EA004310B1 - Новый способ лечения - Google Patents
Новый способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- EA004310B1 EA004310B1 EA200101075A EA200101075A EA004310B1 EA 004310 B1 EA004310 B1 EA 004310B1 EA 200101075 A EA200101075 A EA 200101075A EA 200101075 A EA200101075 A EA 200101075A EA 004310 B1 EA004310 B1 EA 004310B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amoxicillin
- release
- amoxycillin
- tablet
- potassium clavulanate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 25
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 269
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims abstract description 237
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 237
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 166
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims abstract description 103
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 77
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 22
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-fluorobenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 abstract description 27
- 238000007906 compression Methods 0.000 abstract description 18
- 230000006835 compression Effects 0.000 abstract description 18
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 abstract description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract description 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 abstract description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 14
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 abstract 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 141
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 28
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 27
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 27
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 27
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 27
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 21
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 229960002793 amoxicillin sodium Drugs 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 10
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 9
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 9
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 9
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 9
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 8
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 7
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLQSFOIWOTFNY-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enyl 4-methoxy-8-(3-methylbut-2-enoxy)quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(C(=O)OCC=C(C)C)=NC2=C1OCC=C(C)C PBLQSFOIWOTFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940090588 amoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M clavulanate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M 0.000 description 1
- 229940038649 clavulanate potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WOGMLDNCNBLDCA-JSYANWSFSA-M sodium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 WOGMLDNCNBLDCA-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N vinyl-ethylene Natural products C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Бактериальные инфекции можно лечить, используя режим с высокой дозировкой амоксициллина и клавуланата калия. Предпочтительно, дозировка представлена бислойной таблеткой.
Description
Данное изобретение относится к новому способу лечения с использованием амоксициллина и клавуланата калия, и к новым лекарственным формам, в частности, таблеточным формам, для использования при таких способах.
Амоксициллин и клавуланат калия представляют собой, соответственно, известный беталактамный антибиотик и известный ингибитор беталактамаз. Продукты, содержащие амоксициллин и клавуланат калия, 8шййКйпе Веесйат продает под торговым наименованием «аугментин». Такие продукты особенно эффективны для лечения бытовых инфекций, в частности, инфекций верхних дыхательных путей у взрослых и отита среднего уха у детей.
Были одобрены для продажи различные таблеточные лекарственные формы амоксициллина и клавуланата калия, содержащие амоксициллин и клавуланат калия в разном весовом количестве и соотношении, например, обычные проглатываемые таблетки, содержащие 250/125, 500/125, 500/62,5 и 875/125 мг амоксициллина/клавулановой кислоты (в виде клавуланата калия). Такие таблетки содержат амоксициллин и клавулановую кислоту в соотношении 2:1, 4:1, 8:1 и 7:1, соответственно. Таблетка 875/125 мг была разработана для получения таблеточной лекарственной формы, которую можно было бы принимать в режиме дозировки 2 р. в д. (дважды в день). Она также поступает на рынок для дозировки 3 р. в д. (три раза в день) в Италии и Испании. Таблетка 500/62,5 мг также разработана с целью получения таблеточной лекарственной формы, которую можно было бы принимать в режиме дозирования 2 р. в д., принимая две таких таблетки каждые 12 ч с предпочтением единственной таблетки 1000/125 мг. Единичную дозировку 1000/125 мг также можно приобрести во Франции, но в виде единичной дозы в пакетике, а не в таблетке. Обычно принятые режимы дозировки представляют клавуланат калия в разовой дозе 125 мг.
Кроме того, в №О 97/09042 (8тййКйпе Веесйат) описаны таблеточные препараты, содержащие амоксициллин и клавулановую кислоту в соотношении в интервале от 12:1 до 20:1, предпочтительно 14:1. Кроме того, предполагается, что предпочтительная дозировка 1750/125 мг может быть представлена в виде двух таблеток, причем первая содержит 875/125 мг амоксициллина и клавулановой кислоты, а вторая - 875 мг амоксициллина. Указывается, что отношение 14:1 пригодно для эмпирического лечения бактериальной инфекции, потенциально вызываемой лекарственно-резистентным 8. рпеитошае (ΌΕ8Ρ = ЛР8р). В этой патентной заявке также описаны детские лекарственные формы, содержащие амоксициллин и клавуланат в соотношении 14:1, для приема амоксициллина в дозировке 90 мг/кг/сутки. Данные означают, что такая дозировка может обеспечивать концентрации антибиотика, достаточные для ликвидации ЛР8р с помощью амоксициллина+/клавулановой кислоты, МПК < 4 мкг/мл (Войепйе1й е! а1., Рей1а1т. 1пГсс1. Όίδ. 1., 1998, 17, 963-8).
В №О 94/16696 (8тййКйпе Веесйат) в основном описано, что клавулановая кислота, что не ожидалось, может повышать эффективность амоксициллина в отношении микроорганизмов, обладающих механизмом резистентности, который не опосредуется β-лактамазой.
Существующие продаваемые таблеточные препараты амоксициллина и клавуланата калия являются традиционными в том, что они дают немедленное освобождение активных ингредиентов, когда таблетка достигает желудка. Существовал также некоторый интерес к разработке препаратов, у которых характеристики освобождения изменены так, чтобы дать возможность более длительных интервалов между приемом доз, например, каждые 12 ч (2 р. в д., через 12 ч), а не каждые 8 ч (3 р. в д., через 8 ч).
Так, например, в №О 95/20946 (8тййК1ше Веесйат) описываются многослойные таблетки, содержащие амоксициллин и, необязательно, клавуланат калия, имеющие первый слой, который является слоем немедленного высвобождения, и второй слой, который является слоем с медленным высвобождением. Наиболее широкий интервал соотношения амоксициллина и клавулановой кислоты представляет от 30:1 до 1:1 с предпочтительным интервалом от 8:1 до 1:1. Амоксициллин, соответственно, находится в форме тригидрата амоксициллина. В представленных примерах таких двухслойных таблеток тригидрат амоксициллина находится в слое с немедленным освобождением, и амоксициллин плюс клавуланат находится в слое с медленным освобождением. Многослойные таблетки описаны в более общем виде в XVО 94/06416 (1адо1ес АО). Кроме того, двухслойные таблетки, содержащие клавулановую кислоту и амоксициллин, описаны в XVО 98/05305 (Онайти! Ηο1άίη§8 Ый). В таких таблетках первый слой содержит амоксициллин, а второй слой содержит клавуланат и наполнитель - трегалозу для стабилизации клавуланатного компонента.
Кроме того, в XVО 95/28148 (8тййК1ше Веесйет) описаны таблеточные препараты амоксициллина/клавуланата калия, имеющие ядро, содержащее амоксициллин и клавуланат калия, покрытое замедляющим выделение средством и окруженное наружным покрывающим слоем амоксициллина и клавуланата калия. Замедляющее выделение вещество представляет собой покрытие, растворяющееся в кишечнике, так что происходит немедленное освобождение содержимого наружного компонента с последующей второй фазой освобождения из ядра, которая отсрочивается до тех пор, пока ядро не достигнет кишечника. Кроме того, в XV О 96/04908 (8тййК1ше Веесйат) описаны таблеточные препараты амоксициллина/клавуланата калия, которые содержат амоксициллин и клавуланат калия в матрице для немедленного освобождения и в гранулах в форме с замедленным освобождением, содержащей амоксициллин и клавуланат калия. Такие гранулы покрыты оболочкой, растворяющейся в кишечнике, так что освобождение задерживается до тех пор, пока гранулы не достигнут кишечника. В XV О 96/04908 (§шйЬК1ше ВеесЬаш) описаны препараты амоксициллина/клавуланата калия с задержанным или длительным освобождением, образованные из гранул, которые имеют ядро, содержащее амоксициллин и клавуланат калия, окруженные слоем, содержащим амоксициллин. В νθ 94/27557 (§шйЬК1ше ВеесЬаш) описаны препараты амоксициллина и клавулановой кислоты с регулируемым освобождением, полученные с использованием гидрофобного воскового вещества, которое затем подвергают термальной инфузии.
Препараты с регулируемым освобождением, содержащие амоксициллин, были описаны несколькими группами. Так, АгапаЫа е( а1. (Ιηΐ. 1. οί СЬп. РЬагш. ТЬег. апб Тох., 1987, 25, 97100) описывают фармакокинетические свойства и биодоступность препарата с регулируемым освобождением, содержащего 500 мг амоксициллина. Никаких дополнительных деталей о препарате не представлено. Препарат был, однако, сделан так, что освобождается от 21 до 35% в течение первых 60 мин, от 51 до 66% за 4 ч, от 70 до 80% за 6 ч, от 81 до 90% за 8 ч и более 94% за 12 ч. Однако обнаружена слабая, если она присутствует, корреляция между степенью растворения ίη νίΐτο и фармакокинетическим поведением в организме. Ηίΐΐοη еΐ а1. (1п1егпа1юпа1 1оитпа1 οί РЬагшасен11С5. 1992, 86, 79-88) описали альтернативные таблетки с регулируемым освобождением, имеющие гидрофильную полимерную матрицу и выделяющую газ систему, обеспечивающую всплывание внутри желудка, чтобы повысить время задержки в желудке. При этом не показано преимущество над обычным препаратом в капсулах, причем биодоступность была сниженной. Напротив, Н11Фп еΐ а1. (Ιοιππηΐ οί РЬагшасеи11са1 8с1епсек, 1993, 82, 737-743) описали 750 мг таблетку с регулируемым освобождением, включающую растворимый в кишечнике полимер - гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат. При этом, однако, не было показано какого-либо преимущества над обычными капсулами. В частности, биодоступность была снижена до 64,6% по сравнению с той же самой дозой, полученной в капсуле. Позднее №1111131'1 еΐ а1. (1οι.ιγπ;·ι1 οί С'опЬо11еб Ке1еа8е, 1998, 54, 29-37 и νθ 98/22091) описали таблетки, содержащие 500 мг амоксициллина в матрице, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, созданные так, что освобождается 50% их содержимого через первые три часа, и завершается процесс освобождения лекарства через восемь часов. Время, когда МПК превышена, как было обнаружено, значительно увеличено по сравнению с препаратом в капсулах, но не достаточно для
12-часового интервала между приемами доз.
Обсуждение происходит в контексте теоретической МПК, равной 0,2 мкг/мл.
Часть проблемы при получении препаратов амоксициллина, у которых освобождение лекарственного вещества эффективно изменено (и готовое объяснение в отношении отсутствия успеха в уже упомянутых исследованиях), состоит в относительно узком окне для всасывания лекарства в тонком кишечнике и относительно коротком полупериоде присутствия лекарства в организме. Более того, быстрое выведение амоксициллина (полупериод выведения составляет 1,3 ч) делает трудным поддержание уровней в сыворотке, так как клиренс из организма является очень быстрым.
В существующих таблеточных препаратах, содержащих амоксициллин и клавуланат калия, амоксициллин присутствует в виде тригидрата амоксициллина, так как использование этой формы дает таблетки с более высокой стабильностью при хранении, чем у таблеток, в которых амоксициллин присутствует в виде амоксициллина натриевой соли (см. ОВ 2005538, ВеесЬаш Огоир Б1б). Амоксициллиннатрий, однако, используется как амоксициллиновый компонент в существующих лекарственных формах амоксициллина, а клавуланат калия применяется, для в/в введения. Форма амоксициллиннатрия используется в форме, высушенной распылительной сушкой. Кроме того, в патенте ЕР 0131147А1 (ВеесЬаш Огоир р1с) описывается дополнительная форма амоксициллина натрия, так называемый «кристаллический амоксициллиннатрий». Дополнительный процесс получения солей амоксициллина, включая амоксициллиннатрий, описывается в νθ 99/62910 (5>1пЦЫ<1ше ВеесЬаш). Амоксициллиннатрий относительно хорошо растворим в воде по сравнению с тригидратом амоксициллина.
Лекарственные формы, включающие клавулановую кислоту и фармацевтически приемлемую органическую кислоту или ее солевое производное, например, цитрат кальция, описаны в νθ 96/07408 (ЗшИНКИпе ВеесЬаш). В таких лекарственных препаратах ставится условием, что присутствие цитрата кальция должно подавлять желудочно-кишечную непереносимость, связанную с пероральным приемом содержащих клавуланат продуктов.
Кроме того, в патенте США 5051262 (Е1ап СТтр) описано включение органической кислоты в лекарственную форму с модифицированным освобождением для обеспечения микроокружения, в котором локально модифицированный рН помогает защищать активный ингредиент от разрушения.
