KR20080018006A - 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 - Google Patents

Abstract

상안정성을 개선한 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제가 제공된다. 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제는 1.5 내지 15 %중량/용적(% w/v) 농도의 미분화된 메게스트롤 아세테이트, 0.01 내지 0.1 %중량/용적 농도의 폴리옥시에칠렌피마자유 및 0.4 내지 1.0 %중량/용적 농도의 잔탄검을 포함한다.

메게스트롤 아세테이트, 폴리옥시에칠렌경화피마자유, 크레모퍼, 잔탄검

Description

메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제{Flocculated suspension of megestrol acetate}

본 발명은 메게스트롤(Megestrol) 아세테이트를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명은 본 발명은 1.5 내지 15 %중량/용적(% w/v) 농도의 미분화된 메게스트롤 아세테이트, 0.01 내지 0.1 %중량/용적 농도의 폴리옥시에칠렌피마자유 및 0.4 내지 1.0 %중량/용적 농도의 잔탄검을 포함한 서상화된 경구용 현탁제에 관한 것이다.

메게스트롤 아세테이트는 항종양제, 항암제(antineoplastics)로서 브리스톨-마이어스 스퀴브사에 의하여 특허상표명 메게이스(Megace)로 유통되는 17-알파-아실옥시-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3, 20-디온에 대한 일반명이다. 암 또는 AIDS 환자의 식욕부진, 악액질 또는 원인 불명의 현저한 체중감소의 치료 등에 쓰인다.

메게스트롤 아세테이트의 경우에도 정제 캅셀제 등의 여러 약제학적 제형이 가능하지만, 환자가 정제 또는 캅셀제를 삼킬 수 없거나 고용량 때문에 비교적 많은 양의 메게스트롤 아세테이트를 섭취할 필요가 있는 경우 액체상의 약제학적 투여가 바람직하다. 메게스트롤은 소수성으로 경구용 현탁제를 그 약제학적 제형으로 할 수 있다.

본 발명은 이러한 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 경구용 현탁제에 관한 것이다. 경구용 현탁제는 보존 기간 동안 탈서상화되지 않고 상안정성을 유지하는 것이 요구된다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 보존기간 동안에도 상안정성이 유지되는, 즉 분산성과 재분산성이 좋은 새로운 약제학적 조성을 가지는 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 경구용 현탁제를 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명은 메게스트롤(Megestrol) 아세테이트를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명은 1.5 내지 15 %중량/용적(% w/v) 농도의 미분화된 메게스트롤 아세테이트, 0.01 내지 0.1 %중량/용적 농도의 폴리옥시에칠렌피마자유 및 0.4 내지 1.0 %중량/용적 농도의 잔탄검을 포함한 서상화된 경구용 현탁제에 관한 것이다.

그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범 주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

따라서, 몇몇 실시예에서 잘 알려진 구조 및 잘 알려진 기술들은 본 발명이 모호하게 해석되는 것을 피하기 위하여 구체적으로 설명되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

서상화된 현탁제(flocculated suspension)이란 망상구조를 이루는 미립자 물질들이 느슨한 집합체(서상)를 이룬 현탁제를 말한다. 현탁제(suspension)란 보통 의약품을 액중에 미세 균등하게 현탁하여 만든 액제로 고형의 의약품에 현탁화제 또는 그 외의 적당한 첨가제와 정제수 또는 기름을 넣고 적당한 방법으로 현탁하여 전질 균등하게 만든 제형을 말한다. 안정한 서상으로 정의된 서상(floccule)은 일반적으로 망상 구조내에 다양한 양의 갇힌(entrapped) 액체 매질 또는 비히클을 함유하며, 약한 집합체내에서 함께 덩어리가 되는 경향이 있다. 서상화된 현탁제는 정지 상태에서 케이크화가 되지 않고 교반에 의하여 용이하게 분산된다. 탈서상화 또는 응집화를 막아 궁극적으로는 케이크화(caking)에 견딜 수 있는 안정한 서상을 제공하기 위하여 계면활성제, 습윤제, 보호콜로이드 현탁제의 조절이 일반적으로 필요하다. 보존제 완충제 감미제 및 향미제가 또한 사용된다.

