EA003736B1

EA003736B1 - Лекарственная форма для перорального введения, содержащая бета-лактамный антибиотик

Info

Publication number: EA003736B1
Application number: EA199900205A
Authority: EA
Inventors: Робертус Корнелис Ван Каутрик; Геррит Ян Сейбрандс
Original assignee: Яманучи Юроп Б.В.
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 2003-08-28
Also published as: EA199700093A1; MX9706062A; HUP9801677A2; EA199900205A1; EP0801559A1; PL321567A1; DE69620866D1; BG101822A; CN1125636C; ZA961018B; CN1173816A; EA000361B1; HU227938B1; BR9607189A; AU4789696A; NO973646L; DE69620866T2; CZ293718B6; EP0801559B1; NO319993B1

Abstract

Предложен гранулят, содержащий ≥96 мас.% водорастворимого бета-лактамного антибиотика. Описана лекарственная форма, содержащая указанный гранулят, производное целлюлозы и разрыхлитель, которая быстро диспергируется при помещении в водную среду, а также раскрыт способ приготовления указанной лекарственной формы.

Description

Данное изобретение относится к быстрораспадающейся лекарственной форме для перорального введения, содержащей водорастворимый бета-лактамный антибиотик, и ее приготовлению.

Бета-лактамные антибиотики широко применяются в лечении всех видов бактериальных инфекций. Показано, что представители различных групп указанных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины и т.д.) активны при пероральном введении. Несмотря на то, что были получены безводная форма, гидраты, сольваты, соли и эфиры бета-лактамных антибиотиков, между разными формами данных антибиотиков были отмечены существенные различия в стабильности. По этой причине флюклоксациллин имеется в продаже только в виде натриевой соли, наиболее предпочтительной формой ампициллина является его безводная форма, а применяющейся в настоящее время формой амоксициллина является тригидрат. С другой стороны, оказалось, что другие бета-лактамные антибиотики стабильны более чем в одной форме: например, феноксиметилпенициллин имеется в продаже в виде свободной кислоты, различных солей (кальциевой, натриевой, калиевой) и эфира. Однако при пероральном введении только калиевая соль показала наилучшую биодоступность. Таким образом, специалист, которому нужно приготовить фармацевтическую лекарственную форму, содержащую бета-лактамный антибиотик, не всегда имеет в своем распоряжении ту химическую форму, которую он предпочел бы с точки зрения растворимости и органолептических свойств.

Обычно в тех случаях, когда желательно быстрое начало действия лекарственного средства из твердой лекарственной формы, такой как таблетка, состав и способ изготовления подобных таблеток тщательно подбираются таким образом, чтобы обеспечить быстрый распад таблетки и растворение лекарственного средства при помещении в водную среду. Известны (ЕР-В-0200281) быстрораспадающиеся таблетки, содержащие амфотерный беталактамный антибиотик, 24-70 мас.% первого разрыхлителя, которым может являться микрокристаллическая целлюлоза, и второй разрыхлитель. Таблетки изготавливают посредством получения влажного гранулята, содержащего соединениеантибиотик, без использования существенных количеств связующего агента для влажной грануляции, смешивания гранулята с разрыхлителями и другими наполнителями и прессования таблетируемой смеси. Известен (ЕР-В-0330284) способ приготовления фармацевтического гранулята путем гранулирования лекарственного средства, растворимость которого в воде не превышает 10 мас.%, и 20-100 мас.% микрокристаллической целлюлозы с водой без использования существенных количеств связующего агента для влажной грануляции. Из гранулята, полученного таким образом, могут быть приготовлены быстрораспадающиеся таблетки, содержащие, например, феноксиметилпенициллин (в виде кислоты). Известны (ЭЕ-Л-2551249) таблетки, содержащие водорастворимый беталактамный антибиотик, феноксиметилпенициллина калиевую соль. Хотя изобретатели и заявляют, что они решили проблему изготовления быстрораспадающихся таблеток, содержащих большое количество водорастворимого лекарственного средства, путем применения двух различных гранулятов (один из которых содержит феноксиметилпенициллина калиевую соль и разрыхлитель, а другой только разрыхлитель), однако таблетки распадаются в воде и искусственном желудочном соке только через несколько минут. Известны (ΌΕ-Ά-2551249, пример 2) таблетки, содержащие 93 мас.% феноксиметилпенициллина калиевой соли и 3,5 мас.% кукурузного крахмала. Утверждается, что таблетки распадаются в воде и искусственном желудочном соке не более чем через 5-6 мин. Известны (№-Л6911804) шипучие таблетки, содержащие водорастворимый бета-лактамный антибиотик. Хотя таблетки подобного типа и должны растворяться в воде в течение нескольких минут, они не пригодны для перорального введения без предварительного растворения в воде. Известны также (ЕК.-Л2320731) быстрораспадающиеся капсулы, содержащие пригодный для перорального введения пенициллин или цефалоспорин, включая их соли и гидраты, и 1-8 мас.% поперечно-сшитого поливинилпирролидона. Время распадаемости подобных капсул, содержащих амоксициллина тригидрат и ампициллина тригидрат, составляло, в соответствии с единственными приведенными примерами, от 2 до 3,5 мин. Наилучшие результаты были получены при использовании амоксициллина тригидрата в качестве антибиотика и 3 мас.% внутригранулярного поперечно-сшитого поливинилпирролидона.

