KR20040073493A - 경구 투여용 제약 현탁액 - Google Patents

Abstract

입자 형태로 낮은 물 용해도의 고체 물질이 현탁된 수성 매체를 포함하며 현탁제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체를 더욱 포함하며 존재하는 모든 중합체의 총 중량은 (a)조성물의 따름성을 상당히 저해하는 정도로 조성물의 점도를 증가시키거나 (b)조성물의 침전속도 또는 상 분리속도를 상당히 증가시키지 못하는 양인 경구 투여에 적합한 제약 조성물이 제공된다. 이 조성물은 향상된 입촉감을 갖는다.

Description

경구 투여용 제약 현탁액{PHARMACEUTICAL SUSPENSION FOR ORAL ADMINISTRATION}

약의 경구 투여에 사용되는 가장 일반적인 복용 형태는 정제 및 캡슐이다. 그러나 일부 약, 일부 징후 및 일부 환자의 경우에 정제 및 캡슐은 덜 적합하다. 예컨대 정제 또는 캡슐 형태로 많은 복용량의 약 투여는 종종 매우 불편하다. 다수의 정제 또는 캡슐이 투여되어야 하거나 개별적인 정제 또는 캡슐이 커야 하므로 삼키기가 어렵다. 이것은 환자의 복약 순응도(compliance)를 저해할 수 있다. 아동 및 노인과 같은 일부 환자군은 정제 또는 캡슐이 적절한 크기일 경우에도 전체 정제 또는 캡슐을 삼키는데 특히 곤란을 겪는다.

그러므로 일부 경우에 가령 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽과 같은 경구 투여용 액체 복용 형태로서 약이 배합된다. 이러한 복용 형태는 투여를 용이하게 하며 고체 복용 형태를 삼키는데 곤란을 겪는 환자의 경우에 복용 순응도를 증가시키는 것으로 알려진다. 액체 복용 형태의 추가 장점은 복용량의 계량이 계속 가변적이어서 무한한 복용 융통성을 제공한다는 것에 있다. 용이하게 삼킬 수 있고 복용 융통성을 갖는다는 것은 유아, 아동 및 노인에게 특히 유리하다. 추가 장점은 액체 복용 형태로 배합된 약이 정제나 캡슐로 배합될 경우보다 경구 투여후 종종 더 빠르게 흡수된다는 것이다.

가장 간단한 액체 약 제형은 약의 용액이다. 그러나 제약상 허용되는 캐리어 액체, 특히 물에서 약의 용해도가 용액으로서 배합을 허용 하기에는 충분하지 않으면 이러한 캐리어 액체에서 약 입자의 현탁액이 대안일 수 있다. 현탁액은 또한 예컨대 약의 더 큰 화학적 안정성을 제공하거나 불쾌한 맛을 극복하는데 있어서 용액에 비해 장점을 가질 수 있다.

예컨대 약의 현탁 제형에 대한 이중 맹검(double blind) 임상 시험에서 위약 현탁액이 종종 임상 또는 기타 시험에 필요하다. 위약에서 약 입자의 부재는 약을 함유한 현탁액에 비해서 현탁액의 외양 및 입촉감을 상당히 변화시킬 수 있으므로 임상 시험자 및(또는) 시험 대상이 활성약과 위약을 쉽게 구별할 수 있기 때문에 위약으로서 무-약 현탁액의 유용성을 떨어뜨린다. 위약 현탁액은 외양, 냄새, 맛, 입촉감, 점도 및 침전속도에 있어서 약 현탁액과 가능한 거의 동일해질 필요가 있다.

풍미를 더 좋게 하기 위해서 경구 약 입자 현탁액에 종종 부형제가 첨가된다. 이러한 부형제의 예는 설탕, 인공 감미료 및 향료이다. 일부 경우에 불쾌한 맛을 차단하기 위해 약 입자가 코팅된다. 이러한 수단에 의해 현탁액의 맛이 크게 개선될 수 있지만 약 입자에 의해 야기된 모래 같은 입촉감이 종종 남아있다.

약의 입자 크기 감소 및 현탁액 점도 증가가 이러한 모래 같은 입촉감을 감소시키는 것으로 알려진 방법이다. 그러나 이러한 두 방법과 관련된 결점이 있다. 입자 크기 감소는 많은 에너지를 요하는 비싼 공정이다. 고 점도는 현탁액을 따르기 어렵게 하므로 정확한 복용량 계량에 문제를 초래하며 모래 같은 촉감을 극복하는데 반해서 입에서 불쾌한 끈적거리는 촉감을 일으킬 수 있다. 입촉감을 향상시키는 다른 방법은 입자 모양을 더 규칙적으로 만들거나 약 입자의 표면 거칠기를 감소시키는 것이다. 그러나 이러한 특성은 종종 조절이 곤란하다.

경구 투여용 현탁액은 뭉치거나(flocculated) 해교될(deflocculated) 수 있다. "뭉친"이란 용어는 응고(coagulate) 및(또는) 덩어리가 되어(agglomerate) 침전됨으로써 성기게 패킹된 응집체 또는 플록을 형성하는 경향이 있는 현탁된 고체 약 및(또는) 부형제 입자를 나타낸다. "뭉친 현탁액"은 모든 고체 입자의 적어도 일부가 뭉친 입자인 현탁액이다. "실질적으로 해교된"이란 용어는 응고 및(또는) 덩어리가 되어 플록을 형성하지 않는 현탁된 고체 약 및(또는) 부형제 입자를 나타낸다. "해교된 현탁액"은 실질적으로 고체 입자가 가시적으로 뭉치지 않은 현탁액이다.

모래 같은 입촉감은 뭉친 현탁액에서 대체로 더 큰 문제이다. 뭉친 입자가 약 입자인 경우에 위약 현탁액 제조시 약 현탁액과 매우 상이한 입촉감을 갖는 액체가 형성딜 것이다. 이러한 상황에서 임상 시험자 및(또는) 시험 대상이 활성약과 위약을 쉽게 구별할 수 있기 때문에 이러한 위약 현탁액을 사용하는 임상시험의 가치를 저하 또는 파괴시킨다.