메게스트롤 아세테이트는 항종양제로서 브리스톨-마이어스 스퀴브사에 의하여 특허상표명 메게이스(Megace)로 유통되는 17-알파-아실옥시-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3, 20-디온에 대한 일반명이다. 메게스트롤 아세테이트의 농도는 예를 들 어, 15 내지 150mg/ml, 바람직하게는 20 내지 120mg/ml, 가장 바람직하게는 40mg/ml인 미분화된 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

현탁제에서의 분산 입자의 크기는 원말의 입도에 지배되므로 미리 원말, 즉 메게스트롤 아세테이트를 미분쇄하여 미분화된 메게스트롤 아세테이트를 얻는다. 본 발명의 일 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제는 미분화된 메게스트롤 아세테이트의 90%의 입자 중량이 20마이크론 이하이고 질량 평균 직경이 3.0 내지 10 마이크론일 필요가 있다.

폴리에칠렌피마자유는 소수성 고체인 메게스트롤 아세테이트의 계면 장력을 낮추어 물에 분산시키는 계면활성화제 또는 습윤제(emulsifying agent, solubilizing agent, wetting agent)로 사용된다. 메게스트롤 아세테이트는 소수성 고체로 물에 의하여 쉽게 습윤되지 않고 입자의 표면상에 흡착된 갇힌 공기에 의하여 부여된 비교적 높은 계면 장력을 지닌다. 본 발명의 일 실시예에 따른 미분화된 메게스트롤 아세테이트 입자는 미립자, 갇힌 가스 및 물 사이의 계면 장력을 감소시키기 위해 폴리에칠렌피마자유와 같은 계면활성제 또는 습윤제와 함께 물중에 분산된다. 계면활성제의 양은 안정한 서상을 제공하는데 있어서 특히 중요하다. 계면 활성제는 물의 표면, 혹은 물과 고체, 물과 기름과의 계면에 강하게 흡착하여 농축되는 결과, 비교적 소량으로 현저하게 계면 장력의 저하를 가져오는 물질을 말한다.

폴리옥시에칠렌피마자유는 비이온성 계면활성제로 친수성 및 소수성 성분이 혼합되어 있는 물질일 수 있다. 예를 들어, 폴리옥시에칠렌경화피마자유는 폴리옥시에칠렌피마자유 5(Acconon CA-5; PEG-5 castor oil, Polyoxyl 5 castor oil, polyoxyethylene 5 castor oil), 폴리옥시에칠렌피마자유 9(Polyoxyl 9 castor oil, Acconon CA-9 : Castor oil POE-9, PEG-9 castor oil; polyethylene 9 castor oil;Protachem CA-9), 폴리옥시에칠렌피마자유 15(Polyoxyl 15 castor oil, Acconon CA-15 : Castor oil POE-15, PEG-15 castor oil; polyethylene 15 castor oil;Protachem CA-15), 폴리옥시에칠렌피마자유 35(Polyoxyl 35 castor oil, Cremophor EL; Etocas 35;glycerol polyethyleneglycol ricinoleate;polyethoxylated castor oil;polyoxyethylene 35 castor oil ), 폴리옥시에칠렌피마자유 40(Polyoxyl 40castor oil, Croduret40,PEG-40 castor oil, polyethylene 40 castor oil, Protachem CA-40), 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40(Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil Castor oil POE-40; Croduret 40; Nonionic GR-40;PEG-40 castor oil, Cremophor RH 40,Eumulgin HRE 40, glycerol polyethyleneglycol oxystearate, hydrogenated castor oil, Lipocol HCO-40, Lipocol LAV HCO 40, POE-40, PEG 40 hydrogenated castor oil, Nikkol HCO 40, Nonionic GRH-40, polyoxyethylene 40 castor oil, Protachem CAH-40), 폴리옥시에칠렌경화피마자유 60(Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil, Cremophor RH60, hydrogenated castor oil POE-60, PEG-60 hydrogenated castor oil;polyethoxylated hydrogenated castor oil; Lipocol HCO-60, Nikkol HCO 60, polyoxyethylene 60 hydrogenated castor oil;Protachem CAH-60) 등을 포함할 수 있다.

하기 표 9에서 상술하겠지만, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 메게스트롤 현탁제에 사용되는 계면활성제로서 좋은 상안정성을 유지한다. 예를 들어, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 5, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 9, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 15, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 35, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 60는 기존의 계면활성제보다 예를 들어, 폴리소르베이트 80과 폴리에칠렌글리콜 조합보다 높은 상안정성을 나타내고 있다.

폴리옥시에칠렌경화피마자유 60은 실온에서 고상으로 존재하며 약간의 냄새와 맛을 가지고 있다.

