TWI727983B - 物理及化學穩定之口服吉維諾司他（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）懸浮液、其用途及其製備方法 - Google Patents

物理及化學穩定之口服吉維諾司他（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）懸浮液、其用途及其製備方法 Download PDF

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Abstract

揭示吉維諾司他(二乙基-[6-(4-羥基胺甲醯基-苯基胺甲醯氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化銨)之物理及化學穩定之口服液體調配物，同時揭示製備其之方法。此種口服調配物為以水性懸浮液之形式，且含有吉維諾司他及/或其醫藥上可接受的鹽及/或衍生物、至少一種潤濕劑及/或至少一種密度賦予劑。此種調配物適用於全身性治療作用用之口服投予。

Description

物理及化學穩定之口服吉維諾司他(GIVINOSTAT)懸浮液、其用途及其製備方法
本發明係關於適合口服投予之物理及化學穩定之吉維諾司他(Givinostat)及/或其醫藥上可接受的鹽及/或衍生物的調配物。
組織蛋白去乙醯酶(Histone deacetylases，HDAC)為一種自組織蛋白上的ε-N-乙醯基離胺酸胺基酸移除乙醯基之一群酵素。此係重要的，因為DNA被組織蛋白纏繞，且DNA表現受到乙醯化及去-乙醯化調節。
HDAC抑制劑(HDACi)對於與乙醯化有關之非-組織蛋白蛋白質有影響。HDACi可改變此等分子之乙醯化程度，因此，增加或抑制其活性。HDACi用於精神醫學及神經學作為情緒穩定劑及抗癲癇劑已有一段很長的歷史，例如丙戊酸(Valproic acid)。於更近的年代，其被研究作為抗腫瘤藥及抗炎症藥。
於腫瘤細胞中，HDACi抑制細胞增生並誘導細胞死亡及分化[Gaofeng Bi and Guosheng Jiang in Cellular & Molecular Immunology 3,285-290(2006)]。
組織蛋白去乙醯酶抑制劑亦能夠調節於免疫活性細胞(immuno-competent cell)的部份上的細胞介素及其他促炎因子(pro-inflammatory factor)的產生，且已證實於活體內之抗發炎性質[Frederic Blanchard and Celine Chipoy in Drug Discovery Today 10,197-204(2005)；IM Adcock in British Journal of Pharmacology 150,829-831(2007)]。
在下列專利中描述了目前於臨床研究階段的一些組織蛋白去乙醯酶抑制劑及其其他之類似物：WO 2004/092115、WO 2005/019174、WO 2003/076422、WO 2006/010750、WO 2006/003068、WO 2002/030879、WO 2002/022577、WO 1993/007148、WO 2008/033747、WO 2004/069823、EP 0847992及WO 2004/071400，其內容藉由引用其整體而併入本文中。
近來，組織蛋白去乙醯酶抑制劑(容立莎(Zolinza)，伏立諾他(Vorinostat))已被核准用來治療皮膚T-細胞淋巴瘤。容立莎為以膠囊形式並經口服投予。
吉維諾司他(最初稱為ITF2357)被描述於WO 97/43251(無水型)及WO 2004/065355(單水合物結晶型)，此兩者藉由引用併入本文。WO 2013/114413描述吉維諾司他用於治療肌營養不良症之用途。吉維諾司他為一種口服活性組織蛋白去乙醯酶抑制劑。
在脂多醣(LPS)刺激的培養人類周邊血液單核球細胞(PBMCs)中，ITF2357在10至22nM的濃度下減少50%之腫瘤壞死因子-α(TNFα)的釋放，在12nM減 少細胞介白質IL-1β的釋放，在12.5至25nM減少IL-1β的分泌，以及在25nM減少干擾素-γ(IFNγ)的產生。對小鼠口服投予1.0至10mg/kg ITF2357使LPS誘導的血清TNFα和IFNγ降低超過50%[Flavio Leoni et al.in Molecular Medicine 11,1-15(2005)]。
吉維諾司他在許多II期臨床試驗(包括復發性白血病及骨髓瘤)中，且在歐盟中被授予用於治療全身性幼年特發性關節炎(systemic juvenile idiopathic arthritis)及真性紅細胞增多症(polycythaemia vera)的孤兒藥，並且最近用於治療杜氏肌營養不良症(Duchenne muscular dystrophy)。其被單獨使用或與其他藥物合併使用。
固體劑量調配物係意圖用於藥物口服投予的最常見的形式。儘管它們提供了眾多優點，但是許多患者抱怨由於吞嚥有困難，其難以服用一些目前使用的劑型，諸如錠劑、膠囊或粉末。特別是對於老年和兒科患者。此外，化療治療的患者可能具有噁心和嘔吐，其使習用的錠劑及膠囊的投予變得複雜。
