřičný škrob a rýžový škrob, natriumkroskarmelózu a celulózové produkty, jako je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, použité buď samotné, nebo ve směsi. Výhodně je dezintegrantem krospovidon. Mazadla mohou být přítomna v množství od 0,25 do 2,0%, výhodně od 0,5 do 1,2 % hmotnostních z tablety. Výhodná mazadla zahrnují stearát hořečnatý. Výhodně je sladidlem umělé sladidlo, jako je sodná sůl sacharinu nebo aspartam, výhodně aspartam, který může být přítomen v množství od 0,5 do 1,5 % hmotnostních z tablety. Výhodně je tableta podle předloženého vynálezu v podstatě prostá cukru (sacharózy). Výhodná ochucovadla zahrnují ovocné příchuti, které mohou být přírodní nebo syntetické, například mátu, třešeň a banán, nebo jejich směs.
Sáček s jednou dávkou podle předloženého vynálezu obsahuje vedle léčivé substance pomocné látky typicky obsažené v sáčkové formulaci, jako je sladidlo, například aspartam, ochucovadla,
-16CZ 298801 B6 například ovocné příchuti, případně suspendující činidlo, jako je xanthanová guma, stejně jako silikagel, který má působit jako exsikans.
Kapsle podle předloženého vynálezu obsahují vedle léčivé substance pomocné látky typicky obsažené v kapsli, například škrob, laktózu, mikrokrystalickou celulózu a stearát hořečnatý. Bude zjištěno, že kvůli hygroskopickým vlastnostem klavulanatu je třeba se při tvorbě kapslí vyhnout použití materiálů jako je želatina. Výhodně se kapsle připraví z materiálu jako je HPMC nebo kombinace želatina/PEG.
ίο V dalším ztělesnění může být fáze s pomalým uvolňováním poskytnuta jako oddělená složka, například jako oddělená tableta, tak, aby dávková jednotka byla poskytnuta jako kombinace obvyklé složky, ze které jsou amoxycilin a klavulanat draselný uvolněny bezprostředně, případně s obvyklou amoxycilinovou formulací, jako je tableta, a další formulace, například tablety, obsahující amoxycilin (a žádný klavulanat draselný), z níž se amoxycilin uvolňuje pomalu. Hmotnost klavulanatu draselného a spojené hmotnosti amoxycilinu v obvyklé formulaci a formulaci s pomalým uvolňováním poskytne celkovou dávkovou jednotku. Například dávka 2000/125 mg může být tedy poskytnuta kombinací existující tablety amoxycilin/klavulanat draselný 500/125 mg a tablety s 500 mg amoxycilinu v kombinaci s tabletou s pomalým uvolňováním obsahující 1000 mg amoxycilinu. Dále, dávka 1750/125 mg může být poskytnuta existující tabletou 875/125 mg (jak je popsána ve WO 95/28 927, SmithKline Beecham) v kombinaci s tabletou pomalým uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilinu. Navíc, dávka 1500/125 mg může být poskytnuta existující tabletou 500/125 mg a existující tabletou 500 mg amoxycilinu v kombinaci s tabletou s pomalým uvolňováním obsahující 500 mg amoxycilinu. V dalším aspektu poskytuje tudíž předložený vynález kit obsahující obvyklou (s bezprostředním uvolňová25 ním) tabletu obsahující amoxycilin a klavulanat draselný, případně s obvyklou (s bezprostředním uvolňováním) tabletou obsahující amoxycilin a tabletu s pomalým uvolňováním obsahující amoxycilin (a žádný klavulanat draselný).
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutickou formulaci, výhodně tabletu, obsahující amoxycilin (jako jedinou aktivní složku) formulovaný s pomocnou látkou zpomalující uvolňování, která způsobuje pomalé uvolňování amoxycilinu z formulace, s tím, že nezahrnuje:
tablety, které obsahují 750 mg nebo méně amoxycilinu, ve kterých je amoxycilin přítomen v podstatě jako amoxycilintrihydrát, nebo tablety obsahující od 400 do 500 mg amoxycilinu, ve kterých je amoxycilin přítomen jako směs obsahující přinejmenším 70 % amoxycilintrihydrátu a do 30 % amoxycilinu sodného v kombinaci s hydroxypropylmethylcelulózou jako pomocnou látkou zpomalující uvolňování.
Takové formulace mohou obsahovat od 100 do 1250 mg amoxycilinu, kterým může být amoxycilintrihydrát nebo (krystalický) amoxycilin sodný nebo jejich směs, například 500, 875 nebo
1000 mg amoxycilinu. Vhodnými pomocnými látkami pro pomalé uvolňování jsou pomocné látky zde výše popsané pro vrstvy s pomalým uvolňováním. Formulace může obsahovat od 1 do 25 %, výhodně od 2 do 15 %, výhodněji 4 do 10 %, xanthanové gumy nebo od 10 do 25 %, výhodně 15 až 20 % hydroxypropylmethylcelulózy, například přípravku Methocel K100LV nebo Methocel K4M. Alternativně mohou takové formulace obsahovat kyselinu citrónovou, případně s xanthanovou gumou, j ak j e zde popsáno výše.
Výhodně jsou jednotkové dávkové formy podle předloženého vynálezu baleny v obalech, které zabraňují vstupu atmosférické vlhkosti, například blistrech, pevně uzavřených lahvičkách nebo sáčcích s exsikátorem atd., které jsou v oboru obvyklé. Výhodně lahvičky také obsahují exsikační materiál, aby se ochránil klavulanat. Výhodnými lahvičkami jsou lahvičky zHDPE. Výhodné blistry zahrnují blistry vytvořené za studená, ve kterých může každý blistr obsahovat 1 tabletu nebo 2 tablety, kde dávková jednotka je 2 tablety, například 2x1000/62,5 mg tablety, aby se zlepšila pacientova compliance.
- 17CZ 298801 B6
Přehled obrázků na výkresech
Vynález bude nyní popsán pomocí příkladu pouze s odkazem na doprovodné obrázky, ve kterých:
Obr. 1 ukazuje strukturu různých typů vrstvených tablet podle předloženého vynálezu, obzvláště struktura v podstatě válcovitých lisovaných tablet je ukázána v podélném řezu. Na obr. 1A obsahuje tableta první vrstvu (1) a druhou vrstvu (2), bez jakékoli bariérové vrstvy nebo potahové vrstvy. Na obr. 1B obsahuje tableta první vrstvu (1), druhou vrstvu (2) a bariérovou vrstvu (3), ío která je umístěna mezi první vrstvou (1) a druhou vrstvou (2). Na obr. 1C obsahuje tableta první vrstvu (1), druhou vrstvu (2) a bariérovou vrstvu (3), která je umístěna na koncovém povrchu druhé vrstvy (2). Na obr. ID obsahuje tableta první vrstvu (1), druhou vrstvu (2) a bariérovou vrstvu (3), která je umístěna mezi první vrstvou (1) a druhou vrstvou (2) a potahovou vrstvu (4), která tabletu z části pokrývá. Tečkovaná čára ukazuje možnost potahové vrstvy (A4), která pota15 huje tabletu celou. Na obr. 1E obsahuje tableta první vrstvu (1), druhou vrstvu (2) a třetí vrstvu (3), která je umístěna mezi první vrstvou (1) a druhou vrstvou (2). Všechny z těchto 3 vrstev (1), (2) a (3) zahrnují obsah aktivního materiálu.