Другая проблема, связанная с содержащими бета-лактамные антибиотики лекарственными формами для перорального введения, обусловлена вкусом этих соединений. Оказалось, что очень трудно замаскировать неприятный вкус (кислый, соленый или горький) антибиотиков для создания приемлемой для пациентов, в особенности для детей, лекарственной формы. Зачастую приходится использовать большие количества сахаров или подобных полигидроксисоединений, подсластителей и корригентов.

Хотя водорастворимые бета-лактамные антибиотики применяются для лечения инфекций уже в течение многих десятилетий, все еще существует потребность в фармацевтически приемлемых быстрораспадающихся лекарственных формах для перорального введения, в особенности в таблетках, которые можно было бы проглотить целиком или принять в виде суспензии, полученной после диспергирования лекарственной формы в воде. В то же время подобные лекарственные формы должны иметь приемлемый вкус и/или послевкусие, по возможности достигаемые без использования существенных коли честв сахаров и содержащих натрий подсластителей.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен гранулят, содержащий >96 мас.% активного при пероральном введении бета-лактамного антибиотика, имеющего растворимость в воде 1:<10.

В частности, предложен указанный выше гранулят, содержащий до 0,5 мас.%, предпочтительно до 0,1 мас.%, связующего агента для влажной грануляции, или <4 мас.%, предпочтительно до 0,5 мас.%, пленкообразующего агента, указано процентное содержание в грануляте.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена лекарственная форма для перорального введения, содержащая указанный выше гранулят, микрокристаллическую целлюлозу, микротонкую целлюлозу или их смесь и разрыхлитель.

В частности, предложена лекарственная форма, в которой антибиотик представляет собой пенициллин или цефалоспорин. Предпочтительной является лекарственная форма, в которой указанный пенициллин представляет собой фенетициллин, феноксиметилпенициллин или флюклоксациллин.

В частности, данное изобретение относится к указанной выше лекарственной форме, содержащей 85 мас.% антибиотика и микрокристаллической целлюлозы, микротонкой целлюлозы и их смеси, указано процентное содержание в лекарственной форме.

В частности, данное изобретение относится к указанной выше лекарственной форме, содержащей 6-15 мас.%, предпочтительно 8 мас.%, одного или более чем одного разрыхлителя, указано процентное содержание в лекарственной форме.

В частности, данное изобретение относится к указанной выше лекарственной форме, в которой разрыхлитель представляет собой поперечно-сшитый поливинилпирролидон.

Кроме того, данное изобретение относится к указанной выше лекарственной форме, дополнительно содержащей в качестве подсластителей смесь сахарина и аспартама в соотношении 1:6-7.

Данное изобретение также относится к указанной выше лекарственной форме, дополнительно содержащей микроинкапсулированный мятный корригент.