WO 2004/092115、WO 2005/019174、及WO 2003/076422描述可以下列路徑之任一者被投予作為醫藥組成物之組織蛋白去乙醯酶抑制劑：口服、全身(例如，經皮、經鼻內或直腸)、或腸胃外投予，較佳經口或腸胃外路徑投予。然而，在任何情況下，皆無口服懸浮液調配物的特定調配物態樣的描述，亦無此種調配物之任何製造描述。
尤其，於先前技術中，沒有報導吉維諾司他口服懸浮液調配物的具體調配物態樣，亦無給予此種調配物之任何製造描述。
定義
除非另有定義，本文使用的所有術語、符號及其它科學術語意指具有本揭示所屬技術領域中具通常知識者通常理解的含義。於一些情形，為了清楚及/或為了容易參考而在本文中定義具有通常理解的意義的術語；因此，本文之此等定義所包含者不應被解釋為表示與本項技術領域中具通常知識者一般被理解的實質差異。
於本說明和隨後的申請專利範圍的框架內，除非另有指明，表示量、數量、百分比等之所有數字在所有情況下應理解為於前面中加入術語「約」。又，除了彼等於下文具體指出者外，數值全體的所有範圍包括最大和最小數值以及其中所有可能的中間範圍的所有可能的組合。
本文中的術語「生理上可接受的賦形劑」是指本身缺乏任何藥理作用的物質，並且當被投予於哺乳動物時較佳為人類時，不會產生不良反應。生理上可接受的賦形劑係本領域所周知且被揭示，例如藥物赋形劑手冊，第6版(2009)，於本文以參考文獻併入。
本文中術語「醫藥上可接受的鹽或衍生物」係指具有鹽化或衍生化化合物的生物學有效性和性質並 且當被投予於哺乳動物，較佳為人類時，不會產生不良反應之該等鹽或衍生物。醫藥上可接受的鹽可為無機或有機鹽，醫藥上可接受的鹽之例包括但未限於：碳酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、三氟乙酸鹽、2-萘磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。於醫藥上可接受的鹽的進一步資訊可見於藥物鹽手冊，P.Stahl,C.Wermuth,WILEY-VCH,127-133,2008，本文以參考文獻併入。醫藥上可接受的衍生物包括酯類、醚類及N-氧化物。
術語「包含」、「具有」、「包括」及「含有」應被解釋為開放式術語(即，意味著「包括，但不限於」)，並且被認為是對術語「基本上由...組成」、「基本上由...構成」、「由...組成」或「由...構成」提供支持。
術語「基本上由...組成」、「基本上由...構成」應被解釋為半封閉式術語，意味著不包括實質上影響本發明之基本和新穎特徵的其它成分(如此可包括可選用的賦形劑)。
術語「由...組成」、「由...構成」應被解釋為封閉式術語。
於本發明之目的，符號「w/v」係意指表示相對於整個懸浮液的體積(每100mL)的所述化合物的重量(以g計)。
於本發明之目的，術語「潤濕劑」係意指表示促進疏水性材料的適當潤濕性的物質，例如藉由降低 固體顆粒和液體載體之間的界面張力和接觸角，例如於1988年，紐約及巴塞爾，Marcel Dekker，H.A.Lieberman、M.M.Rieger及G.S.Banker所編輯的「藥物劑型，分散系」第1卷中所揭示者。
於本發明之目的，術語「懸浮劑」係意指表示賦予黏度及/或作為保護性膠體的物質，因此生成穩定的分散體，於此其延緩顆粒的沉降和凝聚，例如揭示於1988年，紐約及巴塞爾，Marcel Dekker，H.A.Lieberman,M.M.Rieger及G.S.Banker所編輯的藥物劑型：分散系第1卷。
發明說明
本發明人現驚訝地發現，藉由使用某些特定賦形劑，獲得ITF2357的可口服投予的液體懸浮液，其在口中是物理穩定的、化學穩定的及可口的，如此造成改善的患者順從性。
懸浮液係被分散的兩相系統，其中一相(「內」相)的固體顆粒被分散在第二相(「連續」或「外」相)中，例如液體載體。如此，其被定義為熱力學不穩定，並且藉由例如經歷聚集、沉降、晶體生長及結塊而趨向於回復到能量上更穩定的狀態。懸浮液含有分散於液體或半固體介質中之固體顆粒。由於懸浮液為熱力學不穩定，分散的顆粒傾向聚集及/或沉降以便減少表面積。
懸浮顆粒的粒徑影響沉降速率，特別是：粒徑的減小導致懸浮顆粒沉降速率的降低，如以斯托克定律(Stokes’ law)解釋者：
Figure 105133874-A0202-12-0007-1
其中V為沉降速率(cm/s)，d為顆粒直徑(cm)，ρ1及ρ2為懸浮顆粒及介質或媒液的密度，g為重力加速度，及η為介質或媒液的黏度。諸如研磨及篩分的方法能夠允許達成粒徑減小。
為了使分散顆粒的沉降最小化並防止沉降顆粒的結塊，最常使用所謂的「受控絮凝(controlled flocculation)」手段。於絮凝的懸浮液中，顆粒彼此鬆散地連結而形成絮凝體(floccules)(或絮凝物(flocs))，其以網絡狀結構保持在一起。因而絮凝顆粒被弱結合。因此，其不形成塊且容易再次懸浮。「絮凝劑」諸如電解質、界面活性劑、及聚合物，可造成絮凝。
調配醫藥懸浮液時應考慮的其他關鍵因素如下：
●顆粒必須具有低的界面張力並且必須容易被外相潤濕。此通常藉由使用界面活性劑來達成。
●介質的黏度越大，則沉降越慢(依據斯托克定律)。
然而，哪些賦形劑將成功地穩定懸浮液係無法預測的，而且其選擇對於懸浮液的物理和化學穩定性係關鍵的。
