CZ293718B6

CZ293718B6 - Způsob přípravy granulátu obsahujícího orálně účinné beta-laktamové antibiotikum a orální dávkovací forma obsahující orálně účinné beta-laktamové antibiotikum

Info

Publication number: CZ293718B6
Application number: CZ19972302A
Authority: CZ
Inventors: Gerrit Jan Sijbrands; Koutrik Robertus Cornelis Van
Original assignee: Yamanouchi Europe B. V.
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 2004-07-14
Also published as: AU4789696A; EA003736B1; PL186386B1; EP0801559B1; DE69620866T2; US5948422A; EA199900205A1; CN1173816A; ZA961018B; NO973646L; EP0801559A1; ATE216576T1; EA000361B1; NO319993B1; BG101822A; PL321567A1; PT801559E; HUP9801677A3; MX9706062A; WO1996024337A1

Abstract

Způsob přípravy granulátu obsahujícího orálně aktivní .beta.-laktamové antibiotikum s rozpustností ve vodě 1:.<=.10, při kterém se a. navlhčují složky vytvářející granulát vodným roztokem obsahujícím hmotnostně 0 až 0,5 %, s výhodou 0 až 0,1 % vlhkého granulačního pojiva, přičemž procento se vztahuje ke granulátu jako celku, b. prosévá se vlhká hmota sítem o velikosti ok 2,0 mm, c. suší se produkt získaný operací podle odstavce b), d. prosévá se suchý produkt, získaný operací podle odstavce c) sítem o velikosti ok nejméně 0,71 mm. Granulát je vhodný pro výrobu rychle rozpadavého orálního farmaceutického přípravku.ŕ

Description

Způsob přípravy granulátu obsahujícího orálně účinné β-laktamové antibiotikum a orální dávkovači forma obsahující orálně účinné β-laktamové antibiotikum

Oblast techniky

Vynález se týká rychle dispergovatelných dávkovačích forem k orálnímu podávání, obsahujících ve vodě rozpustná β-laktamová antibiotika, způsobu jejich výroby a z nich připravených preparátů.

Dosavadní stav techniky β-Laktamová antibiotika se v široké míře používají k ošetřování všech druhů bakteriálních infekcí. Zástupci těchto různých skupin antibiotik (například penicilín a cefalosporin) se ukázaly jako účinné při orálním podávání. Ačkoliv byly připraveny bezvodé formy, hydráty, solváty, soli a estery β-laktamových antibiotik, existují velké rozdíly ve stálosti různých forem těchto antibiotik. Z toho důvodu je flucloxacillin k dostání pouze v podobě sodné soli, nejvýhodnější formou amicillinu je bezvodá forma a běžně používanou formou amoxicillinu je trihydrát. Na druhé straně se ukázalo, že jiná β-laktamová antibiotika jsou stálá ve více než v jedné formě. Například fenoxymethylpenicilin je obchodně dostupný v podobě volné kyseliny, jako různé soli (vápenaté, sodné, draselné) a jako ester. Avšak při orálním podávání ukázala pouze draselná sůl nejlepší biologickou dostupnost. Osoba, připravující farmaceutickou dávkovači formu, obsahující β-laktamové antibiotikum, si nemusí být vždy vědoma chemické formy, které by měla dát přednost z hlediska rozpustnosti a organoleptických vlastností.

