ES2870201T3

ES2870201T3 - Suspensiones orales física y químicamente estables de Givinostat

Info

Publication number: ES2870201T3
Application number: ES16805507T
Authority: ES
Inventors: Giuseppe Colombo; Roberta Artico; Paolo Mascagni; Maria Valmen Monzani; Silvia Puccianti
Original assignee: Italfarmaco SpA
Current assignee: Italfarmaco SpA
Priority date: 2015-11-03
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2021-10-26
Anticipated expiration: 2036-10-28
Also published as: CL2018001151A1; AR106559A1; PE20181369A1; BR122024001653A2; EP3370697A1; HK1254811A1; CN108366956B; US10688047B2; PT3370697T; KR20180082468A; LT3370697T; WO2017077436A1; CN108366956A; ITUB20155193A1; DK3370697T3; CN113368044A; SI3370697T1; BR112018008870A2; IL258608B; JP6800970B2

Abstract

Suspensión acuosa que comprende Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, al menos un agente humectante y/o al menos un agente que confiere densidad.

Description

DESCRIPCIÓN

Suspensiones orales física y químicamente estables de Givinostat

La presente invención se refiere a formulaciones física y químicamente estables de Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables adecuadas para administración oral.

Antecedentes de la invención

Las histona desacetilasas (HDAC) son una clase de enzimas que eliminan los grupos acetilo de un aminoácido g-N-acetil-lisina en una histona. Esto es importante porque el ADN se envuelve alrededor de las histonas, y la expresión de ADN está regulada por acetilación y desacetilación.

Los inhibidores de HDAC (iHDAC) tienen efectos sobre proteínas distintas de histonas que están relacionadas con la acetilación. Los iHDAC pueden alterar el grado de acetilación de estas moléculas y, por lo tanto, aumentar o reprimir su actividad. Los iHDAC tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos, por ejemplo, ácido valproico. En tiempos más recientes, están estudiándose como fármacos antineoplásicos y antiinflamatorios.

En células tumorales, los iHDAC inhiben la proliferación celular e inducen la muerte y diferenciación celulares [Gaofeng Bi y Guosheng Jiang en Cellular & Amp; Molecular Immunology 3, 285-290 (2006)].

Los inhibidores de histona desacetilasa también son capaces de modular la producción de citocinas y otros factores proinflamatorios por parte de células inmunocompetentes y han demostrado, in vivo, propiedades antiinflamatorias [Frederic Blanchard y Celine Chipoy en Drug Discovery Today 10, 197-204 (2005); IM Adcock en British Journal of Pharmacology 150, 829-831 (2007)].

Se describen algunos de los inhibidores de histona desacetilasa actualmente en la fase de estudio clínico, con otros análogos de los mismos, en las siguientes patentes: WO 2004/092115, WO 2005/019174, WO 2003/076422, WO 2006/010750, WO 2006/003068, WO 2002/030879, WO 2002/022577, WO 1993/007148, WO 2008/033747, WO 2004/069823, EP 0847992 y WO 2004/071400, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Recientemente, un inhibidor de histona desacetilasa (Zolinza, Vorinostat) se ha aprobado para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. Zolinza está en forma de cápsula y se administra por vía oral.

Givinostat (originalmente denominado ITF2357) se describe en el documento WO 97/43251 (forma anhidra) y en el documento WO 2004/065355 (forma cristalina monohidratada), ambos incorporados en el presente documento por referencia. El documento WO 2013/114413 describe el uso de Givinostat para tratar la distrofia muscular. Givinostat es un inhibidor de histona desacetilasa activo por vía oral.

En células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas cultivadas estimuladas con lipopolisacáridos (LPS), ITF2357 reduce en un 50 % la liberación del factor de necrosis tumoral-a (TNFa) a una concentración de 10 a 22 nM, la liberación de interleucina IL-1 p intracelular a 12 nM, la secreción de IL-1 p de 12,5 a 25 nM, y la producción de interferón-y (IFNy) a 25 nM. La administración oral de 1,0 a 10 mg/kg de ITF2357 a ratones redujo el TNFa e IFNy en suero inducido por LPS en más del 50 % [Flavio Leoni et al. en Molecular Medicine 11, 1-15 (2005)]. Givinostat está en numerosos ensayos clínicos de fase II (incluyendo leucemias y mielomas recidivantes), y se le ha otorgado la designación de fármaco huérfano en la Unión Europea para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica y la policitemia vera y más recientemente para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. Se usa o bien solo o bien en combinación con otros fármacos.

Las formulaciones de dosificación sólidas son las formas más comunes destinadas a la administración oral de un fármaco. A pesar de las numerosas ventajas que ofrecen, muchos pacientes se quejan de que es difícil para ellos tomar algunas formas de dosificación usadas actualmente, tales como comprimidos, cápsulas o polvos, debido a dificultades para tragar. Esto es particularmente cierto para pacientes ancianos y pediátricos. Además, los pacientes en tratamiento de quimioterapia pueden tener náuseas y emesis, lo que complica la administración de comprimidos y cápsulas convencionales.

Los documentos WO 2004/092115, WO 2005/019174 y WO 2003/076422 describen inhibidores de histona desacetilasa que pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes vías: oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o rectal), o administración parenteral, administrados preferiblemente por vía oral o parenteral. Sin embargo, en ningún caso se abordan aspectos de formulación específicos de formulaciones en suspensión oral, ni se proporciona ninguna descripción de la fabricación de tales formulaciones.

En particular, en la técnica anterior, no se notifican aspectos de formulación específicos de formulaciones en suspensión oral de Givinostat, ni se proporciona ninguna descripción de la fabricación de tales formulaciones.

Definiciones

A menos que se defina lo contrario, todos los términos de la técnica, las notaciones y otra terminología científica usada en el presente documento pretenden tener los significados comúnmente entendidos por los expertos en la técnica a la que pertenece esta divulgación. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en el presente documento para mayor claridad y/o para una referencia fácil; por lo tanto, la inclusión de tales definiciones en el presente documento no debe interpretarse que representa una diferencia sustancial con respecto a lo que generalmente se entiende en la técnica.

Dentro del marco de la presente descripción y en las reivindicaciones posteriores, excepto donde se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades, montos, porcentajes, y así sucesivamente, deben entenderse como precedidos en todos los casos por el término “aproximadamente”. Además, todos los intervalos de entidades numéricas incluyen todas las combinaciones posibles de los valores numéricos máximos y mínimos y todos los posibles intervalos intermedios en los mismos, además de los indicados específicamente a continuación en el presente documento.

El término “excipiente fisiológicamente aceptable” en el presente documento se refiere a una sustancia desprovista de cualquier efecto farmacológico propio y que no produce reacciones adversas cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Los excipientes fisiológicamente aceptables se conocen bien en la técnica y se dan a conocer, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edición (2009), incorporado en el presente documento por referencia.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” en el presente documento se refiere a aquellas sales que poseen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto salificado y que no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales inorgánicas u orgánicas; los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen: carbonato, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, citrato, maleato, fumarato, trifluoroacetato, 2-naftalenosulfonato y paratoluenosulfonato. Puede encontrarse más información sobre sales farmacéuticamente aceptables en e1 Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, incorporado en el presente documento por referencia.