本發明人已驚訝地發現，藉由使用某些特定的賦形劑，獲得了可口服投予的吉維諾司他的水性懸浮液，其為物理和化學上穩定的。此係醫藥調配物之工業製備和分配的基本要求。
更具體地，根據第一態樣，本發明係關於包含吉維諾司他及/或醫藥上可接受的鹽及/或其衍生物、至少一種潤濕劑、及/或至少一種密度賦予劑之水性懸浮液。
有利地，本發明之組成物係化學穩定及可口的。關於錠劑或膠囊，當吞嚥困難出現時，其增加病患的順從性。
本發明的第二態樣係關於用於治療對組織蛋白去乙醯酶抑制劑有反應的任何疾病之該吉維諾司他及/或其藥學上可接受的鹽及/或衍生物的懸浮液。
本發明的第三態樣係關於該吉維諾司他及/或其醫藥上可接受的鹽及/或衍生物之懸浮液之製備方法。
ITF2357在純化水中的溶解度為約2.5mg/mL。如預期，ITF2357顯示pH依賴性溶解度曲線，在鹼性條件下具有最低的溶解度。例如，ITF2357在pH 2、4.5、6及8的磷酸鹽緩衝液中的溶解度分別為約1.13-2.88-0.77及0.05mg/mL。因此，技術上係可能製備ITF2357的水溶液，其具有例如在0.02和0.3%w/v之間的濃度，意圖用於口服投予。然而，因不良的吉維諾司他溶解度，需投予大體積之口服溶液調配物以使得能投予有效的藥物劑量，此造成病患順從性的問題。此外，儘管其在固體狀態下具有非常好的穩定性，惟當其在溶液中時，ITF2357的化學穩定性顯著降低。例如，當僅於40℃儲存6天時，ITF2357在水及在pH值2、4.5、6 及8的磷酸鹽緩衝液之溶液中顯示有約6.3%、0.8%、0.5%及2.1%的降解。
於較佳具體實施例，依據本發明之懸浮液進一步包含至少一種緩衝劑。
較佳地，吉維諾司他及/或其醫藥上可接受的鹽及/或衍生物之量包含於0.1% w/v至20% w/v之範圍。於較佳具體實施例，吉維諾司他以0.2%至10% w/v之量存在，較佳為0.3%至5% w/v。
有利地，依據本發明之懸浮液於寬廣範圍之吉維諾司他濃度係可行的。此提供醫生不同劑量及投予療程以允許個人化治療，因此改善病患順從性。
較佳地，吉維諾司他及/或其醫藥上可接受的鹽及/或衍生物之平均粒徑係低於200μm(微米)。於更佳的具體實施例，平均粒徑係包含於100μm至1μm之間，更佳為包含於50μm至5μm之間。
依據本發明之較佳具體實施例，潤濕劑為至少一種界面活性劑，較佳為選自：陰離子界面活性劑、非離子界面活性劑及其組合。
界面活性劑之量對於懸浮液的品質為關鍵的：界面活性劑太多可能產生泡沫或去絮凝系統，兩者皆為不欲的；界面活性劑太少可不會使固體顆粒適當地濕潤，造成凝聚或結塊。
較佳地，潤濕劑存在的量為0.00025%至2% w/v，較佳為0.0005%至0.5% w/v，更佳為0.001%至0.2% w/v。
本發明用之適當的界面活性劑可選自羧酸酯、天然乳化劑(例如，磷脂)、硫酸的酯類(例如，硫酸烷酯)、磺酸酯、非離子性醚(例如，脂肪醇乙氧化物、丙氧化醇、乙氧化/丙氧化嵌段共聚物)。
較佳地，界面活性劑係選自非離子性界面活性劑之群組，屬於聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如，聚山梨糖醇酯(polysorbates))、聚氧乙烯脂肪酸(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、聚氧乙烯烷基醚(或乙氧化脂肪醇)、或泊洛沙姆(poloxamers)。
依據具體實施例，非離子性界面活性劑係選自聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之群組，該非離子性界面活性劑係較佳選自：●聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯，亦已知為聚山梨糖醇酯20、PEG(20)山梨醇酐單月桂酸酯、或Tween 20，含量為0.00025%至2% w/v，較佳為0.0005%至0.5% w/v，更佳為0.001%至0.2% w/v；●聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯，亦已知為聚山梨糖醇酯80、或PEG(20)山梨醇酐單油酸酯、或Tween 80，含量為0.00025%至2% w/v，較佳為0.0005%至0.5% w/v，更佳為0.001%至0.2% w/v。
較佳地，本發明之懸浮液進一步包含懸浮劑。
懸浮劑可為任何之醫藥上可接受的黏度賦予劑，如於科學文獻中教示者。其可為天然、半合成或合成來源。較佳懸浮劑為選自包含下列的群組：無機黏土、黃原膠、瓊脂、藻酸鹽、黃蓍膠、瓜爾膠、及其他天然 膠；纖維素衍生物(例如，甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、卡波姆(carbomers)、麥芽糊精、普維酮(povidone)、微晶型纖維素、及其組合。
較佳地，為黃蓍膠。
以足以獲得充分高至減緩懸浮顆粒的沉降，但同時又不會太高而使分配液體劑量困難的黏度之用量添加此等懸浮劑(單獨或組合)。較佳地，此懸浮劑係以0.01%至5% w/v的量存在，較佳為0.05%至2.0% w/v。