Obecně, je-li zájem o rychlý účinek formy léčiva z pevné dávkovači formy, jako je tableta, volí se složení a výrobní postup takové tablety tak, aby umožňoval rychlý rozpad tablety a rozpuštění drogy při jejím umístění do vodného prostředí. Evropský patentový spis číslo EP B 0 200 281 popisuje rychle rozpadavé tablety, obsahující amfotemí β-laktamové antibiotikum a hmotnostně 24 až 70 % prvního dezintegračního činidla, kterým může být mikrokrystalická celulóza a druhé dezintegrační činidlo. Tablety se připravují vytvořením vlhkého granulátu složeného z antibiotické sloučeniny bez použití podstatného množství granulačního pojivá, smísením granulátu s dezintegračním činidlem a s jinými excipienty a slisováním tabletovací směsi. Evropský patentový spis číslo EP B 0 330 284 popisuje postup přípravy farmaceutického granulátu granulováním drogy, mající rozpustnost ve vodě menší než hmotnostně 10% a hmotnostně 20 až 100 % mikrokrystalické celulózy s vodou bez použití podstatného množství granulačního pojivá. Z takto připraveného granulátu se mohou připravit rychle rozpadavé tablety, obsahující například fenoxymethylpenicilin (v podobě kyseliny). V německém patentovém spise DE A2 551 249 se popisují tablety, obsahující jako vodou rozpustné β-laktamové antibiotikum draselný fenoxymethylpenicilin. Ačkoli vynálezci tvrdí, že vyřešili problém výroby rychle rozpadavých tablet, obsahujících velké množství vodou rozpustné drogy, použitím dvou různých granulátů (jednoho obsahujícího draselný fenoxymethylpenicilin a dezintegrační činidlo a druhého obsahujícího samotné dezintegrační činidlo), tvrdí se, že se tablety rozpadají ve vodě a v umělé žaludeční šťávě pouze za několik minut. V příkladu 2 podle patentového spisu číslo DE A 2 551 249 se popisují tablety obsahující hmotnostně 93 % fenoxymethylpenicilinu draselného a hmotnostně 3,5 % kukuřičného škrobu. Uvádí se, že tablety se rozpadají ve vodě a v umělé žaludeční šťávě do 5 až 6 minut. Patentový spis NL-A-6911804 popisuje šumivé tablety, obsahující vodou rozpustné β-laktamové antibiotikum. Ačkoliv i tyto tablety se mají rozpouštět během několika minut, nehodí se k orálnímu podávání, pokus se předem nerozpustí ve vodě. Ve francouzském patentovém spise číslo FR A 2 320 731 se popisují rychle rozpadavé kapsle, obsahující orálně podávaný penicilín nebo cefalosporin včetně jejich hydrátů a solí a hmotnostně 1 až 8 % zesítěného polyvinylpyrrolidonu. Doba rozpadu takových kapslí, obsahujících trihydrátamoxicillinu a trihydrát ampicillinu, trvá podle pouze dvou uvedených příkladů 2 až 3,5 minut. Nejlepšího

- 1 CZ 293718 B6 výsledku se dosahuje při použití trihydrátu amoxycillinu jako antibiotika, hmotnostně 3 % mezi zrny zesítěného polyvinylpyrrolidonu.

Jiným problémem, souvisejícím s orálními dávkovacími formami obsahujícími β-laktamová antibiotika, je chuť sloučenin. Ukázalo se, že jen obtížně lze překrýt špatnou chuť (kyselou, slanou a hořkou) antibiotik k poskytnutí přijatelné dávkovači formy pro pacienty, zejména děti. Často se musí použít velkých dávek cukrů nebo příbuzných polyhydroxysloučenin, sladidel a ochucovadel.

Ačkoli se vodou rozpustných β-laktamových antibiotik používá k léčení infekcí už po několik desetiletí, existuje stále poptávka po farmaceuticky přijatelných rychle rozpadavých dávkovačích formách pro orální podávání, zejména tablet, které se dají spolknout celé nebo se dají uvést do suspenze, získané po rozpadu dávkovači formy ve vodě. Dávkovači formy mají současně mít dobrou chuť a/nebo dochuť, s výhodou bez použití podstatných množství cukrů a sodík obsahujících sladidel.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy granulátu obsahujícího orálně aktivní β-laktamové antibiotikum s rozpustností ve vodě 1 :<10, při kterém se

a. navlhčují složky vytvářející granulát vodným roztokem obsahujícím hmotnostně 0 až 0,5 %, s výhodou 0 až 0,1% vlhkého granulačního pojivá, přičemž procento se vztahuje ke granulátu jako celku,

b. prosévá se vlhká hmota sítem o velikosti ok 2,0 mm,

c. suší se produkt získaný operací podle odstavce b),

d. prosévá se suchý produkt, získaný operací podle odstavce c) sítem o velikosti ok nejméně 0,71 mm.

Rychle rozpadává orální dávkovači forma obsahující orálně účinné β-laktamové antibiotikum s rozpustností ve vodě 1:^10 vgranulámí formě, připravitelná způsobem podle nároku 1 až 5, spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje mikrokrystalickou celulózu, mikroskopicky jemnou celulózu nebo jejich směs a alespoň jednu dezintegrační přísadu.