폴리옥시에칠렌피마자유 35의 경우에는 전체 혼합물 중에서 소수성인 성분이 약 83% 정도를 차지하고 있는데 주된 성분은 글리세롤 폴리에칠렌 글리콜 리시놀레이트(glycerol polyethylene glycol ricinoleate)이다. 다른 소수성 성분은 약간의 미변화된 피마자유(castor oil)와 폴리에칠렌글리콜(polyethylene glycol)의 지방산 에스테르(fatty acid ester)를 포함하고 있다. 친수성 성분은 약 17% 정도로 폴리에칠렌 글리콜(polyethylene glycol)과 에톡실레이트(ethoxylates)로 구성되어 있다. 폴리옥시에칠렌피마자유 35는 미황색의 점성이 있는 액체로 26℃ 이상에서는 맑고 투명한 액으로 된다. 특이한 냄새가 있고 26℃ 이상으로 열을 가하면 투명한 액으로 된다. 폴리옥시에칠렌경화피마자유 35는 폴리옥시에칠렌경화피마자유 중에서도 특히, 폴리옥시에칠렌경화미파자유 40 다음으로 좋은 상안정성을 보여준다.

폴리옥시에칠렌경화피마자유 40(Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, cremophor RH40)는 약 75% 정도가 소수성 성분으로 되어 있는데 주된 성분은 글리세롤 폴리에칠렌 글리콜(glycerol polyethylene glycol)과 그리세롤 폴리에칠렌 글리콜(polyethylene glycol)의 지방산 에스테르(fatty acid ester)로 구성된다. 친수성 부분은 폴리에칠렌 글리콜과 그리세롤 에톡실레이트로 구성된다.　　폴리옥시에칠렌경화피마자유 40은 경구제제시 매우 약한 냄새와 맛을 가지므로 폴리옥시에칠렌피마자유 35 또는 폴리옥시에칠렌피마자유 60보다 우선적으로 사용될 수 있으며 메게스트롤 아세테이트와 같은 약물을 용해시키는데 사용될 수 있음은 물론이다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서 폴리옥시에칠렌피마자유의 유도체 중에서 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40을 계면활성화제로 쓰는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니며 다양한 폴리옥시에칠렌피마자유의 유도체를 사용할 수 있다.

폴리옥시에칠렌경화피마자유 40을 계면활성제로 사용하는 경우 바람직하게는 0.05~0.1%의 농도를 사용할 수 있다. 0.05~0.1%의 농도에서 가장 뛰어난 상안정성을 보이기 때문이다. 폴리옥시에칠렌경화피마자유를 사용하지 않은 경우에는 메게스트롤 아세테이트를 습윤시키기 위한 교반과정의 시간이 오래 걸린다. 반면에 계면활성제의 과다 사용은 메게스트롤 아세테이트의 용출을 초래하여 불쾌한 맛을 낼 수 있다. 또한 서상화된 현탁제는 정지상태에서 케이크화가 되지 않으며 교반에 의해 쉽게 재분산이 되어야 한다. 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40은 빠른 시간내에 재분산될 수 있다.

잔탄검(xanthan gum)은 즉석 점성회복력을 지닌 요변성 특성을 지니는 고분자량의 다당류이다. 현탁제에 잔탄검을 사용하여 메게스트롤 아세테이트 미립자가 약물 투여기간 중에 오랜 시간 동안 균일하게 현탁된 상태로 유지하게 한다. 균일하게 현탁된 상태로 유지되는 것은 분산과 재분산이 용이하여 좋은 상안정성을 가진다는 의미가 된다. 상안정성이 좋을수록 보존 기간 동안 약물의 일정한 투여가 가능하게 된다. 본 발명의 일 실시예에서 잔탄검은 0.5 내지 1.0 %중량/용적 현탁제로 사용되는 것이 바람직하다. 0.5 %중량/용적 이하의 농도에서는 침전이 생기기 쉬우며, 1.0 %중량/용적이상에서는 점도가 높아 교반이 용이하지 않기 때문이다.

본 발명은 또한 통상적인 보존제, 완충제, 감미제 및 향미제가 사용된다.

