HU226708B1 - Antitussive compositions containing theobromine - Google Patents
Antitussive compositions containing theobromine Download PDFInfo
- Publication number
- HU226708B1 HU226708B1 HU0002676A HUP0002676A HU226708B1 HU 226708 B1 HU226708 B1 HU 226708B1 HU 0002676 A HU0002676 A HU 0002676A HU P0002676 A HUP0002676 A HU P0002676A HU 226708 B1 HU226708 B1 HU 226708B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- theobromine
- cough
- effect
- caffeine
- chocolate
- Prior art date
Links
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 177
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 title claims description 32
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 title description 20
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 abstract description 31
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 abstract description 26
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 abstract description 18
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- -1 and inert Substances 0.000 abstract description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 abstract description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 24
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 24
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 12
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NUXLENPAZQNFAM-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC NUXLENPAZQNFAM-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 2
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 241000723377 Coffea Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 235000019221 dark chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- USCRSNRNIPAWGZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C USCRSNRNIPAWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- CKDUUTMVHQKXCT-MCDZGGTQSA-N CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O CKDUUTMVHQKXCT-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 235000007460 Coffea arabica Nutrition 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 241000533293 Sesbania emerus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000001354 painful effect Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019220 whole milk chocolate Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
A találmány hatóanyagként (III) képletű teobromint [3,7-dihidro-3,7-dimetil-1/7-purin-2,6-dion], sóit, komplexeit tartalmazó köhögéscsillapító készítményekre vonatkozik.The present invention relates to an antitussive composition comprising theobromine (3,7-dihydro-3,7-dimethyl-1,7-purine-2,6-dione), its salts, and its complexes as an active ingredient.
Ismeretes, hogy a három természetes metil-xantin alkaloid, az (I) képletű teofillin, a (II) képletű koffein és a (III) képletű teobromin elsősorban az emberi táplálkozásban nagy szerepet játszó tealevélben (Thea sinensis), a kávébabban (Coffea arabica) és a kakaóbabban (Theobroma cacao) fordul elő. Ezeknek a növényeknek nagy szerepük van az emberi táplálkozásban, mivel több széleskörűen fogyasztott ételnek és italnak a forrásai.It is known that the three natural methylxanthine alkaloids, theophylline (I), caffeine (II) and theobromine (III) are mainly found in the tea leaf (Thea sinensis), which plays an important role in human nutrition, and in coffee bean (Coffea arabica). and cocoa beans (Theobroma cacao). These plants play a major role in human nutrition as they are sources of more widely consumed foods and beverages.
A teában mérsékelt mennyiségű teofillin és teobromin mellett a koffein a fő alkotórész, a kávéban a koffein dominál, míg a kakaópor és a csokoládé alapanyagát képező kakaóbab elsősorban teobromint és kevés koffeint tartalmaz.In addition to a moderate amount of theophylline and theobromine in tea, caffeine is the predominant ingredient, while coffee is the predominant ingredient in caffeine, while cocoa powder and cocoa beans, which are the main ingredient in chocolate, contain predominantly theobromine and low levels of caffeine.
A három természetes metil-xantinnak (I, II, III képlet) többirányú, összetett biológiai hatásai vannak, de a szoros kémiai rokonság ellenére a hatások mértékében és arányaiban lényeges különbségek mutatkoznak.The three natural methylxanthines (Formulas I, II, III) have multidirectional, complex biological effects but, despite their close chemical affinity, there are significant differences in the magnitude and proportions of the effects.
Az irodalomban általánosan elfogadott, hogy a metil-xantinok széles spektrumú farmakológiai hatásai két fő celluláris mechanizmusra vezethetők vissza: az egyik a ciklikus nukleotid foszfodiészteráz (PDE) gátló hatások, a másik az adenozin-antagonista hatások. Különböző alkil-xantinok vizsgálatai alapján általános szabályként megállapították, hogy mindkét hatás csökken, ha a xantin-váz N-1 atomján nincs helyettesítő, illetve ha az N-7 atom valamilyen helyettesítőt tartalmaz a megfelelő 1,3-dialkil-xantinokhoz viszonyítva.It is generally accepted in the literature that the broad-spectrum pharmacological effects of methylxanthines are due to two major cellular mechanisms: one is cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitory activity and the other is adenosine antagonist activity. Studies of various alkyl xanthines have generally found that both effects are reduced when there is no substituent on the N-1 atom of the xanthine backbone or when the N-7 atom contains a substituent relative to the corresponding 1,3-dialkyl xanthines.
A teobromin esetében az N-1 atom helyettesítetlen, az N-7 atom viszont helyettesített, így az általános szabálynak megfelelően a teobromin aktivitása mind a koffeinétől, mint az teofillinétől gyengébb kell hogy legyen. Valóban, a természetes metil-xantinok biológiai hatáserősségi sorrendje a PDE gátlás és az adenozin-antagonista hatás tekintetében megfelel ennek: teofillin>koffein>teobromin.In the case of theobromine, the N-1 atom is unsubstituted and the N-7 atom is substituted, so as a general rule, the activity of theobromine should be lower than that of both caffeine and theophylline. Indeed, the order of biological potency of natural methylxanthines in terms of PDE inhibition and adenosine antagonist activity corresponds to theophylline> caffeine> theobromine.