Při způsobu podle vynálezu se navlhčují složky granulátu v podstatě vodnou tekutinou bez použití podstatného množství vlhkých granulačních pojiv (hmotnostně 0,5 %) vlhké a suché granule se přesévají sítem o velikosti ok alespoň 0,71 mm.

Granuláty se s výhodou smísí s celulózovým produktem, kterým je mikrokrystalická celulóza, mikroskopicky jemná celulóza nebo jejich směs a s jedním nebo s několika dezintegračními činidly pro použití do rychle rozpadavých forem pro orální dávkování, jsou-li umístěny do vodného prostředí. Chuť těchto forem pro orální dávkování je zlepšena použitím kombinace sladidel a ochucovadel.

Rychle rozpadává orální dávkovači forma obsahující orálně účinné β-laktamové antibiotikum se vyrábí tak, že

a. se mísí granulát podle nároků 2 až 6 s mikrokrystalickou celulózou, s mikroskopicky jemnou celulózou nebo s jejich směsí, alespoň jedno dezintegrační činidlo a popřípadě alespoň jedno sladidlo, ochucovač nebo s jiný excipient a

-2CZ 293718 B6

b. slisovávají se směsi z operace a) nebo se plní kapslí nebo sáčků.

Vodou rozpustná β-laktamová antibiotika, která jsou absorbována zažívacím traktem po orálním podání, patří ke skupině penicilinů, cefalosporinů, karbapenemů, monobaktamů a cefamycinů. Všeobecně jsou uvedená antibiotika rozpustná ve vodě pouze ve formě soli, jsou však některé výjimky. Vhodnými solemi z tohoto hlediska jsou zejména soli alkalických kovů a kyselé adiční soli. Pokud je k vytvoření soli k dispozici více než jedna skupina v molekule antibiotika, mohou být též užitečné mono- i di-soli. Jako soli alkalických kovů se hodí soli draselné nebo sodné. Jako kyselé adiční soli se s výhodou používají soli kyseliny chlorovodíkové. Mezi specifické příklady vodou rozpustných orálně účinných β-laktamových antibiotik patří hydrochlorid bacampicillinu, carbecillin sodný, carindacillin sodný, ciclacillin, clometocillin draselný, cloxacillin sodný, dicloxacillin sodný, flucloxacillin sodný, hetacillin draselný, nafcillin sodný, oxacillin sodný, feneticillin draselný, fenoxamethylpenicilin draselný, fenoxymethylpenicilin sodný, hydrochlorid pivampicillinu, hydrochlorid pivmecillinamu, propicillin draselný a hydrochlorid talampicillinu. Vhodnými vodou rozpustnými solemi β-laktamových antibiotik jsou fenecillin draselný, sodná a draselná sůl fenoxymethylpenicilinu a sodná sůl flucloxacillinu.

Podle knihy Martindale, the Extra Pharmacopoeia, 28. vydání z roku 1982, znamená rozpustnost vodou, že látka je rozpustná ve vodě v poměru 1:10 až 1:30. Mezi vodou rozpustná β-laktamová antibiotika patří antibiotika volně rozpustná ve vodě (v poměru 1:1 a 1:10) a velmi rozpustná ve vodě (v poměru 1:<1).

Granulát může v podstatě sestávat z β-laktamového antibiotika nebo může obsahovat βlaktamová antibiotika ve směsi s běžně používanými exicipienty, jako jsou celulózové produkty, což je mikrokrystalická celulóza, mikroskopicky jemná celulóza nebo jejich směs, nebo intragranulámí dezintegrační činidlo. Granulát obsahuje s výhodou hmotnostně 50 až 99,9 % antibiotika. Zejména mají-li být do polykatelné orální formy začleněny velké dávky antibiotika, je třeba se podle možnosti vyhnout použití velkého množství excipientů. Výhodnými koncentracemi antibiotika v granulátu je hmotnostně nejméně 70 %, výhodněji však nejméně hmotnostně 85 %.