완충제로 나트륨 시트레이트 를 예시할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 시트레이트 완충액, 리튬 락테이트, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘락테이트, 리튬 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 리튬 말레이트, 칼륨 말레이트, 칼슘 말레이트, 말레이트, 리튬 타르타레이트, 나트륨 타르타레이트, 칼륨 타르타레이트, 타르타레이트, 리튬 석시네이트, 나트륨 석시네이트, 칼륨 석시네이트, 칼슘 석시네이트, 리튬 아세테이트, 나트륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 칼륨 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

바람직하게는, 약제학적 제형 중에 사용되는 완충액은 하나 이상의 시트레이트 완충액이다. 예를 들어, 리튬 시트레이트 일수화물, 나트륨 시트레이트 일수화물, 칼륨 시트레이트 일수화물, 칼슘 시트레이트 일수화물, 리튬 시트레이트 이수화물, 나트륨 시트레이트 이수화물, 칼륨 시트레이트 이수화물, 칼슘 시트레이트 이수화물, 리튬 시트레이트 삼수화물, 나트륨 시트레이트 삼수화물, 칼륨 시트레이트 삼수화물, 칼슘 시트레이트 삼수화물, 리튬 시트레이트 사수화물, 나트륨 시트 레이트 사수화물, 칼륨 시트레이트 사수화물, 칼슘 시트레이트 사수화물, 리튬 시트레이트 오수화물, 나트륨 시트레이트 오수화물, 칼륨 시트레이트 오수화물, 칼슘 시트레이트 오수화물, 리튬 시트레이트 육수화물, 나트륨 시트레이트 육수화물, 칼륨 시트레이트 육수화물, 칼슘 시트레이트 육수화물, 리튬 시트레이트 칠수화물, 나트륨 시트레이트 칠수화물, 칼륨 시트레이트 칠수화물, 칼슘 시트레이트 칠수화물을 포함한다.

pH조절제가 본 발명의 일 실시예에 따른 현탁액에 추가로 포함될 수 있다. pH조절제는 예를 들어, 염산, 수산화나트륨, 시트르산, 인산, 락트산, 타르타르산, 숙신산 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

감미제로 덱스트로스, 사카린, 사카린나트륨, 물엿, 유당, 만니톨, 포도당, 고과당, 백당, 솔비톨, 스테비오사이드, 꿀, 아스파탐, 올리고당 등으로 1종 또는 그 이상을 함유하여 방부제로는 안식향산, 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산 프로필, 파라옥시안식향산 메칠, 파라옥시안식향산 부틸, 파라옥시안식향산 에칠, 소르빈산, 소르빈산 나트륨, 소르빈산 칼륨 등을 1종 또는 그 이상을 함유할 수 있다.

착향제로 인공향료, 천연향료 및 허벌엣센스류 등을 1종 또는 그 이상을 함유하고 바람직하게는 0.01%의 오렌지 엣센스를 사용할 수 있다.

용제로는 정제수를 사용할 수 있다. 여과하여 메게스트롤 아세테이트 1회복용량에 해당량으로 충전, 포장한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 서상화된 현탁제의 조성은 %중량/용적을 기준으로 하여 4%의 메게스트롤 아세테이트, 0.5%의 잔탄검, 0.1%의 폴리에칠렌경화피마 자유 40를 포함하며, 0.1%의 안식향산나트륨, 0.3%의 시트르산, 0.06%의 시트레이트 나트륨, 20%의 슈크로스, 0.01%의 오렌지 엣센스 및 나머지 정제수로 이루어질 수 있다.

< 실시예 1>

메게스트롤 아세테이트 경구용 현탁제 ml당 40mg의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 오렌지 향미가 있는 경구용 현탁제는 다음 표 1의 조성을 가진다(100ml제조).

[표 1]

성분	mg / ml	%w/v
미분화된 메게스토롤 아세테이트	40mg	4
잔탄검	5mg	0.5
폴리옥시에칠렌경화피마자유 40	1mg	0.1
안식향산나트륨	1mg	0.1
시트르산	3mg	0.3
시트레이트 나트륨	0.6mg	0.06
백당	200mg	20
오렌지에센스	1mg	0.1
정제수	q.s 1ml

위 성분을 사용하여 메게스트롤 현탁제의 제조를 다음과 같이 수행한다. 정제수 50ml를 가열하여 안식향산나트륨 0.1g을 녹인 후 식혀 잔탄검 0.5g과 백당 20g을 투입하고 교반하여 잔탄검을 균일하게 수화시킨다. 따로 정제수 20ml에 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40 0.1g과 미분화된 메게스트롤 아세테이트 4g을 가하고 호모게나이저를 이용해 믹서하여 분산시킨다. 잔탄검 액을 스크린에 통과시켜 두 용액을 합한 후 시트르산 0.3g, 시트레이트염 0.06g 및 오렌지 에센스 0.1g을 넣고 교반하여 표선 및 필터하여 40mg/ml의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제를 제조한다.