A metil-xantinoknak, elsősorban a teofillinnek egyik fontos és terápiás szempontból különösen jelentős tulajdonsága, hogy a különböző simaizmokat in vitro és in vivő elernyesztik. A bronchialis simaizom-elernyesztő tulajdonságot, elsősorban a teofillin kiváló gyógyászati hatásait az asztma terápiájában széleskörűen felhasználják. A koffein és a teobromin hasonló hatásai sokkal csekélyebbek, mint a teofilliné.One important and therapeutically important property of methylxanthines, especially theophylline, is that various smooth muscles are relaxed in vitro and in vivo. The bronchial smooth muscle relaxant properties, in particular the excellent therapeutic effects of theophylline, are widely used in asthma therapy. Similar effects of caffeine and theobromine are much lower than those of theophylline.
Közismert az is, és ezt a tea- és kávéfogyasztás rendkívüli elterjedése támasztja alá a legjobban, hogy a teofillinnek és a koffeinnek erős központi idegrendszeri (CNS) stimuláló hatásai vannak. A teobromin CNS-stimuláló hatása az előbbieknél sokkal gyengébb (Mumford, G. K., et al., Psychopharmacology, 1994, 115:1).It is also well known, and this is best supported by the widespread consumption of tea and coffee, that theophylline and caffeine have strong central nervous system (CNS) stimulating effects. The CNS stimulatory effect of theobromine is much weaker (Mumford, G. K., et al., Psychopharmacology, 1994, 115: 1).
Ugyancsak erős és komplex hatása van a teofillinnek és koffeinnek a szívre és a kardiovaszkuláris rendszerre. Figyelemre méltó e vegyületek perifériás értágító hatása és közismert, hogy nagyobb dózisokban tachycardiát okoznak. A teobromin kardiovaszkuláris hatásai gyengébbek.Theophylline and caffeine also have strong and complex effects on the heart and cardiovascular system. Noteworthy is the peripheral vasodilator activity of these compounds and it is well known that they cause tachycardia in higher doses. The cardiovascular effects of theobromine are weaker.
A metil-xantinoknak (I., II., III.), különösen a teofillinnek egyik jellegzetes tulajdonsága a diuretikus hatás, a teobromin hatása sokkal gyengébb, összehasonlítva a teofillinével vagy a koffeinével.One of the properties of methylxanthines (I, II, III), especially theophylline, is the diuretic effect, the effect of theobromine being much weaker compared to theophylline or caffeine.
A metil-xantinok gyógyászati hatásaiban mutatkozó különbség a vegyületek nemkívánatos mellékhatásaiban, toxicitásában is jelentkezik. A teofillin szűk terápiás tartománya miatt a túladagolás veszélye nagy, kevésbé áll ez fenn a koffeinnél, míg a teobrominnak az előbbiekhez viszonyított káros mellékhatásai jelentéktelenek (Stavric, B., Fd. Chem. Toxic., 1988, 26:725).The difference in the therapeutic effects of methylxanthines is also reflected in the undesirable side effects and toxicity of the compounds. Because of the narrow therapeutic range of theophylline, the risk of overdose is high, less so than that of caffeine, while the adverse side effects of theobromine compared to the former are insignificant (Stavric, B., Fd. Chem. Toxic., 1988, 26: 725).
A természetes metil-xantinok - különösen a teofillin és koffein - biológiai hatásaira vonatkozó irodalom rendkívül terjedelmes, több ezer tudományos közleményben, szabadalomban, összefoglalóban és tankönyvben találhatóak ide vonatkozó adatok. Ezekből egyértelműen kitűnik, hogy a metil-xantinok közül a teobrominnak csekély biológiai hatásai miatt nincs terápiás jelentősége. E vélemény alátámasztására az egyik legismertebb összefoglaló munkából idézünk:The literature on the biological effects of natural methylxanthines, especially theophylline and caffeine, is extremely extensive, with thousands of scientific publications, patents, abstracts, and textbooks. From these, it is clear that theobromine of methylxanthines is of no therapeutic value because of its minor biological effects. In support of this opinion we quote from one of the best known summary papers:
„A teofillin, koffein és a teobromin több, terápiás szempontból érdekes hatással rendelkezik. A simaizmokat elernyesztik, így figyelemre méltó a bronchustágító hatásuk, a központi idegrendszert (CNS) izgatják, a szívizmok munkavégzését fokozzák és húgyhajtó hatással rendelkeznek. Mivel ezekben a farmakológiai hatásokban a teobromin aktivitása gyenge, a gyógyászatból csaknem teljesen eltűnt”. (Rali, T. V. in: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th. Ed., p. 620. Pergamon Press, New York, 1990).“Theophylline, caffeine and theobromine have several therapeutically interesting effects. The smooth muscles are relaxed so that they have a noticeable bronchodilator effect, excite the central nervous system (CNS), increase the work of the heart muscles and have a diuretic effect. Because of the weak activity of theobromine in these pharmacological effects, it has almost completely disappeared from medicine. ' (Rali, T. V. in: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., P. 620. Pergamon Press, New York, 1990).
A teobromin köhögéscsillapító hatására nem találtunk utalást.No evidence was found for the cough suppressant effect of theobromine.
Fentiek ismeretében rendkívül meglepő módon azt találtuk, hogy a (III) képletű teobrominnak erős és tartós köhögéscsillapító hatása van. Ez a hatás a terápiában köhögéscsillapító gyógyszerként általánosan használt morfinszármazék, a kodein köhögéscsillapító hatásával mérhető össze.In view of the above, it has been surprisingly found that theobromine III has a potent and long-lasting antitussive effect. This effect is comparable to that of the morphine derivative commonly used in therapy as a cough suppressant, codeine.