Los términos “que comprende”, “que tiene”, “que incluye” y “que contiene” deben interpretarse como términos de extremos abiertos (es decir, que significan “que incluye, pero sin limitarse a”) y debe considerarse que proporcionan soporte también para términos como “consisten esencialmente en”, “que consisten esencialmente en”, “consisten en” o “que consisten en”.

Los términos “consisten esencialmente en”, “que consisten esencialmente en” deben interpretarse como términos semicerrados, lo que significa que no se incluyen otros componentes que afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención (por lo tanto, pueden incluirse excipientes opcionales).

Los términos “consiste en”, “que consiste en” deben interpretarse como términos cerrados.

Para los fines de la presente invención, la expresión “p/v” pretende indicar el peso del compuesto mencionado (en g) con respecto al volumen de la suspensión completa (por 100 ml).

Para los fines de la presente invención, con el término “agente humectante” pretende indicarse una sustancia que promueve la humectación adecuada de un material hidrófobo, por ejemplo, reduciendo la tensión interfacial y el ángulo de contacto entre las partículas sólidas y el portador líquido, como, por ejemplo, se da a conocer en “Pharmaceutical Dosage Forms, “Disperse Systems”, volumen 1, editado por H. A. Lieberman, M. M. Rieger y G. S. Banker, 1988 por Marcel Dekker, Nueva York y Basilea.

Para los fines de la presente invención, el término “agente de suspensión” pretende indicar una sustancia que confiere viscosidad y/o actúa como coloide protector, dando como resultado así una dispersión estable, porque retrasan la sedimentación y aglomeración de las partículas, como, por ejemplo, se da a conocer en Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, volumen 1, editado por H. A. Lieberman, M. M. Rieger y G. S. Banker, 1988 por Marcel Dekker, Nueva York y Basilea.

Descripción de la invención

Los inventores han descubierto ahora sorprendentemente que, mediante el uso de ciertos excipientes específicos, se obtienen suspensiones líquidas administrables por vía oral de ITF2357, que son físicamente estables, químicamente estable y agradable en la boca, dando como resultado así un mejor cumplimiento del paciente. Las suspensiones son sistemas bifásicos, dispersados, en los que una fase (fase “ interna”), las partículas sólidas, se dispersa en la segunda fase (fase “continua” o “externa”), tal como un vehículo líquido. Como tal, por definición son termodinámicamente inestables y tienden a revertir a un estado energéticamente más estable, por ejemplo, experimentando agregación, sedimentación, crecimiento de cristales y apelmazamiento. Una suspensión contiene partículas sólidas dispersas en un medio líquido o semisólido. Como las suspensiones son termodinámicamente inestables, las partículas dispersadas tienden a agregarse y/o a sedimentarse para reducir el área superficial.

El tamaño de partícula de las partículas suspendidas influye en la velocidad de sedimentación, particularmente: una reducción del tamaño de partícula conduce a una disminución en la velocidad de sedimentación de las partículas suspendidas, como se explica por la ley de Stokes:

v _ d 2{Pi ~P l )g

18 r¡

donde V es la velocidad de sedimentación (cm/s), d es el diámetro de la partícula (cm), p1 y p2 son las densidades de las partículas suspendidas y el medio o vehículo, g es la aceleración de la gravedad y ^ es la viscosidad del medio o vehículo. Procesos tales como molienda y tamizado pueden permitir lograr la reducción del tamaño de partícula.

Para minimizar la sedimentación de las partículas dispersadas y evitar el apelmazamiento de las partículas sedimentadas, el denominado enfoque de “floculación controlada” es el más comúnmente usado. En una suspensión floculada, las partículas están conectadas débilmente entre sí formando flóculos (o témpanos), que se mantienen juntos en una estructura similar a una red. Por lo tanto, las partículas floculadas están débilmente unidas. Como tales, no forman una torta y se resuspenden fácilmente. “Agentes de floculación”, tales como electrolitos, tensioactivos, y polímeros, pueden provocar floculación.

Los factores clave adicionales a considerar cuando se formula una suspensión farmacéutica son los siguientes:

• Las partículas deben tener una tensión interfacial baja y deben humectarse fácilmente por la fase externa. Esto habitualmente se logra mediante el uso de tensioactivos.

• Cuanto mayor sea la viscosidad del medio, más lenta es la sedimentación (según la ley de Stokes).

No obstante, no es predecible qué excipientes serán exitosos en la estabilización de una suspensión y su elección es crítica para la estabilidad física y química de una suspensión.

Los inventores han descubierto sorprendentemente que, mediante el uso de ciertos excipientes específicos, se obtienen suspensiones acuosas administrables por vía oral de Givinostat, que son física y químicamente estables. Este es un requisito esencial para la preparación industrial y la distribución de las formulaciones farmacéuticas.

Más particularmente, según un primer aspecto, la presente invención se refiere a suspensiones acuosas que comprenden Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, al menos un agente humectante y/o al menos un agente que confiere densidad. Ventajosamente, las composiciones de la presente invención son químicamente estables y agradables al paladar. Con respecto a comprimidos o cápsulas, aumentan el cumplimiento del paciente cuando surgen dificultades para tragar.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a dichas suspensiones de Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de cualquier enfermedad que responda a inhibidores de histona desacetilasa.

Un tercer aspecto de la invención se refiere a método(s) de preparación de dichas suspensiones de Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La solubilidad de ITF2357 en agua purificada es de aproximadamente 2,5 mg/ml. Como se esperaba, ITF2357 muestra un perfil de solubilidad dependiente del pH, con la menor solubilidad en condiciones alcalinas. Por ejemplo, la solubilidad de ITF2357 en tampones fosfato a pH 2, 4,5, 6 y 8 es de aproximadamente 1,13 -2 ,88 - 0,77 y 0,05 mg/ml respectivamente. Por lo tanto, es técnicamente posible preparar disoluciones acuosas de ITF2357, que tienen concentraciones, por ejemplo, de entre el 0,02 y el 0,3 % p/v, destinadas a administración oral. Sin embargo, debido a la escasa solubilidad de Givinostat, sería necesario administrar un gran volumen de una formulación de disolución oral para permitir la administración de dosis eficaces de fármacos y esto plantearía problemas de cumplimiento del paciente. Además, a pesar de su muy buena estabilidad en estado sólido, la estabilidad química de ITF2357 disminuye significativamente cuando está en disolución. Por ejemplo, disoluciones de ITF2357 en agua y en tampón fosfato a valores de pH de 2, 4,5, 6 y 8, mostraron una degradación de aproximadamente el 6,3 %, 0,8 %, 0,5 % y 2,1 % cuando se almacenaron durante solo 6 días a 40°C.

En una realización preferida, la suspensión según la invención comprende además al menos un agente tamponante.