< 실시예 2>

잔탄검을 0.6% w/v 함유한 메게스트롤 아세테이트 경구용 현탁제를 실시예 1과 동일한 공정으로 제조한다.

[표 2]

성분	mg / ml	%w/v
미분화된 메게스토롤 아세테이트	40mg	4
잔탄검	6mg	0.6
폴리옥시에칠렌경화피마자유 40	1mg	0.1
안식향산나트륨	1mg	0.1
시트르산	3mg	0.3
시트레이트 나트륨	0.6mg	0.06
백당	200mg	20
오렌지에센스	1mg	0.1
정제수	q.s 1ml

< 실시예 3>

잔탄검을 0.75% w/v 함유한 메게스트롤 아세테이트 경구용 현탁제를 실시예 1과 동일한 공정으로 제조한다.

[표 3]

성분	mg / ml	%w/v
미분화된 메게스토롤 아세테이트	40mg	4
잔탄검	7.5mg	0.75
폴리옥시에칠렌경화피마자유 40	1mg	0.1
안식향산나트륨	1mg	0.1
시트르산	3mg	0.3
시트레이트 나트륨	0.6mg	0.06
백당	200mg	20
오렌지에센스	1mg	0.1
정제수	q.s 1ml

< 실시예 4>

폴리옥시에칠렌경화피마자유 40을 0.2% w/v 함유한 메게스트롤 아세테이트 경구용 현탁제를 실시예 1과 동일한 공정으로 제조한다.

[표 4]

성분	mg / ml	%w/v
미분화된 메게스토롤 아세테이트	40mg	4
잔탄검	6mg	0.6
폴리옥시에칠렌경화피마자유 40	2mg	0.2
안식향산나트륨	1mg	0.1
시트르산	3mg	0.3
시트레이트 나트륨	0.6mg	0.06
백당	200mg	20
오렌지에센스	1mg	0.1
정제수	q.s 1ml

< 비교예 1> PEG와 폴리소르베이트를 사용하여 메게스트롤 아세테이트 현탁액을 만든다(공고특허 10-0211192 실험예1).

[표 5] (100ml 제조)

성분	mg / ml	%w/v
미분화된 메게스트롤 아세테이트	40mg	4
잔탄검	2mg	0.2
폴리에칠렌글리콜 1450	200mg	20
폴리소르베이트 80	0.1mg	0.01
안식향산나트륨	2mg	0.2
시트르산	2.44mg	0.244
시트레이트 나트륨	0.15mg	0.015
백당	50mg	5
레몬라임향	0.91mg	0.0091
정제수	q.s 1ml

위 성분을 사용하여 메게스트롤 현탁제의 제조를 다음과 같이 수행한다.

약 90%의 PEG를 녹이고(가열) 동일중량의 물 및 폴리소프베이트 80을 합하여 용액을 제조한다. 용액을 실온으로 냉각시켜 미분화된 메게스트롤 아세테이트를 가하고 호모게나이저를 사용하여 분산시킨다. 잔탄검을 약 10%의 융용된 PEG내에 따로 분산시킨후, 이 검 슬러리를 물에 가하여 균일하게 수화시킨다. 그 후, 시트르산, 시트레이트 나트륨, 백당, 안식향산나트륨 및 향미제를 검 분산액에 가하고 교반하고 표선 및 필터하여 40mg/ml의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제를 생성시켜 제조한다.

< 비교예 2> PEG와 도큐세이트 나트륨(docusate sodium)를 사용하여 메게스트 롤 아세테이트 현탁액을 제조한다(US 6,656,505 B2 실험예 1).

[표 6] (100ml 제조)

성분	mg / ml	%w/v
미분화된 메게스트롤 아세테이트	40mg	4
잔탄검	2mg	0.2
폴리에칠렌글리콜 1450	200mg	20
도큐세이트 나트륨	0.2mg	0.02
안식향산나트륨	1.88mg	0.188
시트르산	2.44mg	0.244
시트레이트 나트륨	0.15mg	0.015
백당시럽	76mg	7.6
레몬라임향	0.45mg	0.045
정제수	q.s 1ml

위 성분을 사용하여 메게스트롤 현탁제의 제조를 다음과 같이 수행한다. 약 90%의 PEG를 녹이고(가열) 동일 중량의 물 및 도큐세이트 나트륨을 합하여 용액을 제조한다. 용액을 실온으로 냉각시켜 미분화된 메게스트롤 아세테이트를 가하고 호모믹서를 사용하여 분산시킨다. 잔탄검을 약 10%의 융용된 PEG내에 따로 분산시킨후, 이 검 슬러리를 물에 가하여 균일하게 수화시킨다. 그 후, 시트르산,시트레이트 나트륨, 백당시럽, 안식향산나트륨 및 향미제를 검 분산액에 가하고 교반하고 표선 및 필터하여 40mg/ml의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제를 생성시켜 제조한다.