A teobrominnak ez a meglepő és előnyös hatása a gyógyászatban kitűnően hasznosítható, mivel a teobromin toxicitása rendkívül kedvező és nem kell káros mellékhatásoktól tartani. Kiemelendő, hogy a teobrominnak a morfinvázas köhögéscsillapítókkal szemben nincsenek légzésdeprimáló hatásai, sőt bizonyos előnyös broncho-pulmonális hatásokkal is rendelkezik a köhögéscsillapító hatáson túlmenően. Azt találtuk ugyanis, hogy a teobromin jelentősen sietteti a légutak tisztulását a terápiában széleskörűen használt bromhexinhez hasonlóan.This surprising and beneficial effect of theobromine is excellent in medicine as the toxicity of theobromine is extremely favorable and there is no need to fear adverse side effects. It should be noted that theobromine has no respiratory depressant effects over morphine-based cough suppressants, and even has some beneficial bronchopulmonary effects beyond the cough suppressant effect. It has been found that theobromine significantly accelerates airway clearance, as does bromhexine, which is widely used in therapy.
Az irodalom szerint a teofillinnek gyenge köhögéscsillapító hatása van tengerimalacokon a citromsavpermettel kiváltott köhögésteszten. Ezt a gyenge köhögéscsillapító hatást a dózis emelésével tetszőlegesen nem lehet fokozni a káros mellékhatások megjelenése miatt. (Forsberg, K. et al., Respiration, 1992, 59: 72). Ugyanezzel a módszerrel az aminofillin (teofillin-etiléndiamin) az összes vizsgált dózisban hatástalannak bi2Theophylline has been reported in the literature to have a mild cough suppressant activity in the guinea pig cough test induced by citric acid. This mild cough suppressant effect cannot be increased arbitrarily by increasing the dose due to the appearance of adverse side effects. (Forsberg, K. et al., Respiration, 1992, 59: 72). By the same method, aminophylline (theophylline-ethylenediamine) is ineffective at all doses tested bi2.
HU 226 708 Β1 zonyult (Franzone, J. S. et al., II Farmaco, Ed. Se., 1981,36: 201).HU 226,708 Β1 (Franzone, J.S. et al., II Farmaco, Ed. Se. 1981,36: 201).
Hasonló köhögéscsillapító vizsgálati eredményeket a koffein és teobromin esetében nem közöltek. Ezért megvizsgáltuk köhögéscsillapító hatásukat a citrom- 5 savpermettel kiváltott köhögési modellen. Kísérleteinknél kodein HCI-t használtunk referens vegyületként.Similar cough suppressant test results for caffeine and theobromine have not been reported. Therefore, we have investigated their cough suppressant activity in a citric acid spray-induced cough model. In our experiments, codeine HCl was used as reference compound.
Az akut köhögéscsillapító vizsgálatokat 250-300 g-os mindkét nembeli Hartley albínó tengerimalacokkal (Charles River) végeztük Tardos módszere szerint, némi módosítással (Tardos, L., Erdély, I., Arzneim. Forsch. (Drug Rés.), 1966, 16: 617). Egy átlátszó falú műanyag edénybe (6,7 liter) vezettük be a permetet, melyet sűrített levegővel (0,16 liter/másodperc, 0,5 bar) állítottunk elő. Az állatokat egyenként kezeltük a 15%-os desztillált vizes citromsavoldat permetével az edényben 3 percen keresz10 tül. A köhögések számát egy gyakorlott megfigyelő állapította meg az adott időszak alatt. Az anyagok tesztelésére csak olyan állatokat használtunk, melyek legalább hatszor köhögtek az első megfigyelésnél. A szelektált állatokat szájon keresztül egyszer kezeltük a tanulmányozott xantinok és a kodein referens 0,1 %-os metil-cellulóz szuszpenziójával (kezelt állatok), vagy 0,1 %-os metilcellulózzal (kontrollállatok), 0,1 ml/100 g testsúly adagolással. A második citromsavpermet-provokálást 1 órával a vizsgált anyagok beadása után végeztük el, és a köhögéscsillapító hatást az első és a második provokálás által kiváltott köhögések számának csökkenése alapján százalékban számoltuk ki a kontrolihoz viszonyítva.Acute antitussive assays were performed on Hartley albino guinea-pigs (Charles River) of 250 to 300 g of both sexes, with some modifications (Tardos, L., Transylvania, I., Arzneim. Forsch., 1966, 16). : 617). The spray was introduced into a clear-walled plastic container (6.7 liters), which was produced with compressed air (0.16 liters / second, 0.5 bar). The animals were individually treated with a spray of 15% distilled aqueous citric acid solution in the vessel for 3 minutes. The number of coughs was determined by an experienced observer over the period. Only animals that coughed at least six times at the first observation were used to test the materials. Selected animals were treated orally once with a suspension of the studied xanthines and codeine in 0.1% methylcellulose (treated animals) or 0.1% methylcellulose (control animals) at a dose of 0.1 ml / 100 g body weight. . The second citric acid spray challenge was performed 1 hour after the test substances were administered and the antitussive effect was calculated as a percentage of the reduction in the number of coughs induced by the first and second challenge compared to the control.
Az 1. ábrán látható, hogy a teobromin és a referens kodein dózisfüggően csökkenti a köhögések számát, egyszeri orális adagolás után.Figure 1 shows that theobromine and reference codeine dose-dependently reduce the number of coughs after a single oral administration.
1. ábraFigure 1
Teobromin, koffein és kodein-HCI köhögéscsillapító hatása 15%-os citromsavpermet kiváltotta köhögésmodellen, tengerimalacon (az eredményeket a kontrollértékekkel korrigáltuk)Anticoagulant effect of theobromine, caffeine, and codeine HCl in a 15% citric acid spray-induced cough model in guinea pig (results corrected for control values)
Statisztikai analízisre Mann-Whithney U tesztet használtunk; a kezelt csoportot hasonlítottuk a kontrollcsoporthoz, n. sz=nem szignifikáns; **p<0,01; ***p<0,001 Az állatokat egy órával a második köhögtetés előtt kezeltük.Mann-Whithney U test was used for statistical analysis; the treated group was compared with the control group, n. sz = not significant; ** p <0.01; *** p <0.001 The animals were treated one hour before the second cough.