Вызывает беспокойство повышающаяся устойчивость тех патогенных микроорганизмов, которые обнаруживают при инфекциях дыхательных путей, к антиинфекционным средствам, таким как амоксициллин/клавуланат калия, в частности, лекарственноустойчивых 8.рпеитои1ае. Повышенная устойчивость к пенициллину у 8.рпеитои1ае (из-за измененных белков связывания с пенициллином) развивается по всему миру и влияет на клинический исход заболевания (см., например, Арр1еЬаит Р.С., Реб. 1пГ. ΌΪ8. 1, 1996, 15(10), 932-9). Эти устойчивые к пенициллину 8.рпеитои1ае (ПР8р) называют также «ЛР8р», так как они часто проявляют сниженную чувствительность не только к пенициллину, но также и к широкому ряду групп антимикробных препаратов, включая макролиды, азалиды, беталактамы, сульфонамиды и тетрациклины. Амоксициллин (с клавуланатом или без него) вместе с некоторыми из новых хинолонов остается среди наиболее активных пероральных лекарственных средств против выделяемых штаммов 8.рпеитошае с повышенной резистентностью, судя как по уровням МПК, так и фармакокинетическим свойствам этих соединений. Степень устойчивости (и МПК), однако, продолжает повышаться. Устойчивость к пенициллину у 8.рпеитошае может быть оценена по критериям, разработанным Ыабопа1 СоттШее Гог С11шса1 ЬаЬогаГогу 8Гапбатб§ (ЫССЬБ), следующим образом: чувствительные штаммы имеют МПК < 0,06 мкг/мл, умеренная устойчивость определяется в виде МПК в интервале от 0,12 до 1,0 мкг/мл, тогда как устойчивость к пенициллину определяется МПК > 2 мкг/мл. Кроме того, обнаружено, что для примерно 10% пневмококков в настоящее время МПК амоксициллина составляют 2 мкг/мл.
Следовательно, существует потребность в получении новых лекарственных форм амоксициллина/клавуланата, у которых сочетаются известные характеристики безопасности и широкий спектр с улучшенной активностью против ЛР8р, включая ПР8р, с более высокими МПК при эмпирическом лечении респираторных инфекций, при которых вероятными возбудителями являются 8.рпеишопае, Н.шПиеп/ае и М.саГатгйа118.
Что касается β-лактамов, включая амоксициллин, о них известно, что время, в течение которого концентрация препарата выше минимальной подавляющей концентрации (Т>МПК) является фармакодинамическим параметром, наиболее тесно связанным с эффективностью. Для ряда β-лактамов степень бактериологического излечения, равная от 85 до 100%, достигается, когда концентрации в сыворотке превышают МПК в течение более примерно 40% интервала между введением доз (Сгащ апб Апбек, Реб. 1пГ. Όίδ. 1, 1996, 15, 255-259). Относительно 12-часового интервала между введением доз это составляет примерно 4,8 ч.
Дополнительным параметром, который может иметь значение, является отношение максимальной концентрации в плазме (Смах) к значению МПК, так как это может быть связано с возможностью селекции в отношении резистентности. Слишком низкое отношение может способствовать развитию устойчивых штаммов. Предпочтительно, когда значение Смах в плазме значительно выше значения МПК, например по меньшей мере в два раза, более предпочтительно по меньшей мере в три раза, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, в четыре раза, выше значения МПК.
При клиническом исследовании с использованием существующих таблеток аугментина 875/125 мг было обнаружено, что когда дозы вводили с интервалом 12 ч, время концентраций выше МПК составляло примерно 40% в отношении МПК 2 мкг/мл, но только примерно 30% - в отношении МПК 4 мкг/мл. Существующие таблетки аугментина 875/125 мг дают значение Смах 11,6±2,8 мкг/мл (РЬущшапк Иекк РеГегепсе, Меб1са1 Есопоткк Со, 52 ебйюп, 1998, 2802).
Из предшествующего обсуждения следует, что существует постоянная потребность в получении новых режимов дозировки в отношении амоксициллина/клавуланата, дающих оптимизированные фармакокинетические характеристики в отношении амоксициллина, в то же время не снижая биодоступность клавуланата, так чтобы терапия достигала максимума, особенно в отношении более устойчивых бактерий, в то время как (дальнейшее) развитие резистентности сводится к минимуму. В настоящее время было обнаружено, что это может быть достигнуто применением ранее рассмотренных дозировок амоксициллина.
Соответственно, данное изобретение представляет лекарственная форма с модифицированным освобождением, содержащая амоксициллин и клавуланат калия в отношении от 14:1 до 20:1 и предназначенная для доставки дозы в диапазоне от 1400 до 2600 мг амоксициллина и соответствующего количества клавуланата калия, в которой весь клавуланат калия и первая часть амоксициллина переработаны с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые дают возможность немедленного освобождения клавуланата калия и первой части амоксициллина, для формирования фазы с немедленным освобождением и, кроме того, содержащая вторую часть амоксициллина, переработанную с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые дают возможность медленного освобождения второй части амоксициллина для образования фазы с медленным освобождением и в которой содержание амоксициллина в фазе с немедленным освобождением к содержанию в фазе с медленным освобождением представляет собой отношение от 3:1 до 1:3.
В другом аспекте данное изобретение раскрывает применение амоксициллина и клавуланата калия в производстве лекарственного средства по п.1 для лечения бактериальных инфекΊ ций у людей с интервалами между введением доз, равными примерно 12 ч.
Предпочтительно, режим дозирования обеспечивает среднюю концентрацию амоксициллина в плазме, равные 4 мкг/мл в течение по меньшей мере 4,4 ч, предпочтительно по меньшей мере 4,6 ч, более предпочтительно по меньшей мере 4,8 ч, наиболее предпочтительно, в течение примерно 6 ч или более.
Более предпочтительно, чтобы режим дозировки обеспечивал среднюю концентрацию амоксициллина в плазме, равную 8 мкг/мл в течение по меньшей мере 4,4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 4,6 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 4,8 ч.
Предпочтительно, режим дозировки обеспечивает среднюю максимальную концентрацию амоксициллина в плазме (Смах), которая равна по меньшей мере 8 мкг/мл, предпочтительно по меньшей мере 12 мкг/мл, еще более предпочтительно по меньшей мере 14 мкг/мл, наиболее предпочтительно по меньшей мере 16 мкг/мл.
Предпочтительно, средняя концентрация амоксициллина в плазме и средняя максимальная концентрация амоксициллина в плазме определяют после перорального приема препарата, содержащего амоксициллин в начале приема легкой пищи.
Бактериальные инфекции, поддающиеся лечению по данному изобретению, включают инфекции, вызываемые микроорганизмами 8.рпеитошае (включая лекарственнорезистентные 8.рпеитошае (ЛР8р), например, пенициллинорезистентные 8.рпеитошае (ПР8р)) и или продуцирующие беталактамазу возбудители респираторных инфекций, наиболее значительно, Н.шПиепхае М.са1аггйа1щ, таких как инфекции дыхательного тракта, включая бытовые пневмонии (САР = БП), обострения хронического бронхита (АЕСВ = ОХБ) и острый бактериальный синусит (АВ 8 = ОБС), при которых достигается более значимый перелом течения заболевания за счет улучшенных фармакокинетических характеристик по сравнению с существующими антибактериальными средствами. Большинство респираторных инфекций у амбулаторных пациентов вызываются или 8. рпеитошае и/или продуцирующими беталактамазу бактериями, и их лечат эмпирически, так что существует постоянная потребность в способе их лечения, таком как по данному изобретению, который обеспечивает спектр действия, который охватывает все такие возбудители. Продолжительность терапии будет обычно в интервале между 7 и 14 днями, обычно 1 дней, по показаниям, таким как обострения хронического бронхита, но 10 дней для острого бактериально го синусита. Обычно режимы дозировки скорее разрабатываются для взрослых пациентов, чем для педиатрических пациентов.
Термин «амоксициллин» используется обычно в отношении амоксициллина или его соли со щелочным металлом, в частности, тригидрата амоксициллина и (кристаллическому) амоксициллиннатрию без разграничения, и если не указано иначе.
Если не указано иначе, вес амоксициллина и (калия) клавуланата означает эквивалентный вес соответствующих свободных кислот. Кроме того, будет понятно, что на практике вес амоксициллина и клавуланата, которые должны быть включены в лекарственную форму, будет далее устанавливаться в соответствии с общепринятой практикой, принимая во внимание активность амоксициллина и клавуланата.
Как он использован здесь, термин «немедленное освобождение» относится к освобождению большей части содержимого активного вещества в относительно короткий срок, например, в течение 1 ч, предпочтительно в течение 30 мин, после перорального приема. Примеры таких лекарственных форм с немедленным освобождением включают обычные таблетки для проглатывания, диспергируемые таблетки, жевательные таблетки, пакетики с одной дозой и капсулы.
Как он использован здесь, термин «модифицированное освобождение» относится к освобождению лекарственного вещества из лекарственной формы, которое происходит с меньшей скоростью, чем из лекарственной формы с немедленным освобождением, такой как обычная таблетка для проглатывания или капсула, и может включать фазу немедленного освобождения и фазу медленного освобождения. Лекарственные формы с модифицированным освобождением хорошо известны специалистам в данной области, см., например, Кетшд1оп, ТНе 8с1епсе апб Ргасбсе о! РНагтасу. №пе1ееп111 Ебп, 1995, Маск РиЫщЫпд Со., РеппкуКаша, И8А.
Предпочтительно, лекарственные формы с модифицированным освобождением данного изобретения изготавливают так, что освобождение амоксициллина осуществляется преимущественно в желудке и тонком кишечнике, так что всасывание в месте специфического всасывания амоксициллина в тонком кишечнике максимально увеличивается. Предпочтительно, характер освобождения амоксициллина складывается из поступления от компонента с немедленным освобождением, которое затем дополняется и удлиняется непрерывным поступлением от компонента с медленным освобождением. Предпочтительно, клавуланат калия освобождается из лекарственной формы по существу немедленно, когда лекарственная форма достигает желудка, и всасывается там, сводя тем самым к минимуму риск разрушения от длительного пребывания в желудке. Такие лекарственные формы, предпочтительно, изготавливают так, что освобождение амоксициллина и клавуланата калия про9 исходит преимущественно в течение 3 ч после приема лекарственной формы.
Обычно дозировка будет представлять 125 мг клавуланата калия, т.е. принятое количество для существующих режимов, когда вводится меньшее количество амоксициллина.
Типичные дозировки с модифицированным освобождением включают 1500/125, 1750/125 и 2000/125 мг амоксициллина и клавуланата калия, соответственно. Предпочтительная дозировка составляет 2000/125 мг амоксициллина и клавуланата калия.
Доза в лекарственной форме с модифицированным освобождением может быть обычно представлена в виде ряда проглатываемых таблеток или капсул, например, двух, трех или четырех, некоторые из них могут быть одинаковыми, а некоторые могут содержать только амоксициллин и не содержать клавуланата калия. Так, например, дозировка из 2000 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата калия может быть представлена двумя таблетками, причем каждая содержит 1000/62,5 мг амоксициллина/клавуланата калия, одной таблеткой содержащей 1000 мг амоксициллина и одной таблеткой, содержащей 1000/125 мг амоксициллина/клавуланата калия, двумя таблетками, каждая из которых содержит 500 мг амоксициллина, и одной таблеткой, содержащей 1000/125 мг амоксициллина/клавуланата калия, или четырьмя таблетками, каждая из которых содержит 500/32,25 мг амоксициллина/клавуланата калия. Кроме того, дозировка из 1750 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата калия может быть представлена двумя таблетками, каждая из которых содержит 875/62,5 мг амоксициллина/клавуланата калия, или одной таблеткой, содержащей 875 мг амоксициллина и одной таблеткой, содержащей 875/125 мг амоксициллина/клавуланата калия. Предпочтительная таблетка содержит 1000/62,5 мг амоксициллина/клавуланата калия.
Дозировка в лекарственной форме с модифицированным освобождением может быть также представлена в виде одной таблетки. Изза количества лекарственного вещества, которое должно использоваться, она должна быть, предпочтительно, другой, а не проглатываемой таблеткой, например, диспергируемой таблеткой или жевательной таблеткой, которая может быть также шипучей и/или диспергируемой таблеткой. Разовая доза может быть также обычно представлена в виде одноразовой дозы в пакетике. Будет понятно, что доза может быть представлена рядом меньших неглотаемых таблеток или в пакетиках, например, 2 х 1000/62,5 мг или 4 х 500/32,25 мг амоксициллина/клавуланата натрия.
Как он использован здесь, термин «медленное освобождение» относится к постепенному, но непрерывному и поддерживаемому освобождению в течение относительно продолжительного периода содержания активного вещества (в данном случае амоксициллина) после перорального приема, и которое начинается, когда лекарственная форма достигает желудка и начинает распадаться/растворяться. Освобождение будет продолжаться в течение некоторого периода времени и может продолжаться до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет кишечника и после этого. Этот может противопоставляться термину «замедленное освобождение», при котором освобождение активного вещества не начинается сразу после того, как лекарственная форма достигает желудка, но задерживается на некоторый срок, например, до тех пор, когда лекарственная форма достигает кишечника, когда повышающийся рН используется для инициации освобождения активного вещества из лекарственной формы.