Veškeré publikace a odkazy, včetně patentů a patentových přihlášek, výčet tím však není ome20 zen, citované v tomto popisu jsou zde zahrnuty formou odkazu v jejich celistvosti jako kdyby každá jednotlivá publikace nebo odkaz byly zvlášť a jednotlivě určeny k zahrnutí sem formou odkazu, jako kdyby byly plně uvedeny. Jakákoli patentová přihláška, k níž tato přihláška nárokuje právo přednosti je sem také začleněna formou odkazu ve své celistvosti způsobem popsaným výše pro publikace a odkazy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tableta s modifikovaným
Složka_mg/tableta_%/hmotnostní
Vrstva s bezprostředním uvolňováním
| Amoxycilintrihydrát | 645,1* | 40,88 |
| Klavulanat draselný | 76,2# | 4,76 |
| Mikrokrystalická celulóza | 136,4 | 8,52 |
| Natriumglykolát škrobu | 18,0 | 1,12 |
| Koloidní oxid křemičitý | 6,3 | 0,39 |
| Stearát hořečnatý | 9,0 | 0,56 |
| Celkem (vrstva s bezprostředním uvolňováním) | 900,0 | 56,23 |
| Vrstva s pomalým uvolňováním | ||
| Krystalický amoxycilin sodný | 480,8** | 30,05 |
| Mikrokrystalická celulóza | 113,2 | 7,08 |
| Xanthanová guma | 14,0 | 0,87 |
| Bezvodá kyselina citrónová | 78,0 | 4,87 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,50 | 0,08 |
| Stearát hořečnatý | 14,0 | 0,87 |
| Celkem (vrstva s pomalým uvolňováním) | 700,0 | 43,74 |
-18CZ 298801 B6
| Filmový potah | |
| Přípravek Opadry YS-1-7700 | - složení |
| Hydroxymethylpropylcelulóza 2910 mPa.s | 11,6 |
| Hydroxymethylpropylcelulóza 2910 15 mPa.s | 3,9 |
| Oxid titaničitý | 15,1 |
| Polyethylenglykol 3350 | 2,3 |
| Polyethylenglykol 8000 | 2,3 |
| Celková hmotnost potahované tablety | 1635,2 |
* Ekvivalentní 562,5 mg amoxycilinu, založeno na stanovení 86,0 % # Ekvivalentní 62,5 mg kyseliny klavulanové, založeno na stanovení 82,0 % ** Ekvivalentní 437,5 mg amoxycilinu, založeno na stanovení 91,0 %
Příklad 2 ío Tableta s modifikovaným uvolňováním 1000/62,5 mg
Vrstva s bezprostředním uvolňováním a filmový potah jsou stejné jako v příkladu 1.
Složka_mg/tableta%/hmotnostní
Vrstva s pomalým uvolňováním
| Krystalický amoxycilin sodný | 480,8** | 30,05 |
| Mikrokrystalická celulóza | 127,2 | 7,95 |
| Bezvodá kyselina citrónová | 78,0 | 4,87 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,5 | 0,09 |
| Stearát hořečnatý | 14,0 | 0,87 |
| Celkem (vrstva pomalým uvolňováním) | 700,0 | 43,74 |
| Celková hmotnost potahované tablety | 1635,2 |
** Ekvivalentní 437,5 mg amoxycilinu, založeno na stanovení 91,0 %
Příprava tablet s modifikovaným uvolňováním
Tablety s modifikovaným uvolňováním se připraví ze směsí s bezprostředním uvolňováním, při způsobu v šarži o rozsahu 900 nebo 700 kg. Pro směs s bezprostředním uvolňováním se nádoby naplní sušenou mikrokrystalickou celulózou (1), amoxycilintrihydrátem (2) a (5) (v poměru 1:1), směs klavulanat draselný/sušená mikrokrystalická celulóza (1:1) a stearát hořečnatý (4) (okolo 50 % celkového množství). Obsahy nádob (1) a (2) se protlačí sítem, melou v přístroji „Fitzmill“, který pracuje při frekvenci otáček 1500 za minutu a mísí se s obsahy nádoby (3). Obsahy nádoby (4) se potom prosejí a melou a míchají s počáteční směsí a potom se míchají s obsahem nádoby (5), který prošel předběžným krokem prosátí a mletí. Tato směs se potom podrobí válcovacímu stlačení za použití přístroje Chilsonator, který pracuje při tlaku 6894 kPa± 1378 kPa a produkt se mele a proseje přes vibrační síto pro rozměr částice 1,168 mm a 0,175 mm, k získání granulí s bezprostředním uvolňováním. Zbývající pomocné látky (koloidní oxid křemičitý, stearát hořečnatý, sušená mikrokrystalická celulóza a sušený natriumglykolát škrobu) se potom prosejí a melou a spojí se s dílem granulí s bezprostředním uvolňováním v mísiči, mísí se a potom se spojí se zbývajícími granulemi a mísí se, aby se vytvořila směs s bezprostředním uvolňováním.
Pro směs s pomalým uvolňováním se nádoby naplní sušenou mikrokrystalickou celulózou (okolo 70 %) a bezvodou kyselinou citrónovou (1), amoxycilinem sodným (2) a (4) (v poměru 1:1) a stearátem hořečnatým (okolo 70 %, koloidním oxidem křemičitým a xanthanovou gumou (3). Obsahy nádob (1) a (2) se prosejí a melou v přístroji „Fitzmill“, a potom mísí se s obsahy nádoby (3). Mísí se a potom se obsahy nádoby (4), které prošly předběžným krokem prosátí a
-19CZ 298801 B6 mletí. Tato směs se potom podrobí válcovacímu stlačení za použití přístroje Chiksonator, který pracuje při tlaku 4136,4 kPa± 689,4 kPa, mele se a proseje, aby se získaly granule s pomalým uvolňováním. Zbývající pomocné látky (stearát hořečnatý a sušená mikrokrystalická celulóza) se potom prosejí a melou a spojí se s dílem granulí s pomalým uvolňování, mísí se a potom se při5 dají zbývající granule s pomalým uvolňováním, aby se vytvořila směs s pomalým uvolňováním.