A vivőanyag 0,1 %-os metil-cellulóz volt.The vehicle was 0.1% methylcellulose.
A teobromin köhögéscsillapító hatása a kodeinével azonos.The cough suppressant effect of theobromine is the same as that of codeine.
A hatás 4, illetve 8 mg/kg dózistól kezdve válik szignifikánssá. 64 mg/kg teobrominnak erős (69,0±1,9%) köhögéscsillapító hatása van. Ugyanilyen dózisban a kodein valamivel gyengébb (54,2±5,7%) hatású. A számított ED50-érték teobromin esetében 37 mg/kg, kodeinnél pedig 49 mg/kg. Az előbbiekkel szemben a 2-16 mg/kg dózistartományban a koffeinnek nincs köhögéscsillapító hatása. Nagyobb dózisokban (32 és 64 mg/kg) a koffein is jelentősen csillapította a köhögést (17,5±3,7% és 48,4±3,1 %), azonban ezek a dózisok közel vannak a vegyület toxikus adagjaihoz. így gyógyászati szempontból a koffein köhögéscsillapító hatásának nincs jelentősége.The effect becomes significant at doses of 4 and 8 mg / kg, respectively. Theobromine 64 mg / kg has a potent (69.0 ± 1.9%) antitussive effect. At the same dose, codeine exhibits a slightly weaker effect (54.2 ± 5.7%). The calculated ED 50 value is 37 mg / kg for theobromine and 49 mg / kg for codeine. In contrast, caffeine has no antitussive activity over the dose range of 2-16 mg / kg. At higher doses (32 and 64 mg / kg), caffeine also significantly attenuated cough (17.5 ± 3.7% and 48.4 ± 3.1%), but these doses were close to the toxic dose of the compound. Thus, from a medical point of view, the antitussive effect of caffeine is irrelevant.
A három vegyület orális akut toxieitása patkányokban (LD50 mg/kg): koffein: 192; teobromin: 1265; kodein: 427 (The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety Data, ed. Lenga, R. E., Ed. II., Sigma-Aldrich Corporation, USA, 1988). A megadott ED50- és LD50-értékekből számított terápiás index (LD50/ED50) a teobro3Oral acute toxicity of the three compounds in rats (LD 50 mg / kg): caffeine: 192; theobromine: 1265; codeine: 427 (The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety Data, Ed. Lenga, RE, Ed. II., Sigma-Aldrich Corporation, USA, 1988). The therapeutic index (LD 50 / ED 50 ) calculated from the given ED 50 and LD 50 values is the
HU 226 708 Β1 min esetében: 34, a kodein esetében: 8,7. Ateobromin terápiás indexe négyszer kedvezőbb, mint a kodeiné.EN 226 708 Β1 min: 34, codeine: 8.7. The therapeutic index of atobromine is four times more favorable than that of codeine.
A további vizsgálatok azt is igazolták, hogy a teobromin kiváló köhögéscsillapító hatása több órán át megmarad. A teobromin köhögéscsillapító hatásának időfüggését Hartley tengerimalacokon, 32 mg/kg orális dózist követően, az akut 1 órás vizsgálatokkal megegyező módszerrel határoztuk meg.Further studies also confirmed that theobromine has an excellent antitussive effect for several hours. The time dependence of the antimicrobial activity of theobromine in Hartley guinea pigs after an oral dose of 32 mg / kg was determined by the same method as in the acute 1 hour study.
2. ábraFigure 2
A teobromin köhögéscsillapító hatásának és plazmaszintjeinek időfüggése, 32 mg/kg orális dózis után, tengerimalaconTime dependence of theobromine cough suppression and plasma levels after oral administration of 32 mg / kg in guinea pig
Megjegyzés köhögés eredmények: n=6-8, átlag±SEM vérszint eredmények: n=3; átlag vivőanyag: 0,1 %-os metil-cellulózNote cough results: n = 6-8, mean ± SEM blood level results: n = 3; average vehicle: 0.1% methylcellulose
A teobromin kezelt csoportok köhögéscsillapító hatás értékekből kivontuk a kontroll csoportnál talált hatást.The coagulant effect values of the theobromine treated groups were subtracted from the control group.