Предпочтительно, лекарственная форма с модифицированным освобождением обладает характером растворения ίη νίίτο, при котором от 45 до 65%, предпочтительно от 45 до 55% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 30 мин; кроме того, при котором от 50 до 75%, предпочтительно от 55 до 65% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 60 мин; кроме того, при котором от 55 до 85%, предпочтительно от 60 до 70% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 120 мин; кроме того, при котором от 70 до 95%, предпочтительно от 75 до 85% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 180 мин; кроме того, при котором от 70 до 100%, предпочтительно от 75 до 100% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 240 мин. При сравнении обычная таблетка с немедленным освобождением растворяется по существу полностью в течение 30 мин. Характер растворения может быть количественно определен при стандартном испытании растворения, например, <711> Испытание растворения, аппарат 2, представленном в Фармакопее США (И8Р) 23, 1995, при 37,0 ± 0,5°С с использованием деионизированной воды (900 мл) и скорости лопастной мешалки, равной 75 об/мин.
Предпочтительно, лекарственная форма с модицированным освобождением, имеет бифазный профиль ίη νίνο в отношении амоксициллина, то есть первоначальный выброс из фазы с немедленным освобождением для получения приемлемого значения Смах, дополненный дальнейшим пополнением из фазы с медленным освобождением, чтобы удлинить параметр Т>МПК (время превышения минимальной добавляющей концентрации) до приемлемого значения.
Предпочтительно, модифицированная лекарственная форма представляет значение «площадь под кривой» (ППК), которое по существу равно, например, по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно, примерно 100% от значения, соответствующего дозе амоксициллина, принятой в виде обычной (с немедленным освобождением) лекарственной формы, за тот же самый период дозировки, тем самым делая максимальным всасывание амоксициллинового компонента из компонента с медленным освобождением.
Фармакокинетические характеристики в отношении дозировки данного изобретения могут быть легко определены по образцам крови, взятым у пациентов в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области и документированными.
Типичные лекарственные формы с модифицированным освобождением включают таблетки, включая проглатываемые таблетки, диспергируемые таблетки, жевательные таблетки, которые могут быть также шипучими и/или диспергируемыми, и капсулы, гранулы или пакетики, обычно проглатываемые таблетки.
Типичные лекарственные формы с модифицированным освобождением, имеющие фазы немедленного и медленного освобождения, представляют единицу дозировки в интервале от 700 до 1300 мг, предпочтительно от 950 до 1300 мг амоксициллина, например, единицы дозировки, равные 1000, 875 и 760/62,5 мг амоксициллина/клавуланата. Альтернативно, и где физический размер дозированной формы не является проблемой, единица дозировки может представлять полную дозу, например, пакетик с разовой дозой, жевательная таблетка или диспергируемая таблетка может содержать от 1400 до 2600 мг, предпочтительно от 1900 до 2600 мг, амоксициллина, например, единицы дозировки 2000, 1750 и 1500/125 мг амоксициллина клавуланата. Будет понятно, что такие 1000, 875 и 750/62,5 мг препараты являются новыми.
Соответственно, в дополнительном аспекте данное изобретение представляет лекарственную форму, имеющую фазу немедленного освобождения и фазу медленного освобождения и содержащую:
(a) единицу дозировки в интервале от 700 до 1300 мг, предпочтительно от 950 до 1300 мг амоксициллина и соответствующее количество клавуланата калия в номинальном соотношении примерно 16:1, 14:1 или 12:1, например, единицы дозировки, равные 1000, 875 или 750 мг ± 5% амоксициллина и 62,5 мг ± 5% клавуланата калия, соответственно, или (b) единицу дозировки в интервале от 1400 до 2600 мг, предпочтительно от 1900 до 2600 мг амоксициллина и соответствующее количество клавуланата калия в номинальном соотношении примерно 16:1, 14:1 или 12:1, например, единицы дозировки, равные 2000, 1750 или 1500 мг ± 5% амоксициллина и 62,5 мг ± 5% клавуланата калия, соответственно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Предпочтительно, отношение амоксициллина в фазах с немедленным и медленным освобождением составляет от 2:1 до 2:3, более предпочтительно от 3:2 до 1:1. Типичные соотношения включают примерно 2:1, 9:7 или 1:1. Обнаружено, что полезно использовать избыток амоксициллина в фазе с немедленным освобождением для обеспечения адекватного значения С '-хмах·
В лекарственных формах с модифицированным освобождением данного изобретения часть амоксициллина, которая освобождается немедленно, может быть представлена в виде амоксициллина тригидрата или его соли со щелочным металлом, например, соль амоксициллина и калия или натрия, предпочтительно, натриевой соли амоксициллина (кристаллической), или их смеси, предпочтительно амоксициллина тригидрата; а часть амоксициллина, которая освобождается медленно, представлена в виде амоксициллина тригидрата или его соли со щелочным металлом, например, соли амоксициллина и натрия (кристаллическая) или калия, или их смеси, предпочтительно натриевой соли амоксициллина (кристаллической).
Предпочтительно, лекарственная форма с немедленным освобождением является таблеткой. В предпочтительной таблетке с модифицированным освобождением, содержащей 1000 мг амоксициллина и 62,5 мг клавуланата калия, фаза с немедленным освобождением содержит примерно 563 мг ± 5% амоксициллина тригидрата и примерно 62,5 мг ± 5% клавуланата калия и фаза с медленным освобождением - примерно 438 мг ± 5% амоксициллина, предпочтительно (кристаллической) натриевой соли амоксициллина.
В типичной таблетке с модифицированным освобождением данного изобретения фаза с немедленным освобождением содержит примерно 438 мг амоксициллина, предпочтительно амоксициллина тригидрата, и примерно 62,5 мг клавуланата калия, и фаза с медленным выделением - примерно 438 мг амоксициллина, предпочтительно (кристаллической) натриевой соли амоксициллина, что дает в целом таблетку 875/62,5 мг (14:1).
В еще одной типичной таблетке данного изобретения фаза с немедленным освобождением содержит примерно 500 мг амоксициллина и примерно 62,5 мг клавуланата калия, и в фазе с медленным выделением примерно 250 мг амоксициллина, предпочтительно (кристаллической) натриевой соли амоксициллина, представляя в таблетке в целом 750/62,5 мг (12:1).
В отношении таблеточной лекарственной формы фазы с немедленным и медленным освобождением могут быть представлены в ряде различных форм.
В предпочтительном аспекте фазы с немедленным и медленным освобождением представлены в виде отдельных в многослойной слоеной таблетке.
Соответственно, в дополнительном аспекте данное изобретение представляет лекарственную форму в виде многослойной таблетки, содержащей клавуланат калия и амоксициллин в слое фазы с немедленным освобождением, и амоксициллин в слое с медленным освобождением. Многослойная таблетка может иметь два слоя или два слоя плюс один или более барьерных слоев, а также слой покрытия. Так, как он использован здесь, термин «двухслойная» таблетка относится к таблетке, состоящей из слоя с немедленным освобождением и слоя с медленным освобождением, необязательно со слоем покрытия.
Слой с немедленным освобождением может быть, например, слоем, который распадается сразу или быстро и имеет состав, подобный составу известных таблеток, которые распадаются сразу (немедленно) или быстро. Например, слой может содержать в дополнение к содержимому активному веществу наполнители, включая разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза; дезинтегранты, такие как структурированный поливинилпирролидон (СПВП), крахмалгликолят натрия; вспомогательные вещества для прессования, такие как коллоидная двуокись кремния и микрокристаллическая целлюлоза; вещества, улучшающие скольжение, такие как стеарат магния. Такой слой с немедленным освобождением может содержать от около 60 до 85% (все проценты, представленные здесь, являются весовыми процентами, если не указано иначе), предпочтительно от 70 до 85% содержимого активного вещества, от около 10% до 30%, предпочтительно от 10 до 20% наполнителей/вспомогательных веществ для прессования, и обычные количества дезинтегрантов и веществ, улучшающих скольжение, обычно от примерно 0,5 до 3% и т.д.
Альтернативный тип слоя с немедленным освобождением может быть набухающим слоем, имеющим состав, который включает полимерные материалы, которые набухают сразу же и экстенсивно при контакте с водой или водной средой с образованием водопроницаемой, но относительно большой разбухшей массы. Содержимое активное вещество может выщелачиваться (высолаживаться) из этой массы.
Слои с медленным выделением имеют состав, который содержит амоксициллин вместе с замедляющим выделение наполнителем, который дает возможность медленного освобождения амоксициллина. Подходящие замедляющие освобождение наполнители включают чувствительные к рН полимеры, например, полимеры на основе сополимеров метакриловой кислоты, таких как полимеры эудражит (Еибтадй, торговая марка), например эудражит Ь (Еибтадй Ь торговая марка), который может использоваться или один, или с пластификатором; замедляющие освобождение полимеры, которые имеют высокую степень набухания при контакте с водой или водной средой, такой как содержимое желудка; полимерные вещества, которые образуют гель при контакте с водой или водной средой;
и полимерные вещества, которые обладают свойствами как набухания, так и гелеобразования при контакте с водой или водной средой.
Замедляющие освобождение полимеры, которые обладают высокой степенью набухания, включают, среди прочего, поперечносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую гидроксипропилцеллюлозу, высокомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметиламид, калийметакрилатдивинилбензольный сополимер, полиметилметакрилат, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, высокомолекулярные поливинилспирты и т. д.
Желирующие замедляющие освобождение полимеры включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, низкомолекулярные поливинилспирты, полиоксиэтиленгликоли, без поперечных сшивок поливинилпирролидон, ксантановую камедь и т.д.
Замедляющие освобождение полимеры, одновременно обладающие свойствами набухания и гелеобразования, включают гидроксипропилметилцеллюлозу средней вязкости и поливинилспирты средней вязкости.
Предпочтительным замедляющим освобождение полимером является ксантановая камедь, в частности ксантановая камедь тонкой меш-марки, предпочтительно ксантановая камедь фармацевтической марки, 200 меш, например, продукт ксантурал 75 (ХайитаГ) (известный также как келтрол СК (Ке11го1 СК), торговая марка, Мопкайо, 800 N ЬшбЬетд Β1ν6. 8ΐ. Ьошк, МО 63167, И8А). Ксантановая камедь является полисахаридом, который при гидратации образует вязкий гелевый слой вокруг таблетки, через который должно диффундировать активное вещество. Было показано, что чем меньше размер частиц, тем медленнее скорость освобождения. Кроме того, скорость освобождения лекарственного вещества зависит от количества использованной ксантановой камеди и может регулироваться с получением желательных характеристик. Препараты с регулируемым освобождением, содержащие от 7,5 до 25% ксантановой камеди, описаны в ЕР 0234670-А (Воо1к Со р1с). Предпочтительным воплощением является таблетка, содержащая ибупрофен в качестве лекарственного вещества и 15-20% ксантановой камеди, которая принимается один раз в сутки.
Примеры других полимеров, которые могут использоваться, включают метоцел (Ме11юсе1) К4М (торговая марка), метоцел Е5 (торговая марка), метоцел Е50 (торговая марка), метоцел Е4М (торговая марка), метоцел К15М (торговая марка) и метоцел К100М (торговая марка). Примером подходящей смеси полимеров явля15 ется смесь метоцела Е5 и К4М, например 1:1, вес:вес.
Другие известные замедляющие освобождение полимеры, которые могут вводиться в состав, включают гидроколлоиды, такие как природные или синтетические смолы, производные целлюлозы, кроме перечисленных, вещества на основе углеводов, такие как камедь акации, трагаканта, камедь плодов рожкового дерева, гуаровая камедь, агар, пектин, карагенин, растворимые и нерастворимые альгинаты, карбоксиполиметилен, казеин, зеин и тому подобное, и белковые вещества, такие как желатин.
Такой слой с медленным выделением может содержать полимеры, которые немедленно набухают при контакте с водой или водной средой так, что они образуют относительно большую набухшую массу, которая не сразу уходит из желудка в кишечник.
Слой с медленным выделением может также включать разбавители, такие как лактоза: вспомогательные вещества для прессования, такие как микрокристаллическая целлюлоза; и улучшающие скольжение вещества, такие как стеарат магния. Слой с медленным выделением может, кроме того, содержать дезинтегранты, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон (СПВП) и крахмалгликолят натрия; связывающие вещества, такие как повидон (поливинилпирролидон); обезвоживающие вещества (десиканты), такие как двуокись кремния; и растворимые наполнители, такие как маннит или другие растворимые сахара. Обычно слой с медленным освобождением содержит примерно от 60 до 80% по весу амоксициллина; от 10 до 20% по весу разбавителя/вспомогательного вещества для прессования и от 1 до 2,5% по весу улучшающего скольжение вещества.