Предпочтительной является указанная выше лекарственная форма, представляющая собой таблетку.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ приготовления лекарственной формы для перорального введения, содержащей активный при пероральном введении бета-лактамный антибиотик, имеющий растворимость в воде 1:<10, включающий стадии, на которых

а) указанный выше гранулят смешивают с микрокристаллической целлюлозой, микротонкой целлюлозой или их смесью, одним или более чем одним разрыхлителем и, возможно, одним или более чем одним подсластителем, корригентом и другим эксципиентом;

б) смесь, полученную на этапе (а), прессуют или заполняют ею капсулу или пакетик.

Для приготовления гранулята, содержащего водорастворимый бета-лактамный антибиотик, компоненты гранулята смачивают, по существу, водной жидкостью без использования существенных количеств связующего агента для влажной грануляции (0-0,5 мас.%) и в дальнейшем просеивают сухие и влажные гранулы через сито с диаметром ячеек, равным, по меньшей мере, 0,71 мм.

Для использования в быстрораспадающихся при помещении в водную среду лекарственных формах для перорального введения гранулы удобным образом смешивают с производным целлюлозы, представляющим собой микрокристаллическую целлюлозу, микротонкую целлюлозу или их смесь, а также с одним или более чем одним разрыхлителем. Вкус указанных лекарственных форм для перорального введения улучшают путем использования комбинации подсластителей и корригентов.

Абсорбируемые из желудочно-кишечного тракта после перорального введения водорастворимые бета-лактамные антибиотики принадлежат к группам пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов, монобактамов и цефамицинов. Обычно указанные антибиотики растворяются в воде только в форме соли, однако имеются некоторые исключения. Особенно полезными в этом отношении солями являются соли щелочных металлов и соли, полученные присоединением кислот. Если в молекуле антибиотика содержится более одной группы, пригодной для образования соли, то могут использоваться как моно- так и ди-соли. Наиболее предпочтительными из солей щелочных металлов являются соли калия и натрия. Наиболее предпочтительными из солей, полученных присоединением кислот, являются соли соляной кислоты. Конкретными примерами водорастворимых бета-лактамных антибиотиков, активных при пероральном введении, являются бакампициллина гидрохлорид, карбенициллина натриевая соль, кариндациллина натриевая соль, циклациллин, клометоциллина калиевая соль, клоксациллина натриевая соль, диклоксациллина натриевая соль, флюклоксациллина натриевая соль, гетациллина калиевая соль, нафциллина натриевая соль, оксациллина натриевая соль, фенетициллина калиевая соль, феноксиметилпенициллина калиевая соль, феноксиметилпенициллина натриевая соль, пивампициллина гидрохлорид, пивмециллина гидрохлорид, пропициллина калиевая соль и талампициллина гидрохлорид. Предпочтительными водорастворимыми солями β-лактамных антибиотиков являются фенетициллина калиевая соль, феноксиметилпенициллина калиевая и натриевая соли и флюклоксациллина натриевая соль.

Согласно (Майшба1е, 111е Ех1га РЬагтасорое1а, 28-111 ебШои, 1982), водорастворимым считается вещество, растворимое в воде в соотношении от 1:10 до 1:30. Совершенно очевидно, что к числу водорастворимых бета-лактамных антибиотиков относятся легко растворимые в воде (в соотношении от 1:1 до 1:10) и хорошо растворимые в воде (в соотношении 1:<1) антибиотики.

Гранулят может, по существу, состоять из бета-лактамного антибиотика или может содержать бета-лактамный антибиотик в смеси с обычно используемыми эксципиентами, такими как производное целлюлозы, представляющее собой микрокристаллическую целлюлозу, микротонкую целлюлозу или их смесь, или внутригранулярный разрыхлитель. Предпочтительно, чтобы содержание в грануляте антибиотика составляло >96 мас.%. Использования больших количеств эксципиентов следует в особенности избегать в тех случаях, когда необходимо включение высоких доз антибиотиков в пероральные лекарственные формы, предназначенные для проглатывания.