Preferiblemente, la cantidad de Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo está comprendida entre el 0,1 % p/v y el 20 % p/v. En una realización preferida, Givinostat está presente en cantidades de desde el 0,2 % hasta el 10 % p/v, más preferiblemente desde el 0,3 % hasta el 5 % p/v.

Ventajosamente, las suspensiones según la invención son factibles en un amplio intervalo de concentraciones de Givinostat. Esto proporciona a los médicos diferentes regímenes de dosificación y administración, permite personalizar el tratamiento y, por lo tanto, mejora el cumplimiento del paciente.

Preferiblemente, el tamaño de partícula medio de Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo es inferior a 200 pm (micras). En una realización más preferida, el tamaño de partícula medio está comprendido entre 100 pm y 1 pm, más preferiblemente comprendido entre 50 pm y 5 pm.

Según una realización preferida de la invención, el agente humectante es al menos un tensioactivo, preferiblemente seleccionado de: tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos y combinaciones de los mismos.

La cantidad de tensioactivo es crítica para la calidad de una suspensión: demasiado tensioactivo puede producir espuma o sistemas desfloculados, ambos de los cuales son indeseables; demasiado poco del tensioactivo puede no humectar adecuadamente las partículas sólidas, dando como resultado agregación o grumos. Preferiblemente, el agente humectante está presente en cantidades de desde el 0,00025 % hasta el 2 % p/v, preferiblemente desde el 0,0005 % hasta el 0,5 % p/v, más preferiblemente desde el 0,001 % hasta el 0,2 % p/v.

Tensioactivos adecuados para la presente invención pueden seleccionarse de carboxilatos, emulsionantes naturales (por ejemplo, fosfolípidos), ésteres de ácido sulfúrico (por ejemplo, sulfatos de alquilo), sulfonatos, éteres no iónicos (por ejemplo, etoxilatos de alcohol graso, alcoholes propoxilados, polímeros de bloque etoxilados/propoxilados).

Preferiblemente, el tensioactivo se selecciona del grupo de tensioactivos no iónicos, perteneciente a los ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano (por ejemplo, polisorbatos), ácidos grasos de polioxietileno (por ejemplo, estearatos de polioxietileno), alquil éteres de polioxietileno (o alcoholes grasos etoxilados), o poloxámeros.

Según una realización, el tensioactivo no iónico se selecciona del grupo de ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, seleccionándose dicho tensioactivo no iónico preferiblemente de:

• Monolaurato de polioxietilen (20) sorbitano, también conocido como polisorbato 20, monolaurato de sorbitano PEG (20) o Tween 20, en cantidades de desde el 0,00025 % hasta el 2 % p/v, preferiblemente desde el 0,0005 % hasta el 0,5 % p/v, más preferiblemente desde el 0,001 % hasta el 0,2 % p/v;

• Monooleato de polioxietilen (20) sorbitano, también conocido como polisorbato 80, o monooleato de sorbitano PEG (20), o Tween 80, en cantidades de desde el 0,00025 % hasta el 2 % p/v, preferiblemente desde el 0,0005 % hasta el 0,5 % p/v, más preferiblemente desde el 0,001 % hasta el 0,2 % p/v.

Preferiblemente, las suspensiones de la presente invención comprenden además un agente de suspensión.

El agente de suspensión puede ser cualquier agente de que confiere viscosidad farmacéuticamente aceptable, como se enseña en la bibliografía científica. Pueden ser de origen natural, semisintético o sintético. Se seleccionan agentes de suspensión preferidos del grupo que comprende arcillas inorgánicas, goma xantana, agar-agar, alginatos, goma tragacanto, goma guar y otras gomas naturales, derivados de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hipromelosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio), carbómeros, maltodextrinas, povidona, celulosa microcristalina, y sus combinaciones.

Preferiblemente, goma tragacanto.

Estos agentes de suspensión, solos o en combinaciones, se añaden en una cantidad suficiente para obtener una viscosidad que sea lo suficientemente alta como para retrasar la sedimentación de las partículas suspendidas, pero al mismo tiempo no sea demasiado alta como para dificultar la dispensación de la dosis líquida. Preferiblemente, el agente de suspensión está presente en cantidades de desde el 0,01 % hasta el 5% p/v, preferiblemente desde el 0,05 % hasta el 2,0 % p/v.

Los agentes de suspensión presentan habitualmente un flujo plástico, o pseudoplástico, o tixotrópico o combinaciones de los mismos. Esto es instrumental para la estabilidad física porque tienen una viscosidad relativamente alta en condiciones estáticas y, por lo tanto, la sedimentación se retrasa, y fluyen fácilmente a velocidades de cizallamiento relativamente altas (por ejemplo, tras la agitación), permitiendo así una fácil dispensación desde el frasco o los recipientes de vial. La viscosidad de estos sistemas puede variar normalmente de desde aproximadamente 10 miliPascalxsegundo (mPa»s) a aproximadamente 3.000 mPa s., dependiendo de la cantidad y el grado físico de los agentes de suspensión y la velocidad de cizallamiento aplicada. Sin embargo, la facilidad de capacidad de resuspensión del sistema tras una agitación manual suave y el efecto sin apelmazamiento incluso después de un período prolongado de almacenamiento es más importante que la viscosidad absoluta.

Las suspensiones de la presente invención pueden incluir además un conservante.

El conservante puede ser cualquier agente antimicrobiano farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, se selecciona del grupo que comprende metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno y/o sales de sodio de los mismos, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido sórbico, sorbato de potasio, alcohol bencílico, feniletanol, y mezclas de los mismos.

En una realización particularmente preferida, el conservante es benzoato de sodio.

El conservante se añade en una cantidad suficiente para obtener una capacidad antimicrobiana aceptable. Preferiblemente, está en cantidades de desde el 0,05 % hasta el 2 % p/v.

En una realización particularmente preferida, las suspensiones de la presente invención incluyen al menos un agente que confiere densidad/agente edulcorante. Tal agente que confiere densidad se selecciona de azúcares (por ejemplo, sacarosa, fructosa, maltosa) y alcoholes polihidroxilados (por ejemplo, manitol, sorbitol, xilitol, dulcitol), también denominados polioles o alcoholes de azúcar.

Preferiblemente, sacarosa, sorbitol o una mezcla de los mismos. Más preferiblemente, sorbitol.

Estos excipientes tienen una doble función. En primer lugar, aumentan la densidad del medio (es decir, la fase externa o continua de la suspensión), retrasando así la velocidad de sedimentación de las partículas suspendidas según la ley de Stokes:

v _ d 2{P\ ~P l )g

18 r¡

Las partículas sólidas habitualmente tienen una densidad verdadera mayor que la del agua pura (1 g/ml). Según la ecuación anterior, cuanto mayor sea la densidad del medio del sistema ( p2), menor será la velocidad de sedimentación (V). En segundo lugar, mejoran la palatabilidad, debido a su dulzura y buena sensación en boca.

Ventajosamente, las composiciones de la invención que contienen, por ejemplo, el 40 % p/v de sorbitol o el 40 % p/v de sacarosa (ejemplo 2) presentan sorprendentemente un alto grado de estabilidad química de Givinostat.