Когда в качестве замедляющего освобождение полимера используется ксантановая камедь, слой содержит от 60 до 80% амоксициллина, от 1 до 25%, предпочтительно от 2 до 15%, более предпочтительно от 4 до 15% ксантановой камеди, от 10 до 30%, предпочтительно от 10 до 20% наполнителей/вспомогательных веществ для прессования и обычные количества улучшающих скольжение веществ, все %% являются весовыми от слоя в целом. При предпочтительном осуществлении слой с медленным освобождением содержит от 70 до 80% амоксициллина, от 4 до 10% ксантановой камеди, от 10 до 20% микрокристаллической целлюлозы и от 1 до 2,5% стеарата магния, все % представлены по весу от слоя.
Когда используют другие замедляющие освобождение полимеры, кроме ксантановой камеди, слой с медленным освобождением может содержать от около 30 до 70%, предпочтительно от 40 до 60% амоксициллина, от 15 до
45% замедляющего освобождение полимера, от до 30% наполнителей/вспомогательных для прессования веществ, обычные количества улучшающих скольжение веществ, и от 5 до 20% растворимых наполнителей, все % представлены по весу от слоя.
Также неожиданно было установлено, что когда амоксициллин в слое с медленным освобождением находится в форме его соли, такой как натриевая соль амоксициллина, то его освобождение может быть замедлено путем включения органической кислоты.
Соответственно, данное изобретение, кроме того, представляет фармацевтический препарат, охарактеризованный выше, и который содержит фармацевтически приемлемую растворимую соль амоксициллина, например натриевую соль амоксициллина, в фазе с медленным освобождением, которая, кроме того, содержит вспомогательное вещество, замедляющее освобождение, которое является фармацевтически приемлемой органической кислотой, присутствующей в молярном соотношении от 100:1 до 1:10, предпочтительно от 50:1 до 1:5, более предпочтительно от 20:1 до 1:2 (амоксициллина к органической кислоте).
Считается, что тесный контакт между органической кислотой и солью амоксициллина в фармацевтическом препарате, например, в результате образования прессуемых гранул или прямого прессования в таблетки, вызывает какую-то форму взаимодействия, которое модифицирует освобождение амоксициллинового компонента из препарата.
Растворимые фармацевтически приемлемые соли амоксициллина включают соли щелочных металлов, такие как натрий и калий; щелочно-земельных металлов, таких как магний и кальций, и соли с кислотой, такие как гидрохлорид амоксициллина. Предпочтительно, соль представляет собой натриевую соль амоксициллина, более предпочтительно, кристаллическую натриевую соль амоксициллина.
Как он использован здесь, термин «фармацевтически приемлемая органическая кислота» относится к органическим кислотам, которые сами по себе не обладают фармакологическим действием, органолептическими свойствами, имеют приемлемую плотность, не создают экстремальных рН и являются, предпочтительно, твердыми. Их примеры включают соли монокарбоновых кислот и поликарбоновых кислот, имеющих от 2 до 25, предпочтительно от 2 до 10, атомов углерода; моноциклических и полициклических арильных кислот, таких как бензойная кислота; а также монозамещенные и двухзамещенные и т.д. металлом соли поливалентных кислот. Может использоваться единственная фармацевтически приемлемая органическая кислота или две или более таких кислот в комбинации. Предпочтительно, органической кислотой является С(2-10)алкил- или алкенилкарбоновая кислота, имеющая одну, две или три карбоксильных кислотных группы, и необяза17 тельно, с одним или более гидроксильных заместителей или дополнительной СО группой в углеродной цепи, например малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, адипиновая кислота, молочная кислота, левулиновая кислота, сорбиновая кислота или фруктовая кислота, такая как винная кислота, малоновая кислота, аскорбиновая кислота или лимонная кислота, или их кислая соль, более предпочтительно лимонная кислота, в частности безводная лимонная кислота.
Органическая кислота может использоваться одна или в сочетании с замедляющим освобождение полимером, который описан здесь ранее. Предпочтительное сочетание состоит из лимонной кислоты и замедляющего освобождение гелеобразующего полимера, в частности, ксантановой камеди. В присутствии органической кислоты, например, лимонной кислоты, ксантановую камедь можно применять на более низком уровне, чем при включении только её одной, например, от 0,5 до 8%, предпочтительно от 1 до 5%, обычно, примерно 2% по весу от слоя с медленным освобождением.
Когда в качестве замедляющего освобождение средства используется органическая кислота, слой с медленным освобождением содержит от 60 до 80% растворимой соли амоксициллина, от 10 до 30%, предпочтительно от 10 до 20% наполнителей/вспомогательных веществ для прессования и обычные количества веществ, улучшающих скольжение, все % представлены по весу от веса слоя. При предпочтительном осуществлении слой с медленным освобождением содержит от 60 до 70% растворимой соли амоксициллина, от 10 до 20% микрокристаллической целлюлозы и от 1 до 2,5% стеарата магния, все % представлены по весу от веса слоя.
В типичном примере многослойная таблетка содержит в слое с медленным освобождением кристаллическую натриевую соль амоксициллина и лимонную кислоту в молярном соотношении от примерно 50:1 до 1:2, предпочтительно от 20:1 до 1:2, более предпочтительно, от 2:1 до 1:1,2, ещё более предпочтительно, примерно 1:1. При предпочтительном осуществлении слой с медленным освобождением содержит примерно 438 мг±5% кристаллической натриевой соли амоксициллина, примерно 78 мг±10% лимонной кислоты и примерно 2% по весу ксантановой камеди.
В предпочтительной многослойной таблетке, содержащей 1000 мг амоксициллина и 62,5 мг клавуланата калия, слой с немедленным освобождением содержит примерно 563мг±5% амоксициллина, предпочтительно тригидрата амоксициллина, и примерно 62,5 мг±5% клавуланата калия, и слой с медленным освобождением - примерно 438±5% амоксициллина, предпочтительно кристаллической натриевой соли амоксициллина, примерно 78 мг±10% лимонной кислоты и примерно 2% по весу ксантановой камеди.
Таблеточные лекарственные формы данного изобретения могут также включать один или более барьерных слоев, которые могут быть расположены между соответствующим первым и вторым слоями, и/или на одной или более из наружных поверхностей первого или второго слоев, например, концевых поверхностях слоев по существу цилиндрической таблетки. Такие барьерные слои могут быть образованы, например, из полимеров, которые в основном или полностью непроницаемы для воды или водных сред, или медленно разрушаются в воде или водных средах или биологических жидкостях, и/или которые набухают в контакте с водой или водными средами. Соответственно, барьерный слой должен быть таким, что он сохраняет эти свойства, по меньшей мере, до полного или в основном полного перехода содержимого активного вещества в окружающую среду.
Подходящие для барьерного слоя полимеры включают акрилаты, метакрилаты, сополимеры акриловой кислоты, целлюлозы и их производные, такие как этилцеллюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, полиэтилены и поливиниловые спирты и т. д. Барьерные слои, содержащие полимеры, которые набухают при контакте с водой или водными средами, могут набухать до такой степени, что набухший слой образует относительно большую набухшую массу, размер которой задерживает ее немедленную эвакуацию из желудка в кишечник. Сам барьерный слой может содержать долю активного вещества, например, барьерный слой может быть слоем с медленным или задержанным освобождением. Барьерные слои могут обычно иметь индивидуальную толщину от 2 мм до 10 мкм.
Подходящие полимеры для барьерных слоев, которые относительно непроницаемы для воды, включают серии полимеров метосел (Мс11юес1. торговая марка), указанные выше, например, метосел К100М, метосел К15М, метосел Е5 и метосел Е50, используемые отдельно или в сочетании, или, необязательно, в сочетании с полимером этосел (Е11юсс1, торговая марка). Такие полимеры могут, соответственно, использоваться в сочетании с пластификатором, таким как гидрированное касторовое масло. Барьерный слой может также включать обычные связывающие вещества, наполнители, улучшающие скольжение вещества и вспомогательные вещества для прессования и т.д., такие как поливидон К30 (Ροϊγνίάοη, торговая марка), стеарат магния, двуокись кремния, например силоид 244 (δγίοίά, торговая марка).
Таблеточная лекарственная форма данного изобретения может быть полностью или частично покрыта слоем оболочки, которая может быть защитным слоем для предотвращения проникновения влаги или повреждения таблетки. Слой покрытия (оболочки) сам может содер19 жать долю активного вещества и может, например, быть слоем с немедленным освобождением, который сразу же разрушается при контакте с водой или водной средой с освобождением содержащегося в нем активного вещества, например, амоксициллина или клавуланата калия. Предпочтительные покрывающие материалы включают гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль с диоксидом титана в качестве светонепроницаемого средства, например, как описано в XV О 95/28927 (ЗтйЬКНпе ВеесБат).
Так же как и часть активного вещества, таблетка данного изобретения может помимо прочего также включать изменяющее рН вещество, такое как буфер рН, который может содержаться или в слое с немедленным или медленным освобождением, или в оболочке всей или части таблетки. Подходящим буфером является гидрофосфат кальция.
В таблетке без барьерного слоя слой с немедленным освобождением содержит от 50 до 60%, а слой с медленным освобождением содержит от 40 до 50% от всего веса таблетки. Когда присутствует барьерный слой, слой с немедленным освобождением обычно содержит от 40 до 50%, а слой с медленным освобождением содержит от 35 до 45%, а барьерный слой содержит от 5 до 20% от всего веса таблетки.
Обнаружено, что удовлетворительные фармакокинетические свойства могут быть получены у двухслойной таблетки данного изобретения, без необходимости включать барьерный слой. Соответственно, предпочтительны двухслойные таблетки. Это также уменьшает сложность процесса производства.
Будет понятно, что многослойные таблетки 1000, 875/62,5 мг, имеющие слой с немедленным освобождением и слой с медленным освобождением, являются новыми. Соответственно, в дополнительном аспекте данное изобретение представляет фармацевтический препарат в виде многослойной таблетки, состоящей из слоя с немедленным освобождением и слоя с медленным освобождением и содержащей от 700 до 1250 мг амоксициллина и пропорциональное количество клавуланата калия, предпочтительно 1000 или 875 мг±5% амоксициллина и 62,5 мг±5% клавуланата калия в номинальном соотношении, равном примерно 16:1 или 14:1, соответственно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Предпочтительно, многослойная таблетка - является двухслойной таблеткой.
Соответственно, таблеточные лекарственные формы данного изобретения могут быть изготовлены известными методами таблетирования прессованием, например, с использованием известного пресса для многослойного таблетирования. Предпочтительно, на предварительной стадии, применяется уплотнение ударом или прокатом для формования гранул.
Затем добавляют вещества, улучшающие скольжение, и вспомогательные вещества для прессования (если они используются) для образования смеси для последующего прессования.
Предпочтительные двухслойные таблетки данного изобретения могут изготавливаться способом, который включает, на начальной стадии, формирование прессованных гранул с медленным освобождением, включающее стадии измельчения натриевой соли амоксициллина, части разбавителя/вспомогательного вещества для прессования, такого как микрокристаллическая целлюлоза (обычно примерно 30%), части вещества, улучшающего скольжение (обычно примерно 70%) и фармацевтически приемлемой органической кислоты, такой как фруктовая кислота, например, лимонной кислоты, и затем смешивание с полимером, замедляющим освобождение, таким как ксантановая камедь, если он присутствует, и вспомогательного вещества для прессования, такого как коллоидная двуокись кремния, прессования смеси, например, на прокатном прессе или путем удара, и затем измельчения с образованием гранул с медленным освобождением. Предпочтительно, такие гранулы имеют размер в интервале от 100 до 1000 мкм. Включение ксантановой камеди, повидимому, также обладает неожиданным благоприятным действием на последующую переработку.
Такие уплотненные гранулы с медленным освобождением могут быть затем смешаны с другими наполнителями, такими как оставшийся стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза с образованием смеси с медленным освобождением для прессования.
Кроме того амоксициллина тригидрат, клавуланат калия (предпочтительно в виде смеси 1:1 с микрокристаллической целлюлозой), микрокристаллическую целлюлозу измельчают и перемешивают с веществом, улучшающим скольжение, таким как стеарат магния (предпочтительно, примерно 50% от всего количества) и затем прессуют, например, на прокатном прессе или с помощью ударного механизма, и измельчали с образованием уплотненных гранул с немедленным освобождением. Эти уплотненные гранулы с немедленным освобождением можно затем смешивать с другими наполнителями, такими как оставшийся стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза (примерно 13%), вспомогательным веществом для прессования, таким как коллоидная окись кремния, и дезинтегрантом, таким как крахмалгликолят натрия, с образованием смеси с немедленным освобождением для прессования.
Смеси для прессования для слоев с немедленным и медленным освобождением можно затем прессовать в виде отдельных слоев на прессе для бислойных таблеток.