Granulát se připravuje za teploty místnosti technikou vlhké granulace, za použití v podstatě vodné granulační tekutiny, avšak bez použití podstatných množství vlhkých granulačních pojiv. Granulační tekutina může obsahovat hmotnostně až 10% ethanolu, avšak s výhodou sestává pouze z vody, v níž může být rozpuštěno hmotnostně do 0,5 %, s výhodou hmotnostně 0,1 % vlhkého granulačního pojivá, přičemž procenta se vztahují je granulátu jako celku. Vhodnými vlhkými granulačními pojivý jsou vodou rozpustné celulózy, jako hydroxypropylcelulózy a sodná karboxymethylcelulóza, škroby (rozpustné, předběžně želatinované), polyvinylpyrrolidon, také je možno použít přírodně se vyskytující pojivá, jako je akáciová klovatina, nebo cukry a polyhydroxysloučeniny.

Množství použité granulační tekutiny může činit hmotnostně 20 až 35 %, s výhodou hmotnostně 12,5 až 20 %. Nejvýhodněji se používá hmotnostně 15 %, přičemž procenta se vztahují k hmotnosti antibiotika. Granulát se může připravit postupným přidáváním potřebného vodného roztoku obsahujícího hmotnostně až 0,5 % vlhkého granulačního pojivá do β-laktamového antibiotika a případných excipientů a míšením hmoty po dobu 15 až 25 minut, s výhodou 20 minut a následným prosátím takto vzniklé vlhké hmoty sítem o velikosti ok 2,0 mm. Po vysušení granulí v sušáku s fluidizovanou vrstvou při vstupní teplotě 30 až 60 °C, s výhodou 45 °C se znovu prosejí síty o velikosti ok nejméně 0,71 mm, avšak s výhodou 1,00 až 1,50 mm. Alternativně mohou být granule mlety, například v kladivovém mlýně. Rozdělení velikosti částic granulátu, stejně jako antibiotika má splňovat speciální požadavky má-li granulát začleněn do tablet. Vhodné rozdělení je:

-3 CZ 293718 B6 >1,400 mm 0,3%

1,000-1,400 28,2%

0,710-1,000 23,8%

0,500-0,710 20,2%

0,355-0,500 12,7 %

0,250-0,355 7,6 %

0,180-0,250 3,6%

0,125-0,180 2,3 %

0,090-0,125 0,8 %

Vhodným zařízením k výrobě granulátu je planetový mixér, avšak také granulátor s fluidním ložem a mixér s vysokým smykem. Bylo zjištěno, že optimální doba míšení závisí na použitém přístroji, na rychlosti míšení a na velikosti částic granulovaných prášků. V případě vysokootáčkového mixéru se dá dosáhnout snížení dob míšení.

Získaný granulát vykazuje dobrou tekutost. Rozpouštěcí studie ukázaly rychlé rozpuštění drogy v umělé žaludeční kyselině stejně jako ve vodě. Další výhodou je, že lze vyloučit jako granulační tekutinu organické rozpouštědlo se všemi jeho nedostatky týkajícími se bezpečnosti a životního prostředí. Kromě toho se zjistilo, že chuť granulí je možno snadno zlepšit přísadou sladidel aochucovačů. Panelové zkoušky provedené dobrovolníky ukázaly, že překrytí chutě vodou rozpustných β-laktamových antibiotik jako je fenoxymethylpenicilin draselný v granulámí formě není větším problémem než překrytí chutě granulí obsahujících snadno rozpustnou formu téhož antibiotika (fenoxymethylpenicilinu). Je výhodné, že granulát, obsahující zvětší části vodou rozpustnou drogu, lze získat technikou vlhké granulace pomocí v podstatě vodné tekutiny jako granulační tekutiny, obzvláště normálně tekutina, ve které jsou prášky určené ke granulaci jen mírně rozpustné, by byla zvolena jako granulační tekutina. Přes skutečnost, že rozpustnost sloučeniny v granulační tekutině je vysoká a prášek, který je ve styku s granulační tekutinou se v ní rozpustí, bylo možno rovnoměrně rozdělit kapalinu práškem. Převlhčení prášků určených ke granulaci, se dá zabránit stejně jako vytváření velmi tvrdých strunovitých granulí po vlhkém prosívání a sušení, které nejsou vhodné k lisování do tablet. Kromě toho je výhodné, že proces vlhkého prosívání probíhá velmi hladce, jelikož oka sít se postupně neucpou.