Preferiblemente, en las suspensiones según la invención, el agente que confiere densidad está presente en una cantidad de desde el 5% p/v hasta el 70% p/v, preferiblemente desde el 10% p/v hasta el 60% p/v, más preferiblemente desde el 20 % p/v hasta el 50 % p/v.

En una realización preferida adicional, las suspensiones de la presente invención incluyen además al menos un agente de tampón para su uso farmacéutico, de tipo inorgánico u orgánico, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende tampón fosfato, tampón citrato, tampón tartrato y tampón acetato, adecuado para tamponar el pH de la suspensión a un valor de pH comprendido entre 4 y 7, en el que Givinostat presenta una solubilidad mínima y/o una estabilidad máxima; preferiblemente desde 4 hasta 6,5, más preferiblemente desde 4,5 hasta 6.

Preferiblemente, el agente de tampón usado en las suspensiones de la presente invención es un tampón tartrato o citrato, más preferiblemente un tampón tartrato. El tampón tartrato o citrato puede componerse in situ partiendo de ácido tartárico o cítrico e hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o una mezcla de los mismos, o se añade directamente como tartrato o citrato de sodio o tartrato o citrato de potasio o una mezcla de los mismos.

De hecho, los inventores han descubierto sorprendentemente que la solubilidad de Givinostat al mismo pH está influenciada en gran medida por el tipo de tampón usado tal como se muestra en el ejemplo 3, donde a un mismo pH el Givinostat resultó menos soluble en tampón tartrato. Ventajosamente, una menor solubilidad del fármaco generalmente se asocia a una mejor estabilidad química y palatabilidad.

Preferiblemente, en las suspensiones según la invención, el agente de tampón está presente en una cantidad de desde el 0,05 % p/v hasta el 5 % p/v, preferiblemente desde el 0,1 % p/v hasta el 2,5 % p/v, más preferiblemente desde el 0,5 % p/v hasta el 2 % p/v.

Una realización más preferida de la presente invención se refiere a suspensiones estables de Givinostat que comprenden al menos un agente que confiere densidad y un sistema de tampón, preferiblemente sorbitol o sacarosa y tampón tartrato en los modos y cantidades descritos previamente.

Los inventores han descubierto sorprendentemente que cuando ciertos excipientes específicos, tales como agentes de mejora de la densidad (por ejemplo, sorbitol o sacarosa) se incluyen en la formulación, no solo influyen en la solubilidad del principio activo, sino que también tienen un efecto positivo sobre la estabilidad química. Los inventores han descubierto sorprendentemente que cuando excipientes específicos, tales como agentes tamponantes (por ejemplo, tampones fosfato, citrato, tartrato o acetato), se incluyen en la formulación, al mismo pH de la formulación, la solubilidad de Givinostat está notablemente influenciada. Sorprendentemente, Givinostat es notablemente menos soluble cuando se incluye tampón tartrato en la formulación.

Los ejemplos 1, 6 y 9, mostrados a continuación, demuestran cómo las suspensiones de Givinostat que contienen sorbitol y tampón tartrato son tanto estables como agradables al paladar.

Las suspensiones de la presente invención también pueden incluir al menos uno de los siguientes excipientes en cantidades conocidas por un experto en la técnica:

• un agente aromatizante;

• un agente edulcorante “artificial” (por ejemplo, sacarina, aspartamo);

• un humectante/agente de mojado, tal como glicerol, polietilenglicol o propilenglicol;

• un antiespumante (por ejemplo, emulsión de simeticona).

En otro aspecto, la presente invención se refiere a suspensiones acuosas tal como se describieron anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades que responden a inhibidores de histona desacetilasa, preferiblemente enfermedades psiquiátricas y neurológicas (tales como trastorno del estado de ánimo, epilepsia, enfermedad de Alzheimer), cáncer (tal como linfoma cutáneo de células T, linfoma de Hodgkin, cáncer pancreático, mieloma múltiple, cáncer de cuello uterino y de ovario, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, leucemia, mieloma, linfoma), enfermedades inflamatorias, VIH/SIDA, atrofia muscular espinal. Preferiblemente, para su uso en el tratamiento de enfermedades que responden a Givinostat, más preferiblemente seleccionadas del grupo que comprende artritis idiopática juvenil sistémica, policitemia vera, trombocitemia esencial, leucemia, mieloma, mielofibrosis, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker y otras formas de distrofias musculares.

En una realización preferida, las suspensiones según la invención se administran a mamíferos, en particular seres humanos, destinadas a tanto un sujeto adulto como una “población pediátrica”. El término “población pediátrica” en el presente documento se refiere a esa parte de la población desde el nacimiento hasta los dieciocho años.

Preferiblemente, las suspensiones según la invención se administran por vía oral.

Las suspensiones según la presente invención pueden prepararse siguiendo cualquier proceso conocido de la técnica anterior. La presente invención comprende, por lo tanto, cualquier método para fabricar las suspensiones de Givinostat de la presente invención. En una realización particular, una suspensión según la presente invención puede prepararse según las siguientes etapas:

A) Preparación del vehículo de dispersión

(a) En un recipiente adecuado (por ejemplo, tanque de acero inoxidable con camisa con agitador), añadir aproximadamente el 50-90 % de la cantidad total disponible de agua purificada

(b) Añadir la cantidad prescrita del agente que confiere densidad, ya sea como sólido o como una disolución acuosa preparada previamente a una concentración adecuada). Mantener bajo agitación adecuada para garantizar que se obtiene una disolución homogénea.

(c) Añadir la cantidad prescrita de agente de suspensión (si está presente) y, bajo agitación, dar al material el tiempo necesario para que se hidrate, es decir, para que se disperse/disuelva uniformemente para dar una dispersión/disolución coloidal, proporcionando la viscosidad requerida. Esta etapa se lleva a cabo preferentemente bajo calentamiento (por ejemplo, 40 - 90°C), con el fin de facilitar el proceso de hidratación. Además, puede usarse un agente de mojado (por ejemplo, glicerol) para facilitar la dispersión del agente de suspensión: se prepara en primer lugar una mezcla íntima y uniforme del agente de mojado y el agente de suspensión, que luego se añade al vehículo acuoso. Esto facilita el proceso de hidratación, debido a que la mezcla íntima del polímero de alto peso molecular, “rígido” con el agente de mojado (que es altamente hidrófilo y soluble en agua) expone una superficie hidrófila al vehículo acuoso.

(d) Llevar el vehículo a temperatura ambiente (si es necesario).

Según una realización alternativa, el orden de adición de la fase (b) y (c) puede invertirse (es decir, la hidratación del agente de suspensión puede lograrse solo en agua purificada y el agente que confiere densidad se añade después a la disolución/dispersión coloidal del agente de suspensión hidratado).

(e) Añadir la cantidad prescrita de sistema conservante (si está presente) y mantener la agitación hasta la solubilización completa.