Гранулят готовят при комнатной температуре способом влажного гранулирования, используя, по существу, водную жидкость в качестве гранулирующей жидкости, но не прибегая, однако, к использованию существенных количеств связующего агента для влажной грануляции. Гранулирующая жидкость может содержать до 10 мас.% этанола, однако, предпочтительно, чтобы она состояла только из воды, в которой может быть растворено до 0,5 мас.%, а предпочтительно 0,1 мас.%, связующего агента для влажной грануляции. Приемлемыми связующими агентами для влажной грануляции являются водорастворимые целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, крахмалы (растворимые и прежелатинизированные) и поливинилпирролидон, хотя возможно также использование естественных связывающих веществ, таких, например, как гуммиарабик или кукурузный крахмал, или сахаров и полигидроксисоединений.

Количество используемой гранулирующей жидкости может составлять 20-35 мас.%, предпочтительно 12,5-20 мас.%. Наиболее предпочтительным является использование в количестве 15 мас.%, причем проценты вычисляются от массы антибиотика. Гранулят может быть приготовлен способом, при котором, по существу, водный раствор, содержащий 0-0,5 мас.% связующего агента для влажного гранулирования, постепенно добавляют к бета-лактамному антибиотику и, возможно, эксципиентам, затем получившуюся массу перемешивают в течение 1525 (предпочтительно 20) мин, после чего полученную таким образом влажную массу просеи вают через сито с диаметром ячеек 2,0 мм. После высушивания гранул в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха от 30 до 60°С (предпочтительно 45°С), их повторно просеивают, однако, на этот раз через сито с диаметром ячеек, по меньшей мере, 0,71 мм, а предпочтительно от 1,00 до 1,50 мм. Другим способом является дробление гранул, например в молотковой мельнице. В случае, если гранулят предназначен для изготовления таблеток, распределение размеров частиц как гранулята, так и антибиотика должно соответствовать специальным требованиям. Приемлемым распределением является, например, нижеследующее:

мм	%
>1,400	0,3
1,000-1,400	28,2
0,710-1,000	23,8
0,500-0,710	20,2
0,355-0,500	12,7
0,250-0,355	7,6
0,180-0,250	3,6
0,125-0,180	2,3
0,090-0,125	0,8

Приемлемыми для изготовления гранулята аппаратами являются как планетарный миксер, так и гранулятор с псевдоожиженным слоем и высокоскоростной рассекающий миксер. Отмечено, что оптимальное время перемешивания зависит от используемого аппарата, скорости перемешивания и размера частиц в гранулируемом порошке. Существенное снижение времени перемешивания может быть достигнуто при использовании высокоскоростного миксера.

Полученный гранулят обладает удовлетворительными свойствами текучести. Исследования растворимости выявили быстрое растворение лекарственного средства как в искусственном желудочном соке, так и в воде. Другим преимуществом является возможность избежать применения в качестве гранулирующей жидкости органического растворителя, которому присущи опасные, в том числе с экологической точки зрения, свойства. Кроме того, отмечено, что вкус гранул может быть относительно легко улучшен путем добавления подсластителей и корригентов. Групповое тестирование, проведенное на добровольцах, показало, что маскировка вкуса водорастворимого беталактамного антибиотика, такого как феноксиметилпенициллина калиевая соль, в гранулированной форме, представляет не большую проблему, чем маскировка вкуса гранулятов, содержащих малорастворимую форму того же антибиотика (феноксиметилпенициллина). Преимуществом является то, что гранулят, содержащий в качестве большей своей части водорастворимое лекарственное средство, может быть получен способом влажной грануляции с использованием, по существу, водной жидкости в качестве гранулирующей жидкости, поскольку обычно в качестве гранули003736 рующей жидкости используется жидкость, в которой гранулируемые порошки лишь слабо растворимы. Несмотря на то, что растворимость соединения в гранулирующей жидкости высока, и контактирующий с гранулирующей жидкостью порошок будет, таким образом, в ней растворяться, оказалось возможным достичь равномерного распределения жидкости в порошке. Чрезмерное смачивание гранулируемых порошков может быть предотвращено также, как и образование очень жестких, нитеобразных гранул после влажного просеивания и сушки, неприемлемых для прессования в таблетки. Еще одним преимуществом является спокойное протекание влажного просеивания, поскольку не происходит постепенного засорения ячеек сита.