K dosažení rychle rozpustných orálních dávkovačích forem se směšuje vodou rozpustné βlaktamové antibiotikum s celulózovým produktem, kterým je mikrokrystalická celulóza, mikroskopicky jemná celulóza nebo jejich směs, jedno nebo několik dezintegračních činidel a případně sladidla, ochucovače a aromatické látky, mazadla, antiadheziva, činidla podporující tekutost a podobná činidla.

Celkové hmotnostní procento antibiotik a celulózových produktů je přibližně 85 %, vztaženo ke konečné dávkovači formě. Ačkoli se může poměr antibiotik a celulózových produktů měnit, je výhodným poměrem přibližně 1:1.

Střední velikost částic celulózových produktů může být 50 až 250 pm, avšak s výhodou se používá produktu s průměrnou velikostí částic 100 pm, jakým je například mikrokrystalická celulóza typu Avicer PH 102. Pokud je záměrem snížit výšku slisované dávkovači formy, může být celulózový produkt částečně nahražena fosforečnanem, vápenatým, který je obchodně dostupný pod obchodním jménem Emcompress^R. Byl však pozorován nárůst doby rozpadu takových slisovaných dávkovačích forem.

Doba rozpadu pevných orálních dávkovačích forem podle vynálezu, jako kapslí a tablet, se s výhodou zjišťuje přístrojem měřícím dobu rozpadu, pracujícím bez použití disku, tedy podle evropské nebo britské Pharmacopoeia (ERWEKA). Maximální doba rozpadu dávkovačích forem podle vynálezu je 2 minuty, avšak s výhodou méně než 1 minuta. Je možno též změřit dobu dispergace, zejména sáčkových formulací v kádince. Kromě toho mají rozpadavé tablety vyhovovat požadavkům evropské nebo britské Pharmacopoeia pro takové tablety.

-4CZ 293718 B6

Užitečná dezintegrační činidla jsou jako jiná super dezintegrační činidla a zahrnují modifikované škroby, „crosscarmellosu“, sodnou karboxymethylcelulózu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěnou sodnou karboxymethylcelulózu a iontoměničové pryskyřice jako Amberlite^R IRP 88 a nízce substituovaná hydroxypropylcelulóza. Uvedená dezintegrační činidla samotná nebo v kombinaci mohou být výhodně použita v dávkovačích formách, aby se rychle rozptýlily po umístění do vodného prostředí.

Dezintegrační činidlo nebo směs dezintegračních činidel je obvykle používána ve hmotnostním množství 6 až 15%, vztaženo k dávkovači formě jako celku. S výhodou se však používá hmotnostně 8 % dezintegračního činidla.

Granulovanou formu vodou rozpustného β-laktamového antibiotika k použití v dávkovačích formách lze získat shora uvedeným postupem. Však v případě velmi hořkých sloučenin může být užitečné přidat do granulí fílmotvomé činidlo obsahující vodou rozpustné β-laktamové antibiotikum. To se dá provést po přípravě granulátu jak shora uvedeno, nebo v průběhu granulačního procesu. Polymery vytvářející filmy jsou například deriváty celulózy a polymery na bázi kyseliny akrylové. Vzhledem k charakteristikám rozpustnosti obchodně dostupných filmotvomých činidel nedá se obvykle použít vodných tekutin jako rozpouštědla. Výhodných výsledků se dosahuje s granuláty připravenými technikou vlhké granulace za pomoci alkoholického roztoku filmotvomých polyakrylátů, jako je Eudragit* E100. Při aplikaci vodné disperze filmotvomých polyakrylátů, jako je Eudragit^R E30D a RL30D, může se granulační a filmotvomý proces zkombinovat. Koncentrace filmotvomého činidla v dávkovači formě může být hmotnostně až 5 %. Granuláty lze připravit s vodnými roztoky obsahujícími hmotnostně do 5 %, avšak výhodněji do hmotnostně 0,5 %, vztaženo k dávkovači formě jako celku, filmotvomých derivátů celulózy, jako je hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a sodná karboxymethylcelulóza. β-Laktamová antibiotika v granulované formě, získaná kterýmkoli z popsaných způsobů, by měla mít stejné vlastnosti co do velikosti částic a tekutosti jako granule, připravené způsobem používajícím vodné roztoky neobsahující podstatné množství vlhkého granulačního vazebního činidla.