< 비교예 3> 비교예 1과 동일한 공정으로 만들되 Docusate Sodium을 폴리옥시에틸렌(40)스테아레이트를 0.5%로 바꾸어 제조한다(US 6,656,505 B2 실험예 4).

< 비교예 4> 실시예 1과 동일한 공정으로 만들되 잔탄검을 빼고 제조한다.

< 비교예 5> 실시예 1과 동일한 공정으로 만들되 잔탄검을 0.2%w/v로 제조한다.

< 비교예 6> 실시예 1과 동일한 공정으로 만들되 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40을 빼고 제조한다.

비교예 6에서는 층분리는 잘 일어나지 않지만 크리밍(creaming)화 현상이 일어나며 분산이 제대로 이루어지지 않는다.

< 비교예 7> 실험예 1과 동일한 공정으로 만들되 잔탄검 대신 HPMC 2906 1%w/v로 바꿔서 제조한다.

< 비교예 8> 실험예 1과 동일한 공정으로 만들되 잔탄검 대신 HPMC 2906 1.5%w/v로 바꿔서 제조한다.

HPMC의 농도가 1.5%w/v가 넘어서면 점도가 너무 높아져 제조공정상 취급하기 힘들며 용해도가 떨어져 다른 첨가제들이 잘 녹지 않아 현탁액을 만들 수 없다.

< 비교예 9> 실시예 1과 동일한 공정으로 만들되 안식향산나트륨을 빼고 제조한다.

< 비교예 10> 실시예 1과 동일한 공정으로 만들되 시트르산을 빼고 제조한다.

< 비교예 11> 실시예 1과 동일한 공정으로 만들되 시트레이트 나트륨을 빼고 제조한다.

< 비교예 12> 실시예 1과 동일한 공정으로 만들되 백당을 빼고 제조한다.

< 비교예 13> 실시예 1과 동일한 공정으로 만들되 오렌지에센스를 빼고 제조한다.

본 발명에 관한 보다 상세한 내용은 다음의 구체적인 실험예들을 통하여 설명하며, 여기에 기재되지 않은 내용은 이 기술 분야에서 숙련된 자이면 충분히 기 술적으로 유추할 수 있는 것이므로 설명을 생략한다.하기의 실험예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이나, 본 발명이 이 실험예에 한정되는 것은 아니다.

< 실험예 1 > 실시예와 비교예의 안정성 시험

현탁제의 허용가능성을 평가하는데 있어서 가장 고려하여야할 점 중의 하나는 서상화하는 현탁제의 안정성이다. 일반적으로 서상화가 크면 클수록 재분산성은 더욱 좋아진다. 이를 측정하기 위해 일반적으로 침전물 높이를 측정하였다. 메게스트롤 아세테이트 현탁제의 물리적 안정성을 판단함에 있어서도 이 방법을 사용할 수 있었다. 계를 방해하지 않고 침전물 높이를 주기적으로 측정하였다. 서상화된 현탁제의 침전 속도를 측정하기 위해 용적으로 눈금이 매겨진 실린더를 사용하였다.

실시예와 비교예를 주기적으로 측정하여 침전물 높이를 측정하여 초기 전체 현탁제 높이에 대한 %로서 표 7에 표시하였다.

[표 7]

	시간(주)
	0	4	15	30
실시예 1	100	99	99	99
실시예 2	100	99	99	99
실시예 3	100	99	99	99
실시예 4	100	99	98	96
비교예 1	100	85	60	40
비교예 2	100	87	63	40
비교예 3	100	85	62	41
비교예 4	100	56	39	30
비교예 5	100	83	75	55
비교예 6	100	99	99	99
비교예 7	100	82	64	42
비교예 9	100	99	99	99
비교예 10	100	99	99	99
비교예 11	100	99	98	97
비교예 12	100	99	99	99
비교예 13	100	99	99	99

표 7을 보면 메게스트롤 현탁액을 만드는데 있어서 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40을 포함하고 잔탄검이 0.5%w/v이상 쓰이는 조건에서 상분리가 없으며 케이크 현상도 없이 분산이 잘됨을 알 수 있었다. 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40이 함유되어 있으면 점도가 낮아 상분리가 생겨도 재분산성이 좋음을 알 수 있었다. 감미제, 보존제, 방향제, 버퍼는 상 안정성과는 상관없는 것으로 나타났으며 비교예와 실시예를 비교한 경우, 본 발명의 실시예들이 상당히 좋은 상안정성을 보였다.