Směsi s bezprostředním uvolňováním a s pomalým uvolňováním se potom slisují jako oddělené vrstvy na dvouvrstvém tabletovacím lisu vybaveném otvory o rozměru 1,03 mm x 22,17 mm, a které mají modifikovaný kapslový tvar. Pro první vrstvu (s bezprostředním uvolňováním) se ío nepoužije žádné předstlačení, hlavní lisování se provádí při tlaku menším než 10 kN. Pro druhou vrstvu se provede předstlačení tlakem menším než 20 kN a hlavní lisování tlakem menším než kN. Tablety takto vytvořené mají celkovou hmotnost 1600 mg ± 48 mg, tvrdost v rozmezí od 8 do 18 SCU a drobivost menší než 0,5 %.
Nakonec se jádra tablet potáhnou vodným filmovým potahem v potahovací nádobě o velikosti 1,524 m, která pracuje s podšaržemi o hmotnosti 300 kg. Nádoba se vybaví 4 rozprašovači a otáčí se při frekvenci otáček od 3 do 5 za minutu. Ze vstupujícího vzduchu se odstraňuje vlhkost pomocí teploty v rozmezí od 56 do 60 °C, přičemž vlhkost vzduchu na výstupu je v rozmezí od 4 do 12 % a teplota v rozmezí od 43 do 50 °C. Rychlost rozprašování je od 80 do 120 ml/min/na rozprašovač.
Příklad 3
Tableta s pomalým uvolňováním (875 mg) a) Tableta amoxycilinu sodného mg/tableta%
| Krystalický amoxycilin sodný 91%* | 961,54 | 73,96 |
| Sušená mikrokrystalická celulóza | 273,46 | 21,04 |
| Stearát hořečnatý | 13,0 | 1,0 |
| Xanthanová guma, velikost částic 0,074 mm** | 52,0 | 4,0 |
| Celkem | 1300 | 100 |
| b) Tableta amoxycilinu sodného s kyselinou citrónovou | ||
| mg/tableta | % | |
| Krystalický amoxycilin sodný 91%* | 961,54 | 66,31 |
| Sušená mikrokrystalická celulóza | 288,96 | 19,92 |
| Stearát hořečnatý | 14,50 | 1,0 |
| Kyselina citrónová | 156 | 10,75 |
| Xanthanová guma, velikost částic 0,074 mm** | 29,0 | 2,0 |
| Celkem | 1450 | 100 |
-20CZ 298801 B6 mg/tableta%
c) Tableta amoxycilintrihydrátu
| Amoxycilintrihydrát 86%* | 1017,4 | 78,26 |
| Sušená mikrokrystalická celulóza | 217,6 | 16,74 |
| Stearát hořečnatý | 13,0 | 1,0 |
| Xanthanová guma, velikost částic 0,074 mm** | 52,0 | 4,0 |
| Celkem | 1300 | 100 |
* upraveno na sílu amoxycilinové složky a odpovídá 875 mg amoxycilinu, 5 ** Xantural 75
Příklad 4 ío Tableta s modifikovaným uvolňováním 875/62,5 mg Vrstva s pomalým uvolňováním
Může se vytvořit za použití polovičních množství uvedených výše, pro vrstvu s pomalým uvolíš ňováním obsahující okolo 438 mg amoxycilinu.
Vrstva s bezprostředním uvolňováním - 1
Amoxycilintrihydrát 507 mg (ekvivalentní volné kyselině amoxycilinu (438)
Klavulanat draselný 71,8 (ekvivalentní kyselině klavulanové) (62,5)
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102) 125
Natriumglykolát škrobu (Explotab) 26
Stearát hořečnatý 6,5
Vrstva s bezprostředním uvolňováním obsahuje nominálně 438/62,5 mg amoxycilin/klavulanatu.
Vrstva s bezprostředním uvolňováním - 2
Amoxycilintrihydrát 507 mg (ekvivalentní volné kyselině amoxycilinu) (438)
Klavulanat draselný 71,8 (ekvivalentní kyselině klavulanové) (62,5)
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102) 135
Natriumglykolát škrobu (Explotab) 34
Mastek 67
Stearát hořečnatý 25
Oxid křemičitý (Syloid) 17
Vrstva s bezprostředním uvolňováním obsahuje nominálně 438/62,5 mg amoxycilinu/klavulana40 tu.
Bariérové vrstvy
Bariérové vrstvy a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve WO 95/20 946 (SmithKline
Beecham).
-21 CZ 298801 B6
Příprava tablet
Smísí se aktivní složky, plnidla a ředidla (mikrokrystalická celulóza, činidla ovládající uvolňo5 vání (pokud jsou přítomna), dezintegranty (krospovidon, natriumglykolát škrobu) atd. Přidají se mazadla (mastek, stearát hořečnatý) a koloidní oxid křemičitý (Syloid 244) a míchá se další minutu. Úplná směs se nastřelí na tabletovací lis nebo válec stlačená (briketovací krok), následuje zmenšení velikosti (Apex, Fitzmill, Frewitt) a prosátí přes oscilační síto nebo třídič částic podle velikosti (Kason, Sweco). Pokud je sypkost neuspokojivá, briketovací krok se opakuje. Pro ío vrstvu s bezprostředním uvolňováním, vrstvu s pomalým uvolňováním a, pokud je přítomna, pro vrstvu bariérovou se připraví oddělené stlačení směsi.
V některých případech, kde je hustota masy celkem nízká, může být vyžadován zahušťovací krok (pretabletování a prosátí jako při briketování), aby se dosáhlo nominální hmotnosti jednotlivé vrstvy.
Směsi se potom slisují jako oddělené vrstvy ba vrstvovém tabletovacím lisu, aby se vytvořily dvouvrstvé tablety. Tablety se potom mohou potáhnout bílým opaleskujícím potahem, například produktem Opadry, Opaspray (Colorcon).
Příklad 5
Způsoby testování rozpouštění
Uvolňování amoxycilinu a klavulanatu z tablet do statického média se měří za použití 711 Dissolution Test, Apparatus 2, poskytnutého v USP 23, 1995.
Specifikace testu:
Teplota: 37,0 ± 0,5 °C
Médium: deionizovaná voda, 900 ml
Rychlost míchátka: frekvence otáček 75 za minutu
Způsob
Alikvoty média se odeberou ke stanovení po 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 a 480 minutách, přičemž každý alikvot se zároveň nahradí stejným objemem média, aby se udržel konstantní objem. Množství léčivé substance se stanoví pomocí UV spektrometrie při 272 nm.
Výsledné profily rozpouštění tablet z příkladu 1 a 2 jsou ukázány jako obr. 2.
Farmakokinetické hodnocení formulací in vivo
Biologická dostupnost dávek podle předloženého vynálezu se stanoví ve dvou studiích se zdra45 vými lidskými dobrovolníky, studii A a studii B. Jde o otevřené, randomizované studie na zdravých dobrovolnících s křížovou záměnou skupin. Každá dávka se podá soplu s přibližně 200 ml vody na začátku lehké snídaně a po celonočním hladovění. Vzorky krve ke stanovení plazmatických hladin amoxycilinu a klavulanatu se odebírají do zkumavek obsahujících EDTA při nominálních časech před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 a 12 hodin po začátku dávkování.