懸浮劑通常呈現塑性流、擬塑性流或觸變性流或其組合。此有助於物理穩定性，因為它們在靜態條件下具有相對高的黏度，因此沉降被減緩，並且在相對高的剪切速率下(例如於攪動下)易於流動，如此，允許容易地從瓶或小瓶容器分配。此等系統的黏度通常可以從約10毫帕斯卡秒(mPa．s)到約3,000mPa．s，取決於懸浮劑的量及物理等級以及施加的剪切速率。然而，於溫和的手動攪動時系統的再懸浮性的容易性及即使在長期儲存後的無結塊效應(no-caking effect)亦較絕對黏度更為重要。
本發明之懸浮液可進一步包括防腐劑。
防腐劑可為任何醫藥上可接受的抗微生物劑。較佳地，其選自包含對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯及/或其鈉鹽、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、苯乙醇之群組，及其混合物。
於特佳具體實施例，防腐劑為苯甲酸鈉。
以足以獲得可接受的抗菌能力的用量添加防腐劑。較佳地，其係0.05%至2% w/v之量。
於特佳具體實施例，本發明之懸浮液包括至少一種密度賦予劑/甜味劑。此種密度賦予劑係選自糖類(例如蔗糖、果糖、麥芽糖)及多元醇類(例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甜醇)，亦稱為多元醇或糖醇。
較佳地，為蔗糖、山梨糖醇或其混合物。更佳地，為山梨糖醇。
此等賦形劑具有雙重功能。第一，其增加介質(即，懸浮液的外部或連續相)的密度，因而根據斯托克斯定律(Stokes’ law)延遲懸浮顆粒的沉降速率：
Figure 105133874-A0202-12-0012-2
固體顆粒通常具有高於純水之真密度(1g/mL)。據上述方程式，系統介質的密度(ρ 2)越高，沉降速率(V)越低。第二，由於它們的甜度和良好的口感，其改善了適口性。
有利地，含有例如40%w/v的山梨糖醇或40%w/v的蔗糖(實施例2)的本發明之組成物令人驚訝地顯示吉維諾司他的高度化學穩定性。
較佳地，於依據本發明之懸浮液中，密度賦予劑係以5% w/v至70% w/v之量存在，較佳為10% w/v至60% w/v，更佳為20% w/v至50% w/v。
於又更佳具體實施例，本發明之懸浮液進一步包括至少一種醫藥使用的緩衝劑，為無機或有機形式，較佳為選自包含磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、酒石酸鹽緩衝液及乙酸鹽緩衝液的群組，適合緩衝懸浮液之pH於包含於4至7之pH值，其中吉維諾司他呈現最小溶解度及/或最大穩定性；較佳為4至6.5，更佳為4.5至6。
較佳地，用於本發明之懸浮液的緩衝劑為酒石酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液，更佳為酒石酸鹽緩衝液。酒石酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液可以原位從酒石酸或檸檬酸及氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物混合，或直接以酒石酸鈉或檸檬酸鹽或酒石酸鉀或檸檬酸鹽或其混合物形式被加入。
事實上本發明人已令人驚訝地發現在相同pH下的吉維諾司他溶解度受如實施例3中所示使用的緩衝液類型的極大影響，其中在相同的pH下，於酒石酸鹽緩衝液中吉維諾司他產生較少的溶解。有利地，較低的藥物溶解度通常與較佳的化學穩定性和適口性相關。
較佳地，於依據本發明之懸浮液中，緩衝劑係以0.05% w/v至5% w/v的量存在，較佳為0.1% w/v至2.5% w/v，更佳為0.5% w/v至2% w/v。
本發明之更佳具體實施例係關於吉維諾司他之穩定懸浮液，其至少包含密度賦予劑及緩衝系統，較佳為於先前描述之模式及用量的山梨糖醇或蔗糖及酒石酸鹽緩衝液。
本發明人已令人驚訝地發現，當某些特定的賦形劑諸如密度改進劑(例如山梨糖醇或蔗糖)被包括在調配物中時，它們不僅影響活性成分的溶解性，而且對化學穩定性具有正向影響。
本發明人已令人驚訝地發現，當在調配物中包括特定的賦形劑諸如緩衝液(例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或乙酸鹽緩衝液)時，在相同的調配物pH下，顯著地影響吉維諾司他的溶解度。令人驚訝地，當調配物中包括酒石酸鹽緩衝液時，吉維諾司他的溶解性顯著地降低。
下文所示之實施例1、6及9證明含有山梨糖醇及酒石酸鹽緩衝液的吉維諾司他之懸浮液如何為穩定和可口兩者。
本發明之懸浮液亦可包括至少一種下列賦形劑，以本技術領域中具通常知識者已知的量：●調味劑；●「人工」甜味劑(例如，糖精、阿斯巴甜)；●保濕劑/潤濕劑，諸如甘油、聚乙二醇、或丙三醇；●抗泡劑(例如，聚甲矽康(Simethicone)乳劑)。
於另一態樣，本發明係關於如上所述的水性懸浮液，其用於治療對組織蛋白去乙醯酶抑制劑有反應的疾病，較佳為精神病及神經病(諸如情緒障礙、癲癇、 阿茲海默病)、癌症(諸如皮膚T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、胰癌、多發性骨髓瘤、子宮頸癌及卵巢癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤)、炎性疾病、HIV/AIDS、脊髓性肌萎縮。