참고로 포함되는 미국특허공보 제5,147,655호(Ibsen)은 활성 물질을 함유한 입자를 하나 이상의 겔화제 또는 팽윤제와 조합하는 것을 발표한다. 이들 입자는 실질적으로 투여 직전에 수성 캐리어에 분산, 즉 재구성된다. 겔화제 또는 팽윤제는 수성 캐리어에서 입자 주위에 점성 매체를 형성하여서 모래 같은 입촉감을 차단하고 경구 점막에 접착을 방지할 수 있다고 교시된다.

이러한 겔화제 또는 팽윤제는 현탁액의 점도와 입자의 표면 성질을 상당히 변화시켜서 위약 현탁액의 개발에 특히 문제가 될 수 있는 응집 및 침전을 일으킬 수 있으므로 상기 방법은 뭉친 현탁액의 경우에 항상 제대로 작동하는 것은 아니다. 미국특허공보 제5,147,655호에 제안된 대로 겔화제 또는 팽윤제의 첨가는 또한 예컨대 점도 증가의 결과로서 현탁액을 따르고(따르거나) 계량하는데 곤란을 증가시키는 경향이 있다.

참고로 포함되는 미국특허공보 제3,326,755호(Sheth)는 액체 제산제 조성물의 모래 같은 촉감을 감소시키기 위해서 알긴산 또는 알긴산염의 사용을 교시한다.

건조 입자의 0.1 내지 90중량%의 양으로 중합체와 같은 표면 개질제를 포함하는 나노 입자 형태의 비-스테로이드성 항염증약(NSAID)의 경구 투여용 현탁액이 참고로 포함되며 아래에 열거된 특허에 발표된다.

미국특허공보 제5,552,160호(Liversidge등)

미국특허공보 제5,591,456호(Franson & Synder)

미국특허공보 제5,718,919호(Ruddy & Roberts)

당해 분야에서 경구 전달성 약 현탁액, 특히 뭉친 약 현탁액의 경우에 향상된 입촉감을 가지면서도 따르는데 곤란 및(또는) 끈적거리는 입촉감을 방지하도록 저 점성을 유지할 필요가 있다. 또한 약 현탁액의 관능성을 모방하는 위약 현탁액, 특히 약 현탁액의 입촉감을 모방하는 위약 현탁액이 당해 분야에서 필요하다.

발명의 요약

입자 형태로 낮은 물 용해도의 고체 물질이 현탁된 수성 매체를 포함하며 현탁제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체를 더욱 포함하며 존재하는 모든 중합체의 총 중량은 (a)따름성을 상당히 저해하는 정도로 조성물의 점도를 증가시키거나 (b)조성물의 침전 속도 또는 상 분리 속도를 상당히 증가시키지 못하는 양인 경구 투여에 적합한 제약 조성물이 제공된다.

특히 입자 형태로 낮은 물 용해도의 고체 물질이 현탁된 수성 매체를 포함하며 현탁제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체를 더욱 포함하며 존재하는 모든 중합체의 총 중량은 조성물의 1중량% 미만, 바람직하게는 약 0.5중량% 이하인 경구 투여에 적합한 제약 조성물이 제공된다.

한 실시양태에서 현탁액에 존재하는 고체 물질은 치료 또는 예방에 유용한 양으로 약물이다.

또 다른 실시양태에서 고체 물질은 입자 부형제이고 조성물은 위약 현탁액으로 유용하다.

놀랍게도 1중량% 미만, 바람직하게는 약 0.5중량% 이하인 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체의 양은 따름성을 상당히 저해하는 정도로 현탁액의 점도를 증가시키기에는 적은 양일지라도 현탁액의 입촉감을 상당히 개선시킬 수 있음을 발견하였다. 예전에 발표된 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체 함유 경구 약 현탁액에서 이러한 중합체의 양은 비교적 높고, 전형적으로 현탁액의 1중량% 이상이어서 현탁액의 점도를 실질적으로 증가시켰다.

여기서 중합체의 양은 참고문헌에서처럼 고체 입자의 중량%가 아니라 조성물 총 중량에 대한 비율로 표현된다.

본 발명 조성물의 장점은 향상된 입촉감, 특히 여기서 제공된 중합체가 결핍된 현탁액에 비해서 감소된 모래 같은 입촉감, 여기서 지정된 것 보다 많은 양의 중합체를 함유한 현탁액에 비해서 개선된 따름성, 및 여기서 지정된 것 보다 많은 양의 중합체를 함유한 현탁액에 비해서 덜 끈적거리는 입촉감을 포함하되, 이에 국한되지 않는다.

또한 수성 액체에 낮은 물 용해도의 고체 입자 물질을 분산시켜 분산물을 형성하는 단계, 수성 액체에 하나 이상의 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체를 첨가하는 단계, 및 혼합하면서 분산물에 현탁제를 가하여 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 본 발명의 제약 조성물 제조방법이 제공된다. 중합체 및 현탁제의 이러한 첨가 순서는 허용되는 점도, 침전속도 및 물리적 안정성을 갖는 현탁액을 제공하는데 중요하다는 것을 발견하였다. 첨가된 중합체의 총량은 (a)따름성을 상당히 저해하는 정도로 조성물의 점도를 증가시키거나 (b)조성물의 침전속도 또는 상 분리속도를 상당히 증가시키지 못하는 양이다. 혹은 첨가된 중합체의 총량은 조성물의 약 0.5중량% 이하이다.

또한 본 발명의 약-함유 현탁액 조성물을 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 대상의 질병이나 기타 약한 건강 상태의 진단, 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

또한 본 발명의 위약 현탁액을 비교제로서 사용하는 것을 포함하는 약 현탁 제형의 임상시험 수행방법이 제공된다.

본 발명은 약, 기타 생활성 물질 및 위약 고체를 포함하는 물질의 경구 투여에 적합한 현탁 제형에 관계한다. 특히 본 발명은 물에서 저 용해도를 갖는 이러한 물질의 현탁 제형에 관계한다.

도1은 실시예 4에 기재된 연구의 결과를 보여주는 그래프로서, 입자 양의 증가가 위약 현탁액에서 비-결합 포비돈의 농도에 미치는 효과를 판별할 수 있다.