Альтернативно, можно использовать процесс сухого уплотнения, например брикетирование. Обычно содержимое активное вещество, модификаторы рН, буферы, наполнители и/или разбавитель, вещества, замедляющие освобождение, дезинтегранты и связывающие вещества, когда они используются, смешивают, затем добавляют вещества, улучшающие скольжение, и вспомогательные вещества для прессования. Окончательную смесь можно прессовать в таблеточном прессе под высоким давлением. Можно также использовать процесс влажной грануляции, например, с изопропанолом в качестве растворителя и поливидоном К-30 (Ρο1γνίάοη, торговая марка) в качестве вспомогательного вещества для влажной грануляции.
Барьерный слой, если он присутствует, обычно может быть изготовлен с помощью метода влажной грануляции или метода сухой грануляции, такого как прокатное прессование. Обычно барьерный материал, например метосел (Ме!йосе1, торговая марка) суспендируют в растворителе, таком как этанол, содержащем кислоту для грануляции, такую как этосел или поливидон К-30 (Е!йосе1, Ро1у\лйоп. торговые марки) с последующим смешиванием, просеиванием и грануляцией. Обычно может быть сформирован первый слой, затем барьерный слой, наносимый на него, например, с помощью методик прессования, напыления или погружения, затем может быть сформирован второй слой так, что барьерный слой помещается между первым и вторым слоями. Кроме того, или альтернативно, могут быть сформированы первый и второй слои, и затем может быть сформирован барьерный слой, например, путем прессования, напыления или погружения на одном или более из концевых поверхностей таблетки.
Способ получения кристаллической натриевой соли амоксициллина описан в ЕР-А0131147 (Веесйат Сгоир р1с).
Известно, что клавуланат калия чрезвычайно чувствителен к воздействию воды. Поэтому таблеточные препараты, которые содержат клавуланат калия, должны быть изготовлены в сухих условиях, предпочтительно при 30% относительной влажности или менее, и ингредиенты препарата должны быть предварительно высушены, когда уместно. Таблеточные препараты данного изобретения должны храниться в контейнерах, которые герметично закрыты от проникновения атмосферной влаги.
Таблеточные ядра затем могут быть покрыты оболочечным слоем, который может быть нанесен из системы водных или органических растворителей, предпочтительно системы водного растворителя, для получения таблеток, покрытых пленкой.
Данное изобретение представляет также способ производства таблетированного препарата, как описано выше, включающий стадии формирования указанных первого и второго слоев и каких-либо барьерных слоев и слоя(ев) покрытия, которые могут присутствовать.
В дополнительном варианте может быть изготовлена монолитная таблетка с модифицированным освобождением из уплотненных гранул с медленным освобождением, содержащих амоксициллин, разбавитель, вспомогательные вещества для прессования, такие как микрокристаллическая целлюлоза, и фармацевтически приемлемую органическую кислоту, такую как фруктовая кислота, например, лимонная кислота (если амоксициллин присутствует в виде его растворимой соли), или замедляющий освобождение полимер, такой как ксантановая камедь, или их смесь, предпочтительно полимер, замедляющий освобождение (который описан выше); и уплотненных гранул с немедленным освобождением, содержащих амоксициллин и клавуланат калия (которые описаны выше) или уплотненных гранул с немедленным освобождением, содержащих амоксициллин и клавуланат калия, например, в соотношении 2:1, и кроме того, уплотненных гранул с немедленным освобождением, содержащих амоксициллин (которые описаны в №О 98/35672, 8тййК1те Веесйат ЬаЬога1ойе5 Рйагтасеибдиек), причем гранулы сочетаются с экстрагранульными наполнителями с образованием таблеток. Такие гранулы можно также перерабатывать в другие лекарственные формы, например, в пакетики с одной дозой, капсулы или жевательные таблетки, содержащие единичную дозу, как описано выше.
Жевательные таблетки по данному изобретению обычно содержат основу для жевательных таблеток, образованную из, например, маннита, сорбита, декстрозы, фруктозы или лактозы, отдельно или в смеси. Жевательная таблетка может также дополнительно содержать вспомогательные вещества, например, дезинтегранты, улучшающие скольжение вещества, подсластители, подкрашивающие и улучшающие вкус и запах вещества. Такие дополнительные вспомогательные вещества вместе будут, предпочтительно, составлять от 3 до 10%, более предпочтительно от 4 до 8%, еще более предпочтительно, от 4 до 7% по весу от веса таблетки. Дезинтегранты могут присутствовать в количестве от 1 до 4%, предпочтительно от 1 до 3%, более предпочтительно от 1 до 2% по весу от таблетки. Типичные дезинтегранты включают кросповидон, крахмалгликолят натрия, крахмал, такой как кукурузный крахмал и рисовый крахмал, натрийкроскармеллоза и продукты целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, микротонкая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, применяемые или отдельно, или в смеси. Предпочтительно, дезинтегрант является кросповидоном. Улучшающие скольжение вещества могут присутствовать в количестве от 0,25 до 2%, предпочтительно от 0,5 до 1,2% по весу от веса таблетки. Предпочтительные улучшающие скольжение вещества включают стеарат магния. Предпочтительно, подсластителем является искусственный подсластитель, такой как сахариннатрий или аспартам, предпочтительно, аспартам, который может присутствовать в количестве от 0,5 до 1,5% по весу от веса таблетки. Предпочтительно, таблетка данного изобретения по существу не содержит сахара (сахарозы). Предпочтительные улучшающие вкус и запах вещества включают фруктовые вкусовые и ароматизирующие добавки, которые могут быть природными или синтетическими, например, имеющие вкус и запах перечной мяты, вишни и банана, или их смесями.
Пакетики с одной дозой по данному изобретению содержат, кроме лекарственного вещества, вспомогательные вещества, обычно включаемые в препарат в пакетике, такие как подсластитель, например аспартам, улучшающие вкус и запах вещества, например фруктовые вкусовые добавки и ароматизаторы, необязательно, суспендирующее вещество, такое как ксантановая камедь, а также силикагель, которая действует как десикант.
Капсулы по данному изобретению содержат, в дополнение к лекарственному веществу, вспомогательные вещества, обычно включаемые в капсулы, например, крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния. Будет понятно, что из-за гигроскопической природы клавуланата использование таких материалов как желатин для образования капсул должно быть исключено. Предпочтительно, капсулы изготавливают из таких материалов, как ГПМЦ или комбинация желатин/ПЭГ.
Предпочтительно, единичные дозированные формы данного изобретения упаковываются в контейнеры, которые препятствуют проникновению атмосферной влаги, например, в блистерные упаковки, плотно закрытые флаконы или осушаемые пакетные упаковки и т.д., которые являются обычными для данной области технологии. Предпочтительно, флаконы включают флаконы из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности). Предпочтительные блистерные упаковки включают изготовленные холодным способом блистерные упаковки, причем каждый блистер может содержать одну таблетку или две таблетки, когда одна доза содержится в двух таблетках, например, 2 х 1000/62,5 мг таблетки для улучшения приемлемости для пациента.
Далее изобретение будет описано с помощью примера с обращением к сопровождающим чертежам, из которых фиг. 1 представляет структуру различных типов слоеных таблеток данного изобретения, в частности, структура по существу цилиндрических прессованных таблеток показана в продольном сечении. На фиг. 1А таблетка состоит из первого слоя (1) и второго слоя (2) без барьерного слоя или покрывающего слоя. На фиг.
В таблетка состоит из первого слоя (1), второго слоя (2) и барьерного слоя (3), помещенного между первым и вторым слоями (1) и (2). На фиг. 1С таблетка состоит из первого слоя (1) и второго слоя (2) и барьерного слоя (3), расположенного на концевой поверхности второго слоя (2). На фиг. 1Ό таблетка состоит из первого слоя (1), второго слоя (2), барьерного слоя (3), помещенного между первым и вторым слоями (1) и (2), и покрывающего слоя (4), который частично покрывает таблетку. Штриховая линия показывает возможность оболочечного слоя (4А), покрывающего всю таблетку. На фиг. 1Е таблетка состоит из первого слоя (1), второго слоя (2) и третьего слоя (3), промежуточного между первым и вторым слоями (1) и (2). Все три из этих слоев (1), (2) и (3) включают в содержимом активное вещество.
Пример 1. Таблетка с модифицированным освобождением 1000/62,5 мг
| Ингредиент | мг/таблетку | вес.% |
| Слой с немедленным освобождением Тригидрат амоксициллина | 654,1* | 40,88 |
| Клавуланат калия | 76,2# | 4,76 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 136,4 | 8,52 |
| Крахмалгликолят натрия | 18,0 | 1,12 |
| Коллоидная двуокись кремния | 6,3 | 0,39 |
| Стеарат магния | 9,0 | 0,56 |
| Всего (слой с немедленным освобождением) | 900,0 | 56,23 |
| Слой с медленным освобождением | ||
| Кристаллическая натриевая соль амоксициллина | 480,8** | 30,05 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 113,2 | 7,08 |
| Ксантановая камедь | 14,0 | 0,87 |
| Безводная лимонная кислота | 78,0 | 4,87 |
| Коллоидная двуокись кремния | 1,50 | 0,08 |
| Стеарат магния | 14,0 | 0,87 |
| Всего (слой с медленным освобождением) | 700,0 | 43,74 |
| Пленочное покрытие Опадри Υ8-1-7700 - состав: | ||
| Гидроксипропилметилцеллюлоза 29106 сп | 11,6 | |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 15 сп | 3,9 | |
| Двуокись титана | 15,1 | |
| Полиэтиленгликоль 3350 | 2,3 | |
| Полиэтиленгликоль 8000 | 2,3 | |
| Общий вес таблетки в оболочке | 1635,2 |
* Эквивалент 562,5 мг амоксициллина, на основе анализа, равный 86% * Эквивалент 62,5 мг клавулановой кислоты, на основе анализа, равный 82,0% “Эквивалент 437,5 мг амоксициллина, на основе анализа, равный 91,0%
Пример 2. Таблетка с модифицированным освобождением 1000/62,5 мг.
Слой с немедленным освобождением и пленочное покрытие являются такими же, как и для таблетки из примера 1.
| Ингредиент | мг/таблетку | Вес.% |
| Слой с медленным освобождением | ||
| Кристаллическая натриевая соль амоксициллина | 480,8** | 30,05 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 127,2 | 7,95 |
| Ксантановая камедь | 14,0 | 0,87 |
| Безводная лимонная кислота | 78,0 | 4,87 |
| Коллоидная двуокись кремния | 1,50 | 0,09 |
| Стеарат магния | 14,0 | 0,87 |
| Всего (слой с медленным освобождением) | 700,0 | 43,74 |
| Общий вес таблетки с покрытием | 1635,2 |
**Эквивалент 437,5 мг амоксициллина, на основе анализа равный 91,0%
Изготовление таблеток с модифицированным освобождением
Таблетки с модифицированным освобождением получали из смесей с немедленным и медленным освобождением при периодическом процессе в масштабе 900 и 700 кг, соответственно. Что касается смеси с немедленным освобождением, контейнеры загружали сухой микрокристаллической целлюлозой (1), тригидратом амоксициллина (2) и (5) (в соотношении 1:1), смесью клавуланата калия/микрокристаллической целлюлозы (1:1) и стеарата магния (примерно 50% от общего количества) (4). Содержимое контейнеров (1) и (2) пропускали через сито, измельчали в «Ρ'ίΙζιπίΠ» при 1500 об/мин и смешивали с содержимым контейнера (3). Содержимое контейнера (4) затем просеивали и измельчали, и смешивали с первоначальной смесью, и затем смешивали с содержимым контейнера (5), которое прошло предварительную стадию просеивания и измельчения. Эту смесь затем подвергали прокатному прессованию, применяя ОпЕопаЮг, работающий при давлении 1000 фунт/дюйм2 ± 200 фунт/дюйм2 (6894,7 ± 1378,9 кПа), и продукт измельчали и просеивали через вибрирующее сито с ячейками 14 и 80 меш для получения гранул с немедленным освобождением. Оставшиеся вспомогательные вещества (коллоидную двуокись кремния, стеарат магния, сухую микрокристаллическую целлюлозу и сухой крахмалгликолят натрия) затем просеивали и измельчали и соединяли с частью из гранул с немедленным освобождением в смесителе, перемешивали и затем соединяли с оставшимися гранулами и перемешивали для образования смеси с НО.