Az eredmények a 2. ábrán láthatóak, amelyek szerint a teobrominnak hosszú ideig tartó köhögéscsillapító hatása van. A 2. ábra szerint a 32 mg/kg dózis köhögéscsillapító idő-hatás összefüggését ábrázoló görbe lényegében párhuzamos az ugyancsak 32 mg/kg orális 40 dózissal felvert teobromin plazmaszint görbével tengerimalacokban. A teobromin köhögéscsillapító hatásának időfüggése és a teobromin plazmaszintjének időfüggése közötti szoros kapcsolat kimutatása találmányunk tárgya szempontjából igen fontos és előnyös té- 45 nyező. Orálisan alkalmazott gyógyszereknél egyik lényeges igény a kívánt hatás kialakulásának mielőbbi elérése. Legújabban állapították meg, hogy emberekben az orálisan alkalmazott teobromin felszívódásának sebességét, sőt ezen túlmenően a plazmaszint mérté- 50 két jelentősen fokozni lehet, ha a teobromint csokoládé formában adják ugyanazon mennyiségű teobromin kapszula formában történő adagolásához viszonyítva. Kapszula esetében a maximális teobromin-plazmaszint három óra alatt alakul ki, csokoládés kikészítés alkal- 55 mazásánál a felszívódás sokkal gyorsabb és a maximális plazmaszint már két óra alatt kialakul (Mumford,The results are shown in Figure 2, which shows that theobromine has a long-lasting antitussive effect. In Figure 2, the curve depicting the time-coefficient of cough suppression at a dose of 32 mg / kg is substantially parallel to the plasma level of theobromine, which is also raised at oral dose of 32 mg / kg in guinea pigs. The demonstration of the close relationship between the time dependence of the cough suppressant activity of theobromine and the time dependence of theobromine plasma levels is very important and advantageous for the subject matter of the present invention. One of the essential needs of orally administered drugs is to achieve the desired effect as soon as possible. More recently, it has been found that the rate of absorption of orally administered theobromine in humans, and moreover, the plasma level can be significantly enhanced if theobromine is given in chocolate form as compared to administration of the same amount of theobromine in capsule form. In the case of a capsule, the maximum theobromine plasma levels are reached within three hours, the absorption is much faster with the chocolate preparation and the maximum plasma levels are reached within two hours (Mumford,
G. K., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996, 51: 319). Hangsúlyozni kell, hogy a tengerimalacok plazmaszintjének viszonylag meredek csökkenéséhez képest, 60 mely vizsgálataink szerint négy óra múlva következik be, a teobromin humán plazmaszintjének csökkenése sokkal elnyújtottabb (t1/2=6,1—10 óra; Shively, C. A., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1985, 37: 415). A kodein humán plazma felezési ideje sokkal rövidebb: 2-4 óra (Raisine, T., Pasternak, G., in: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed. 9th., p. 534, McGraw-Hill, New York, 1996).GK, et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996, 51: 319). It should be emphasized that, compared to the relatively steep decrease in plasma levels of guinea pigs, 60 which according to our study occurs after four hours, the decrease in the human plasma levels of theobromine is much more prolonged (t 1/2 = 6.1-10 hours; Shively, CA, et al., Clin Pharmacol Ther 1985, 37: 415). The half-life of codeine in human plasma is much shorter: 2-4 hours (Raisine, T., Pasternak, G., in: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed. 9th, p. 534, McGraw-Hill, New York). , 1996).
Az is megjegyzendő, hogy a teobromin plazmaszintjének csökkenése emberen lassabb, mint akár a teofilliné, akár a koffeiné (Birkett, D. J., Methylxanthine metabolism in mán. in.: Anti-asthma xanthines and adenosine, p. 235., Eds.: Andersson, K. E. and Persson, C. G. A., Excerpta Medica, Amsterdam, 1985).It should also be noted that the decline in theobromine plasma levels in humans is slower than that of either theophylline or caffeine (Birkett, DJ, Methylxanthine Metabolism in Man. In: Anti-asthma xanthines and adenosine, p. 235, Eds., Andersson, KE and Persson, CGA, Excerpta Medica, Amsterdam, 1985).
A plazmaszint és a köhögéscsillapító hatás szoros összefüggése tengerimalacok esetében egyértelműen a teobromin tartós köhögéscsillapító hatása felé mutat humán alkalmazás esetén is.The close relationship between plasma levels and the antitussive effect in guinea pigs clearly points to the persistent antitussive effect of theobromine in humans.
A teobromin tengerimalacokban megmért köhögéscsillapító dózis-hatás görbéjét, a teobromin kedvező toxicitási adatait és csekély mellékhatásait figyelembe véve a köhögéscsillapító felnőtt humán dózis a körülményektől függően 200-500 mg lehet, napi 2-3 alkalommal.Taking into account the cough suppressant dose response curve of theobromine in guinea pigs, the favorable toxicity data of theobromine and its minor side effects, the adult human dose of cough suppressant may be 200-500 mg 2-3 times daily, depending on the circumstances.
Mivel az előzőek szerint (Mumford et al., 1996) emberekben a magas teobromin-plazmaszint elérését elő4Since, as previously (Mumford et al., 1996), high levels of theobromine plasma levels are
HU 226 708 Β1 segíti a csokoládéalapú kikészítési forma, felmerülhet a kérdés, vajon nem lehet-e a köhögéscsillapításhoz szükséges teobromindózist közönséges étkezési csokoládéval elérni?EN 226 708 Β1 helps with the chocolate-based form of dressing, the question may be whether it is not possible to achieve the dose of theobromine needed for cough suppression with ordinary food chocolate?
Ismeretes, hogy a közönséges étkezési csokoládék különböző típusai a tejcsokoládétól a sötét főzőcsokoládéig jelentősen eltérő mennyiségű teobromint tartalmaznak, a két szélső típus közötti különbség körülbelül háromszoros. Az egyik legsötétebb csokoládétípusból (Hershey’s Special Dark. New and Improved) egy szelet (41 g) 185 mg teobromint és 36 mg koffeint tartalmaz (Mumford etal., 1996). Ez azt jelenti, hogy a megfelelő köhögéscsillapító hatás eléréséhez még ebből a speciális sötét csokoládéból is legalább 1-3 szeletet (41-123 g) kell naponta 2-3 alkalommal elfogyasztani, egyéb csokoládétípusból ennél arányosan többet. Ilyen csokoládémennyiség elfogyasztása, különösen hosszabb, krónikus alkalmazás esetén táplálkozási, egészségügyi szempontból nyilvánvalóan ellenjavallt. Ennél komolyabb problémákat jelenthetnek az ilyen nagy mennyiségű csokoládéban meglevő koffein CNS és egyéb mellékhatásai. (Mumford, G. K. et al., Psychopharmacology, 1994, 115: 1).It is known that the different types of common edible chocolates contain significantly different amounts of theobromine from milk chocolate to dark cooking chocolate, the difference between the two extreme types being about three times. One of the darkest types of chocolate (Hershey's Special Dark. New and Improved) contains a slice (41 g) of 185 mg of theobromine and 36 mg of caffeine (Mumford et al., 1996). This means that even this special dark chocolate (at least 1-3 slices (41-123 g)) should be consumed 2-3 times a day, proportionately more than other types of chocolate, to achieve the proper cough suppression effect. Consuming such an amount of chocolate, especially for prolonged chronic use, is clearly contraindicated for nutritional and health reasons. The CNS and other side effects of such high levels of caffeine in chocolate can be more serious. (Mumford, G. K. et al., Psychopharmacology, 1994, 115: 1).