본 발명의 신규한 약-함유 제약 조성물은 하나 이상의 경구 전달성 복용 단위를 포함한다. "경구 전달성"은 경구 투여에 적합함을 의미한다. 본 발명의 조성물에 함유된 약의 흡수는 입, 식도, 위장, 십이지장, 공장, 결장 및 회장을 포함한 위장 관의 임의의 부위에서 일어날 수 있다. "복용 단위"는 치료, 예방 또는 진단 효과를 제공하도록 단일 경구 투여에 적합한 양의 약을 함유한 1회분 제약 조성물을 의미한다. "복용 단위"는 개별 복용 단위가 반드시 분리됨을 내포하지 않는다. 따라서 본 발명의 현탁 조성물은 단일 다중-복용 용기 또는 다중 단일-복용 용기에 포장될 수 있다. 대체로 하나의 복용 단위, 또는 소수(최대 약 4)의 복용 단위가 충분한 양의 약을 제공하여 필요한 효과를 가져온다.

본 발명의 약-함유 현탁액은 하나 이상이 입자 형태로 존재하는 낮은 물 용해도의 약을 하나 이상 포함한다. 상당한 비율의 약이 입자 형태로 존재하는 것이 바람직하지만 또 다른 비율의 약이 수성 캐리어 액체에서 임의로 용액으로 존재할수 있다. 바람직하게는 약 50중량% 이상, 더 바람직하게는 약 90중량% 이상, 가령 약 98중량% 이상의 약이 입자 형태로 존재한다.

여기서 "입자 형태"는 용매에서 분자적으로 용해되지 않고 고체 입자로 존재하며 가용화제를 수단으로 용해되거나 유화제를 수단으로 유화되는 것을 의미한다. 고체 입자는 바람직하게는 약 0.1μm 내지 약 1mm, 더 바람직하게는 약 0.5μm 내지 약 500μm, 예컨대 약 1μm 내지 약 50μm의 입자 크기를 갖는다. 여기서 "입자 크기"는 임의의 적합한 기술, 바람직하게는 레이저 회절 기기(예 Sympatec Helos)를 사용하여 측정된 부피 중앙값 지름을 말한다. 침형 입자와 같이 불규칙한 형상을 갖는 입자의 경우에 레이저 회절에 의해 측정된 부피 중앙값 지름은 입자 분포중 가장 긴 차원의 평균보다 매우 작을 것임을 주목해야 한다.

본 발명의 약-함유 조성물에서 각 복용 단위 또는 소수의 복용 단위는 치료, 예방 및(또는) 진단에 효과적인 총량으로 낮은 물 용해도의 약을 포함한다. "낮은 물 용해도"의 약 또는 부형제란 37℃에서 측정시 약 10mg/ml 이하, 바람직하게는 약 1mg/ml 이하의 물에서 용해도를 갖는 화합물이다. 본 발명의 조성물은 37℃에서 측정시 약 0.1mg/ml 이하의 물에서 용해도를 갖는 약 또는 부형제의 경우 특히 유리한 것으로 판단된다.

많은 제약상 유용한 화합물의 경우 물에서 용해도는 예컨대The Merck Index, 11판, 1989(Merck & Co., Inc., Rahway, NJ에 의해 출판된);United States Pharmacopoeia, 24판(USP 24), 2000;The Extra Pharmacopoeia, 29판, 1989(Pharmaceutical Press, London에 의해 출판된); 및Physician DeskReference(PDR), 2001년판(Medical Economics Co., Montvale, NJ에 의해 출판된)과 같은 표준 제약 참고서로부터 쉽게 결정된다.

예컨대 여기서 정의된 저 용해도의 각 화합물은 USP 24, pp. 2254-2298에서 "약간 가용성", "매우 약간 가용성", "실질적으로 불용성" 및 "불용성"으로 분류된 화합물; 및 USP 24, pp. 2299-2304에 열거된 바와 같이 1g의 약을 용해시키는데 100ml이상의 물을 요하는 것으로 분류된 화합물을 포함한다.