(f) Añadir las cantidades prescritas de los agentes edulcorantes y aromatizantes (si están presentes) y mantener en agitación hasta la solubilización completa.

(g) Añadir una disolución acuosa previamente preparada que contiene el sistema de tampón (si está presente) y mantener en agitación hasta la solubilización completa.

Según una realización alternativa:

- el orden de adición de la fase (e), (f), y (g) puede cambiarse;

- los componentes individuales del sistema de tampón pueden añadirse como sólidos y después solubilizarse bajo agitación;

- el sistema conservante (si está presente) puede solubilizarse en la etapa (a), (b) o (c);

- los agentes edulcorantes y aromatizantes (si están presentes) pueden añadirse después de la etapa (i), descrita a continuación.

B) Predispersión (humectación) de Givinostat

(h) En un recipiente adecuado, añadir aproximadamente el 3-20 % de la cantidad total disponible de agua purificada y dispersar bajo agitación el agente antiespumante (si está presente), a continuación, añadir bajo agitación el/los agente(s) humectante(s) y mantener en agitación hasta que se disuelva o disperse completamente; a continuación, añadir la cantidad prescrita de Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y agitar hasta que se obtiene una suspensión homogénea, libre de grumos.

C) Preparación de la suspensión a granel final

(i) Añadir la predispersión de Givinostat al vehículo de dispersión, bajo agitación vigorosa, y mantener en agitación hasta que se obtiene una dispersión homogénea;

(j) verificar el pH y, si es necesario, ajustarlo al intervalo de 4 - 7 con ácido tartárico o hidróxido de sodio; preferiblemente desde 4 hasta 6,5, más preferiblemente desde 4,5 hasta 6.

(k) Añadir agua purificada q.s. hasta el volumen final y agitar;

(l) homogeneizar la suspensión final a través de un homogeneizador adecuado (por ejemplo, molino coloidal, de tipo pistón, de tipo ultraturrax, etc.);

(m) distribuir el volumen prescrito de suspensión en recipientes primarios individuales (por ejemplo, botellas de vidrio o plástico) y tapa.

Según una realización alternativa, puede prepararse todo el vehículo (es decir, el vehículo acuoso que contiene todos los componentes, excepto Givinostat) y el principio activo se añade luego lentamente al vehículo, bajo agitación. Las posibles suspensiones farmacéuticas de la invención se proporcionan en los ejemplos adjuntos, que, sin embargo, solo pretenden ilustrar y no limitar la invención.

Ejemplos

Las suspensiones según la invención se prepararon tal como se notificó anteriormente, usando un homogeneizador de tipo ultraturrax.

La estabilidad física de las suspensiones se verificó mediante las siguientes técnicas: aspecto (por inspección visual); microscopía óptica (para determinar la distribución del tamaño de partícula y verificar si se produciría o no el crecimiento de cristales); capacidad de resuspensión (mediante agitación manual). La estabilidad química de las suspensiones de Givinostat se evaluó por medio de un método de HPLC específico e indicativo de la estabilidad.

Ejemplo 1: Suspensión oral - Givinostat 10 mg/ml o 1 % p/v, pH 6

q.s.= quantum satix (cantidad adecuada)

(*) Tampón tartrato. El pH se ajusta a 6 durante la fabricación con ácido tartárico y/o hidróxido de sodio adicional según sea necesario.

Método de fabricación:

(a) Colocar aproximadamente el 50-90 % de la cantidad total disponible de agua purificada en un tanque de acero inoxidable con camisa adecuado con agitador y calentar hasta aproximadamente 70°-90°C. Añadir la cantidad prescrita de sorbitol como “sorbitol líquido” (disolución comercialmente disponible al 70 %) y mantener bajo agitación adecuada hasta que la disolución alcance la temperatura de aproximadamente 70°-90°.

(b) Mientras se mantiene la temperatura a 70°-90°C, añadir bajo agitación goma tragacanto, previamente dispersada íntimamente en la cantidad prescrita de glicerol. Dejar que la goma se hidrate, hasta que se obtenga un sistema homogéneo.

(c) Enfriar el vehículo hidratado hasta temperatura ambiente (20-30°C) bajo agitación.

(d) Añadir la cantidad prescrita de benzoato de sodio al tanque, bajo agitación, a continuación, añadir las cantidades prescritas de sacarina sódica y mantener en agitación.

(e) En un recipiente adecuado separado, preparar una disolución de las cantidades prescritas de ácido tartárico e hidróxido de sodio en agua purificada, y luego añadir esta disolución al tanque, bajo agitación.

(f) Finalmente, añadir las cantidades prescritas de los agentes aromatizantes, bajo agitación. Verificar y ajustar el pH del vehículo si es necesario con ácido tartárico y/o hidróxido de sodio adicional previamente disueltos en agua purificada.

(g) En un recipiente adecuado separado, preparar la predispersión de Givinostat: en aproximadamente el 3 - 20 % de la cantidad total disponible de agua purificada, añadir bajo agitación la cantidad prescrita de polisorbato 20, hasta que se disuelva, y luego añadir la cantidad prescrita de Givinostat, bajo agitación. Mantener en agitación hasta que se obtenga una suspensión homogénea, libre de grumos.

(h) Añadir la predispersión de Givinostat al vehículo, bajo agitación vigorosa, y mantener en agitación hasta que se obtenga una dispersión homogénea.

(i) Comprobar y ajustar el pH de la suspensión si es necesario con ácido tartárico y/o hidróxido de sodio adicional previamente disueltos en agua purificada.

(j) Añadir agua purificada q.s. hasta el volumen final y agitar.

(k) Homogeneizar la suspensión final a través de un homogeneizador de alto cizallamiento, recirculando finalmente la suspensión y/o transfiriéndola a un recipiente de almacenamiento adecuado, pasar toda la suspensión a través del homogeneizador.

(l) Mantener la suspensión a granel final bajo agitación, distribuir en una botella de vidrio o plástico, por ejemplo, botellas de PET (poli(tereftalato de etileno)) ámbar de capacidad nominal de 150 ml, por medio de una máquina de llenado adecuada (volumen de llenado, por ejemplo, 120 ml/botella) y sellar las botellas con tapas de rosca resistentes a la manipulación a prueba de niños, por ejemplo, en HDPE (polietileno de alta densidad) o PP (polietileno) con un obturador de LDPE (polietileno de baja densidad).

Estabilidad: esta formulación demostró ser química y físicamente muy estable, incluso después de 6 meses de almacenamiento a 40°C/75 % de HR (humedad relativa): El ensayo de HPLC no cambió significativamente, permaneciendo bien dentro de ±5 % del valor teórico, las sustancias relacionadas aumentaron de manera insignificante permaneciendo por debajo de un valor límite del 1 %, el pH disminuyó de manera insignificante permaneciendo dentro de ±0,5 unidades del valor teórico, el aspecto y la capacidad de resuspensión prácticamente no cambiaron, y la evaluación de microscopía óptica no reveló ningún crecimiento de partículas, como se muestra en la tabla 1.