Что касается смеси с медленным освобождением, контейнеры загружали сухой микрокристаллической целлюлозой (примерно 70%) и безводной лимонной кислотой (1), натриевой солью амоксициллина (2) и (4) (в соотношении 1:1) и стеаратом магния (примерно 70%), коллоидной окисью кремния и ксантановой камедью (3). Содержимое контейнеров (1) и (2) просеивали и измельчали в ΡίΙζιηίΠ, и затем смешивали с содержимым контейнера (3), перемешивали затем с содержимым контейнера (4), которое было измельчено и просеяно на предварительной стадии. Эту смесь подвергали прокатному прессованию на СНПкопаЮг, работающем при давлении 600 фунт/дюйм2±100 фунт/дюйм2 (4136,8±689,5 кПа), измельчали и просеивали с получением гранул с медленным освобождением. Оставшиеся вспомо гатсльные вещества (стеарат магния, сухую микрокристаллическую целлюлозу) просеивали и соединяли с частью гранул с медленным освобождением, перемешивали и затем добавляли оставшиеся гранулы с медленным освобождением и перемешивали с получением смеси с МО.
Смеси с НО и МО затем прессовали в виде отдельных слоев в прессе для двухслойных таблеток, оборудованном пуансонами отмеряющими с 0,0406 дюйма (1,03 мм) по 0,8730 дюйма (22,17 мм), и имеющими модифицированную капсульную форму. Для первого слоя (с немедленным освобождением) не производили предварительного прессования, а основное сжатие было менее 10 кН. Для второго слоя производили предварительное сжатие при менее 20 кН и основное прессование при менее 60 кН. Полученные таким образом таблетки имели общий вес 1600 мг±48 мг, твердость в интервале от 8 до 18 8Си и ломкость менее 0,5%. И в конце ядра таблеток покрывали водным пленочным покрытием в 60 дюймовой (152,4 см) чаше для нанесения покрытия, работающем при загрузке части партии в 300 кг. Чаша была снабжена 4 распылителями и вращалась со скоростью от 3 до 5 об/мин. Входящий воздух был осушенным при температуре в интервале 5660°С, тогда как влажность выходящего воздуха была в интервале от 4 до 12%, а температура - в интервале от 43 до 50°С. Скорость распыления составляла от 80 до 120 мл/мин/распылитель.
Пример 3. Таблетки с медленным освобождением (875 мг).
| (а)Таблетка натриевой соли амоксициллина | мг/таблетку | % |
| Кристаллическая натриевая соль амоксициллина 91%* | 961,54 | 73,96 |
| Сухая микрокристаллическая цел- люлоза | 273,46 | 21,04 |
| Стеарат магния | 13,0 | 1,00 |
| Ксантановая камедь 200 меш** | 52,0 | 4,00 |
| Всего | 1300 | 100 |
| (Ь)Таблетка натриевой соли амоксициллина с лимонной кислотой | ||
| Кристаллическая натриевая соль амоксициллина 91%* | 961,54 | 66,31 |
| Сухая микрокристаллическая цел- люлоза | 288,96 | 19,92 |
| Стеарат магния | 14,50 | 1,00 |
| Лимонная кислота | 156 | 10,75 |
| Ксантановая камедь 200 меш** | 29,0 | 2,00 |
| Всего | 1450 | 100 |
| (с)Таблетка тригидрата амоксициллина | ||
| Амоксициллина тригидрат 86%* | 1017,4 | 78,26 |
| Сухая микрокристаллическая цел- люлоза | 217,6 | 16,74 |
| Стеарат магния | 13,0 | 1,00 |
| Ксантановая камедь 200 меш** | 52,0 | 4,00 |
| Всего | 1300 | 100 |
*Доведено по активности амоксициллинового компонента и соответствующее 875 мг амоксициллина, **Ксантурал 75
Пример 4. Таблетка с модифицированным освобождением 875/62,5 мг.
Слой с медленным освобождением
Этот слой может быть сформирован с использованием половины количества, представленного выше, для слоя с медленным освобождением, содержащего примерно 438 мг амоксициллина.
Слой с немедленным освобождением - 1 Амоксициллин тригидрат 507 мг (экв. по свободной кислоте амоксициллина)(438)
Клавуланат калия71,8 (экв. по клавулановой кислоте) (62,5)
Микрокристаллическая целлюлоза (Лисе! РН 102)125
Крахмалгликолят натрия (Ехр1о1аЬ)26
Стеарат магния6,5
Слой с немедленным освобождением содержит номинально 438/62,5 мг амоксициллина/клавуланата.
Слой с немедленным освобождением - 2 Амоксициллин тригидрат 507 мг (экв. по свободной кислоте амоксициллина)(438)
Клавуланат калия71,8 (экв. по клавулановой кислоте) (62,5)
Микрокристаллическая целлюлоза (Ау1се1 РН 102)135
Крахмалгликолят натрия (Ехр1о1аЬ)34
Тальк67
Стеарат магния25
Двуокись кремния (8у1о1б)17
Слой с немедленным освобождением содержит номинально 438/62,5 мг амоксициллина/клавуланата.
Барьерные слои
Барьерные слои и способы их получения описаны в \νϋ 95/20946 (8шййК1ше Веесйат)
Изготовление таблеток
Смешивают активные ингредиенты, наполнители и разбавители (микрокристаллическая целлюлоза), вещества, регулирующие освобождение (если они присутствуют), дезинтегранты (кросповидон, крахмалгликолят натрия) и т.д. Добавляют вещества, улучшающие скольжение и коллоидную двуокись кремния (8у1о1б 244) и перемешивание продолжают в течение еще одной минуты. Всю смесь прессуют на таблеточном прессе или прокатным прессованием (стадия брикетирования) с последующим уменьшением размеров (Арех, ГИзшШ, Егс\уШ) и пропусканием через колеблющееся сито или сепаратор частиц по размеру (Какой, 8\уесо). Если свойства текучести являются неудовлетворительными, стадию брикетирования повторяют. Готовят отдельные спрессованные смеси для слоев с немедленным и медленным освобождением и барьерный, если он присутствует.
В некоторых случаях, когда объемная плотность довольно низка, может быть необходима стадия уплотнения (предтаблетирования и просеивания, как при способе брикетирования), чтобы достичь номинального веса конкретного слоя. Смеси затем прессуют в виде раздельных слоев на прессе для слоеных таблеток с получением двухслойных таблеток. Таблетки затем могут быть покрыты белым непрозрачным покрытием, например, продуктом Орабгу, Оракргау (Со1огсоп).
Пример 5. Способы испытания на распадаемость.
Освобождение амоксициллина и клавуланата из таблеток в статическую среду оценивали количественно, в соответствии с <711> Испытание на распадаемость, аппарат 2, представленном в И8Р 23, 1995 (Фармакопея США 23, 1995).
Условия испытания:
Температура 37,0 ± 0,5°С
Среда деионизированная вода, 900 мл
Скорость лопастной мешалки 75 об/мин
Методика
Аликвотные пробы среды отбирали для исследования через 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 и 480 мин, причем каждую аликвотную пробу заменяли одновременно равным объемом среды для поддержания постоянного объема. Количество лекарственного вещества определяли с помощью УФ спектрофотометрии при 272 нм. Полученный профиль распадаемости для таблеток из примеров 1 и 2 показан на фиг. 2.
Фармакокинетическая оценка препаратов ίη у|уо
Биодоступность доз по данному изобретению оценивали при исследовании у двух людейдобровольцев, как исследование А и исследование В. Эти исследования были открытыми, со случайной выборкой перекрестными исследованиями у здоровых добровольцев. Каждую дозу вводили с помощью примерно 200 мл воды в начале легкого завтрака и после ночного перерыва между приемами пищи. Образцы крови отбирали в пробирки, содержащие ЭДТА в заданные сроки перед введением дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 и 12 ч после получения дозы для определения уровней амоксициллина и клавуланата в плазме. Образцы охлаждали на ледяной бане до дальнейшей обработки. Плазму отделяли путем центрифугирования в рефрижираторной центрифуге при 4°С и переносили в соответственно маркированные полипропиленовые контейнеры для образцов и хранили замороженными при примерно -70°С до исследования.
Образцы исследовали на амоксициллин, применяя метод, основанный на осаждении белка ацетонитрилом. Амоксициллин экстрагировали из человеческой плазмы (50 мкл) с помощью осаждения белка, применяя содержащий ацетонитрил внутренний эталон и определяли количественно с помощью ЖХ/МС/МС. Конкретно, человеческую плазму (50 мкл) пипеткой переносили в 1,5 мл пробирку Эппендорфа с последующим добавлением ацетонитрила, содержащего внутренний эталон ([13С6]амоксициллин, 200 мкл). Пробирку закрывали крышкой, перемешивали вращением и встряхивали в течение 15 мин. После центрифугирования образца (примерно при 11000 х д в течение 15 мин) надосадочную жидкость переносили в силанизированный 1,1 мл конический флакон устройства для автоматической подачи образцов, содержащий 200 мкл 5 мМ раствора ацетата аммония. Аликвотную пробу экстракта вводили в систему для ВЭЖХ/МС/МС анализа. Масс-спектрометр работал по способу с положительной ионизацией с применением устройства взаимодействия Τιπόο Ιοηδρην. Для обнаружения компонентов, амоксициллина и [13С6]амоксициллина, использовали множественное отслеживание реакций (ти111р1с ΐΌΐκΙίοη ιηοηίΐοηη§, МКМ). Методика МКМ включает (1) селекцию по массе характерных ионов нужного лекарственного вещества или внутреннего стандарта в первом квадрупольном массанализаторе, (2) фрагментацию выбранного иона в коллизионную камеру прибора, (3) обнаружение фрагментного иона, который является характерным для изучаемого соединения. Количественная оценка выполняется путем сравнения площади хроматографического пика лекарственного вещества с площадью для внутреннего эталона. Наблюдались линейные зависимости для отношений пиков аналитического образца/внутреннего стандарта в отношении аналитических концентраций в интервале от 0,05 мкг/мл (нижний предел количественного определения: НПК=ЬЬР) до 10 мкг/мл (верхний предел количественного определения: ВПК=иЬО).
Образцы исследовали на клавуланат, используя способ, основанный на осаждении белка ацетонитрилом. Клавуланат экстрагировали из человеческой плазмы с помощью способа жидкость/жидкость, используя внутренний эталон, и оценивали количественно с помощью ЖХ/МС/МС. Конкретно, человеческую плазму (50 мкл) пипеткой переносили в 1,5 мл пробирку Эппендорфа с последующим добавлением 0,2 мМ ацетата аммония (200 мкл) перед добавлением ацетонитрила, содержащего внутренний эталон (6-аминопенициллановую кислоту, 400 мкл). Пробирку закрывали крышкой, перемешивали вращением и встряхивали в течение 20 мин. После центрифугирования образца (примерно при 14500 х д в течение 15 мин) надосадочную жидкость переносили в чистую пробирку Эппендорфа и добавляли дихлорметан. После дальнейшего перемешивания и центрифугирования (примерно при 14500 х д в течение 10 мин) надосадочную жидкость (не более 150 мкл) переносили в конический флакон 1,1 мл устройства для автоматической подачи образцов и оставляли незакрытым в течение 20 мин, чтобы дать испариться любым следовым количест вам дихлорметана. Аликвотную пробу экстракта вводили в систему для анализа ВЭЖХ/МС/МС. Масс-спектрометр работал по способу с положительной ионизацией с применением устройства взаимодействия Τιπόο ϊοηδρην. Для обнаружения компонентов, клавуланата и 6аминопенициллановой кислоты, использовали множественное отслеживание реакций (ти1йр1е геас1юг1 тοи^ίο^^ид, МКМ). Методика МКМ включает (1) селекцию по массе характерных ионов нужного лекарственного вещества или внутреннего стандарта в первом квадрупольном масс-анализаторе, (2) фрагментацию выбранного иона в коллизионную камеру прибора, (3) обнаружение фрагментного иона, который является характерным для изучаемого соединения. Количественная оценка выполняется путем сравнения площади хроматографических пиков лекарственного вещества с площадью для внутреннего эталона. Наблюдались линейные зависимости для отношений пиков аналитического образца/внутреннего стандарта в отношении аналитических концентраций в интервале от 0,05 мкг/мл (нижний предел количественного определения: НПК=ЬЬР) до 10 мкг/мл (верхний предел количественного определения: ВПК=иЬО).
Образцы для контроля качества (КК = ОС) исследовали для каждой партии образцов в сравнении с отдельно приготовленными эталонами для калибровки. Результаты с образцами КК использовали для оценки выполнения исследования в разные дни.
Данные по зависимости концентрации в плазме от времени для каждого субъекта при каждом режиме анализировали с помощью способов без разделения, используя программу для фармакокинетического анализа без разделения, \νίηΝοικ1ίη ΡΐΌίοδδίοηαΙ ν^Γδίοη 1,5. Все расчеты были основаны на действительных сроках отбора образцов. Определенные фармакокинетические параметры включали максимальные наблюдаемые концентрации в плазме (Смах) и время для достижения максимальной концентрации в плазме (Тмлх). Константу скорости кажущейся концевой элиминации (1ζ) выводили по ^длинейному участку фазы кривой зависимости концентрации от времени, используя линейную регрессию методом наименьших квадратов с визуальным просмотром данных для определения соответствующего числа точек для расчета 1ζ. Период полувыведения по кажущейся концевой элиминации (Т1/2) рассчитывают как 1η(2)/1ζ.