제한을 의도하지 않으며 예시를 목적으로, 낮은 물 용해도의 적합한 약은 다음 부류의 약을 포함한다: 낙태제, ACE 억제제, α- 및 β- 아드레날린성 작동약, α- 및 β- 아드레날린성 차단제, 부신피질 억제제, 부신피질자극성 호르몬, 알코올 억제제, 알도스 환원효소 억제제, 알도스테론 길항약, 동화작용제, 진통제(마취성 및 비-마취성 진통제를 포함한), 안드로겐, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 식욕억제제, 제산제, 구충제, 항여드름제, 항알레르기제, 탈모방지제, 항원충제, 항안드로겐제, 항협심증제, 항부정맥약, 항동맥경화증제, 항관절염제/항류마티스제(선택적 COX-2 억제제를 포함한), 항천식약, 항박테리아제, 항박테리아 보조약, 항콜린작용약, 항응고약, 항경련약, 항우울제, 항당뇨약, 지사제, 항이뇨제, 해독제, 항운동이상증약, 항습진제, 진토약, 항에스트로젠제, 항섬유증제, 항팽만제, 항진균약, 항녹내장약, 항고나도트로핀성 작용제, 통풍 치료제, 항히스타민제, 항활동항진제, 항과리포단백혈증제, 항과인삼염혈증제, 항고혈압제, 항갑상선항진제, 항저혈압제, 항갑상선저하제, 항염증제, 항말라리아제, 항조울병제, 항메트헤모글로빈혈증제, 항편두통제, 항무스카린제, 항마이코박테륨증제, 항종양제 및 보조 약물, 항호중구감소증약, 항골다공증약, 항파제트병약, 항파킨슨병약, 항호크롬세포증약, 항뉴모시스티스약, 항전립선비대증약, 항원생동물약, 항소양약, 건선치료제, 항정신병제, 해열약, 항리케치아제, 항지루제, 방부제/소독약, 항경련약, 항매독약, 항혈소판혈증, 항혈전제, 항기침약, 항궤양제, 항요결석약, 항사독소, 항바이러스제, 불안제거약, 아로마타제 억제제, 수렴약, 벤조디아제핀 길항약, 골흡수 억제제, 서맥제, 브라디키닌 길항약, 기관지확장약, 칼슘 채널 차단제, 칼슘 조절제, 탄산탈수효소 억제제, 강심제, CCK 길항약, 킬레이트제, 담석용해제, 담즙분비촉진약, 콜린작용제, 콜린에스테라제 억제제, 콜리에스테라제 재활성화제, CNS 자극제, 피임약, 창상 세정제, 충혈제거제, 탈색제, 포진성 피부염 억제제, 소화 보조약, 이뇨제, 도파민 수용체 작동약, 도파민 수용체 길항약, 외부기생충제거제, 최토제, 엔케팔린아제 억제제, 효소, 조효소, 에스트로겐, 거담제, 피브리노겐 수용체 길항약, 불소 보충제, 위산 분비 자극제, 위 세포 보호제, 위 양성자 펌프 억제제, 위산 분비 억제제, 가스트로프로키네틱스, 글루코코르티코이드, α-글루코시다제 억제제, 생식선 자극제, 성장호르몬 억제제, 성장호르몬 방출 인자, 성장 자극제, 조혈약, 조혈제, 용혈제, 지혈제, 헤파린 길항약, 간장 효소 유도제, 간장보호약, 히스타민 H₂수용체 길항약, HIV 프로테아제 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 면역 조절제, 면역 억제제, 인슐린 감응제, 이온교환수지, 각질용해약, 유즙분비 자극 호르몬, 설사약, 류코트라이인 길항약, LH-RH 작동약, 항지간제, 5-리폭시제나제 억제제, 낭창 홍반 억제제, 매트릭스 메탈로프로테인아제 억제제, 미네랄로코르티코이드, 감수분열제, 모노아민 옥시다제 억제제, 점액용해제, 근육 이완제, 산동약, 마취 길항약, 신경보호약, 누트로픽스, 난소 호르몬, 자궁수축제, 펩신 억제제, 색소침착제, 혈장 부피 팽창제, 칼륨 채널 활성화제/개방제, 프로제스토젠, 프로락틴 억제제, 프로스타글란딘, 프로테아제 억제제, 방사능-제약, 5α-환원효소 억제제, 호흡 자극제, 역 전사효소 억제제, 진정제/최면약, 세레닉스, 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 세로토닌 흡수 억제제, 소마토스타틴 상동물, 혈전용해제, 트롬복산 A₂수용체 길항약, 갑상선 호르몬, 갑상선자극 호르몬, 진통용해제, 토포아이소메라제 I 및 II 억제제, 요산뇨증약, 혈관확장약 및 혈관수축약을 포함한 혈관조절제, 혈관보호제, 크산틴 옥시다제 억제제, 및 이의 조합.

낮은 물 용해도의 적합한 약에 대한 비-제한적인 예시적인 예는 아세토헥사미드, 아세틸살리실산, 알클로페낙, 알로퓨리놀, 아트로핀, 벤즈티아지드, 카프로펜, 셀레콕시브, 클로르디아즈에폭사이드, 클로르프로마진, 클로니딘, 코데인, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 데라콕시브, 디아세레인, 디크로페낙, 딜타아젬, 에펠레논, 에스트라디올, 에토돌락, 에토포사이드, 에토리콕시브, 펜뷰펜, 펜클로페낙, 펜프로펜, 펜티아작, 플루리비프로펜, 그리세오플루빈, 할로페리돌, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 로라제팜, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 메제스트롤, 메톡살렌, 메틸프레드니손, 모르핀, 모르핀 술페이트, 나프록센, 니세르골린, 니페디핀, 니플루믹, 옥사프로진, 옥사제팜, 옥시펜부타존,팍리탁셀, 펜인디온, 페노바르비탈, 피록시캄, 피르프로펜, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카이네, 프로제스테론, 피리메타민, 로페콕시브, 술파디아진, 술파메라진, 술피속사졸, 술린닥, 수프로펜, 테마제팜, 티아프로페닉 산, 틸로미솔, 톨메틱, 발데콕시브 등을 포함한다.

본 발명의 약-함유 조성물에 혼입되는 약의 양은 공지 제약 원리에 따라 선택될 수 있다. 치료 및(또는) 에방에 효과적인 양, 즉 대상에 경구 투여될때 필요하고(필요하거나) 원하는 치료 및(또는) 예방 반응을 대상에게서 끌어내기에 충분한 약의 양이 구체적으로 고려된다.

본 발명의 위약 현탁액에서 낮은 물 용해도의 입자성 물질은 약이 아니라 부형제이다. 낮은 물 용해도의 입자성 부형제는 무기물 또는 유기물이다. 낮은 물 용해도의 적합한 무기 부형제의 예는 탈크, 이산화실리콘, 이산화티타늄 및 산화아연을 포함하되, 이에 국한되지 않는다. 낮은 물 용해도의 적합한 유기 부형제의 예는 스테아르산 및 미소결정성 셀룰로오스를 포함하되 이에 국한되지 않는다.

여기서 "수용성" 또는 "수-팽윤성" 중합체는 물에서 용해 및(또는) 팽윤하는 중합체이다. 제약상 허용되는 수용성 또는 수-팽윤성 중합체의 예는 카보머(carbomer), 카라기난(carageenan), 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하되 이에 국한되지 않는다. 바람직한 중합체는 젤라틴, HPMC, 포비돈 및 PEG이다. 특히 바람직한 중합체는 포비돈이다.

포비돈은 1-에테닐-2-피롤리디논 단독중합체, 1-비닐-2-피롤리디논 중합체, 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리딘일)에틸렌], 폴리비돈, 폴리비닐피롤리돈 또는 PVP로도 알려진다. 이것은 분자량에 따라 다양한 등급으로 존재한다. 다양한 등급은 다음 Fikentscher의 방정식으로부터 계산되는 K-값에 의해 보통 분류된다.

여기서 z는 중합체 농도 c(% w/v)를 갖는 수용액의 상대적 점도이며 k는 K-값×10^-3이다.