Для получения быстрораспадающихся лекарственных форм для перорального введения водорастворимый бета-лактамный антибиотик в гранулированной форме смешивают с производным целлюлозы, представляющим собой микрокристаллическую целлюлозу, микротонкую целлюлозу или их смесь, с одним или несколькими разрыхлителями, и, возможно, подсластителями, корригентами и отдушками, смазывающими веществами, антиприлипателями и улучшающими текучесть веществами и так далее.

Общее процентное содержание антибиотика и производного целлюлозы составляет около 85 мас.%, процент вычисляется от конечной лекарственной формы. Хотя соотношение антибиотика и производного целлюлозы и может варьироваться, предпочтительным является соотношение примерно 1:1.

Средний размер частиц производного целлюлозы может составлять от 50 до 250 мкм, однако предпочтительно использовать производное со средним размером частиц 100 мкм, например микрокристаллическую целлюлозу типа Άνίοβΐ® РН 102. В случае, если преследуется цель уменьшения толщины прессованной лекарственной формы, производное целлюлозы может быть частично заменено на фосфат кальция, который имеется в продаже под торговым наименованием Ешсошртекк®. Однако отмечено увеличение времени распадаемости подобных прессованных лекарственных форм.

Предпочтительным способом определения времени распадаемости твердых лекарственных форм для перорального введения по изобретению является использование аппарата для определения времени распадаемости, управлямого без помощи дисков, например согласно (Еигореап ог Βπΐίδΐι Рйатшасорое1а (ЕК^ЕКЛ)). Максимальное время распадаемости лекарственных форм по изобретению составляет 2 мин, однако предпочтительно время распадаемости меньше одной минуты. Также возможно, особенно для препаратов в форме порошка в пакетике, определение времени диспергирования в мензурке. Более того, растворимые таблетки также должны соответствовать требованиям (Еигореап ог

Βπΐίδΐι Рйатшасорое1а), предъявляемым к подобным таблеткам.

Полезными разрыхлителями являются, среди прочих, суперразрыхлители, включающие в себя модифицированные крахмалы, кроскармелозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натриевую соль поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, ионообменную смолу, такую как ЛшЬетШе® 1КР 88 и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. Указанные разрыхлители могут успешно использоваться в лекарственных формах по одному или в комбинации с целью обеспечения быстрой дисперсии последних при помещении в водную среду.

Обычно используемая концентрация разрыхлителя или смеси разрыхлителей в процентах от массы лекарственной формы составляет от 6 до 15%. Однако предпочтительна концентрация 8 мас.%.

Используемая в лекарственных формах гранулированная форма водорастворимого беталактамного антибиотика может быть получена вышеописанным способом. Однако, в случае использования очень горьких соединений, может быть полезно добавить пленочное покрытие к гранулам, содержащим водорастворимый бета-лактамный антибиотик. Это может быть осуществлено после приготовления гранулята вышеописанным способом, но также возможно и во время процесса гранулирования. Пленкообразующими полимерами являются, например производные целлюлозы и полимеры на основе акриловой кислоты. Вследствие характеристик растворимости последних вышеупомянутых имеющихся в продаже пленкообразующих агентов, использование водной жидкости в качестве растворителя обычно оказывается невозможным. Обнадеживающие результаты были получены при приготовлении гранулятов способом влажного гранулирования с использованием спиртового раствора пленкообразующих полиакрилатов, таких как Еибтадй® Е100. При применении водной дисперсии пленкообразующих полиакрилатов, таких как Еибгадй® Е30Э и Еибгадй® ΚΕ30Ό, процессы гранулирования и покрытия пленкой могут быть совмещены. Концентрация пленкообразующего агента в лекарственной форме может составлять до 4 мас.%. Грануляты могут быть приготовлены с использованием водных растворов, содержащих до 4 мас.%, но предпочтительно до 0,5 мас.%, пленкообразующих производных целлюлозы, таких как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. Беталактамный антибиотик в гранулированной форме, полученный в соответствии с любым из вышеописанных способов, должен обладать теми же характеристиками в отношении размера частиц и текучести, как и грануляты, приготовленные способом, использующим водный раствор, не содержащий существенных количеств связующего агента для влажной грануляции.