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени с нулевого момента до последней определяемой концентрации в плазме |ППК(0-1)=ЛиС(0-1)| определяли, используя 6д формулу трапеций для каждой декрементной трапеции [СЬюи ν.Κ, I. Ρ1ι;·ιπη;·κο1<ίие£ ВюрЬагт., 1978, 6, 539-547]. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, экстраполированную на бесконечность [ППК(0-да)] рассчитывали как сумму ППК(0-1) и
0(1)/1/, где С(1) является концентрацией, предсказанной по 1од-линейному регрессионному анализу в момент последнего определения.
Во время превышения минимальной подавляющей концентрации в плазме (Т>МПК) рассчитывали вручную путем графической интерполяции, где минимальные подавляющие концентрации в плазме определены как 4 мкг/мл для амоксициллина.
Графики зависимости средней концентрации от времени для амоксициллина и для клавуланата получали для каждого заданного срока отбора образца для каждого препарата. В случаях, когда значение после введения дозы было неопределяемым, устанавливали значение 1/2 ЬЬР (0,050 мкг/мл) для расчета среднего значения. Когда рассчитанное среднее значение было менее ЬЬр или базировались на основе значений более 50% N0, значение N0 устанавливали для этого срока отбора образца.
Ьоде-трансформированные Смах и нетрансформированное Т>МПК для каждого из препаратов анализировали, применяя анализ ковариации (АNСОVА), устанавливая единственный срок для препарата и подбирая данные по сравниваемому препарату в качестве ковариата. 95% доверительные интервалы для средних значений для каждого препарата были установлены с использованием остаточной дисперсии от модели. Для Смах оценки доверительного интервала в 1од масштабе подвергали обратной трансформации с получением 95% доверительных интервалов среднего геометрического. Эти результаты представляли графически.
Допущения, лежащие в основе анализов, оценивали путем просмотра графиков остатков. Однородность дисперсии оценивали путем нанесения на график стьюдентизированных остатков по отношению к предсказанным значениям с модели, тогда как соответствие норме оценивали, применяя графики нормальной возможности. Особое внимание было уделено любым резко отклоняющимся значениям, наблюдаемым при препарате для сравнения.
Исследование А
В первом исследовании сравнивали три препарата с модифицированным освобождением в дозах: 1750/125 мг (препараты с I по III) и четвертый препарат с модифицированным освобождением в дозе 1500/125 мг (препарат IV) с препаратом с немедленным освобождением в дозе 1750/125 мг (препарат V), такие как:
(а) доза амоксициллина/клавуланата калия 1750/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с модифицированным освобождением, содержащей 875/125 мг амоксициллина тригидрата/клавуланата и 4% ксантановой камеди и одной таблетки с немедленным освобождением, содержащей 875 мг амоксициллина тригидрата (препарат I);
(b) доза амоксициллина/клавуланата калия 1750/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с модифицированным освобождением, содержащей 875/125 мг кристаллической натриевой соли амоксициллина/клавуланата и 4% ксантановой камеди, и одной таблетки с немедленным освобождением, содержащей 875 мг тригидрата амоксициллина (препарат II);
(c) доза амоксициллина/клавуланата калия 1750/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с модифицированным освобождением, содержащей 875/125 мг кристаллической натриевой соли амоксициллина/клавуланата и 2% ксантановой камеди, и одной таблетки с немедленным освобождением, содержащей 875 мг тригидрата амоксициллина (препарат III);
(б) доза амоксициллина/клавуланата калия 1500/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с модифицированным освобождением, содержащей 500/125 мг кристаллической натриевой соли амоксициллина/клавуланата и 4% ксантановой камеди, и двух таблеток с немедленным освобождением, содержащих 500 мг тригидрата амоксициллина (амоксил, 8тЦ111<1те Веесйат)(препарат IV); и (е) доза амоксициллина/клавуланата калия 1750/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с немедленным освобождением, содержащей 875/125 мг тригидрата амоксициллина/клавуланата (аугментин, ЗтИНКТпе ВеесНат) и одной таблетки с немедленным освобождением, содержащей 875 мг тригидрата амоксициллина (амоксил, 81пЦ11К1те ВеесНат)( препарат V).
| Препарат | п | Смах1 | Т > МПК1,2 | ППК1,3 |
| I | 8 | 12,75(4,96) | 4,5(1,8) | 47,83 |
| II | 8 | 18,56(4,72) | 4,4(1,0) | 57,46 |
| III | 8 | 13,03(2,34) | 5,73(2,54) | 54, 93 |
| IV | 8 | 17,33(4,66) | 4,8(0,9) | 56,71 |
| V | 40 | 20,21(6,09) | 4,2(0,9) | 56,33 |
() стандартное отклонение 1 среднее арифметическое значение 2 Т > МПК является временем (час), в котором концентрация амоксициллина выше 4 мкг/мл 3 Площадь под кривой (от 0 до 12 ч, мкг час/мл)
Фармакокинетический профиль представлен на фиг. 3.
Исследование В
Во втором исследовании изучали два разных препарата с модифицированным освобождением в дозах 2000/125 мг (препараты VI и VII) по сравнению с препаратом с немедленным освобождением в дозе 2000/125 мг (препарата VIII), такие как:
(a) доза амоксициллина/клавуланата калия 2000/125 мг, изготовленная в виде двух двухслойных таблеток в соответствии с примером 1 (препарат VI);
(b) доза амоксициллина/клавуланата калия 2000/125 мг, изготовленная в виде двух двух слойных таблеток в соответствии с примером 2 (препарат VII);
(с) доза амоксициллина/клавуланата калия 2000/125 мг, изготовленная в виде сочетания трех таблеток, причем одна таблетка содержит 500 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата калия (аугментин, 8тИйК1те Веесйат)(препарат VIII).
Результаты
| Препарат | п | С 1 '-'МАХ | т>мпк1,2 | т>мпк1,3 | ппк1,4 |
| VI | 7 | 17,41 (1,93) | 6,0 (1,3) | 4,8 (1,2) | 74,9 |
| VII | 8 | 17,46 (6,02) | 5,9 (1,3) | 4,0 (1,3) | 71,5 |
| VIII | 12 | 23,75 (5,73) | 4,9 (1,1) | 3,5 (1,0) | 69,2 |
() стандартное отклонение 1 среднее арифметическое значение 2 Т>МПК является временем (ч), в которое концентрация амоксициллина выше 4 мкг/мл 3 Т>МПК является временем (ч), в которое концентрация амоксициллина выше 8 мкг/мл 4 Площадь под кривой (от 0 до 12 ч, мкгчас/мл)
Сравнение значений ППК для препаратов VI и VII (двухслойные таблетки) со значением для препарата VIII (таблетки с немедленным освобождением) показывает, что всасывание амоксициллинового компонента не ухудшалось при формировании из части его слоя с медленным освобождением. Это означает, что нет какого-то особого не всасываемого амоксициллина, что иначе может быть причиной проблем далее, ниже в ЖКТ, например, из-за отсутствия всасывания и нарушения симбиоза бактерий.
Также было обнаружено, что для препарата VI было меньше вариабельности между субъектами по концентрациям амоксициллина в плазме, чем для препарата VII. Эти препараты были одинаковыми, за исключением того, что препарат VI содержит также ксантановую камедь (2%) в слое с медленным освобождением.
Фармакокинетический профиль для концентрации амоксициллина в плазме представлен на фиг. 4 (на которой А представляет препарат VI, В представляет препарат VII, Ό представляет препарат VIII).
Фармакокинетический профиль для клавуланатного компонента был по существу такой же, как для двухслойных таблеток, так и таблеток с немедленным освобождением, показывая, что его биодоступность не ухудшалась при включении в слой с немедленным освобождением двухслойной таблетки.
Данное изобретение распространяется также на препараты, которые являются биоэквивалентом таблеткам препаратов VI и VII в отношении как скорости, так и степени всасывания, например, как определено и8 Еоой апй Эгид АйттЫгаПоп (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств) и обсуждается в так называемой «Оранжевой книге» («Огапде Воок») (Арргсдей Эгид Ргойис1§ \νί!1ι Тйегареийс
Ес.|ика1епсе Еνа1иаΐ^οη8, и8 Эер! о Г Неа1!й апй Нитап 8ег\зсе5, 19!й ейп, 1999).
Данные для справки
Существующие таблетки аугментина 875/125 мг имеют значение Смах, равное 11,6±2,8 мкг/мл (РйуДаапк Эекк КеГегепсе, Мей1са1 Есопоткк Со, 52 ейШоп, 1998, 2802). Время, когда концентрации превышают МПК, составляло примерно 40% от 12 часового интервала между введением доз по отношению к МПК, равной 2 мкг/мл, и примерно 30% в отношении МПК, равной 4 мкг/мл (данные 8тИйК1те Веесйат).
Claims (35)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лекарственная форма с модифицированным освобождением, содержащая амоксициллин и клавуланат калия в отношении от 14:1 до 20:1 и предназначенная для доставки дозы с общим количеством амоксициллина в диапазоне от 1400 до 2600 мг и соответствующего количества клавуланата калия, в которой весь клавуланат калия и первая часть амоксициллина переработаны с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые дают возможность немедленного освобождения клавуланата калия и первой части амоксициллина, для формирования фазы с немедленным освобождением и, кроме того, содержащая вторую часть амоксициллина, переработанную с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые дают возможность медленного освобождения второй части амоксициллина для образования фазы с медленным освобождением и в которой содержание амоксициллина в фазе с немедленным освобождением к содержанию в фазе с медленным освобождением представляет собой отношение от 3:1 до 1:3.
- 2. Лекарственная форма по п.1, в которой отношение амоксициллина и клавуланата калия составляет 16:1.
- 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, которая имеет двухфазный характер в отношении амоксициллина.
- 4. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, которая имеет значение ППК, которое составляет по меньшей мере 80% от значения для соответствующей дозы амоксициллина, принятой в виде обычной(ых) (с немедленным освобождением) таблетки(ок) в течение того же периода приема дозы.
- 5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, в которой соотношение амоксициллина в фазах с немедленным и медленным освобождением составляет от 3:1 до 2:3.
- 6. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, содержащая единицу дозировки в интервале от 700 до 1300 мг или от 1400 до 2600 мг амоксициллина и соответствующее количество клавуланата калия.
- 7. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой единица дозировки составляет1000 или 875 мг±5% амоксициллина и 62,5 мг±5% клавуланата калия; или 2000 или 1750 мг±5% амоксициллина и 125 мг±5% клавуланата калия в заданном отношении, равном примерно 16:1 или 14:1 соответственно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
- 8. Лекарственная форма по любому из пп.1-7, которая является таблеточной лекарственной формой.
- 9. Лекарственная форма по п.8, содержащая 1000 мг ± 5% амоксициллина и 62,5 мг±5% клавуланата калия в заданном отношении, равном 16:1, в которой фаза с немедленным освобождением содержит примерно 563 мг±5% амоксициллина и примерно 62,5 мг±5% клавуланата калия, а фаза с медленным освобождением содержит примерно 438 мг±5% амоксициллина.
- 10. Лекарственная форма по любому из пп.1-9, в которой амоксициллин в фазе с медленным освобождением состоит, по существу, из кристаллической натриевой соли амоксициллина.
- 11. Лекарственная форма по любому из пп.1-10, которая является слоеной таблеткой и в которой фазы с немедленным и медленным освобождением представлены в виде отдельных слоев в слоеной таблетке.
- 12. Слоеная таблетка по п.11, в которой слой с медленным освобождением содержит наполнитель, замедляющий освобождение, который выбран из чувствительных к рН полимеров; замедляющего освобождение полимера, который имеет высокую степень набухания при контакте с водой или водными средами; полимерного материала, который образует гель при контакте с водой или водными средами; и полимерного материала, который обладает свойствами как набухания, так и гелеобразования при контакте с водой или водными средами, или их смесей.
- 13. Слоеная таблетка по п.12, в которой замедляющий освобождение гелеобразующий полимер выбран из метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы, низкомолекулярных поливинилспиртов, полиоксиэтиленгликолей и неструктурированного поливинилпирролидона или ксантановой камеди.
- 14. Слоеная таблетка по п.12 или 13, в которой замедляющим освобождение наполнителем является ксантановая камедь.
- 15. Слоеная таблетка по п.14, в которой ксантановая камедь присутствует в количестве от 1 до 25 вес.% от веса слоя.
- 16. Слоеная таблетка по любому из пп.1115, в которой слой с медленным освобождением содержит от 70 до 80% амоксициллина, от 1 до 25% ксантановой камеди, от 10 до 20% наполнителей/вспомогательных веществ для прессования и обычные количества улучшающих скольжение веществ.