본 발명의 조성물에서 유용한 포비돈의 K-값은 바람직하게는 약 10 내지 약 120, 더 바람직하게는 약 30 내지 약 100, 예컨대 약 90이다. 본 발명의 조성물에서 유용한 포비돈의 평균 분자량은 바람직하게는 약 2000 내지 약 3,000,000, 더 바람직하게는 약 400,000 내지 약 2,000,000, 예컨대 약 1,000,000이다.

PEG 역시 마크로겔 또는 폴리에틸렌글리콜로서 알려진다. 본 발명의 조성물에서 유용한 PEG의 평균 분자량은 약 190 내지 약 10,000이다.

여기서 "비-계면활성제" 중합체는 의미있는 계면활성제 성질을 갖지 않으며 강하게 소수성인 부분을 갖지 않은 위에서 언급된 것과 같은 중합체이다. 폴록사머(폴리에틸렌프로필렌 글리콜 공중합체)와 같은 계면활성제 중합체가 본 발명의 조성물에서 비-계면활성제 중합체 대신 사용되는 경우에 허용할 수 없을 정도로 높은 점도 및(또는) 상 분리가 일어날 수 있음을 발견하였다.

본 발명의 특별한 장점은 점도가 낮으며 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체의 존재에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다는 것이다. 이것은 조성물을 정확하게 더 용이하게 분산시키며 조성물이 풍미가 나는 끈적거리지 않은 입촉감을 갖게 한다. 더 낮은 점도는 또한 조성물의 제조동안, 특히 혼합하여 용기에 채우는 동안에도 장점이 된다. 본 조성물의 점도는 바람직하게는 약 5 Pa s(파스칼 초)미만, 더 바람직하게는 약 2 Pa s미만, 및 가장 바람직하게는 약 1 Pa s미만, 예컨대 약 0.05 내지 약 1 Pa s이다. 여기서 점도는 저 전단 속도에서 회전 점도계로 측정된 점도, 가령 δ=2s^-1및 25℃에서 Haake CV100이다.

이론에 국한될 필요는 없지만 점도의 실질적인 증가 없이 본 발명의 조성물이 보이는 향상된 입촉감의 이유는 중합체가 현탁된 약 또는 부형제 입자 표면에 이끌려 이들 표면에 흡착될 수 있기 때문이라고 판단된다. 그러므로 수성 캐리어의 벌크에서 중합체의 농도가 충분히 낮아 현탁액의 점도를 실질적으로 증가시키지 않지만 현탁된 입자와 경구 점막 간의 직접적인 접촉에 의해 영향을 받는 현탁액의 관능성을 변경시키는데 효과적인 정도로 입자 표면이 중합체에 의해 변성된다고 판단된다.

현탁된 입자에 중합체의 흡착은 당해 분야의 숙련자에게 알려진 여러 방법에 의해 측정될 수 있다. 입자에 대한 중합체 흡착을 검증하는데 바람직한 방법은 현탁액의 액체 캐리어에서 중합체의 유리 농도, 즉 비-흡착 중합체의 농도를 측정하고 이어서 예컨대 원심분리 및(또는) 여과에 의해 현탁된 입자를 제거하고 이러한 유리 농도를 현탁된 입자에 노출되지 않은 대응 중합체 용액의 농도와 비교하는 단계를 포함한다. 현탁된 입자에 대한 중합체의 흡착은 중합체 및 고체 입자의 상대적인 양뿐만 아니라 중합체의 구조 및 분자량, 고체 입자의 비표면적, 및 중합체와 입자 표면 간의 친화력을 포함한 중합체 및 고체의 물성 및 화학적 성질에 달려있다.

본 발명의 한 실시양태에서 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체의 총량은 다음 측면중 적어도 하나에서 효과적이지 않다: (a)따름성을 상당히 저해하는 정도로 조성물의 점도를 증가시키거나 (b)조성물의 침전속도 또는 상 분리속도를 상당히 증가시키는 것. 바람직하게는 이러한 중합체의 총량은 상기 두 측면에서 효과적이지 않다. "증가시킨다"는 단지 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체만 결핍되고 이러한 중합체의 첨가를 제외하고는 모든 측면에서 유사한 절차에 의해 제조되는 유사한 조성물과 본 발명의 조성물의 비교에 관련된다.

점도가 약 3배 이상 증가 및(또는) 점도가 약 5 Pa s 이상 증가될때 전형적으로 따름성(pourability)이 크게 저하된다. 바람직하게는 점도가 실질적으로 증가되지 않거나 약 2Pa s이하로 증가된다. 가장 바람직하게는 점도가 실질적으로 증가되지 않거나 약 1Pa s이하로 증가된다.

여기서 침전 또는 상 분리 속도의 상당한 증가는 조성물을 교반하지 않고 대기할때 약 6시간 이내에 침전 또는 상 분리를 쉽게 관찰할 수 있음을 의미한다.

따름성을 상당히 저해하는 정도로 조성물의 점도를 증가시키거나 조성물의 침전속도 또는 상 분리속도를 상당히 증가시키는데 효과적이지 못하는 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체의 총량은 전형적으로 조성물의 1중량% 미만, 예컨대 약 0.75중량% 이하이다.

또 다른 실시양태에서 이러한 중합체의 총량은 조성물의 약 0.5중량% 이하이다. 본 발명에 따른 장점을 제공하는 이러한 중합체의 최소 총량은 조성물의 약 0.01중량% 이다.

놀랍게도 일부 경우에 조성물의 약 0.01 내지 약 0.2중량%, 예컨대 약 0.01 내지 0.1중량%인 이러한 중합체의 총량이 본 발명에 따라 입감촉을 상당히 향상시킴을 발견하였다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 현탁제를 더욱 포함한다. 바람직하게는 무기 현탁제, 예컨대 벤토나이트 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트가 존재하지만 미소결정성 셀룰로오스 또는 크산 검과 같은 유기 현탁제가 사용될 수 있다. 특히 바람직한 현탁제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트이다.

본 발명 조성물의 관능성은 필요할 경우 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 더욱 향상될 수 있다. 예컨대 매우 낮은 용해도 때문에 약이 불쾌한 맛을 갖지 않은 약-함유 조성물에서 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체 단독으로 관능성에서 허용되는 현탁액을 제공하기에 충분할 수 있다.