< 실험예 2 > 잔탄검의 최적농도

잔탄검의 최적농도를 찾기 위해 실시예 1과 동일하게 제조하되 다음 세가지 성분만 가지고 현탁액을 제조하였다. 메게스트롤 아세테이트 40mg/ml, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40 0.1%w/v를 고정시키고 잔탄검 의 농도를 표 8과 같이 조절하여 시간에 따른 상안정성을 살펴 보았다.

[표 8]

잔탄검 농도 퍼센트 w/v	시간(주)
	0	4	15	30	52
2	100	100	100	99	99
1	100	100	99	99	99
0.75	100	100	99	99	99
0.5	100	10	99	99	99
0.4	100	95	89	86	83
0.3	100	92	78	67	67
0.2	100	82	73	53	51
0.1	100	68	65	43	40
0	100	54	37	28	25

잔탄검의 농도가 0.5%이상일 때 상 안정성이 아주 이상적이라는 것을 알 수 있었다. 농도가 1%를 초과하여 사용하게 되면 점도가 높아져 취급하기 어렵고 용해 도가 떨어지므로 농도는 0.5~1.0%가 가장 바람직한 농도라 할 수 있었다.

< 실험예 3 > 계면활성제의 종류별 상분리 정도

메게스트롤 아세테이트 40mg/ml, 잔탄검을 0.1%w/v를 고정시키고 표 9와 같은 계면활성제 종류와 농도%w/v를 사용하여 제조하였으며 시간에 따른 상안정성을 살펴 보았다. 각 침전물 높이를 초기 전체 현탁제 높이의 %로서 나타내었다.

[표 9]

계면활성제 농도, %w/v	시간(주)
	0	2	4	8	15
폴리소르베이트 80, 0.01% + 폴리에칠렌글리콜 1450, 20%	100	97	83	72	51
폴리소르베이트 80, 0.01%	100	82	45	34	29
폴리소르베이트 20, 0.01%	100	75	40	29	25
도큐세이트 나트륨, 0.02	100	85	49	36	31
도큐세이트 나트륨, 0.02	100	85	49	36	31
폴리옥시에틸렌(40)스테아레이트, 0.5%	100	78	51	32	28
레시친, 0.2	100	73	38	26	21
소듐 라우릴 설페이트, 0.05%	100	81	47	36	24
도큐세이트 나트륨, 0.02	100	85	49	36	31
폴리옥시에칠렌경화피마자유 5 0.1%	100	98	81	70	55
폴리옥시에칠렌경화피마자유 9 0.1%	100	97	83	67	56
폴리옥시에칠렌경화피마자유 15 0.1%	100	97	84	69	57
폴리옥시에칠렌경화피마자유 35 0.1%	100	98	86	72	62
폴리옥시에칠렌경화피마자유 40 0.1%	100	98	89	76	65
폴리옥시에칠렌경화피마자유 60 0.1%	100	98	85	71	57

표 9의 계면활성제의 종류별 상안정성을 보면 폴리옥시에칠렌경화피마자유종류가 좋은 상안정성을 나타내고 있음을 알 수 있었다. 폴리옥시에칠렌경화피마자유 5, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 9, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 15, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 35, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40, 폴리옥시에칠렌경화피마자유 60 모두에서 기존의 계면활성제 특히 폴리소르베이트 80과 폴리에칠렌글리콜 조합유 40, 그 다음으로는 폴리옥시에칠렌경화피마자유 35가 폴리옥시에칠렌경화피마자유 중에서도 좋은 상안정성을 보여줌을 알 수 있었다.