A különböző kakaók teobromin- és koffeintartalma alapján (Zoumas, B. L., et al., J. Food Sci., 1980, 45: 314; Apgar, J. L. etal., Methilxanthine composition and consumption patterns of cocoa and chocolate products in: CAFFEINE, ed. Spiller, G„ CRC Press, USA, 1997.) lényegében a csokoládéhoz hasonló a helyzet a kakaóitalok és a kakaótartalmú ételek esetében, ha a köhögéscsillapításhoz elegendő teobromin dózist kakaótermékekben kívánjuk alkalmazni.Based on theobromine and caffeine content of various cocoa (Zoumas, BL, et al., J. Food Sci., 45, 314 (1980); Apgar, J.L. et al.), Methilxanthine composition and consumption patterns of cocoa and chocolate products in: CAFFEINE, ed. Spiller, G (CRC Press, USA, 1997) is essentially similar to chocolate for cocoa beverages and cocoa-based foods when it is desired to use sufficient theobromine in cocoa products to suppress cough.
A teobromin erős (a teofillin és a koffein hatásait felülmúló) köhögéscsillapító aktivitásának a molekuláris mechanizmusát nem ismerjük. Ez a hatás, amint erre már korábban utaltunk, azért meglepő, mert a teobromin egyéb hatásai elmaradnak a másik két természetes metil-xantin alkaloidétól.The molecular mechanism of theobromine's potent anticoagulant activity (over and above that of theophylline and caffeine) is unknown. This effect, as previously mentioned, is surprising because the other effects of theobromine are below those of the other two natural methylxanthine alkaloids.
Feltételezzük, hogy a köhögéscsillapító hatásban a metil-xantinok komplex hatásaiból többnek is szerepe van. A teobromin kiemelkedő aktivitását ezen a téren valószínűleg az teszi lehetővé, hogy a többlépcsős komplex hatásokból az adenozin (elsősorban A1) antagonista hatása jelentősen elmarad a teofillin és a koffein adenozin antagonista hatásától.It is believed that several of the complex effects of methylxanthines play a role in the antitussive effect. The remarkable activity of theobromine in this field is probably due to the fact that, due to the multi-step complex effects, the antagonist activity of adenosine (primarily A1) is significantly lower than that of theophylline and caffeine adenosine.
A hozzászokás tanulmányozására több vizsgálatot végeztünk.Several studies were performed to study the habit.
Ezeknek a vizsgálatoknak a célja annak megállapítása volt, hogy a teobromin köhögéscsillapító hatása többszöri (szubkrónikus) alkalmazás esetén megmarad-e. A módszer az előzőekben ismertetett eljárás megfelelő alkalmazása volt. Előválogatott Hartley albínó tengerimalacokat kezeltünk naponta egyszer 14 napon keresztül 32 mg/kg teobrominnal 0,1%-os metilcellulózban szuszpendálva (kezelt csoport), vagy 0,1%-os metil-cellulózzal önmagában (kontrollcsoport). A köhögéscsillapító hatást az első, a hetedik és a tizennegyedik napon mértük meg. A köhögések számát a kezelések előtt közvetlenül, illetve egy órával a teobromin beadása után határoztuk meg. A kontroll- (vivőanyaggal kezelt) csoport (n=12) esetében a módszer megegyezett a teobrominnal kezelt csoportéval (n=13).The purpose of these studies was to determine if the antitussive effect of theobromine is maintained after multiple (subchronic) administration. The method was a proper application of the procedure described above. Pre-selected Hartley albino guinea pigs were treated once daily for 14 days with 32 mg / kg of theobromine suspended in 0.1% methylcellulose (treated group) or 0.1% methylcellulose alone (control group). The antitussive effect was measured on days one, seventh, and fourteenth. The number of coughs was determined immediately prior to treatment and one hour after theobromine administration. For the control (vehicle-treated) group (n = 12), the method was the same as for the theobromine-treated group (n = 13).
A kontrollcsoporthoz viszonyított köhögéscsillapító hatások az 1., 7. és a 14. napon az alábbiak voltak: 46,1 ±2,3%, 54,1 ±3,4% és 49,0±4,9%. A teobromin köhögéscsillapító hatása tengerimalacokban 14 nap alatt nem csökkent hozzászokás miatt, még magas (32 mg/kg) napi dózis adagolása esetében sem.The cough suppressant effects on days 1, 7 and 14 were 46.1 ± 2.3%, 54.1 ± 3.4%, and 49.0 ± 4.9% relative to the control group. The cough suppressant effect of theobromine in guinea pigs was not reduced within 14 days due to habituation, even at high daily doses (32 mg / kg).
Ehhez kapcsolódva megjegyzendő, hogy emberekben viszonylag magas napi teobromindózis (6 mg/kg/nap) sötét csokoládé formában adva egy héten keresztül, nem változtatta meg a teobromin kiürülését és metabolizmusát (Shively, C. A., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1985, 37: 415).In this connection, it should be noted that the relatively high daily dose of theobromine in humans (6 mg / kg / day) in the form of dark chocolate for one week did not alter the elimination and metabolism of theobromine (Shively, CA, et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1985 , 37: 415).