그러나 다른 경우에 하나 이상의 감미제 및(또는) 향료를 첨가하여 본 발명 조성물의 관능성 허용도를 더욱 증진시키는 것이 바람직할 수 있다.

여기서 "감미제"는 조성물의 달콤함을 증가시키는 물질을 포함하며 사카로오스, 글루코오스, 프록토오스, 만니톨 및 자일리톨과 같은 수용성 탄수화물, 및 아스파탐, 네오탐, 아세술팜, 시클람산, 사카린 및 이의 염과 같은 인공 감미료를 포함한다.

여기서 "향료"는 조성물의 맛이나 향기를 증진시킬 수 있는 물질이다. 표준 참고서, 예컨대Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3판(1995)로부터 적합한 천연 또는 합성 향료가 선택될 수 있다. 이중 일부가 합성 작용제 또는 이의 조합으로 쉽게 모방될 수 있는 적합한 천연 향료의 비제한적인 예는 아몬드, 아니스, 사과, 아프리코트, 베르가모트, 블랙베리, 블랙쿠란트, 블루베리, 카카오, 카라멜, 체리, 신나몬, 정향, 커피, 코리안데르, 크랜베리, 쿠민, 딜, 유칼립투스, 페넬, 피그, 진저, 포도, 자몽, 구아바, 호프, 레몬, 리코라이스, 라임, 몰트, 맨다린, 당밀, 너트메그, 오렌지, 복숭아, 배, 페퍼민트, 파인애플, 라스프베리, 장미, 스피어민트, 딸기, 탄제린, 티, 바닐라, 윈터그린등을 포함한다. 바람직한 향료는 페퍼민트, 바닐라, 오렌지, 포도, 블랙큐란트 및 파인애플을 포함한다. 또한 특히 소아 현탁액에서 투티-프루티 또는 풍선검 향료, 과일 향기에 기초한 복합 향료가 유용하다.

임의로 하나 이상의 맛 조절제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 맛 조절제는 맛에 대한 대상의 인식에 영향을 주는 작용제이며 마취제를 포함한다.

임의로 맛-차단 분야에서 숙련자에 의해 알려진 하나 이상의 적합한 맛-차단 부형제로 입자를 코팅 또는 이와 혼합하여 고체 입자의 맛이 차단될 수 있다.

원하거나 필요할 경우에 본 조성물에 하나 이상의 항균제가 포함될 수 있다. 현탁액이 다중 복용 용기에 포장될 경우 하나 이상의 제약상 허용되는 항균제가 존재하는 것이 바람직하다. 비-제한적이고 예시적인 항균제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산 및 이의 염(예 벤조산나트륨), 벤질 알코올, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로로부탄올, 에디틱 산, 에틸파라벤, 글리세롤, 이소프로필 알코올, 메틸파라벤, 프로필렌글리콜, 프로필파라벤, 프로피온산나트륨 및 소르빈산 및 이의 염(예 소르빈산나트륨)을 포함한다.

바람직한 항균제는 예컨대 각각 조성물의 약 0.2중량%의 양으로 또는 총량으로 약 0.2중량%의 조합으로 메틸파라벤 및 벤조산나트륨이다.

임의로 조성물의 다른 특성을 향상시키기 위해서 추가 부형제가 첨가될 수 있다. 이러한 추가 부형제의 비-제한적인 예는 계면활성제, 항산화제, 착색제 및 점토를 포함한다.

위에서 설명한 바와 같이 본 발명의 장점은 뭉친 현탁액의 경우에 특히 두드러 지지만 한 실시양태에서 본 발명의 조성물은 실질적으로 해교되고 실질적으로 물리적으로 안정적인 현탁액으로 배합된다. 이것은 투여에 앞서 약 입자를 재분산시키는데 임의의 쉐이킹 또는 기타 교반을 요하지 않는다는 장점을 가지지만, 현탁액이 칙소트로피성 또는 전단에 의해 묽어지는 성질을 가질 경우 현탁액의 따름성을 더 좋게 하기 위해서 적절한 쉐이킹이 여전히 추천될 수 있다.

전형적으로 동일한 약 입자 크기 분포, 약 입자 형상, 약 입자 밀도 및 캐리어 점도를 갖는 뭉친 현탁액 및 해교된 현탁액이 제공될 경우 해교된 현탁액의 약 입자는 뭉친 현탁액의 경우보다 느리게 침전한다. 추가로 저 점도의 현탁 캐리어, 예컨대 비-구조화 담체에 있을 경우에 해교된 약 입자는 일반적으로 침전하여 약한 쉐이킹 하에서 쉽게 분산되지 않는 조밀 패킹된 침전층을 형성한다. 이에 반하여뭉친 입자는 일반적으로 침전하여 약한 쉐이킹 하에서 재분산될 수 있는 플러피한 느슨한 침전층을 형성한다.

"비-구조화 담체"는 분산된 입자의 침전속도를 실질적으로 감소시키는 양으로 점도 부여 현탁제를 함유하지 않는 액체 담체이다.

여기서 현탁액을 기술하는데 사용되는 "실질적으로 물리적으로 안정적인"이란 용어는 (a)현탁액이 제조된후 약 48시간 이상의 정적인 실온 저장기간 동안 복용 균일도(예컨대 부피 측정수단에 의해 측정되는)가 수득될 수 있도록 약 입자가 현탁 캐리어에 현탁상태로 유지되고, 및(또는) (b)제조후 약 48시간 이상의 정적인 실온 저장기간 동안 현탁액이 실질적으로 균일한 약 입자 분산성을 보이고 실질적으로 상 분리가 없음을 의미한다.

"복용 균일도"는 동시에 또는 상이한 시기에 및 현탁액 내의 동일 또는 상이한 지점에서 동일 현탁액으로부터 2번 이상 인출된 부피 분량에 있어서 모든 분량이 실질적으로 유사한 양(즉, 약 15% 이하 정도가 가변적인) 의 현탁된 약과 실질적으로 유사한 양의 용해된 약을 함유한다. 약의 양은 적합한 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정될 수 있다.

본 발명의 현탁액은 여기서 기술된 공정에 의해 제한되지 않는 임의의 적합한 공정에 의해 제조될 수 있다.