Vzorky se ochladí v ledové lázni, kde očekávají další zpracování. Plazma se oddělí odstřeďováním při chlazení při teplotě 4 °C a přenese do příslušně označených polypropylenových nádob na vzorky a zmražená se skladuje při teplotě přibližně -70 °C do té doby, než se provede stanovení.
Vzorky se podrobí stanovení na amoxycilin za použití způsobu založeného na srážení proteinu pomocí acetonitrilu. Amoxycilin se z lidské plazmy (50 μΐ) extrahuje prostřednictvím srážení
-22CZ 298801 B6 proteinu za použití acetonitrilu obsahujícího vnitřní standard a kvantifikuje se pomocí LC/MS/MS. Zvláště se lidská plazma (50 μΐ) pipetuje do Eppendorfovy zkumavky o obsahu 1,5 ml, následuje přidání acetonitrilu obsahujícího vnitřní standard ([13C6]-amoxycilin, 200 μΐ). Zkumavka se uzavře a přibližně 15 minut se míchá vířením a třepáním. Po odstředění vzorku (přibližně IlOOOxg, po dobu 15 minut) se supematant přenese do silanizované kuželovité samovzorkovací skleničky o obsahu 1,1 ml obsahující 200 μΐ 5mM roztoku acetátu amonného. Alikvot extraktu se k analýze indikuje do systému HPLC/MS/MS. Hmotnostní spektrometr pracuje v modu kladných iontů, přičemž využívá převaděč Turbo IonSpray. K detekci složek, amoxycilinu a [13C6]-amoxycilinu, se používá mnohočetné monitorování reakcí (MRM). Postup io MRM zahrnuje (1) hmotnostní výběr charakteristického iontu požadovaného léčiva nebo vnitřního standardu v první fragmentaci zvoleného iontu ve čtyřpólovém hmotnostním analyzátoru (2) při detekci fragmentámího iontu v kolizní buňce přístroje (3) charakteristického pro sledovanou sloučeninu. Kvantifikace se provádí srovnáním ploch pod chromatografickými vrcholky léčiva ve vztahu k ploše vnitřního standardu. Pozoruje se lineární odpovědi v poměrech ploch pod vrcholíš ky analyt/vnitřní standard pro koncentrace analytu v rozmezí od 0,05 μg/ml (dolní hranice kvantifikace, LLQ) do 10 pg/ml (horní hranice kvantifikace, ULQ).
Vzorky se podrobí stanovení na klavulanat za použití způsobu založeného na srážení proteinu pomocí acetonitrilu. Klavulanat se z lidské plazmy extrahuje prostřednictvím kapalina/kapalina za použití vnitřního standardu a kvantifikuje se pomocí LC/MS/MS. Zvláště se lidská plazma (50 μΐ) pipetuje do Eppendorfovy zkumavky o obsahu 1,5 ml, následuje přidání 0,2mM octanu amonného před přidáním acetonitrilu obsahujícího vnitřní standard (kyselina 6-aminopenicilanová, 400 μΐ). Zkumavka se uzavře a přibližně 20 minut se míchá vířením a třepáním. Po odstředění vzorku (přibližně 14 500xg, po dobu 15 minut) se supematant přenese do čisté
Eppendorfovy zkumavky a přidá se dichlormethan. Po dalším míchání a odstřeďování (přibližně 14 500 x g po dobu 10 minut) se supematant (ne více než 150 μΐ) přenese do kuželovité samovzorkovací skleničky o obsahu 1,1 ml a nechá se otevřená přinejmenším 20 minut, aby se umožnilo vypaření všech stop dichlormethanu. Alikvot extraktu se k analýze indikuje do systému HPLC/MS/MS. Hmotnostní spektrometr pracuje v modu kladných iontů, přičemž využívá předavač Turbo IonSpray. K detekci složek, klavulanatu a kyseliny 6-aminopenicilanové, se používá mnohočetné monitorování reakcí (MRM). postup MRM zahrnuje (1) hmotnostní výběr charakteristického iontu požadovaného léčiva nebo vnitřního standardu v první fragmentaci zvoleného iontu ve čtyřpólovém hmotnostním analyzátoru (2) při detekci fragmentámího iontu v kolizní buňce přístroje (3) charakteristického pro sledovanou sloučeninu. Kvantifikace se pro35 vádí srovnáním ploch pod chromatografickými vrcholky léčiva ve vztahu k ploše vnitřního standardu. Pozorují se lineární odpovědi v poměrech ploch pod vrcholky analyt/vnitřní standard pro koncentrace analytu v rozmezí od 0,05 μ g/ml (dolní hranice kvantifikace, LLQ) do 10μg/ml (horní hranice kvantifikace, ULQ).
Vzorky QC se podrobí stanovení s každou šarží vzorků proti zvlášť připraveným kalibračním standardům. Výsledky vzorků QC se použijí ke každodennímu vyhodnocení průběhu stanovení.
Údaje o průběhu plazmatických koncentrací v čase pro každý subjekt v každém režimu se analyzují nekompartmentovými způsoby za použití programu pro nekompartmentovou farmakokine45 tickou analýzu WinNonlin Professional Version 1,5. Veškeré výpočty jsou založeny na skutečných časech odběru vzorku. Stanovené farmakokinetické parametry zahrnují maximální pozorovanou plazmatickou koncentraci (Cmax) a čas, za který se dosáhne maximální plazmatická koncentrace (Tmax). Zřejmá konstanta konečné eliminační rychlost (Iz) se odvodí z logaritmicky lineární dispoziční fáze křivky vyjadřující závislost koncentrace na čase za použití lineární regrese nejmenších čtverců s vizuálním odečtem údajů ke stanovení příhodného počtu bodů pro výpočet lz. Zřejmý poločas konečné eliminace (Tl/2) se vypočítá jako ln(2)/lz.
Plocha pod křivkou zachycující průběh plazmatické koncentrace v čase od časuO do poslední kvantifikovatelné plazmatické koncentrace [AUC(0 ,] se stanoví za použití lineárního lichoběžní-23CZ 298801 B6 kového pravidla pro každý vzestupový lichoběžník a logaritmického lichoběžníkového pravidla pro každý útlumový trapezoid (Chiou W. L., J. Pharmacokinet. Biopharm., 6, 539-547, 1978). Plocha pod křivkou zachycující průběh plazmatické koncentrace v čase extrapolované do nekonečna [AUC(0_inf)] se vypočítá jako součet AUC(0_,) a C(t)/lz, kde C(t) je koncentrace předpově5 zená z logaritmicky lineární regresní analýzy v posledním měřitelném časovém okamžiku.