A teobromin metabolizmusával összefüggésben megjegyzendő, hogy vizsgálataink szerint a 3-metilxantin, a teobromin egyik fő metabolitja is rendelkezik némi köhögéscsillapító hatással egy szűk terápiás tartományban, de a dózis-hatás görbe harang alakú.In connection with theobromine metabolism, it has to be noted that 3-methylxanthine, one of the major metabolites of theobromine, has some antitussive activity in a narrow therapeutic range, but the dose response curve is bell-shaped.
A mukociliáris tisztulást, a légutak egyik fő védekezési mechanizmusát a krónikus bronchitis jelentősen gátolja (Dirksen, H., etal., Eur. J. Respir. Dis. 1987, 71: (Suppl. 153), 145).Mucociliary clearance, one of the major defense mechanisms of the airways, is significantly inhibited by chronic bronchitis (Dirksen, H., et al., Eur. J. Respir. Dis. 1987, 71: (Suppl. 153), 145).
A bronchitisben szenvedő betegek azok közé tartoznak, akik a legtöbbször használnak köhögéscsillapító gyógyszereket. A tradicionális ópiát köhögéscsillapítóknak, így a kodeinnek nemcsak légzésdeprimáló hatásuk van, hanem a ciliáris tisztulást is gátolják (Melville, G. N., Iravani, J., Can. J. Physiol. Pharmacol. 1975, 53: 1122). Ismeretes, hogy embereken és in vitro állatkísérletekben a teofillinnek jelentős mukociliáris tisztulást elősegítő hatása van (Wanner, A., Am. J. Med. 1985, 79: (Suppl. 6A), 16; Wagner, U., et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 298: 265). Vizsgálataink célja annak megállapítása volt, hogy a teobromin, mely a teofillinnel szemben a kodeinnel azonos erősségű köhögéscsillapítónak bizonyult, hogyan befolyásolja a mukociliáris tisztulást. A kísérletekhez Achterrath-Tuckerman módszerét alkalmaztuk nyulakon (Achterrath-Tuckermann, U., et al., Lung, 1992, 170: 201). Referensként bromhexin HCI-t, egy ismert szekretolitikumot alkalmaztunk.Patients with bronchitis are among the most commonly used antitussives. Conventional opiates such as cough suppressors, such as codeine, not only inhibit respiratory depression but also inhibit ciliary clearance (Melville, G.N., Iravani, J., Can. J. Physiol. Pharmacol. 1975, 53: 1122). Theophylline is known to have a significant mucociliary clearance effect in humans and in in vitro animal experiments (Wanner, A., Am. J. Med. 1985, 79: (Suppl. 6A), 16; Wagner, U., et al., Eur. . J. Pharmacol. 1996, 298: 265). The purpose of our study was to determine how theobromine, which has been shown to be cough suppressant with codeine and theophylline, has an effect on mucociliary clearance. The experiments were carried out using the Achterrath-Tuckerman method in rabbits (Achterrath-Tuckermann, U., et al., Lung, 1992, 170: 201). Bromhexine HCl, a known secretolytic agent, was used as reference.
A módszer lényege, hogy 99mTechneciumrnal jelzett vörösvértest szuszpenziót juttatnak a légzőrendszerbe inhaláltatással és mérik ezen vörösvérsejtek eliminációját a légutakból. Vizsgálatainkban a teobromint és a referens bromhexint intravénásán adtuk be, a jelzett vörösvértestek inhaláltatása előtt 30 perccel. Az inhaláltatás befejeztével a radioaktivitás csökkenésének mértékéta zárt mellkason keresztül, 60 perc időtartamban egy gammakamera segítségével mértük. Az időhatás görbéket a mért pontokhoz igazítva vettük fel. A mukociliáris tisztulást a radioaktivitás egy óra alatt bekövetkezett százalékos csökkenésével jellemeztük, a kontrollcsoporthoz viszonyítva.The essence of the method is to deliver a suspension of 99m Technecium-labeled erythrocytes to the respiratory tract by inhalation and measure the elimination of these erythrocytes from the airways. In our studies, theobromine and reference bromhexine were administered intravenously 30 minutes prior to inhalation of labeled erythrocytes. At the end of the inhalation, the degree of radioactivity loss was measured through a closed chest for 60 minutes using a gamma camera. The time effect curves were plotted against the measured points. Mucociliary clearance was characterized by the percentage reduction in radioactivity per hour compared to the control group.
Az eredmények szerint a teobromin 2, 4 és 8 mg/kg intravénás adagban dózisfüggően növeli a mukociliáris tisztulást. A legnagyobb teobromindózis (8 mg/kg) a kontrollcsoporthoz viszonyítva 60%-kal növelte a tisztulást, mely 20 mg/kg brómhexin hatásának felel meg.The results show that theobromine increases the mucociliary clearance in a dose-dependent manner at intravenous doses of 2, 4 and 8 mg / kg. The highest theobromine dose (8 mg / kg) increased the clearance by 60% compared to the control group, which corresponds to 20 mg / kg of bromhexine.
HU 226 708 Β1HU 226 708 Β1
A teobromin a köhögéscsillapító dózistartományban szignifikánsan növeli a mukociliáris tisztulást nyulakban.Theobromine significantly increases mucociliary clearance in rabbits in the antitussive dose range.