예시적인 공정은 (a)필요에 따라 교반하면서 수성 액체에 하나 이상의 낮은 물 용해도의 고체 입자 물질을 분산시켜 분산물을 형성하는 단계, (b)필요에 따라 혼합하면서 분산물에 하나 이상의 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체를가하여 중간 현탁액을 형성하는 단계, 및 (c)필요에 따라 교반하면서 중간 현탁액에 현탁제를 첨가하여 본 발명의 균질 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 임의로 하나 이상의 추가 부형제가 공정의 임의의 시기에 첨가될 수 있다.

또 다른 예시적인 공정은 (a)수성 액체에 하나 이상의 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체를 용해시켜 중합체 용액을 형성하는 단계, (b)필요에 따라 교반하면서 용액에 하나 이상의 약을 분산시켜 분산물을 형성하는 단계, 및 (c)필요에 따라 교반하면서 분산물에 현탁제를 첨가하여 본 발명의 균질 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 임의로 하나 이상의 추가 부형제가 공정의 임의의 시기에 첨가될 수 있다.

수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체가 현탁제 첨가전에 가해지는 것이 중요하다.

본 발명의 약-함유 현탁액은 현탁액에 존재하는 약에 따라 다양한 대상의 질병 또는 다른 건강하지 못한 상태를 진단, 치료 또는 예방하기 위해 경구 투여될 수 있다. 여기서 현탁액을 투여받을 수 있는 "대상"은 임의의 연령 및 성의 인간을 포함하며 또한 임의의 비-인간 동물, 특히 온혈 동물, 더 바람직하게는 고양이, 개, 소 또는 말과 같은 가축을 포함한다. 특히 본 발명의 약-함유 현탁액은 아동 또는 노인에 영향을 주는 질병이나 건강 상태, 및 정제나 캡슐과 같은 고체 복용 형태를 삼키는 대상의 능력에 영향을 주는 질병이나 건강 상태에 대해 치료 및(또는) 예방에 유용하다. 본 현탁액은 약을 큰 복용 단위로 투여하는 것이 바람직하거나 필요할 경우에 특히 유용하다.

본 발명의 현탁액이 위약으로 사용될 경우에 약은 여기서 예시된 낮은 물 용해도의 고체 입자성 부형제로 대체될 수 있다. 고체 부형제와 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체 및 이의 양을 적절히 선택하여 약 현탁액, 특히 뭉친 약 현탁액의 관능성을 모방하는 위약 현탁액이 제조될 수 있다.

다음 실시예는 본 발명의 측면을 예시하지만 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 약 입자 대신에 탈크 및(또는) 이산화실리콘(실리카) 입자를 사용하여 위약 현탁액이 제조된다. 당해 분야 숙련자가 알 수 있는 바와 같이 탈크 및 실리카 입자가 약 입자로 대체되어서 치료 및(또는) 예방 용도를 갖는 본 발명의 약-함유 현탁액을 제조할 수 있다.

실시예 1

표 1에 주어진 조성을 갖는 7kg의 현탁액 배치가 제조된다.

제조절차는 다음과 같다:

1. 스테인레스강 솥에 3700g의 탈이온수를 가하고 40℃로 가열한다.

2. 솥에 있는 물에 소비톨 용액을 가하고 결과의 용액을 Sargent 공기-구동 교반기와 직경 5.1cm의 스테인레스강 프로펠러 패들을 사용하여 3분간 교반한다.

3. 이 용액에 푸마르산 및 메틸파라벤을 가하고 결과의 혼합물을 15분간 교반한다.

4. 이 혼합물에 이산화실리콘을 가하고 결과의 분산물을 5분간 교반한다.

5. 이 분산물에 탈크를 가하고 결과의 분산물을 5분간 교반한다.

6. 이 분산물에 포비돈을 10분간 교반하면서 가하여 중간 현탁액을 형성한다.

7. 솥의 가열을 중단한다.

8. 중간 현탁액에 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 가하고 결과의 현탁액을 10분간 교반한다.

9. 이 현탁액에 염화나트륨을 가하고 결과의 현탁액을 2분간 교반한다.

10. 이 현탁액에 자당을 가하고 결과의 현탁액을 2분간 교반한다.

11. 이 현탁액에 향료 및 착색제를 가하고 결과의 현탁액을 5분간 교반한다.

12. 수산화나트륨 용액을 써서 현탁액의 pH를 2.9(±0.5)로 조절한다.

13. 현탁액의 중량을 재고 결과의 현탁액의 중량이 7.00kg이 될때까지 현탁액에 탈이온수를 가한다.

14. 현탁액을 Koruma 믹서(DH-V 60/10, 독일)에 옮긴다.

15. 5000 rpm에서 Disho(균질화기)와 진공(15 인치 Hg) 하에서 속도2에서 스크레이퍼를 사용하여 현탁액을 5분간 혼합한다.

16. 결과의 최종 현탁액을 방출시킨다.

실시예 2

실질적으로 실시예 1에서 기술된 대로 표 2의 조성을 갖는 현탁액이 제조된다.

*이 현탁액을 제조할 경우 마그네슘 알루미늄 실리케이트 이후에 포비돈이 가해진다.

비교 목적으로 포비돈을 함유하지 않는 대조 현탁액이 제조된다. 균질화를 시킨 하나와 균질화하지 않은 하나로 2가지 대조 현탁액이 제조된다.

위 현탁액의 점도를 RC20 유변성 조절기, RV20 Rotovisco, LV100 공기 공급 장치, Haake F3 수조 및 Rotation Version 2.1 소프트웨어를 갖는 컴퓨터로 구성된 Haake CV100 측정장치를 사용하여 측정한다. 샘플 크기는 PC45 컵 및 PK30-4 스핀들과 함께 1그램이다. 2s^-1의 δ에서 점도가 측정된다. 결과는 표 3에 제시된다.

마그네슘 알루미늄 실리케이트 이후에 포비돈이 가해지는 현탁액 A3을 제외하고는 0.1% 또는 0.5% 포비돈을 함유한 현탁액의 점도는 낮다(약 0.1 내지 약 0.6Pa s). 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머로 포비돈을 대체하면 더 높은 점도를 가져온다.