Dávkovači formy podle vynálezu mohou být velmi všestranné v tom, že jich lze použít k přípravě rychle dispergovatelných a/nebo se rozpadajících například kapslí, tablet a sáčkových balení. Biologická dostupnost antibiotik z dávkovači formy, dispergované ve vodě před podáním nebo spolknutím, je podobná. Jak shora bylo uvedeno, dá se chuť β-laktamových antibiotik poměrně snadno překrýt pečlivým výběrem sladidel a ochucovadel. Cukry nebo polyhydroxysloučeniny nejsou již zapotřebí.

Vynález objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava granulátu sestávajícího z fenoxymethylpenicilinu draselného

Při teplotě místnosti se granuluje 800 g fenoxymethylpenicilinu draselného se 120 ml vody během 25 minut v planetovém mixéru (HOBART). Pak se vlhká hmota prošije sítem o velikosti ok 2,0 mm. Granulát se suší 35 minut v sušáku s fluidizovanou vrstvou (RETSCH při teplotě vstupního vzduchu 45 °C. Suchý produkt se prošije kmitacím granulátorem (FREWITT) opatřeným sítem o velikosti ok 1,25 mm.

-5CZ 293718 B6

Výsledná granulometrie

> 1,000 mm	21 %
> 0,710 mm	55%
> 0,500 mm	81 %
> 0,355 mm	91 %
> 0,250 mm	96%
2:0,180 mm	98%
>0,125 mm	99%
> 0,090 mm	100 %
< 0,090 mm	0%

Příklad 2

Příprava granulátu obsahujícího fenoxymethylpenicilin draselný

Granuluje se 200 g fenoxymethylpenicilinu draselného během 20 minut se 30 ml roztoku, obsahujícího 5 % rozpustného škrobu (Paselli^R SA-2), v planetovém mixéru. Po prosátí vlhké hmoty sítem o velikosti ok 2,0 mm a vysušení takto vzniklého produktu během 35 minut v sušáku s fluidizovanou vrstvou a s teplotou vstupního vzduchu 45 °C, se granulační postup opakuje. Po vysušení získaného produktu ve druhém stupni granulace se granulát prošije kmitacím granulátorem opatřeným sítem o velikosti ok 1,0 mm.

Příklad 3

Příprava granulátu obsahujícího fenoxymethylpenicilin draselný a mikrokrystalickou celulózu

V planetovém mixéru se smísí 366 g fenoxymethylpenicilinu draselného a 152 g mikrokrystalické celulózy. Nato se směs granuluje 20 minut se 125 ml vody. Po prosám' vlhké hmoty sítem o velikosti ok 2,0 mm a vysušení takto vzniklého produktu během 35 minut v sušáku s fluidizovanou vrstvou a s teplotou vstupního vzduchu 45 °C, se granule prošijí kmitacím granulátorem opatřeným sítem o velikosti ok 1,25 mm.

Příklad 4

Příprava granulátu sestávajícího z fenoxymethylpenicilinu draselného

Granuluje se 4000 g fenoxymethylpenicilinu draselného s 550 ml vody ve vysokootáčkovém mixéru při 200 otáčkách za minutu v periodách mezi 55 až 120 sekundami. Nato se vlhká hmota prošije sítem o velikosti ok 2,0 mm. Granulát se suší 35 minut v sušáku s fluidizovanou vrstvou a s teplotou vstupního vzduchu 45 °C. Suchý produkt se prošije sítem o velikosti ok 1,0 mm.