Лекарственные формы по данному изобретению являются весьма гибкими, так как они могут быть использованы для приготовления быстрораспадающихся и/или диспергирующих капсул, таблеток, препаратов в пакетиках и так далее. Биодоступность антибиотика из лекарственной формы одинакова как при предварительном растворении в воде перед введением, так и при проглатывании лекарственной формы как таковой. Как уже отмечалось, вкус беталактамных антибиотиков может быть относительно легко замаскирован путем тщательного подбора подсластителей и корригентов. Применения сахаров или полигидроксисоединений более не требуется.

Хотя вышеизложенное изобретение было описано с некоторой степенью детализации с помощью примеров и пояснений с целью достижения ясности и наилучшего понимания, специалисту должно быть с очевидностью понятно в свете изложенного в данном изобретении, что некоторые изменения и модификации оного могут быть произведены без отклонения от сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.

Дальнейшей иллюстрацией изобретения являются нижеследующие примеры.

Примеры

Пример 1. Приготовление гранулята, состоящего из феноксиметилпенициллина калиевой соли.

800 г Феноксиметилпенициллина калиевой соли гранулировали при комнатной температуре со 120 мл воды в течение примерно 25 мин, используя планетарный миксер (ΗΘΒΆΚΤ). Затем влажную массу просеивали через сито с диаметром ячеек 2,0 мм. В последующем гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем (КЕТ8СН) в течение 35 мин при температуре входящего воздуха 45°С. Затем сухой продукт просеивали через колебательный гранулятор (ΡΚΕ^ΙΤΤ), оборудованный ситом с диаметром ячеек 1,25 мм.

Результаты накопительного ситового анализа гранулята:

мм	%
>1,000	21
>0,710	55
>0,500	81
>0,355	91
>0,250	96
>0,180	98
>0,125	99
>0,090	100
<0,090	0

Пример 2. Приготовление гранулята, содержащего феноксиметилпенициллина калиевую соль.

200 г феноксиметилпенициллина калиевой соли гранулировали с 30 мл раствора, содержащего 5% растворимого крахмала (РакеШ® 8А-2), в планетарном миксере в течение 20 мин. После просеивания влажной массы через сито с диаметром ячеек 2,0 мм и высушивания полученного таким образом продукта в течение 35 мин в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 45°С, процедуру гранулирования повторяли. После высушивания полученного при второй процедуре гранулирования продукта гранулят просеивали через колебательный гранулятор, оборудованный ситом с диаметром ячеек 1,00 мм.

Пример 3. Приготовление гранулята, состоящего из феноксиметилпенициллина калиевой соли.

4000 г феноксиметилпенициллина калиевой соли гранулировали с 550 мл воды в высокоскоростном миксере, работающем со скоростью 200 об./мин в течение периодов времени от 55 до 120 с. Затем влажную массу просеивали через сито с диаметром ячеек 2,0 мм. В последующем гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем в течение 35 мин при температуре входящего воздуха 45°С. Сухой продукт просеивали через сито с диаметром ячеек 1,00 мм.

Пример 4. Состав и способ приготовления таблеток, содержащих феноксиметилпенициллина калиевую соль,%:

Феноксиметилпенициллина калиевая соль43,40

Еибгадй® Е1001,74

Ау1се1® РН10239,0

Перекрестно-сшитый поливинилпирролидон7,84

Сахарин0,70

Аспартам4,67

АегоШ® 200У0,12

Мятный корригент1,94

Стеарат магния0,59

768 г феноксиметилпенициллина калиевой соли гранулировали и смачивали раствором, содержащим 32 г Еибгадй® Е100 в 300 мл этанола (96%) в течение примерно 25 мин в планетарном миксере. Затем влажную массу просеивали через сито с диаметром ячеек 2,0 мм и высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем в течение 15 мин при температуре 30°С, а затем в течение 10 мин при температуре 45°С. Сухой продукт просеивали через сито с диаметром ячеек 0,71 мм в колебательном грануляторе.

Полученные вышеописанным способом гранулы смешивали с Ау1се1® РН 102, поперечно-сшитым поливинилпирролидоном, сахарином, аспартамом, мятным корригентом МС 92505 (полученным от Оие51) и диоксидом кремния в планетарном миксере в течение 10 мин. После этого к смеси добавляли стеарат магния и перемешивание продолжали в течение еще 3 мин. Из полученной смеси прессовали овальные таблетки средней массой 1848 мг. Таблетки распадались в воде в течение 21 с. Хрупкость таблеток составляла 0,98%, а средняя твердость -12,5 кПа.