6시간 테스트 바이알에서 방치할때 현탁액 A1,A3, B1 및 C1은 대조 현탁액보다 상당히 더 큰 상 분리 또는 침전을 보이지 않았다. 그러나 이들 현탁액 중에서 단지 현탁액 A1만이 위의 표3에 제시된 대로 약 1 Pa s미만의 점도를 갖는다. 현탁액 A2는 대조 현탁액보다 약간 증가된 침전을 보인다. 현탁액 B2 및 C2는 허용할 수 없는 심한 상 분리를 보인다.

실시예 2의 현탁액이 맛 테스트를 받는다. 대조 현탁액은 불쾌한 모래 또는 분말 같은 입촉감을 갖는 것으로 보고된다. 포비돈을 함유한 현탁액 A1 내지 A3의 경우 입촉감이 크게 향상되었다.

테스트한 현탁액 중에서 본 발명의 현탁액 A1은 향상된 입촉감, 저 점도 및 상 분리 및 침전에 대한 저항성의 가장 유리한 조합을 보인다. 본 발명의 현탁액A2는 증가된 침전을 보이지만 그 밖의 점은 허용할만 하다.

실시예 3

항균제로서 상이한 양의 메틸파라벤 및(또는) 벤조산나트륨을 함유하며 표 4에 열거된 조성을 갖는 현탁액이 실질적으로 실시예 1에 기술된 대로 제조된다.

이들 현탁액은 USP 24, p. 1809에 따라 항균제 유효도 테스트(AET)를 받는다. USP 24에 의해 필요한 종, 즉 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus, ATCC No. 6538), 수도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa, ATCC No. 9027), 에체리치아 콜리(Echerichia coli, ATCC No. 8739), 캔디다 알비칸스(Candida albicans, ATCC No. 10231) 및 아스페르질러스 나이거(Aspergillus niger, ATCC No. 16404)에 추가적으로 다음 보충 격리 균이 사용된다: 수도모나스 에스피.(Pseudomonas sp.), 수도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia), 코리네박테륨 에스피.(Corynebacterium sp.), 지고사카로마이세스 록시(Zygosaccharomyces rouxii) 및 페니실리움 에스피.(Penicillium sp.). AET결과가 표 5에 제시된다.

표 5에 제시된 대로 0.2중량% 메틸파라벤 또는 벤조산나트륨이나 0.1중량% 메틸파라벤 및 0.1중량% 벤조산나트륨의 조합의 존재는 현탁액이 AET를 통과시키는데 충분하다.

실시예4

0.1% 수성 포비돈 K-90용액에 0.1중량%, 0.5중량%, 1중량%, 1.5중량% 및 2중량%의 콜로이드성 이산화실리콘 또는 탈크를 첨가하여 10개의 샘플이 제조된다. 이들 샘플을 5분간 13,000rpm에서 균질화 한다. 이후 샘플을 48시간 방치한다. 모든 샘플 분량을 0.22μm 필터를 통해 여과한다. 크로마토그래피로 여과액에서 포비돈의 양을 분석한다. 각 샘플의 포비돈 피크의 면적을 초기 수성 포비돈 용액의 것과 비교하여 비-결합 포비돈의 비율이 수득된다. 비-결합 포비돈의 비율이 도 1에서 이산화실리콘 또는 탈크의 비율에 대해 도시된다. 이산화실리콘 및 탈크의 농도 증가에 따라 비-결합 포비돈의 감소는 포비돈이 고체 입자 표면에 흡착된을 암시한다.

Claims (20)

1. 입자 형태로 낮은 물 용해도의 고체 물질이 현탁된 수성 매체를 포함하며 현탁제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체를 더욱 포함하며 이러한 중합체의 총 중량은 조성물의 1중량% 미만인 경구 투여용으로 적합한 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체의 총량이 약 0.5중량% 이하인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 낮은 물 용해도의 고체 물질이 치료 또는 예방에 유용한 양으로 약인 조성물.
4. 제1항에 있어서, 낮은 물 용해도의 고체 물질이 부형제이고 조성물은 위약 현탁액인 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 부형제가 탈크, 이산화실리콘, 이산화티타늄 및 산화아연으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
6. 제1항에 있어서, 저 전단률에서 약 5 Pa s미만의 점도를 갖는 조성물.
7. 제1항에 있어서, 저 전단률에서 약 1 Pa s미만의 점도를 갖는 조성물.
8. 제1항에 있어서, 뭉친 현탁액인 조성물.
9. 제1항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용되는 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체가 카보머, 카라기난, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, HPMC, 메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
10. 제1항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용되는 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체가 젤라틴, HPMC, 포비돈 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
11. 제1항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용되는 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체가 포비돈인 조성물.
12. 제11항에 있어서, 포비돈이 약 10 내지 약 120의 K값을 갖는 조성물.
13. 제11항에 있어서, 포비돈이 약 30 내지 약 100의 K값을 갖는 조성물.
14. 제1항에 있어서, 하나 이상의 감미제 및(또는) 향료를 더욱 포함하는 조성물.
15. 제1항에 있어서, 하나 이상의 항균제를 더욱 포함하는 조성물.
16. 수성 액체에 낮은 물 용해도의 고체 입자 물질을 분산시켜 분산물을 형성하는 단계, 수성 액체에 하나 이상의 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체를 첨가하는 단계, 및 혼합하면서 분산물에 현탁제를 가하여 현탁액을 형성하는 단계를 포함하고 현탁제가 중합체 첨가후에 첨가되고 첨가된 중합체의 총량이 조성물의 1중량% 미만인 제약 조성물 제조방법.
17. 제16항에 있어서, 첨가된 수용성 또는 수-팽윤성 비-계면활성제 중합체의 총량이 조성물의 약 0.5중량% 이하인 제조방법.
18. 대상에 제3항의 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 대상의 질병 또는 다른 건강하지 못한 상태를 진단, 치료 또는 예방하는 방법
19. 제18항에 있어서, 대상이 인간인 방법.
20. 비교제로서 제4항의 조성물을 사용하는 것을 포함하는 약의 현탁 제형에 대한 임상시험 수행 방법.