Příklad 5

Složení a způsob výroby tablet obsahujících fenoxymethylpenicilin draselný fenoxymethylpenicilin draselný

Eudragit^R E100

Avicel^R PH 102 zesítěný polyvinylpyrrolidon

43,40 %

1,74%

39,00 %

7,84 %

-6CZ 293718 B6

sacharin	0,70 %
aspartam	4,67 %
Aerosil^R 200V	0,12%
peprmintový ochucovač	1,94%
stearát hořečnatý	0,59 %

V planetovém mixéru se během 25 minut granuluje 768 g fenoxymethylpenicilinu draselného a navlhčí se roztokem obsahujícím 32 g Eudragitu^R El00 ve 300 ml ethanolu (86%). Pak se vlhká hmota prošije sítem o velikosti ok 2,0 mm a vysuší se v sušáku s fiuidizovanou vrstvou napřed 15 minut při teplotě 30 °C a pak 10 minut při teplotě 45 °C. Vysušený produkt se prošije sítem o velikosti ok 0,71 mm v kmitacím granulátoru.

Granule, získané popsaným způsobem, se smíchají během 10 minut s Avicelem^R PH 102, se zesítěným polyvinylpyrrolidonem, se sacharidem, s aspartamem, s peprmintovým ochucovačem MC 92505 (produkt společnosti Qust) a s oxidem křemičitým v planetovém mixéru. Pak se do směsi přidá stearát hořečnatý a v míšení se pokračuje po dobu dalších 3 minut. Z tabletovací směsi se lisují oválné tablety o střední hmotnosti 1848 mg. Tablety se rozpadají ve vodě za 21 sekund. Drobivost tablet je 0,98 % a průměrná tvrdost 12,5 kp (122,5 N).

Příklad 6

Složení tablet obsahujících fenoxymethylpenicilin draselný

fenoxymethylpenicilin draselný (jako 100%) mikrokrystalická celulóza zesítěný polyvinylpyrrolidon sacharin aspartam peprmintové aroma oxid křemičitý stearát hořečnatý

800,0 mg 730,4 mg 145,6 mg 13,0 mg 86,6 mg 36,2 mg 2,2 mg ll,o mg

Příklad 7

Biologická dostupnost tablet podle příkladu 5 a 6 v porovnání s filmem povlečenými tabletami obchodně dostupnými

Nedotčené nebo dispergované tablety, obsahující 800 mg fenoxymethylpenicilinu draselného podle příkladu 5 a 6, a filmem povlečeném tablety, obsahující 780 mg fenoxymethylpenicilinu draselného, se testují u 5 dospělých mužů postupem 5x5 „latin square cross-over“. Relativní biologické dostupnosti se posuzovaly porovnáním ploch pod křivkami t_max a C_max a středních dob rezidence (MRT) antimikrobiálně působící sloučeniny v plazmě. Tablety podle příkladu 5 a 6 vykazovaly poměrně rychlé předání drogy (t_max 15 až 45 minut, C_max 6 až 15 mg/ml) a míra absorpce je porovnatelná s hodnotami obchodně dostupných filmem povlečených tablet

Výsledky této studie ukazují porovnatelné biologické dostupnosti tablet podle příkladu 5 a 6 a filmem povlečených srovnávacích tablet, přičemž účinnost srovnávacích tablet je v dobrém souhlasu s údaji v literatuře.

I

Průmyslová využitelnost

Složení rychle se rozpadávajících granulí pro výrobu orálních dávkovačích forem β-laktamových antibiotik. Způsob výroby příslušného granulátu a rozpadavých tablet.

Claims

1. Způsob přípravy granulátu obsahujícího orálně účinné β-laktamové antibiotikum s rozpustnostívevodě l:<10, vyznačuj ící se tím, že se

15 a. navlhčující složky vytvářející granulát vodným roztokem obsahujícím hmotnostně 0 až 0,5 %, s výhodou 0 až 0,1 % vlhkého granulačního pojivá, přičemž procento se vztahuje ke hmotnosti granulátu jako celku,

b. prosévá se vlhká hmota sítem o velikosti ok 2,0 mm,

c. suší se produkt získaný operací podle odstavce b),

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do granulátu začleňuje hmotnostně alespoň 50 % antibiotika.

30

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se do granulátu začleňuje mikrokrystalická celulóza, mikroskopicky jemná celulóza nebo jejich směs.

4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako antibiotika používá penicilinu nebo cefalosporinu.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako penicilinu se používá feneticilinu, fenoxymethylpenicilinu nebo flucloxacilinu.

6. Granulát připravený způsobem podle nároků 1 až 5.

7. Granulát podle nároku 6 ve formě jednotkové dávky.