較佳地，為用於治療對吉維諾司他反應的疾病，更佳為選自包含全身性幼年特發性關節炎、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、白血病、骨髓瘤、骨髓纖維化、杜氏肌營養不良症、貝克型肌營養不良症(Becker muscular dystrophy)及其他形式的肌營養不良的群組。
於較佳具體實施例，將依據本發明之懸浮液投予至哺乳類動物，尤其是人類，意圖用於成人主體及「兒科族群」。本文中「兒科族群」一詞係指出生至十八歲的族群部分。
較佳地，依據本發明之懸浮液係經口服投予。
依據本發明之懸浮液可依任何先前技術中已知之方法製備。因此本發明包含製造本發明之吉維諾司他懸浮液的任何方法。於特別具體實施例，依據本發明之懸浮液可依下列步驟製備：
A)分散媒液之製備
(a)於合適的容器(例如，具備攪拌器的夾套不銹鋼槽)中，加入約50-90%之全部可用量的純水。
(b)加入規定量之密度賦予劑，以固體或以預先製備之適當濃度的水溶液)。維持於充分攪拌下以確保獲得均質溶液。
(c)加入規定量的懸浮劑(若存在)，並在攪拌下，給予材料水合所需的時間，即均勻分散/溶解，得到膠體分散液/溶液，以提供所需要的黏度。此步驟較佳於加熱(例如40-90℃)下進行，以便促進水合過程。此外，可以使用潤濕劑(例如甘油)來促進懸浮劑的分散：先製備潤濕劑與懸浮劑之緊密且均勻的混合物，然後將其加入到水性媒液中。此促進水合過程，因為「剛性」之高分子量聚合物與潤濕劑(其是高親水性和水溶性)之緊密混合物暴露出對水性媒液的親水性表面。
(d)將媒液帶到室溫(若必要的)。
依據一替換的具體實施例，階段(b)及(c)的添加順序可顛倒(即，懸浮劑的水合僅能在純水中完成，然後將密度賦予劑加入到水合懸浮劑膠體溶液/分散液)。
(e)加入規定量的防腐劑系統(若存在)並維持攪拌直至完全溶解。
(f)加入規定量的甜味劑和調味劑(若存在)並維持攪拌直至完全溶解。
(g)加入預先製備的含有緩衝系統的水溶液(若存在)並維持攪拌直至完全溶解。
依據一替換的具體實施例：- 可以改變階段(e)、(f)及(g)的添加順序；- 緩衝系統之各個組分可以呈固體被加入，然後在攪拌下溶解；- 可以在步驟(a)、(b)或(c)中溶解防腐劑系統(若存在)； - 甜味劑和調味劑(若存在)可以在步驟(i)之後加入，如下所述。
B)吉維諾司他之預分散(濕潤)
(h)於合適的容器中加入約3~20%之全部可用量的純水，並在攪拌下分散抗泡劑(若存在)，然後在攪拌下添加潤濕劑並維持攪拌直至溶解或徹底分散；然後加入規定量的吉維諾司他及/或其醫藥上可接受的鹽及/或衍生物，並攪拌直至獲得均質的無塊狀漿液。
C)最終整體懸浮液(bulk suspension)之製備
(i)於劇烈攪拌下將吉維諾司他預分散液加入分散媒液中，並維持攪拌直到獲得均質分散液；
(j)檢查pH值，若需要，以酒石酸或氫氧化鈉調至4~7的範圍；較佳為4~6.5，更佳為4.5~6。
(k)添加純水適量至最終體積並攪拌；
(l)透過適合的均質機(例如，膠體磨機、活塞型、ultraturrax型等)將最終懸浮液均質化；
(m)將規定體積之懸浮液分配於個別的初級容器(例如，玻璃或塑料瓶)及蓋子。
根據替換的具體實施例，可製備全部媒液(即，含有除了吉維諾司他之外的所有組份的水性媒液)，然後於攪拌下將活性成分緩緩加入媒液中。
於所附實施例提供了本發明可能的醫藥懸浮液，然而，此等實施例僅用於說明而非用來限制本發明。
實施例
如上所述，使用ultraturrax型均質機製備依據本發明之懸浮液。
藉由下列技術驗證懸浮液之物理穩定性：外觀(藉由目視檢查)；光學顯微鏡(以確定粒度分佈及驗證是否會發生晶體生長)；再懸浮性(通過手動震盪)。藉由特異性及穩定性指示HPLC方法來評量吉維諾司他懸浮液之化學穩定性。
實施例1：口服懸浮液-吉維諾司他10mg/mL或1% w/v,pH 6
Figure 105133874-A0202-12-0018-22
 q.s.=適量(quantum satix)
(*)酒石酸鹽緩衝液。在製造期間，若需要，以另外的酒石酸及/或氫氧化鈉將pH調至6。
製造方法：
(a)將約50-90%之全部可用量的純水置入具備攪拌器的合適的夾套不銹鋼槽中並加熱至約70°至90℃。加入規定量的山梨糖醇作為「液體山梨糖醇」(市售之70%溶液)並維持於充分攪拌下直到溶液達到約70°至90°的溫度。
(b)於保持溫度在70°至90℃時，攪拌下加入黃蓍膠，預先完全地分散於規定量的甘油中。讓膠水合，直到獲得均質的系統。
(c)於攪拌下將水合的媒液冷卻至室溫(20至30℃)。
(d)於攪拌下添加規定量的苯甲酸鈉於槽中，然後加入規定量的糖精鈉並維持攪拌。
(e)於分別的適當容器中，製備規定量的酒石酸與氫氧化鈉在純化水中的溶液，然後於攪拌下將該溶液加入槽中。
(f)最後，於攪拌下添加規定量的調味劑。檢查及調整媒液之pH值，若需要，以預先溶解於純水中的酒石酸及/或氫氧化鈉調整。