< 실험예 4 > 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40의 최적화 농도

폴리옥시에칠렌경화피마자유 40의 최적농도를 찾기 위해 실시예 1과 동일하게 제조하되 다음 세가지 성분만 가지고 현탁액을 제조하였다. 메게스트롤 아세테이트 40mg/ml, 잔탄검을 0.1%w/v를 고정시키고 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40의 농도를 표 10과 같이 조절하여 시간에 따른 상안정성을 보았으며 잔탄검의 농도의 변동에 대하여 침전물 높이를 초기 전체 현탁제 높이의 %로서 나타내었다

[표 10]

폴리옥시에칠렌경화피마자유 40 농도 퍼센트 w/v	시간(주)
	0	1	2	3	5
0	100	93	84	72	60
0.05	100	92	85	75	62
0.1	100	90	83	73	59
0.2	100	83	63	52	35
0.3	100	74	51	30	13
0.5	100	65	43	22	8

폴리옥시에칠렌경화피마자유 40을 계면활성화제 또는 습윤제로 사용하는 경우에 있어서 어떤 농도에서도 서상화는 이루어졌다. 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40는 0.05~0.1%의 농도에서 안정성이 뛰어남을 상기 실험예를 통해 알 수 있었다. 폴리옥시에칠렌경화피마자유를 사용하지 않은 경우에는 메게스트롤 아세테이트를 습윤시키기 위한 교반과정의 시간이 오래 걸렸다. 반면에 계면활성제의 과다 사용은 메게스트롤 아세테이트의 용출을 초래하여 불쾌한 맛을 낼 수 있었다. 결국 0.05~0.1%의 농도의 폴리옥시에칠렌경화피마자유의 사용이 가장 바람직하였다.

< 실험예 5 > 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40의 재분산 시간

서상화된 현탁제는 정지상태에서 케이크화가 되지 않으며 교반에 의해 쉽게 재분산이 되어야 한다. 재분산되는 정도를 4주 된 샘플들을 볼텍스 믹서를 사용하 여 재분산이 되는 시간을 측정하여 [표 11]에 나타내었다.

[표 11]

	시간(초)
실시예 1	1초
실시예 2	1초
비교예 1	5초
비교예 2	4초
비교예 3	6초
비교예 4	9초
비교예 5	5초

폴리옥시에칠렌경화피마자유 40을 계면활성화제로 하고 잔탄검이 0.5%이상 들어간 실시예 1과 실시예 2는 상분리가 거의 일어나지 않음으로 인해 재분산 시간이 다른 비교예들과 비교시 빠른 시간내에 재분산되는 것으로 보아 현탁제로서 재분산이 우수하다는 것을 알 수가 있었다.

본 발명의 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 침전생성을 막고 분산성 및 재분산성이 좋아 상안정성이 뛰어나다.

Claims (7)

1.5 내지 15 %중량/용적(% w/v) 농도의 미분화된 메게스트롤 아세테이트;

0.01 내지 0.1 %중량/용적 농도의 폴리옥시에칠렌피마자유; 및

0.4 내지 1.0 %중량/용적 농도의 잔탄검을 포함한 서상화된 경구용 현탁제.

제1 항에 있어서,

상기 폴리옥시에칠렌피마자유는 0.05% 내지 0.1% 중량/용적 농도인 서상화된 경구용 현탁제.

제2 항에 있어서,

상기 잔탄검은 0.5 내지 1.0 %중량/용적 농도인 서상화된 경구용 현탁제.

제3 항에 있어서,

상기 미분화된 메게스트롤 아세테이트의 농도가 40mg/ml인 서상화된 경구용 현탁제.

제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 폴리옥시에칠렌피마자유는 폴리옥시에칠렌피마자유 5 (Polyoxyl 5 castor oil), 폴리옥시에칠렌피마자유 9(Polyoxyl 9 castor oil), 폴리옥시에칠렌 피마자유 15(Polyoxyl 15 castor oil), 폴리옥시에칠렌피마자유 35(Polyoxyl 35 castor oil), 폴리옥시에칠렌피마자유 40(Polyoxyl 40castor oil), 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40(40 Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil) 또는 폴리옥시에칠렌경화피마자유 60(Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil)인 서상화된 경구용 현탁제.

제1 항에 있어서,

보존제, 완충제, 감미제 및 향미제를 더 포함하는 서상화된 경구용 현탁제.

제7 항에 있어서,

상기 메게스트롤 아세테이트는 4 %중량/용적이고, 상기 잔탄검은 0.5%의 중량/용적이며, 상기 폴리에칠렌피마자유는 0.5% 중량/용적의 폴리에칠렌경화피마자유 40이고,

상기 보존제는 0.06% 중량/용적의 시트레이트 나트륨, 상기 완충제는 0.3% 중량/용적의 시트르산, 상기 감미제는 20% 중량/용적의 슈크로스, 상기 향미제는 0.01% 중량/용적의 오렌지 엣센스인 서상화된 경구용 현탁제.