Čas nad minimální inhibiční plazmatickou koncentrací (T. větší než MIC) se vypočítá ručně za použití grafické interpolace, kde minimální inhibiční plazmatické koncentrace jsou definovány jako 4 pg/ml pro amoxycilin.
Střední profily závislosti koncentrace na čase pro amoxycilin a klavulanat se odvodí v každém nominálním čase odběru vzorku pro každou formulaci. V případech, kde není hodnota po dávce kvantifikovatelná, se ke stanovení střední hodnoty přiřadí hodnota Ví hodnoty LLQ (0,050 pg/ml). Tam, kde je vypočítaná střední hodnota menší než LLQ nebo tak, kde je založena na hodnotách vyšších než 50 % NQ, přiřadí se k času odběru vzorku hodnota NQ.
Hodnota Cmax transformovaná prostřednictvím loge a netransformovaná hodnota T větší než MIC pro každou z formulací se analyzuje za použití Analysis od Covariance (ANCOVA), která formulaci přiřazuje jeden údaj a jako kovariat přiřazuje data z referenční formulace. Intervaly
95% spolehlivosti pro střední hodnoty každé formulace se vytvoří za použití zbytkové variace z modelu. Pro hodnotu Cmax se potom hodnoty odhady intervalu spolehlivosti transformují zpátky, aby se získaly intervaly geometrické střední hodnoty s 95% spolehlivostí. Výsledky se znázorní graficky.
Předpoklady, z nichž analýzy vycházejí, se vyhodnotí prohlídkou zbytkových diagramů. Homogenita variance se vyhodnotí grafickým znázorněním zbytkových hodnot podrobených Studentovu testu proti předpovězeným hodnotám z modelu, přičemž normalita se vyhodnotí za použití normálních pravděpodobnostních grafů. Obzvláštní pozornost byla věnována jakýmkoli vybočujícím hodnotám pozorovaným u referenční formulace.
Studie A
První studie srovnává 3 dávky s modifikovaným uvolňováním obsahující 1750/125 mg (formulace I až III) a 4. dávku s modifikovaným uvolňováním obsahující 1500/125 mg (formulace IV) proti dávce s bezprostředním uvolňováním obsahující 1750/125 mg (formulace V) následovně:
a) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestavená z kombinace tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 875/125 mg amoxycilintrihydrátu/klavulanatu a 4 % xanthanové gumy a 1 tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilintrihydrátu (formulace I), b) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu drasel40 ného sestavená z kombinace tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 875/125 mg krystalického amoxycilinu sodného/klavulanatu a 4 % xanthanové gumy a 1 tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilintrihydrátu (formulace II),
c) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestavená z kombinace tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 875/125 mg krystalického amoxycilinu sod45 ného/klavulanatu, kyselinu citrónovou (156 mg) a 2 % xanthanové gumy a 1 tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilintrihydrátu (formulace III),
d) dávka obsahující 1500/125 amoxycilinu/klavulanatu draselného (vytvořená z tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 500/125 mg krystalického amoxycilinu sodného/klavulanatu draselného a 2 tablet s bezprostředním uvolňováním obsahujících 500 mg amoxycilintrihydrátu (Amoxyl, SmithKline Beecham)) (formulace IV) a
e) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestává z kombinace tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 875/125 mg amoxycilintrihydrátu/klavulanatu
-24CZ 298801 B6 (Augmentin, SmithKline Beecham) a 1 tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilintrihydrátu (formulace V).
Výsledky
| Formulace | n | c 1 '-Ίηκ | T>MICU | AUC1·3 |
| I | 8 | 12,75 (4,96) | 4,5(1,8) | 47,83 |
| II | 8 | 18,56 (4,72) | 4,4(1,0) | 57,46 |
| III | 8 | 13,03 (2,34) | 5,73 (2,54) | 54,93 |
| IV | 8 | 17,33 (4,66) | 4,8 (0,9) | 56,71 |
| v | 40 | 20,21 (6,09) | 4,2 (0,9) | 56,33 |
() standardní odchylka 1 aritmetická střední hodnota 2 T>MIC je čas (h), po který je koncentrace amoxycilinu nad 4 pg/ml ío 3 plocha pod křivkou (0 až 12 hodin, pg/ml)
Farmakokinetický profil je uveden na obr. 3.
Studie B
Druhá studie zkoumá dvě rozdílné dávky s modifikovaným uvolňováním obsahující 2000/125 mg (formulace VI a VII) proti dávce s bezprostředním uvolňováním obsahující 2000/125 mg (formulace VIII) následně:
a) dávka 2000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného, sestavená ze 2 dvouvrstvých tablet podle příkladu 1 (formulace VI),
b) dávka 2000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného, sestavená ze 2 dvouvrstvých tablet podle příkladu 2 (formulace VII),
c) dávka 2000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného, sestavená kombinací 3 tablet, z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu (amoxyl, SmithKline Beecham) a 1 tablety obsahující
5 00 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného (Augmentin, SmithKLine Beecham) (formulace VIII).
Výsledky
| Formulace | N | c 1 | T>MICU | T>M1C'·3 | AUC14 |
| VI | 7 | 17,41 (1,93) | 6,0(1,3) | 4,8(1,2) | 74,9 |
| VII | 8 | 17,46 (6,02) | 5,9(1,3) | 4,0(1,3) | 71,5 |
| VIII | 12 | 23,75 (5,73) | 4,9(1,1) | 3,5(1,0) | 69,2 |
() standardní odchylka 1 aritmetická střední hodnota
T>MIC je čas (h), po který je koncentrace amoxycilinu nad 4 pg/ml 35 3 T>MIC je čas (h), po který je koncentrace amoxycilinu nad 8 pg/ml 4 plocha pod křivkou (0 až 12 hodin, pg/ml)
-25CZ 298801 B6
Srovnání hodnot AUC pro formulace VI a VII (dvouvrstvé tablety) s hodnotami formulace VIII (tablety s bezprostředním uvolňováním) ukazuje, že absorpce amoxycilinové složky nebylo zhoršeno formulováním její části do vrstvy s pomalým uvolňováním. To znamenám, že neexistuje žádný zvláštní neabsorbovaný amoxycilin, který by jinak mohl způsobovat problémy níže v gastrointestinálním traktu, například vinou poškození absorpce a destrukce symbiotických bakterií.
Bylo také zjištěno, že formulace VI existuje menší variabilita mezi subjekty v plazmatických koncentracích amoxycilinu než u formulace VII. Tyto formulace jsou stejné stím rozdílem, že formulace VI obsahuje ve vrstvě s pomalým uvolňováním též xanthanovou gumu (2 %).
Farmakokinetický profil plazmatických koncentrací amoxycilinu je ukázán na obr. 4 (kde A je formulace VI, B je formulace VII a D je formulace VIII).