(g)於分別的適當容器中，製備吉維諾司他的預分散液：佔全部可用量的純水之約3~20%，於攪拌下加入規定量的聚山梨醇酯20，直到溶解，然後於攪拌下添加規定量之吉維諾司他。維持攪拌直至獲得均質、無塊的漿料。
(h)於劇烈攪拌下將吉維諾司他預分散液加至媒液中，並維持攪拌直至獲得均質分散液。
(i)若需要，檢查並以預先溶解在純水中的另外的酒石酸及/或氫氧化鈉調整懸浮液的pH。
(j)添加適量純水至最終體積並攪拌。
(k)透過高剪切均質機將最終懸浮液均質化，藉由使懸浮液最終再循環及/或將其轉移到合適的儲存容器中，使整個懸浮液通過均質機。
(l)藉由於攪拌下維持最終的整體懸浮液，以合適的填充機(填充體積例如120mL/瓶)分配於玻璃或塑料瓶，例如150mL標稱容量的琥珀色PET(聚對苯二甲酸乙二酯)瓶中，以防兒童防撬螺絲帽密封瓶子，例如在具有LDPE(低密度聚乙烯)檔門的HDPE(高密度聚乙烯)或PP(聚乙烯)。
穩定性：即使在40℃/75%RH(相對濕度)下儲存6個月後，該調配物被證明係化學和物理上極為穩定：HPLC試驗沒有顯著改變，良好地保持在理論值的±5%內，相關物質以可忽略的方式增加而保持在低於1%的極限值，pH以可忽略的方式減少，保持在理論值±0.5單位內，外觀及再懸浮性實際上沒有變化，且光學顯微鏡評價並未顯示任何顆粒生長，如表1所示。
Figure 105133874-A0202-12-0021-4
此調配物可以在實驗室規模(規模
Figure 105133874-A0202-12-0021-20
5L)和工業規模(規模>100L)下製備，如此證明本發明之懸浮液可以工業化。
物理和化學穩定的吉維諾司他懸浮液可根據實施例1中所述的組成物和製備方法製備，並含有0.1至20%w/v的吉維諾司他。聚山梨醇酯20的量可以視需要在約0.00025%至約2%w/v的範圍內增加或減少，以獲得活性成分的完全潤濕。
實施例2
於調配物開發研究期間，使用不同的密度賦予劑，其選自「糖醇」及醣類，例如山梨糖醇及蔗糖。
山梨糖醇亦為糖醇，其IUPAC名稱為(2S,3R,4R,5R)-己烷-1,2,3,4,5,6-己醇。分子式為C6H14O6。化學結構被報告如下。
Figure 105133874-A0202-12-0021-5
山梨糖醇極溶於水(溶解度為約2.2g/mL)。
蔗糖(sucrose)亦稱為蔗糖(saccharose)，是一種白色、無味之結晶粉末，具有甜味。其係具有葡萄糖分子及果糖分子與糖苷鍵連接在一起的雙醣。分子式為C12H22O11。化學結構被報告如下。
Figure 105133874-A0202-12-0022-6
其極溶於水(1份溶於20℃的0.5份水中)。
如此，其通常呈糖漿及口服懸浮液用作甜味劑及密度賦予劑。
在含有磷酸鹽緩衝液、Tween 20作為潤濕劑及山梨糖醇或蔗糖(40%w/v)的水性媒液中試驗吉維諾司他的溶解度。於此目的，將足以確保飽和的吉維諾司他的量與15mL之每種媒液在分別的小瓶中混合。於25℃±1℃下將此等小瓶振盪至少24小時，以獲得平衡。然後藉由過濾從過量固體中分離飽和溶液，並藉由UV-Vis分光光度技術定量濾液中的吉維諾司他(ITF2357)。將溶解度值總結於表2。
Figure 105133874-A0202-12-0022-7
令人驚訝地，當山梨糖醇濃度增加時，ITF2357溶解度降低。此為未被預期的，因為多元醇通常可用於增加藥物的溶解度，且此效果係濃度依賴性的，即，多元醇量越多，則溶解效果越高。
亦令人驚訝地，事實上與山梨糖醇相比，蔗糖發揮更為顯著的溶解效果。
於含有山梨糖醇或蔗糖(40%w/v)之1%(w/v)ITF2357懸浮液上進行加速的化學穩定性研究。結果，表示為HPLC總雜質(%)亦令人驚訝，如表3所報告者。
Figure 105133874-A0202-12-0023-9
本發明人已驚訝地發現，當某些特定賦形劑，諸如密度改進劑(例如山梨糖醇或蔗糖)被包括於調配物中時，其不僅影響活性成分的溶解性，而且對化學穩定性具有正向影響。
實施例3
於調配物研究期間，在選自無機(磷酸鹽)及有機(乙酸鹽和酒石酸鹽)緩衝液的不同緩衝液中測定ITF2357的溶解度。
在表4中，報告於pH 4.5的不同緩衝液中，於ITF2357飽和溶液測定的溶解度值。
Figure 105133874-A0202-12-0024-10
令人驚訝地，於相同的pH溶解度下受緩衝液型式的極大影響。吉維諾司他於酒石酸鹽緩衝液中生成較差的溶解性。此係真正令人驚訝地，因為通常有機緩衝液可以發揮複合的共溶解作用，而於此特定情況下，酒石酸鹽緩衝液不僅不發揮此種作用，而且反而是限制了ITF2357的溶解性。
於表5顯示在具有如實施例1所述的組成物的懸浮液媒液中測定ITF2357的溶解度，如此含有40%w/v的山梨糖醇及酒石酸鹽緩衝液，於不同pH(以酒石酸或氫氧化鈉調節的pH範圍為4至7)。
Figure 105133874-A0202-12-0024-11
令人驚訝地，在根據本發明的調配物中使用特定賦形劑，諸如緩沖劑(特別是酒石酸鹽緩衝液)、潤濕劑及密實劑(densifying agent)(特別是山梨糖醇)，降低了吉維諾司他的溶解度。
此代表顯著的優點，由於較低的藥物溶解度通常與較佳的化學穩定性和適口性有關。
實施例4：口服懸浮液-吉維諾司他10mg/mL或1.0%(w/v)
Figure 105133874-A0202-12-0025-12