Tabla 1

Esta formulación podía prepararse tanto a escala de laboratorio (escala < 5 l) como a escala industrial (escala >100 l), demostrando así que las suspensiones de la presente invención pueden industrializarse.

La suspensión de Givinostat física y químicamente estable puede prepararse según la composición y el método de preparación descritos en el ejemplo 1 y que contiene desde el 0,1 hasta el 20% p/v de Givinostat. La cantidad de polisorbato 20 puede aumentarse o disminuirse en el intervalo de desde aproximadamente el 0,00025% hasta aproximadamente el 2 % p/v según sea necesario para obtener una humectación completa del principio activo.

Ejemplo 2

Durante los estudios de desarrollo de formulaciones, se usaron diferentes agentes que confieren densidad, seleccionados del grupo de “alcoholes de azúcar” y sacáridos, tales como sorbitol y sacarosa. El sorbitol también es un alcohol de azúcar. Su nombre IUPAC es (2S,3R,4R,5R)-hexano-1,2,3,4,5,6-hexol. La fórmula molecular es C6H14O6. La estructura química se notifica a continuación.

El sorbitol es muy soluble en agua (la solubilidad es de aproximadamente 2,2 g/ml).

La sacarosa, también llamada sucrosa, es un polvo blanco, inodoro, cristalino con sabor dulce. Es un disacárido con una molécula de glucosa y una molécula de fructosa unidas entre sí con un enlace glucosídico. La fórmula molecular es C12H22O11. La estructura química se notifica a continuación.

Es muy soluble en agua (1 parte se disuelve en 0,5 partes de agua a 20°C).

Por lo tanto, se usan comúnmente en jarabes y suspensiones orales como agentes edulcorantes y que confieren densidad.

La solubilidad de Givinostat se sometió a prueba en vehículos acuosos a pH 6, que contienen tampón fosfato, Tween 20 como agente humectante y o bien sorbitol o bien sacarosa (40 % p/v). Con este fin, se mezcló una cantidad de Givinostat suficiente para garantizar la saturación con 15 ml de cada vehículo en viales separados. Estos viales se agitaron a 25°C ± 1°C durante al menos 24 horas para obtener el equilibrio. La disolución saturada se separó luego del exceso de sólido por filtración y se cuantificó Givinostat (ITF2357) en el filtrado por una técnica espectrofotométrica de UV-Vis. Los valores de solubilidad se resumen en la tabla 2.

Tabla 2

Sorprendentemente, la solubilidad de ITF2357 disminuye cuando aumenta la concentración de sorbitol. Esto es inesperado, debido a que a menudo puede usarse un polialcohol para aumentar la solubilidad de un fármaco y este efecto depende de la concentración, es decir, cuanto mayor es la cantidad de polialcohol, mayor es el efecto solubilizante.

También es sorprendente el hecho de que la sacarosa ejerza un efecto solubilizante más significativo en comparación con el sorbitol.

Se realizó un estudio de estabilidad química acelerada en suspensiones de ITF2357 al 1 % (p/v) que contenían o bien sorbitol o bien sacarosa (40 % p/v). Los resultados, expresados como impurezas totales por HPLC (%) también fueron sorprendentes, tal como se notifica en la tabla 3.

Tabla 3

(*) tomado como resultado de tiempo inicial

Los inventores han descubierto sorprendentemente que cuando ciertos excipientes específicos, tales como agentes de mejora de la densidad (por ejemplo, sorbitol o sacarosa) se incluyen en la formulación, no solo influyen en la solubilidad del principio activo, sino que también tienen un efecto positivo sobre la estabilidad química.

Ejemplo 3

Durante los estudios de formulación, se determinó la solubilidad de ITF2357 en diferentes tampones, seleccionados del grupo de tampón inorgánico (fosfato) y orgánico (acetato y tartrato). En la tabla 4 se notifica el valor de solubilidad determinado en una disolución saturada de ITF 2357 en un tampón diferente a pH 4,5.

Tabla 4

(*) valores redondeados al segundo dígito decimal

Sorprendentemente, al mismo pH, la solubilidad está muy influenciada por el tipo de tampón. Givinostat resultó menos soluble en tampón tartrato. Esto es realmente sorprendente ya que, en general, un tampón orgánico puede ejercer un efecto cosolubilizante complejante, mientras que en este caso específico el tampón tartrato no solo no ejerce tal efecto, sino que, por el contrario, limita la solubilidad de ITF2357.

En la tabla 5 se muestra la solubilidad de ITF2357 determinada en vehículos en suspensión que tienen composiciones como se describe en el ejemplo 1, conteniendo así sorbitol al 40 % p/v y tampón tartrato, a diferentes pH (intervalo de pH de 4 a 7 ajustado con ácido tartárico o hidróxido sódico).

Tabla 5

Sorprendentemente, el uso de excipientes específicos, tales como agentes tamponantes (en particular tampón tartrato), agentes humectantes y agentes densificantes (en particular sorbitol) en la formulación según la invención disminuyen la solubilidad de Givinostat.

Esto representa una ventaja notable ya que una menor solubilidad del fármaco generalmente se asocia a una mejor estabilidad química y palatabilidad.

Ejemplo 4: Suspensión oral - Givinostat 10 mg/ml o 1,0 % (p/v)

Componente Cantidad (mg)

Givinostat 10

Metilparabeno 1,35

Propilparabeno 0,15

Sacarosa 400

Glicerol 25

Goma tragacanto 3,0

Polisorbato 80 0,063

Agua purificada q.s. hasta 1 mi

Estabilidad: esta formulación demostró ser estable durante al menos 1 semana a 40°C.

La suspensión de Givinostat física y químicamente estable puede prepararse según la composición descrita en el ejemplo 4 y que contiene desde el 0,2 hasta el 10 % p/v de Givinostat. La cantidad de polisorbato 80 puede aumentarse o disminuirse en el intervalo de desde aproximadamente el 0,0005 % hasta aproximadamente el 1 % p/v según sea necesario para obtener una humectación completa del principio activo.

Ejemplo 5: Suspensión oral - Givinostat 10 mg/ml o 1,0 % (p/v)

Componente Cantidad (mg)

Givinostat 10

Metilparabeno 1,35

Propilparabeno 0,15

Sacarosa 400

Glicerol 25

Goma tragacanto 3,0

Polisorbato 20 0,063

Agua purificada q.s. hasta 1 mi

La suspensión de Givinostat física y químicamente estable puede prepararse según la composición descrita en el ejemplo 4 y que contiene desde el 0,2 hasta el 10 % p/v de Givinostat. La cantidad de polisorbato 20 puede aumentarse o disminuirse en el intervalo de desde aproximadamente el 0,0005 % hasta aproximadamente el 1 % p/v según sea necesario para obtener una humectación completa del principio activo.