Farmakokinetický profil pro klavulanovou složku je v podstatě stejný u dvouvrstvých tablet a tablet s bezprostředním uvolňováním, což ukazuje, že jeho biologická dostupnost není začleněním do vrstvy s bezprostředním uvolňováním dvouvrstvé tablety zhoršena.
Předložený vynález se také vztahuje na formulace, které jsou biologicky ekvivalentní s tabletami formulací VI a VII, jak pokud jde o rychlost a míru absorpce, například jak je definováno úřadem US Food and Drug Administration a diskutováno v takzvané „Orange Book“ (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept. of Health and Human Services,
19. vydání, 1999).
Srovnávací údaje
Existující tableta přípravku Augmentin 875/125 mg má hodnotu Cmax 11,6 ± 2,8 pg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co., 52. vydání, 2802 (1998)). Čas nad kon30 centrací MIC je okolo 40 % z 12-hodinového dávkovacího intervalu pro MIC 2 pg/ml a okolo 30 % pro MIC 4 pg/ml (údaje SmethKline Beecham).
Claims (44)
1. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním, vyznačující se tím, že 40 obsahuje amoxycilin a klavulanat draselný v poměru od 14:1 do 20:1, v níž je veškerý klavulanat draselný a první díl amoxycilinu formulován s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které umožňují bezprostřední uvolňování klavulanatu draselného a prvního dílu amoxycilinu, aby se vytvořila fáze bezprostředního uvolňování a dále obsahuje druhý díl amoxycilinu formulovaný s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které umožňují pomalé uvolňování druhého
45 dílu amoxycilinu, aby se vytvořila fáze pomalého uvolňování a kde poměr amoxycilinu ve fázi bezprostředního uvolňování a pomalého uvolňování je od 3:1 do 1:3.
2. Farmaceutická formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že poměr amoxycilinu ke klavulanatu draselnému je od 14:1 do 16:1.
3. Farmaceutická formulace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že poměr amoxycilinu je klavulanatu draselnému je 16:1.
-26CZ 298801 B6
4. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že poměr amoxycilinu ve fázi bezprostředního uvolňování a pomalého uvolňování je od 3:1 do 2:3.
5 5. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že má s ohledem na amoxycilin bifázický charakter.
6. Farmaceutická formulace podle některého z nároků laž5,vyznačuj ící se tím, že má hodnotu AUC, která je přinejmenším 80 % hodnoty odpovídající dávky amoxycilinu podalo ného jako konvenční tableta nebo tablety s bezprostředním uvolňováním během stejného dávkovacího intervalu.
7. Farmaceutická formulace podle některého z nároků laž 6, vyznačující se tím, že poměr amoxycilinu ve fázi s bezprostředním uvolňováním k amoxycilinu ve fázi s pomalým
15 uvolňováním je od 3:2 do 1:1.
8. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje dávkovou jednotku v rozmezí 700 až 1300 mg nebo 1400 až 2600 mg amoxycilinu a odpovídající množství klavulanatu draselného.
9. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že dávkovou jednotkou je 1000 nebo 875 mg ± 5 % amoxycilinu a 62,5 mg ± 5 % klavulanatu draselného nebo 2000 nebo 1750 mg ± 5 % amoxycilinu a 125 mg ± 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru asi 16:1 nebo 14:1, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými
25 látkami nebo nosiči.
10. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že je tabletovou formulací.
30
11. Farmaceutická formulace podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje
1000 mg ± 5 % amoxycilinu a 62,5 mg ± 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru asi
16:1, kde fáze s bezprostředním uvolňováním obsahuje okolo 563 mg ± 5 % amoxycilinu a okolo
62,5 mg ± 5 % klavulanatu draselného a vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje okolo
438 mg ± 5 % amoxycilinu.
12. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 1 až 11,vyznačuj ící se tím, že amoxycilin ve fázi s pomalým uvolňováním sestává v podstatě z krystalického amoxycilinu sodného.
40
13. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že je vrstvenou tabletou obsahující klavulanat draselný a amoxycilin ve vrstvě s bezprostředním uvolňováním a amoxycilin ve vrstvě s pomalým uvolňováním.
14. Vrstvená tableta podle nároku 13,vyznačující se tím, že vrstva s pomalým uvol45 ňováním obsahuje pomocnou látku zpomalující uvolňování, která je zvolena z polymerů citlivých na pH, polymeru zpomalujícího uvolňování, který má vysoký stupeň botnání při kontaktu s vodou nebo vodným prostředím, polymemího materiálu, který při kontaktu s vodou nebo vodným prostředím tvoří gel a polymemího materiálu, který má při kontaktu s vodou nebo vodným prostředím jak botnající, tak gelující vlastnosti, nebo jejich směs.
15. Vrstvená tableta podle nároku 14, vyznačující se tím, že gelující polymer zpomalující uvolňování je zvolen z methylcelulózy, karboxymethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy s nízkou molekulovou hmotností, polyvinylalkoholů s nízkou molekulovou hmotností, polyoxyethylenglykolů a nezesítěného polyvinylpyrrolidonu nebo xanthanové gumy.
-27CZ 298801 B6
16. Vrstvená tableta podle nároku 14 nebo 15,vyznačující se tím, že pomocnou látkou zpomalující uvolňování je xanthanová guma.
5
17. Vrstvená tableta podle nároku 16, vy z n a č uj í c í se t í m , že xanthanová guma je přítomna v množství od 1 do 25 % hmotnostních vrstvy.
18. Vrstvená tableta podle některého z nároků 13 až 17, vyznačující se tím, že vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje od 70 do 80 % amoxycilinu, od 1 do 25 % xanthanové gumy, ío od 10 do 20 % plnidel/látek usnadňujících lisování a obvyklá množství mazadel.
19. Vrstvená tableta podle nároku 13,vyznačující se tím, že fáze s pomalým uvolňováním obsahuje amoxycilin sodný a vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje pomocnou látku zpomalující uvolňování, kterou je farmaceuticky přijatelná organická kyselina přítomná v molár15 ním poměru od 100:1 do 1:10, poměrem je sůl amoxycilinu ku organické kyselině.
20. Vrstvená tableta podle nároku 19, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná organická kyselina je přítomna v molámím poměru od 50:1 do 1:5.
20
21. Vrstvená tableta podle nároku 19, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná organická kyselina je přítomna v molámím poměru od 20:1 do 1:5.
22. Vrstvená tableta podle nároku 19, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná organická kyselina je přítomna v molámím poměru od 20:1 do 1:2.
23. Vrstvená tableta podle některého z nároků 19 až 22, vy z n a č uj í c í se tím, že farmaceuticky přijatelnou kyselinou je kyselina citrónová.
24. Vrstvená tableta podle nároku 23, vyznačující se tím, že kyselina citrónová je 30 přítomna v molámím poměru asi od 2:1 do 1:1,2.