穩定性：證明此調配物至少於40℃一週為穩定的。
根據實施例4中所述的組成物可製備物理和化學穩定的吉維諾司他懸浮液，並含有0.2至10%w/v的吉維諾司他。聚山梨糖醇酯80的量可視需要在約0.0005%至約1%w/v的範圍內增加或減少，以獲得活性成分的完全潤濕。
實施例5：口服懸浮液-吉維諾司他10mg/mL或1.0%(w/v)
Figure 105133874-A0202-12-0025-13
Figure 105133874-A0202-12-0026-14
穩定性：證明此調配物至少於40℃一週為穩定的。
根據實施例4中所述的組成物可製備物理和化學穩定的吉維諾司他懸浮液，並含有0.2至10%w/v的吉維諾司他。聚山梨糖醇酯20的量可視需要在約0.0005%至約1%w/v的範圍內增加或減少，以獲得活性成分的完全潤濕。
實施例6：口服懸浮液-吉維諾司他10mg/mL或1% w/v，pH 5
Figure 105133874-A0202-12-0026-15
Figure 105133874-A0202-12-0027-16
 q.s.=適量
(*)酒石酸鹽緩衝液。於製造期間，視需要以另外的酒石酸及/或氫氧化鈉將pH調至5。
製造方法：如實施例1所述。
穩定性：即使在40℃/75%RH(相對濕度)下儲存6個月後，該調配物被證明係化學和物理上極為穩定：HPLC試驗沒有顯著改變，良好地保持在理論值的±5%內，相關物質以可忽略的方式增加而保持在低於1%的極限值，pH以可忽略的方式減少，保持在理論值±0.5單位內，外觀及再懸浮性實際上沒有變化，且光學顯微鏡評價並未顯示任何顆粒生長，如表6所示。
Figure 105133874-A0202-12-0027-23
此調配物可以在實驗室規模(規模
Figure 105133874-A0202-12-0027-21
5L)和工業規模(規模>100L)下製備，如此證明本發明之懸浮液可以工業化。
物理和化學穩定的吉維諾司他懸浮液可根據實施例6中所述的組成物和製備方法製備，並含有0.3 至5%w/v的吉維諾司他。聚山梨醇酯20的量可以視需要在約0.0005%至約0.5%w/v的範圍內增加或減少，以獲得活性成分的完全潤濕。
實施例7：口服懸浮液-吉維諾司他10mg/mL或1% w/v，pH 4.5
Figure 105133874-A0202-12-0028-18
 q.s.=適量
(*)酒石酸鹽緩衝液。於製造期間，視需要以另外的酒石酸及/或氫氧化鈉將pH調至4.5。
製造方法：如實施例1所述。
穩定性：即使在55℃下儲存1個月後，該調配物被證明係化學和物理上極為穩定：HPLC試驗沒有顯著改變，pH沒有顯著改變，外觀及再懸浮性實際上沒有變化。
實施例8：口服懸浮液-吉維諾司他10mg/mL或1% w/v，pH 5.5
Figure 105133874-A0202-12-0029-19
 q.s.=適量
(*)酒石酸鹽緩衝液。於製造期間，視需要以另外的酒石酸及/或氫氧化鈉將pH調至5.5。
製造方法：如實施例1所述。
穩定性：即使在55℃下儲存1個月後，該調配物被證明係化學和物理上極為穩定：HPLC試驗沒有顯著改變，pH沒有顯著改變，外觀及再懸浮性實際上沒有變化。
實施例9：根據本發明的吉維諾司他懸浮液相對於吉維諾司他溶液的適口性的評價
根據本發明之吉維諾司他懸浮液(如實施例1及實施例6的組成物)的適口性且於此適口性研究之目的被稱為調配物A及B，與下列比較來評價：
- 根據本發明之懸浮液具有與調配物A和B類似的組成，但以磷酸鹽緩衝液替代酒石酸鹽緩衝液，為了此種適口性研究而命名調配物C及D。
- 根據本發明之懸浮液具有與調配物A和B類似的組成，但是以額外量的糖精鈉替代山梨糖醇以補償其甜度(山梨糖醇具有約為蔗糖的0.6倍的甜味能力，糖精鈉具有約為蔗糖的450倍的甜味能力，因此40%w/v山梨糖醇濃度的甜味能力藉由0.055%w/v的糖精鈉濃度的增加來補償)，命名為該適口性目的的研究調配物E及F。
- 吉維諾司他比較溶液於pH5和6的磷酸鹽緩衝液中，並且含有存在於調配物E和F中的相同濃度的糖精鈉(如此具有與先前調配物相當的甜味能力)，以約為最大吉維諾司他濃度製備，其可以調配成為約2mg/mL(0.2%w/v)的溶液，於該適口性研究的目的命名為調配物G及H。
依據下列方案，由三名研究者(本文中稱為「官能檢查員」)盲目評價各調配物之樣品：- 樣品由獨立的研究者於相同的深色玻璃瓶中匿名地製備(瓶僅由對應於製備的調配物的字母辨識，因此官能檢查員無法得知他們須品嚐的樣品)；- 每一官能檢查員隨機接受5mL的每一製劑。將投予 的體積於口中保持並漱口約5秒，然後從口中排出。官能檢查員不允許在排出樣品後用清水沖洗口腔至少5分鐘；- 在味道試驗及下一次試驗之間保持至少2小時的沖洗時間；- 每一官能檢查員每日不超過4個樣品的品嚐與評價；- 基於一般的「口感」，投予後立即要求官能檢查員進行初步評價，特別是要求官能檢查員表達他們對於下列的意見：
○甜味/苦味的感覺(使用以下任意標尺：0=非常甜，1=甜，2=微甜，3=在微甜和微苦之間而無法辨別，4=微苦，5=苦，6=非常苦)
○愉快的感覺(使用以下任意標尺：0=非常良好，1=良好，2=可接受，3=無法區分可接受與不良，4=不良，5=差，6=非常差)