Ejemplo 6: Suspensión oral - Givinostat 10 mg/ml o 1 % p/v, pH 5

Ingrediente Cantidad (mg) Cantidad (% p/v)

Givinostat 10 1

Benzoato de sodio 4,4 0,44

Agentes aromatizantes 2 0,2

Sacarina sódica 1 0,1

Sorbitol 400 40

Glicerol 25 2,5

Goma tragacanto 3,0 0,3

Polisorbato 20 0,016 0,0016

Ácido tartárico 6,5 (*) 0,65 (*)

Hidróxido de sodio 3,25 (*) 0,325 (*)

Agua purificada q.s. hasta 1 mi q.s. hasta 100 mi

q.s.= quantum satix (cantidad adecuada)

(*) Tampón tartrato. El pH se ajusta a 5 durante la

con ácido tartárico adicional y/o hidróxido de sodio según sea necesario.

Método de fabricación: el descrito en el ejemplo 1.

Estabilidad: esta formulación demostró ser química y físicamente muy estable, incluso después de 6 meses de almacenamiento a 40°C/75 % de HR (humedad relativa): El ensayo de HPLC no cambió significativamente, permaneciendo bien dentro de ±5 % del valor teórico, las sustancias relacionadas aumentaron de manera insignificante permaneciendo por debajo de un valor límite del 1 %, el pH disminuyó de manera insignificante permaneciendo dentro de ±0,5 unidades del valor teórico, el aspecto y la capacidad de resuspensión prácticamente no cambiaron, y la evaluación de microscopía óptica no reveló ningún crecimiento de partículas, como se muestra en la tabla 6.

Tabla 6

La suspensión de Givinostat física y químicamente estable puede prepararse según la composición y el método de preparación descritos en el ejemplo 6 y que contiene desde el 0,3 hasta el 5% p/v de Givinostat. La cantidad de polisorbato 20 puede aumentarse o disminuirse en el intervalo de desde aproximadamente el 0,0005 % hasta aproximadamente el 0,5 % p/v según sea necesario para obtener una humectación completa del principio activo.

Ejemplo 7: Suspensión oral - Givinostat 10 mg/ml o 1 % p/v, pH 4,5

Componente Cantidad (mg) Cantidad (% p/v)

Givinostat 10 1

Benzoato de sodio 4,4 0,44

Agentes aromatizantes 2 0,2

Sacarina sódica 1 0,1

Sorbitol 400 40

Glicerol 25 2,5

Goma tragacanto 3,0 0,3

Polisorbato 20 0,016 0,0016

Ácido tartárico 6,5 O 0,65 n

Hidróxido de sodio 3,25 O 0,325 (*)

Agua purificada q.s. hasta 1 mi q.s. hasta 100 mi

q.s.= quantum satix (cantidad adecuada)

(*) Tampón tartrato. El pH se ajusta a 4,5 durante la fabricación con ácido tartárico y/o hidróxido de sodio adicional según sea necesario

Método de fabricación: el descrito en el ejemplo 1.

Estabilidad: esta formulación demostró ser química y físicamente muy estable, incluso después de 1 mes de almacenamiento a 55°C: El ensayo de HPLC no cambió significativamente, el pH no cambió significativamente, el aspecto y la capacidad de resuspensión no cambiaron prácticamente.

Ejemplo 8: Suspensión oral - Givinostat 10 mg/ml o 1 % p/v, pH 5,5

Componente Cantidad (mg) Cantidad (% p/v)

Givinostat 10 1

Benzoato de sodio 4,4 0,44

Agentes aromatizantes 2 0,2

Sacarina sódica 1 0,1

Sorbitol 400 40

Glicerol 25 2,5

Goma tragacanto 3,0 0,3

Polisorbato 20 0,016 0,0016

Ácido tartárico 6,5 (*) 0,65 (*)

Hidróxido de sodio 3,25 (*) 0,325 {*)

Agua purificada q.s. hasta 1 mi q.s. hasta 100 mi

q.s.= quantum satix (cantidad adecuada)

(*) Tampón tartrato. El pH se ajusta a 5,5 durante la fabricación con ácido tartárico y/o hidróxido de sodio adicional según sea necesario

Método de fabricación: el descrito en el ejemplo 1.

Ejemplo 9: Evaluación de la palatabilidad de las suspensiones de Givinostat según la invención frente a disoluciones de Givinostat

La palatabilidad de las suspensiones de Givinostat según la invención (composición como en el ejemplo 1 y el ejemplo 6) y las denominadas para el propósito de estas formulaciones de estudio de palatabilidad A y B, se evaluó en comparación con:

- suspensiones según la invención que tienen una composición similar a las formulaciones A y B, pero mientras que el tampón tartrato se reemplazó por tampón fosfato, denominadas para el propósito de estas formulaciones de estudio de palatabilidad C y D

- suspensiones según la invención que tienen una composición similar a las formulaciones A y B, pero mientras que el sorbitol se reemplazó por una cantidad adicional de sacarina sódica para compensar su poder edulcorante (el sorbitol tiene un poder edulcorante de aproximadamente 0,6 veces la de la sacarosa, la sacarina sódica tiene un poder edulcorante de aproximadamente 450 veces el de la sacarosa, por lo tanto, el poder edulcorante de una concentración de sorbitol del 40% p/v se compensó con un aumento de la concentración de sacarina sódica del 0,055% p/v), denominadas para el propósito de estas formulaciones de estudio de palatabilidad E y F.

- Disoluciones comparativas de Givinostat en tampón fosfato a pH 5 y 6 y que contienen la misma concentración de sacarina sódica presente en las formulaciones E y F (teniendo así un poder edulcorante equivalente de las formulaciones anteriores), preparadas a aproximadamente la concentración máxima de Givinostat que puede formularse como una disolución de aproximadamente 2 mg/ml (0,2 % p/v), denominadas para el propósito de estas formulaciones de estudio de palatabilidad G y H.

Las muestras de cada formulación se evaluaron a ciegas por tres investigadores (denominados en el presente documento “panelistas”) según el siguiente protocolo:

- un investigador independiente preparó las muestras, en las mismas botellas de vidrio oscuro y de manera anónima (botella solo identificada por la letra alfabética correspondiente a la formulación preparada, por lo tanto, los panelistas no podían saber la muestra que tenían que probar);

- cada panelista recibió 5 ml de cada formulación al azar. El volumen administrado se mantuvo y se agitó en la boca durante aproximadamente 5 segundos, luego se expulsó de la boca. No se permitió que los panelistas se enjuagaran la boca con agua mineral durante al menos 5 minutos después de expulsar la muestra;

- se mantuvo un periodo de lavado de al menos 2 horas entre una prueba de sabor y la siguiente;

- cada panelista no cató ni evaluó más de 4 muestras al día;

- se requirió una evaluación inicial al panelista inmediatamente después de la administración, basándose en una “sensación bucal” general, en particular, se pidió a los panelistas que expresaran su opinión sobre:

o percepción de sabor dulce/amargo (usando la siguiente escala arbitraria: 0=muy dulce, 1=dulce, 2=ligeramente dulce, 3=no distinguible entre ligeramente dulce y ligeramente amargo, 4=ligeramente amargo, 5=amargo, 6=muy amargo)

o sensación agradable (usando la siguiente escala arbitraria: 0=muy buena, 1=buena, 2=aceptable 3=no distinguible entre aceptable y no buena, 4=no buena, 5=mala, 6=muy mala)