25. Vrstvená tableta podle některého z nároků 19 až 24, vyznačující se tím, že dále obsahuje gelující polymer zpomalující uvolňování.
35
26. Vrstvená tableta podle nároku 25, vyznačující se tím, že gelujícím polymerem zpomalujícím uvolňování je xanthanová guma.
27. Vrstvená tableta podle nároku 21, vyznačující se tím, že xanthanová guma je přítomna v množství od 0,5 do 8 % hmotnostních vrstvy s pomalým uvolňováním.
28. Farmaceutická vrstvená tabletová formulace podle některého z nároků 19 až 27, v y z n a č u j í cí se tí m , že obsahuje od 700 do 1250 mg amoxycilinu a pro rata množství klavulanatu draselného v nominálním poměru asi 16:1 nebo 14:1, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči.
29. Vrstvená tableta podle nároku 28, vyznačující se t í m , že obsahuje 1000 mg ± 5 % amoxycilinu a 62,5 mg ± 5 % klavulanatu draselného a obsahuje ve vrstvě s pomalým uvolňováním okolo 438 mg ± 5 % krystalického amoxycilinu sodného, okolo 78 mg ± 10 % kyseliny citrónové a případně okolo 2 % hmotnostních xanthanové gumy.
30. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že fáze s bezprostředním uvolňováním je tvořena z granulí s bezprostředním uvolňováním obsahujících amoxycilin a klavulanat draselný nebo z granulí s bezprostředním uvolňováním obsahujících amoxycilin a klavulanat draselný a dalších granulí s bezprostředním uvolňová-28CZ 298801 B6 ním obsahujících amoxycilin a fáze s pomalým uvolňováním je tvořena z granulí s pomalým uvolňováním obsahujících amoxycilin.
31. Farmaceutická formulace smodifikovaným uvolňováním podle nároku 30, vyznaču5 jící se tím, že je sáčkem s jednotlivou dávkou, kapslí, monolitní tabletou, disperzibilní tabletou nebo žvýkací tabletou, která může být šumivá a/nebo disperzibilní.
32. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 31, vyznačující se tím, že obsahuje 1000 mg ± 5 % amoxycilinu a 62,5 mg ± 5 % draselné ío soli kyseliny klavulanové v nominálním poměru asi 16:1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči.
33. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 32, vyznačující se tím, že má rychlost rozpouštění in vitro, při které 45 až 65 % obsahu
15 amoxycilinu se rozpustí během 30 minut.
34. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 33, vyznačující se tím, že má rychlost rozpouštění in vitro, při které 50 až 75 % obsahu amoxycilinu se rozpustí během 60 minut.
35. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 34, vyznačující se tím, že má rychlost rozpouštění in vitro, při které 55 až 85 % obsahu amoxycilinu se rozpustí během 120 minut.
25
36. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 35, vyznačující se tím, že má rychlost rozpouštění in vitro, při které 70 až 95 % obsahu amoxycilinu se rozpustí během 180 minut.
37. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 36,
30 vyznačující se t í m , že má rychlost rozpouštění in vitro, při které 70 až 100 % obsahu amoxycilinu se rozpustí během 240 minut.
38. Farmaceutická formulace podle nároku 31, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje stlačené granule s pomalým uvolňováním obsahující amoxycilin, ředidlo/látku usnadňující lisování a
35 polymer zpomalující uvolňování, jako je xanthanová guma, nebo rozpustnou sůl amoxycilinu, ředidlo/látku usnadňující lisování a organickou kyselinu nebo polymer zpomalující uvolňování nebo jejich směs.
39. Formulace podle některého z nároků 1 až 3 8, vyznačující se tím, že buď hodnota
40 AUC odpovídá 71,5, hodnota Cmax odpovídá 17,46 (6,02) a hodnota T>MIC odpovídá 5,9 (1,3) při koncentraci 4 pg/ml či odpovídá 4,0 (1,3) při koncentraci 8 pg/ml nebo hodnota AUC odpovídá 69,2, hodnota Cmax odpovídá 23,75 (5,73) a hodnota T>MIC odpovídá 4,9 (1,1) při koncentraci 4 pg/ml či odpovídá 3,5 (1,0) při koncentraci 8 pg/ml, přičemž AUC je plocha pod křivkou, po dobu 0 až 12 hodin při koncentraci pg/ml, Cmax znamená střední maximální plazmatickou kon45 centraci amoxycilinu v pg/ml a hodnota T>MIC je čas v hodinách, po který je koncentrace amoxycilinu nad uvedenou hodnotou v pg/ml, s tím, že číselné hodnoty v závorkách představují standardní odchylku.
40. Použití amoxycilinu a klavulanatu draselného pro výrobu léčiva podle nároku 1 pro léčení
50 bakteriálních infekcí lidí v dávkových intervalech okolo 12 hodin.
41. Použití podle nároku 40, kde podávání poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu 4 pg/ml po dobu nejméně 4,4 h a střední maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) amoxycilinu přinejmenším 12 mg/ml.
-29CZ 298801 B6
42. Použití podle nároku 40, kde podávání poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxyci linu 4 pg/ml po dobu nejméně 4,8 h a střední maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) amoxy cilinu přinejmenším 16 pg/ml.
43. Použití podle nároku 40, kde podávání poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxyci linu 8 pg/ml po dobu nejméně 4,4 h.
44. Použití podle některého z nároků 40 až 43, kde infekce je způsobena organizmy S. pneumo 10 niae, včetně S. pneumoniae rezistentní na léčiva a penicilín, H. influenzae a/nebo M. catarrhalis.