Пример 5. Состав таблеток, содержащих феноксиметилпенициллина калиевую соль, мг:

Феноксиметилпенициллина калиевая соль (как 100%)800,0

Микрокристаллическая целлюлоза730,4

Поперечно-сшитый поливинилпирролидон145,6

Сахарин13,0

Аспартам86,6

Мятный корригент36,2

Диоксид кремния2,2

Стеарат магния11,0

Пример 6. Биодоступность таблеток в соответствии с примерами 4 и 5 в сравнении с имеющейся в продаже таблеткой с пленочным покрытием.

Интактные или растворенные таблетки, содержащие 800 мг феноксиметилпенициллина калиевой соли в соответствии с примерами 4 и 5, соответственно, и таблетка с пленочным покрытием, содержащая 780 мг феноксиметилпенициллина калиевой соли, были испытаны на пяти здоровых объектах мужского пола в эксперименте с перевернутым планом с латинским квадратом 5х5. Относительные биодоступности оценивали путем сравнения площади под кривыми, значений 1_тах и С_т,,,· и среднего времени пребывания (СВП) соединения с антимикробной активностью в плазме. Таблетки в соответствии с примерами 4 и 5 характеризовались относительно быстрым поглощением лекарственного средства (1_т,_|;, - 15-45 мин, С_тах - 6-15 мг/мл), а степень всасывания была сравнима со значениями имеющейся в продаже таблетки с пленочным покрытием.

Результаты данного исследования указывают на сравнимую биодоступность таблеток в соответствии с примерами 4 и 5 и контрольной таблетки с пленочным покрытием, причем эффект последней отлично согласуется с данными литературы.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гранулят, содержащий >96 мас.% активного при пероральном введении беталактамного антибиотика, имеющего растворимость в воде 1:<10.
2. Гранулят по п.1, отличающийся тем, что он содержит до 0,5 мас.%, предпочтительно до

0,1 мас.%, связующего агента для влажной грануляции или <4 мас.%, предпочтительно до 0,5 мас.% пленкообразующего агента, указано процентное содержание в грануляте.
3. Лекарственная форма для перорального введения, содержащая гранулят по п.1 или 2, микрокристаллическую целлюлозу, микротонкую целлюлозу или их смесь и разрыхлитель.
4. Лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что антибиотик представляет собой пенициллин или цефалоспорин.
5. Лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что пенициллин представляет собой фенетициллин, феноксиметилпенициллин или флюклоксациллин.
6. Лекарственная форма по любому из пп.3-5, отличающаяся тем, что она содержит 85 мас.% антибиотика и микрокристаллической целлюлозы, микротонкой целлюлозы и их смеси, указано процентное содержание в лекарственной форме.
7. Лекарственная форма по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она содержит 615 мас.%, предпочтительно 8 мас.% одного или более чем одного разрыхлителя, указано процентное содержание в лекарственной форме.
8. Лекарственная форма по любому из пп.3-7, отличающаяся тем, что разрыхлитель представляет собой поперечно-сшитый поливинилпирролидон.
9. Лекарственная форма по любому из пп.3-8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит в качестве подсластителей смесь сахарина и аспартама в соотношении 1:6-7.
10. Лекарственная форма по любому из пп.3-9, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит микроинкапсулированный мятный корригент.
11. Лекарственная форма по любому из пп.3-10, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку.
12. Способ приготовления лекарственной формы для перорального введения, содержащей активный при пероральном введении беталактамный антибиотик, имеющий растворимость в воде 1:<10, включающий стадии, на которых

а) гранулят по п.1 или 2 смешивают с микрокристаллической целлюлозой, микротонкой целлюлозой или их смесью, одним или более чем одним разрыхлителем и, возможно, одним или более чем одним подсластителем, корригентом и другим эксципиентом;

б) смесь, полученную на этапе (а), прессуют или заполняют ею капсулу или пакетик.