- se requirió una segunda evaluación al panelista después de 5' de la administración, basándose en una “sensación bucal” general, en relación con el regusto (usando la siguiente escala arbitraria: 0=muy dulce, 1=dulce, 2=ligeramente dulce, 3=no distinguible entre ligeramente dulce y ligeramente amargo, 4=ligeramente amargo, 5=amargo, 6=muy amargo)

Los resultados pueden resumirse de la siguiente manera:

- Suspensiones de Givinostat al 1 % p/v que tienen composiciones como en los ejemplos 1 y 6 (denominadas formulaciones A y B)

o percepción del sabor dulce/amargo: calificación de 1 a 2 (dulce o ligeramente dulce)

o sensación agradable: calificación de 1 a 2 (buena o aceptable)

o regusto: calificación de 2 a 3 (ligeramente dulce o no distinguible entre ligeramente dulce y ligeramente amargo)

- Suspensiones de Givinostat al 1 % p/v que tienen composiciones como en los ejemplos 1 y 6, mientras que el tampón tartrato se reemplazó por tampón fosfato (denominadas formulaciones C y D)

o percepción del sabor dulce/amargo: calificación de 2 a 3 (ligeramente dulce o no distinguible entre ligeramente dulce y ligeramente amargo)

o sensación agradable: calificación de 2 a 3 (aceptable o no distinguible entre aceptable y no buena) o regusto: calificación de 3 a 4 (no distinguible entre ligeramente dulce y ligeramente amargo o ligeramente amargo)

- Suspensiones de Givinostat al 1 % p/v que tienen composiciones como en los ejemplos 1 y 6, mientras que el sorbitol se reemplazó por una cantidad adicional de sacarina sódica para compensar su poder edulcorante (denominadas formulaciones E y F)

- Disoluciones de Givinostat al 0,2 % p/v (denominadas formulaciones G y H)

o percepción del sabor dulce/amargo: calificación de 4 a 5 (ligeramente amargo o amargo)

o sensación agradable: calificación de 4 a 5 (no buena o mala)

o regusto: calificación de 5 a 6 (amargo o muy amargo)

En todos los casos, los resultados muestran un perfil favorable de la palatabilidad para suspensiones según la invención en comparación con las disoluciones (G y H) a pesar del hecho de que estas últimas, que tienen el mismo poder edulcorante, contienen una concentración más baja de principio activo.

En particular, las suspensiones que contienen tanto sorbitol como tampón tartrato (A y B) tienen un perfil de palatabilidad particularmente favorable, así como una excelente estabilidad como se describió anteriormente. Por lo tanto, las suspensiones de la presente invención son física y químicamente estables y agradables al paladar, representando esto una mejora significativa en la técnica, en particular para permitir la administración oral de Givinostat en una forma de dosificación líquida para el tratamiento de cualquier enfermedad sensible a inhibidores de histona desacetilasas, y en particular sensible a Givinostat, en todos aquellos pacientes que tienen problemas con la deglución de formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas o comprimidos, tales como, por ejemplo, pacientes ancianos o pediátricos o sometidos a regímenes de quimioterapia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Suspensión acuosa que comprende Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, al menos un agente humectante y/o al menos un agente que confiere densidad.

2. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además al menos un agente tamponante.

3. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo están presentes en cantidades comprendidas entre el 0,1 % p/v y el 20 % p/v, preferiblemente desde el 0,2 % hasta el 10 % p/v, más preferiblemente desde el 0,3 % hasta el 5 % p/v.

4. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el Givinostat y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo están presentes en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula promedio inferior a 200 |im, preferiblemente comprendido entre 100 |im y 1 |im, más preferiblemente comprendido entre 50 |im y 5 |im.

5. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho al menos un agente humectante se selecciona del grupo que comprende tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos y mezclas de los mismos, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende carboxilatos, emulsionantes naturales, ésteres de ácido sulfúrico, sulfonatos y éteres no iónicos.

6. Suspensión según la reivindicación 5, caracterizada porque dicho al menos un agente humectante es un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que comprende ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, ácidos grasos de polioxietileno, alquil éteres de polioxietileno, alcoholes grasos etoxilados y poloxámeros, preferiblemente un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, más preferiblemente seleccionado de polisorbato 20 y polisorbato 80.

7. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho al menos un agente humectante está presente en cantidades comprendidas entre el 0,00025 % p/v y el 2% p/v, preferiblemente comprendidas entre el 0,0005 % y el 0,5 % p/v, más preferiblemente comprendidas entre el 0,001 % y el 0,2 % p/v.

8. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho al menos un agente que confiere densidad se selecciona de azúcares y polioles o una mezcla de los mismos, preferiblemente sacarosa, sorbitol o una mezcla de los mismos, más preferiblemente sorbitol.

9. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho al menos un agente que confiere densidad está presente en cantidades comprendidas entre el 5 % p/v y el 70 % p/v, preferiblemente desde el 10 % hasta el 60 % p/v, más preferiblemente desde el 20 % hasta el 50 % p/v.

10. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizada porque dicho al menos un agente tamponante es de tipo inorgánico u orgánico, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende tampón fosfato, tampón citrato, tampón tartrato y tampón acetato, más preferiblemente tampón tartrato.

11. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizada porque dicho al menos un agente tamponante está presente en cantidades comprendidas entre el 0,05 % p/v y el 5 % p/v, preferiblemente desde el 0,1 % hasta el 2,5 % p/v, más preferiblemente desde el 0,5 % hasta el 2 % p/v.

12. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además al menos un agente de suspensión.

13. Suspensión según la reivindicación 12, caracterizada porque dicho al menos un agente de suspensión está presente en cantidades comprendidas entre el 0,01 % p/v y el 5 % p/v, preferiblemente desde el 0,05 % p/v hasta el 2 % p/v.

14. Suspensión según la reivindicación 12 o 13, caracterizada porque dicho al menos un agente de suspensión se selecciona del grupo que comprende arcillas inorgánicas, goma xantana, agar-agar, alginatos, goma tragacanto, goma guar, derivados de celulosa, carbómeros, maltodextrinas, povidona y sus combinaciones, preferiblemente goma tragacanto.

15. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, cáncer, enfermedades inflamatorias, VIH/SIDA, atrofia muscular espinal, artritis idiopática juvenil sistémica, policitemia vera, trombocitemia esencial, leucemias, mielomas, mielofibrosis, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker y otras formas de distrofia muscular.

16. Suspensión para su uso según la reivindicación 15, caracterizada porque se administra a mamíferos, en particular a un ser humano, preferiblemente se administra por vía oral.

17. Método para preparar una suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende las etapas de:

a) preparar un vehículo de dispersión;

b) predispersar Givinostat en una disolución acuosa que comprende al menos un agente humectante; c) añadir dicha predispersión a dicho vehículo de dispersión para obtener una suspensión.