15 4 výkresy
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12907499P | 1999-04-13 | 1999-04-13 | |
| US15072799P | 1999-08-25 | 1999-08-25 | |
| US15981399P | 1999-10-15 | 1999-10-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001311A3 CZ20001311A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ298801B6 true CZ298801B6 (cs) | 2008-02-06 |
Family
ID=27383840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001311A CZ298801B6 (cs) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolnováním a vrstvená tableta na jejím základe, pro léceníbakteriálních infekcí lidí |
Country Status (45)
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9407386D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| WO1997009042A1 (en) | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| EP1330236A2 (en) * | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US20030035839A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-02-20 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration |
| CA2452871C (en) | 2001-07-06 | 2011-10-04 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| GB0117618D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage form |
| US6863901B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
| US6827946B2 (en) | 2001-12-05 | 2004-12-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| JP2005528383A (ja) * | 2002-04-10 | 2005-09-22 | ミラー，フレッド，エイチ． | 多重相・複数コンパートメントカプセルシステム |
| US20050042289A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. | Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1541129A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-15 | Cimex AG | Pharmaceutical effervescent formulation comprising amoxycillin and clavulanic acid |
| US20070196396A1 (en) * | 2004-02-11 | 2007-08-23 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| WO2005099672A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate |
| EP1880716A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-23 | Sandoz AG | Kit of parts comprising an acid labile and an acid resistant pharmaceutically active ingredient |
| EP2079453A1 (en) * | 2006-10-10 | 2009-07-22 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
| TR200909787A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar. |
| TR201000687A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
| TR201000688A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar. |
| CA2981759C (en) | 2015-04-07 | 2021-10-12 | Church & Dwight Co., Inc. | Multicomponent gummy compositions with soft core |
| CN109394718B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-04-27 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种阿莫西林分散片及其制备方法 |
| CN110051637A (zh) * | 2019-05-21 | 2019-07-26 | 葵花药业集团北京药物研究院有限公司 | 阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998035672A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008905B1 (en) * | 1978-09-06 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives |
| IL58461A0 (en) * | 1978-10-27 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | Intramammary compositions comprising a clavulanic acid salt |
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| GB9007945D0 (en) * | 1990-04-07 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| EP0680322B1 (en) * | 1993-01-22 | 2000-07-05 | Smithkline Beecham Plc | Use of clavulanate and an antibacterial compound for the treatment of infections |
| GB9311030D0 (en) * | 1993-05-28 | 1993-07-14 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| IL109770A0 (en) * | 1993-05-29 | 1994-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby |
| GB9402203D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9407386D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| ITMI941169A1 (it) * | 1994-06-06 | 1995-12-06 | Smithkline Beecham Farma | Formulazioni farmaceutiche |
| GB9416600D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9416599D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| WO1997009042A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation |
| GB9616536D0 (en) * | 1996-08-06 | 1996-09-25 | Quadrant Holdings Cambridge | Co-amoxiclav dosage form |
| SK121099A3 (en) * | 1997-03-11 | 2000-06-12 | Almag Al | Process and apparatus for coating metals |
| SE9700885D0 (sv) * | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| CN1251035A (zh) * | 1997-03-25 | 2000-04-19 | 武田药品工业株式会社 | 胃肠粘膜粘附性药物组合物 |
| JP3746901B2 (ja) * | 1997-10-15 | 2006-02-22 | ユニ・チャーム株式会社 | 開閉自在容器 |
| GB9815532D0 (en) * | 1998-07-17 | 1998-09-16 | Lek Pharmaceutical & Cvhemical | Pharmaceutical suspension formulation |
| GB9818927D0 (en) * | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| US6225304B1 (en) * | 1999-02-17 | 2001-05-01 | Pharmaceutical Solutions, Inc. | Soluble forms of amoxicillin and treatment of animals |
-
2000
- 2000-04-11 MX MXPA01010377A patent/MXPA01010377A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 DK DK200000602A patent/DK200000602A/da not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 DK DK200000133U patent/DK200000133U3/da not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PT PT102450A patent/PT102450B/pt active IP Right Grant
- 2000-04-11 FI FI20000863A patent/FI20000863A/fi unknown
- 2000-04-11 NL NL1014915A patent/NL1014915C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AR ARP000101657A patent/AR031068A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 EP EP00303033A patent/EP1044680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CZ CZ20001311A patent/CZ298801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CO CO00026419A patent/CO5170471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 SI SI200030183T patent/SI1044680T1/xx unknown
- 2000-04-11 OA OA1200100257A patent/OA11926A/en unknown
- 2000-04-11 EP EP02078928A patent/EP1269997A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 TR TR2001/02963T patent/TR200102963T2/xx unknown
- 2000-04-11 IE IE20000271A patent/IE20000271A1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PE PE2000000332A patent/PE20010053A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 BG BG104329A patent/BG65006B1/bg unknown
- 2000-04-11 DE DE10017883A patent/DE10017883A1/de not_active Withdrawn
- 2000-04-11 FR FR0004631A patent/FR2792198A1/fr active Pending
- 2000-04-11 PT PT00303033T patent/PT1044680E/pt unknown
- 2000-04-11 AT AT0027900U patent/AT4327U1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 KR KR1020017012988A patent/KR100634937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 NZ NZ514575A patent/NZ514575A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 SE SE0001330A patent/SE0001330L/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 JP JP2000610449A patent/JP4880125B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 SK SK534-2000A patent/SK285140B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BE BE2000/0255A patent/BE1013309A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BR BRPI0009719A patent/BRPI0009719B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 IT IT2000MI000788A patent/ITMI20000788A1/it unknown
- 2000-04-11 TW TW089106937A patent/TWI235067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 GB GB0008923A patent/GB2351661B/en not_active Revoked
- 2000-04-11 AP APAP/P/2001/002284A patent/AP1806A/en active
- 2000-04-11 NO NO20001870A patent/NO329694B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CA CA002366304A patent/CA2366304C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 FI FI20000164U patent/FI4823U1/fi active
- 2000-04-11 DK DK00303033T patent/DK1044680T3/da active
- 2000-04-11 EA EA200101075A patent/EA004310B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078926A patent/EP1269996A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 NL NL1014914A patent/NL1014914C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078927A patent/EP1270005A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 MY MYPI20001509A patent/MY119953A/en unknown
- 2000-04-11 ES ES00303033T patent/ES2202004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 HU HU0001471A patent/HU229097B1/hu unknown
- 2000-04-11 AT AT00303033T patent/ATE242629T1/de active
- 2000-04-11 GR GR20000100122A patent/GR1003560B/el unknown
- 2000-04-11 PL PL339591A patent/PL197448B1/pl unknown
- 2000-04-11 BE BE00/0256A patent/BE1012733A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 DE DE20006626U patent/DE20006626U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 IL IL14558000A patent/IL145580A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 AU AU57020/00A patent/AU767177B2/en not_active Expired
- 2000-04-11 DZ DZ003150A patent/DZ3150A1/xx active
- 2000-04-11 SI SI200000097A patent/SI20304A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CN CNB008086737A patent/CN100382782C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 RO ROA200000399A patent/RO120817B1/ro unknown
- 2000-04-11 DE DE60003255T patent/DE60003255T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 ES ES200000935A patent/ES2190692B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2000-04-11 WO PCT/IB2000/000992 patent/WO2000061116A2/en active Application Filing
-
2001
- 2001-03-21 HK HK01102048A patent/HK1032741A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 IL IL145580A patent/IL145580A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 MA MA26356A patent/MA25352A1/fr unknown
-
2011
- 2011-07-22 JP JP2011161132A patent/JP2011256180A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998035672A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298801B6 (cs) | Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolnováním a vrstvená tableta na jejím základe, pro léceníbakteriálních infekcí lidí | |
| US6294199B1 (en) | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin | |
| US20070104784A1 (en) | Compositions and methods of treatment comprising amoxicillin and potassium clavulante with xanthan | |
| US6746692B2 (en) | Modified release pharmaceutical formulation comprising amoxycillin | |
| ZA200108321B (en) | Novel method of treatment. | |
| GB2365337A (en) | Amoxycillin and potassium clavulanate high dosage regimen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200411 |