- 17. Слоеная таблетка по п.11, в которой фаза с медленным освобождением содержит натриевую соль амоксициллина и в которой слой с медленным выделением содержит замедляющий освобождение наполнитель, который является фармацевтически приемлемой органической кислотой, присутствующей в молярном отношении от 100:1 до 1:10 (соли амоксициллина к органической кислоте).
- 18. Слоеная таблетка по п.17, в которой фармацевтически приемлемая кислота является лимонной кислотой, присутствующей в молярном отношении, равном примерно от 50:1 до 1:5.
- 19. Слоеная таблетка по п.17, в которой фармацевтически приемлемая органическая кислота представлена в молярном отношении от 20:1 до 1:5.
- 20. Слоеная таблетка по п.17, в которой фармацевтически приемлемая органическая кислота представлена в молярном отношении от 20:1 до 1:2.
- 21. Слоеная таблетка по любому из пп.1720, в которой фармацевтически приемлемая кислота представляет собой лимонную кислоту.
- 22. Слоеная таблетка по п.17, в которой лимонная кислота представлена в молярном отношении от 2:1 до 1:1,2.
- 23. Слоеная таблетка по любому из пп.1722, дополнительно содержащая замедляющий освобождение гелеобразующий полимер.
- 24. Слоеная таблетка по п.23, в которой замедляющий освобождение гелеобразующий полимер является ксантановой камедью.
- 25. Слоеная таблетка по п.24, в которой ксантановая камедь присутствует в количестве от 0,5 до 8 вес.% от слоя с медленным освобождением.
- 26. Лекарственная форма в виде слоеной таблетки по любому из пп.17-25, содержащая от 700 до 1250 мг амоксициллина и пропорциональное количество клавуланата калия в заданном отношении, равном примерно 16:1 или 14:1 соответственно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
- 27. Слоеная таблетка по п.26, которая содержит 1000 мг ± 5% амоксициллина и 62,5 мг ± 5% клавуланата калия и которая содержит в слое с медленным освобождением примерно 438 мг ± 5% кристаллической натриевой соли амоксициллина, примерно 78 мг ± 10% лимонной кислоты и, необязательно, примерно 2 вес.% ксантановой камеди.
- 28. Лекарственная форма с модифицированным освобождением по п.1, в которой фаза с немедленным освобождением формируется из гранул с немедленным освобождением, содержащих амоксициллин и клавуланат калия, или гранул с немедленным освобождением, содер37 жащих амоксициллин и клавуланат калия, и, кроме того, гранул с немедленным освобождением, содержащих амоксициллин, а фаза с медленным освобождением формируется из гранул с медленным освобождением, содержащих амоксициллин.
- 29. Лекарственная форма с модифицированным освобождением по п.28, которая является пакетиком с одноразовой дозой, капсулой, монолитной таблеткой, диспергируемой таблеткой или жевательной таблеткой, которая может быть шипучей и/или диспергируемой.
- 30. Лекарственная форма с модифицированным освобождением по любому из пп.1-29, содержащая 1000 мг ± 5% амоксициллина и 62,5 мг ± 5% клавуланата калия в заданном отношении примерно 16:1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
- 31. Лекарственная форма по любому из пп.1-30, имеющая ППК, Смах и 1мах, в основном соответствующие фиг. 4 (препараты VI или VII).
- 32. Применение амоксициллина и клавуланата калия для производства лекарственного средства по п.1 для лечения бактериальных инфекций у людей, с интервалами между введением доз, равными примерно 12 ч.
- 33. Применение по п.32, при котором введение обеспечивает среднюю концентрацию амоксициллина в плазме, равную 4 мкг/мл, в течение по меньшей мере 4,4 ч и среднюю максимальную концентрацию амоксициллина в плазме (Смах), равную по меньшей мере 12 мкг/мл.
- 34. Применение по п.32 или 33, при котором введение обеспечивает среднюю концентрацию амоксициллина в плазме, равную 4 мкг/мл, в течение по меньшей мере 4,8 ч и среднюю максимальную концентрацию амоксициллина в плазме (Смах), равную по меньшей мере 16 мкг/мл.
- 35. Применение по любому из пп.32-34, при котором инфекция вызвана микроорганизмами 8.рпеишотае (включая лекарственноустойчивые и пенициллиноустойчивые З.рпеишошае), Н.шйиеп/ае и/или М.са1атгйа11к.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12907499P | 1999-04-13 | 1999-04-13 | |
| US15072799P | 1999-08-25 | 1999-08-25 | |
| US15981399P | 1999-10-15 | 1999-10-15 | |
| PCT/IB2000/000992 WO2000061116A2 (en) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Pharmaceutical formulation comprising amoxycillin and clavulanate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200101075A1 EA200101075A1 (ru) | 2002-04-25 |
| EA004310B1 true EA004310B1 (ru) | 2004-02-26 |
Family
ID=27383840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200101075A EA004310B1 (ru) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Новый способ лечения |
Country Status (45)
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9407386D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| NZ318282A (en) | 1995-09-07 | 2000-01-28 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulation containing amoxycillin and clavulanate in a weight ratio of 12:1 and 20:1 |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| EP1330236A2 (en) | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US20030035839A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-02-20 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration |
| CN1268338C (zh) | 2001-07-06 | 2006-08-09 | 恩德制药公司 | 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的口服给药 |
| GB0117618D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage form |
| US6863901B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
| US6827946B2 (en) | 2001-12-05 | 2004-12-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines |
| ATE419840T1 (de) | 2002-04-09 | 2009-01-15 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
| JP2005528383A (ja) * | 2002-04-10 | 2005-09-22 | ミラー，フレッド，エイチ． | 多重相・複数コンパートメントカプセルシステム |
| US20050042289A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. | Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1541129A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-15 | Cimex AG | Pharmaceutical effervescent formulation comprising amoxycillin and clavulanic acid |
| WO2005079752A2 (en) * | 2004-02-11 | 2005-09-01 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| WO2005099672A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate |
| EP1880716A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-23 | Sandoz AG | Kit of parts comprising an acid labile and an acid resistant pharmaceutically active ingredient |
| AU2006349402A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
| TR200909787A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar. |
| TR201000687A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar |
| TR201000688A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar. |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
| AU2016246583B2 (en) * | 2015-04-07 | 2020-06-25 | Church & Dwight Co., Inc. | Multicomponent gummy compositions with soft core |
| CN109394718B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-04-27 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种阿莫西林分散片及其制备方法 |
| CN110051637A (zh) * | 2019-05-21 | 2019-07-26 | 葵花药业集团北京药物研究院有限公司 | 阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008905B1 (en) * | 1978-09-06 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives |
| IL58461A0 (en) * | 1978-10-27 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | Intramammary compositions comprising a clavulanic acid salt |
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| GB9007945D0 (en) * | 1990-04-07 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| EP1034784A3 (en) * | 1993-01-22 | 2001-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations containing clavulanic acid and an antibacterial agent |
| GB9311030D0 (en) * | 1993-05-28 | 1993-07-14 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| IL109770A0 (en) * | 1993-05-29 | 1994-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby |
| GB9402203D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9407386D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| ITMI941169A1 (it) * | 1994-06-06 | 1995-12-06 | Smithkline Beecham Farma | Formulazioni farmaceutiche |
| GB9416600D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9416599D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| NZ318282A (en) * | 1995-09-07 | 2000-01-28 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulation containing amoxycillin and clavulanate in a weight ratio of 12:1 and 20:1 |
| GB9616536D0 (en) * | 1996-08-06 | 1996-09-25 | Quadrant Holdings Cambridge | Co-amoxiclav dosage form |
| TR199901961T2 (xx) * | 1997-02-14 | 1999-11-22 | Smith Kline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Amoksosilin ve klav�lanat i�eren ispen�iyariler. |
| CA2283467A1 (en) * | 1997-03-11 | 1998-09-17 | Almag Al | Process and apparatus for coating metals |
| SE9700885D0 (sv) * | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| WO1998042311A1 (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition |
| JP3746901B2 (ja) * | 1997-10-15 | 2006-02-22 | ユニ・チャーム株式会社 | 開閉自在容器 |
| GB9815532D0 (en) * | 1998-07-17 | 1998-09-16 | Lek Pharmaceutical & Cvhemical | Pharmaceutical suspension formulation |
| GB9818927D0 (en) * | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| US6225304B1 (en) * | 1999-02-17 | 2001-05-01 | Pharmaceutical Solutions, Inc. | Soluble forms of amoxicillin and treatment of animals |
-
2000
- 2000-04-11 PT PT102450A patent/PT102450B/pt active IP Right Grant
- 2000-04-11 IT IT2000MI000788A patent/ITMI20000788A1/it unknown
- 2000-04-11 WO PCT/IB2000/000992 patent/WO2000061116A2/en active Application Filing
- 2000-04-11 DE DE20006626U patent/DE20006626U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 DK DK00303033T patent/DK1044680T3/da active
- 2000-04-11 ES ES00303033T patent/ES2202004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 MX MXPA01010377A patent/MXPA01010377A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 DE DE10017883A patent/DE10017883A1/de not_active Withdrawn
- 2000-04-11 BE BE00/0256A patent/BE1012733A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 MY MYPI20001509A patent/MY119953A/en unknown
- 2000-04-11 AR ARP000101657A patent/AR031068A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 BG BG104329A patent/BG65006B1/bg unknown
- 2000-04-11 NL NL1014915A patent/NL1014915C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078927A patent/EP1270005A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 CO CO00026419A patent/CO5170471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 NO NO20001870A patent/NO329694B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 SE SE0001330A patent/SE0001330L/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 PT PT00303033T patent/PT1044680E/pt unknown
- 2000-04-11 HU HU0001471A patent/HU229097B1/hu unknown
- 2000-04-11 EA EA200101075A patent/EA004310B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 TR TR2001/02963T patent/TR200102963T2/xx unknown
- 2000-04-11 SI SI200000097A patent/SI20304A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 DE DE60003255T patent/DE60003255T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 GB GB0008923A patent/GB2351661B/en not_active Revoked
- 2000-04-11 AP APAP/P/2001/002284A patent/AP1806A/en active
- 2000-04-11 FI FI20000164U patent/FI4823U1/fi active
- 2000-04-11 EP EP00303033A patent/EP1044680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 AT AT0027900U patent/AT4327U1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CZ CZ20001311A patent/CZ298801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AT AT00303033T patent/ATE242629T1/de active
- 2000-04-11 PL PL339591A patent/PL197448B1/pl unknown
- 2000-04-11 TW TW089106937A patent/TWI235067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 IE IE20000271A patent/IE20000271A1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078926A patent/EP1269996A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 DK DK200000133U patent/DK200000133U3/da not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 RO ROA200000399A patent/RO120817B1/ro unknown
- 2000-04-11 CN CNB008086737A patent/CN100382782C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 DZ DZ003150A patent/DZ3150A1/xx active
- 2000-04-11 KR KR1020017012988A patent/KR100634937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AU AU57020/00A patent/AU767177B2/en not_active Expired
- 2000-04-11 ES ES200000935A patent/ES2190692B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2000-04-11 EP EP02078928A patent/EP1269997A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 SI SI200030183T patent/SI1044680T1/xx unknown
- 2000-04-11 BR BRPI0009719A patent/BRPI0009719B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 FR FR0004631A patent/FR2792198A1/fr active Pending
- 2000-04-11 FI FI20000863A patent/FI20000863A/fi unknown
- 2000-04-11 OA OA1200100257A patent/OA11926A/en unknown
- 2000-04-11 CA CA002366304A patent/CA2366304C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 IL IL14558000A patent/IL145580A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 NL NL1014914A patent/NL1014914C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 NZ NZ514575A patent/NZ514575A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 DK DK200000602A patent/DK200000602A/da not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 JP JP2000610449A patent/JP4880125B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 BE BE2000/0255A patent/BE1013309A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 GR GR20000100122A patent/GR1003560B/el unknown
- 2000-04-11 SK SK534-2000A patent/SK285140B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PE PE2000000332A patent/PE20010053A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-21 HK HK01102048A patent/HK1032741A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 IL IL145580A patent/IL145580A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 MA MA26356A patent/MA25352A1/fr unknown
-
2011
- 2011-07-22 JP JP2011161132A patent/JP2011256180A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004310B1 (ru) | Новый способ лечения | |
| US6294199B1 (en) | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin | |
| US20070104784A1 (en) | Compositions and methods of treatment comprising amoxicillin and potassium clavulante with xanthan | |
| US20030224049A1 (en) | Novel formulation | |
| US20020128251A1 (en) | Novel formulation | |
| US6746692B2 (en) | Modified release pharmaceutical formulation comprising amoxycillin | |
| ZA200108321B (en) | Novel method of treatment. | |
| GB2365337A (en) | Amoxycillin and potassium clavulanate high dosage regimen | |
| UA71609C2 (en) | Dosage form with delayed release and method for treating bacterial infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): RU |