- 基於相對於餘味的一般「口感」，要求該官能檢查員在投予後5分鐘進行第二次評價(使用以下任意標尺：0=非常甜，1=甜，2=微甜，3=在微甜和微苦之間而不能分辨，4=微苦，5=苦，6=非常苦)
結果可摘述如下：
- 吉維諾司他懸浮液1% w/v，具有如實施例1及6之組成物(命名為調配物A及B)
○甜味/苦味之感覺：評分從1至2(甜或微甜)
○愉悅：評分從1至2(良好或可接受)
○餘味：評分從2到3(微甜或無法區分微甜和微苦)
- 吉維諾司他懸浮液1% w/v，具有如實施例1及6之組成物，而酒石酸鹽緩衝液被磷酸鹽緩衝液替換(命名為調配物C及D)
○甜味/苦味之感覺：評分從2至3(微甜或無法區分微甜及微苦)
○愉悅：評分從2至3(可接受或無法區分可接受及不良)
○餘味：評分從3至4(無法區分微甜及微苦、或微苦)
- 吉維諾司他懸浮液1% w/v，具有如實施例1及6之組成物，而山梨糖醇被額外量之糖精鈉替代以補償其甜味能力(命名為調配物E及F)
○甜味/苦味之感覺：評分從2至3(微甜或無法區分微甜及微苦)
○愉悅：評分從2至3(可接受或無法區分可接受及不良)
○餘味：評分從3至4(無法區分微甜及微苦、或微苦)
- 吉維諾司他溶液0.2% w/v(命名為調配物G及H)
○甜味/苦味之感覺：評分從4至5(微苦或苦)
○愉悅：評分從4至5(不良或差)
○餘味：評分從5至6(苦或非常苦)
在所有情況下，當與溶液(G及H)相比，儘管具有相同甜度的後者含有較低濃度的活性成分，結果顯示本發明之懸浮液有利的適口性輪廓。
特別地，含有山梨糖醇及酒石酸鹽緩衝液(A及B)兩者的懸浮液具有特別有利的適口性輪廓，以及如上所述之優異穩定性。
因此，本發明的懸浮液係於物理及化學上穩定及可口的，此表示本領域中的顯著改良，尤其，允許吉維諾司他以液體劑型之口服給藥治療對組織蛋白去乙醯酶抑制劑有反應的任何疾病，特別是對吉維諾司他有反應，在所有彼等吞嚥固體醫藥型式如膠囊或錠劑具有問題者(例如老年人或兒童)或接受化療療程患者(但不限於此)的患者。

Claims (14)

  1. 一種水性懸浮液，其包含吉維諾司他(Givinostat)及/或其醫藥上可接受的鹽、至少一潤濕劑、至少一密度賦予劑、至少一緩衝劑、及至少一懸浮劑，其中該潤濕劑係聚氧乙烯山梨醇酐(sorbitan)脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)、或其混合物；該密度賦予劑係蔗糖、山梨糖醇(sorbitol)、或其混合物；該緩衝劑係磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、或酒石酸鹽緩衝液；該懸浮劑係黃蓍膠或黃原膠。
  2. 如請求項1之水性懸浮液，其中吉維諾司他及/或其醫藥上可接受的鹽以包含於0.1% w/v至20% w/v之間的量存在。
  3. 如請求項1之水性懸浮液，其中吉維諾司他及/或其醫藥上可接受的鹽係以顆粒形式存在，其具有平均粒徑低於200μm。
  4. 如請求項1之水性懸浮液，其中該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係選自聚山梨糖醇酯(Polysorbate)20及聚山梨糖醇酯80。
  5. 如請求項1之水性懸浮液，其中該至少一潤濕劑係以包含於0.00025% w/v至2% w/v之間的量存在。
  6. 如請求項1之水性懸浮液，其中該至少一密度賦予劑係以包含於5% w/v至70% w/v之間的量存在。
  7. 如請求項1之水性懸浮液，其中該至少一緩衝劑係酒石酸鹽緩衝液。
  8. 如請求項1之水性懸浮液，其中該至少一緩衝劑係以包含於0.05% w/v至5% w/v之間的量存在。
  9. 如請求項1之水性懸浮液，其中該至少一懸浮劑係以包含於0.01% w/v至5% w/v之間的量存在。
  10. 一種如請求項1至9中任一項之水性懸浮液之用途，其用於製備治療對組織蛋白去乙醯酶抑制劑反應的疾病之藥物，其中該對組織蛋白去乙醯酶抑制劑反應的疾病包含神經及精神性疾病、癌症、炎症疾病、HIV/AIDS、或脊髓性肌萎縮。
  11. 如請求項10之用途，其中該疾病係選自包含全身性幼年特發性關節炎、真性紅細胞增多症(polycythaemia vera)、原發性血小板增多症(essential thrombocythemia)、白血病、骨髓瘤、骨髓纖維化(myelofibrosis)、杜氏肌營養不良症(Duchenne muscular dystrophy)、貝克型肌營養不良症(Becker muscular dystrophy)及肌營養不良症之其他型式的群組。
  12. 如請求項10或11之用途，其中該水性懸浮液係被投予至哺乳動物。
  13. 如請求項12之用途，其中該水性懸浮液係經口投予。
  14. 一種用以製備如請求項1至9中任一項之水性懸浮液之方法，其包含下列步驟：a)製備分散媒液，其包含水、至少一密度賦予劑、及至少一懸浮劑；b)將吉維諾司他預分散至包含至少一潤濕劑的水溶液；c)將該預分散液添加至該分散媒液以便獲得懸浮液。
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