Különböző légúti betegségeknél köhögéscsillapítókat általában a száraz, improduktív köhögésnél, a káros és veszélyes ingerköhögési kör (köhögés-ingerlésköhögés) megszakítására szoktak alkalmazni. Hangsúlyozni kell, hogy a teljes vagy túl erős köhögéscsillapítás nemkívánatos, mivel ez a produktív köhögést is visszaszorítja.For various respiratory disorders, cough suppressants are commonly used to treat dry, unproductive coughs, to interrupt the harmful and dangerous cough cycle (cough-pacing cough). It should be emphasized that complete or excessive cough suppression is undesirable as it also suppresses productive cough.
Egy ideális köhögéscsillapító a köhögés frekvenciáját, kellemetlen, fájdalmas hatásait csökkenti, de a köhögési reflexet nem szünteti meg, más szóval az ideális köhögéscsillapító megakadályozza a káros köhögést, de nem szorítja vissza a hasznos köhögést. Ezen túlmenően, az ideális köhögéscsillapítónak hörgtágító hatása is van, elősegíti a légúti tisztulást és természetesen nincsenek káros hatásai.An ideal cough suppressant reduces the frequency, unpleasant, painful effects of coughing, but does not eliminate the cough reflex, in other words, the ideal cough suppressor prevents harmful coughing but does not suppress the useful cough. In addition, the ideal cough suppressant has a bronchodilator effect, promotes airway cleansing, and naturally has no harmful effects.
Úgy tűnik, hogy a teobromin mint köhögéscsillapító megfelel ezeknek a követelményeknek.Theobromine as an antitussive appears to meet these requirements.
Felismerésünk alapján a teobromin előnyösen használható különböző betegségeknél köhögéscsillapítóként, légúti tisztító hatását figyelembe véve különösen jól alkalmazható légúti betegségeknél (például bronchitis, meghűlés stb.) önmagában, vagy kombinációs készítményekben köhögéscsillapító komponensként.It has been found that theobromine can be advantageously used as a cough suppressant in various diseases, having particular regard to its respiratory cleansing effect, especially as a cough suppressant component in respiratory diseases (e.g. bronchitis, cold, etc.) alone or in combination preparations.
Fentiek alapján találmányunk tárgya teobrominnak és/vagy sójának és/vagy komplexének alkalmazása, előnyösen inért szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal és segédanyagokkal összekeverve köhögéscsillapító készítmény előállítására.Accordingly, the present invention relates to the use of theobromine and / or its salt and / or complex, preferably in admixture with inert solid or liquid carriers and excipients, for the preparation of an antitussive composition.
A teobromint tartalmazó köhögéscsillapító gyógyszer vagy gyógyhatású készítmény előállítására különböző kikészítési formák alkalmasak, így injekció, szirup, drazsé, tabletta, pasztilla, kúp, kapszula és ezek retard formái, mint a liposzómák. A speciális humán felszívódási adatok alapján külön kiemelendő a csokoládés pasztilla, drazsé, különösen a teobrominnal dúsított csokoládétermékek és liposzómák alkalmazása. Előnyösen a teobromint és/vagy sóját és/vagy komplexét részben vagy egészben, mint a kakaópor, instant kakaó vagy csokoládé alkotóelemeit alkalmazzuk a találmány szerinti köhögéscsillapító készítmény előállítására. Az említett kikészítési formákat a gyógyszeriparban, illetve az élelmiszeriparban szokásos módszerek felhasználásával állítjuk elő. A készítmények teobromintartalma találmányunk hasznosítására 0,1-99,9%, előnyösen 1-30%. A napi dózis az adagolás módjától, a páciens életkorától függően 10-3000 mg lehet.Various forms of preparation, such as injection, syrup, dragees, tablets, lozenges, suppositories, capsules, and their prolonged forms, such as liposomes, are suitable for the preparation of theobromine-containing antitussive drug or pharmaceutical composition. Based on specific human absorption data, the use of chocolate pastilles, dragees, in particular theobromine-enriched chocolate products and liposomes, should be highlighted. Preferably, theobromine and / or its salt and / or complex are used in whole or in part as cocoa powder, instant cocoa or chocolate ingredients for the preparation of the cough suppressant composition of the present invention. Said formulations are prepared using conventional techniques in the pharmaceutical and food industries. The compositions have a content of theobromine of 0.1 to 99.9%, preferably 1 to 30%, for the use of the invention. The daily dose may be from 10 to 3000 mg, depending on the route of administration and the age of the patient.
Az alábbiakban néhány előnyös kikészítési lehetőségre adunk példákat anélkül, hogy a teobromin köhögéscsillapító hatásának felhasználását ezekre a példákra leszűkítenénk.The following are examples of some of the preferred finishing options without limiting the use of theobromine cough suppressant to these examples.
PéldákExamples
1. Tabletta:1. Tablets:
Teobromin 500 gTheobromine 500 g
Keményítő 130 gStarch 130 g
Kalcium-foszfát 209 gCalcium phosphate 209 g
Magnézium-sztearát 1 gMagnesium stearate 1 g
840,0 g840.0 g
A felsorolt összetevőket ismert eljárás szerint granuláljuk, majd a granulátumból 1000 db 840 mg-os tablettát préselünk. Az egyes tabletták 500 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak.The ingredients listed are granulated according to a known method and 1000 tablets of 840 mg are compressed from the granulate. Each tablet contains 500 mg of active ingredient.
2. Filmbevonatú drazsé:2. Film-coated dragee:
g desztillált vizet és a szacharózt felforraljuk, majd kihűlés után hozzákeverjük az ízesítő aromát, a színezéket és a teobromin, illetve a 10 cm3 desztillált vízben duzzasztott karboxi-metil-cellulóz szuszpenzióját. A készítményt ezután desztillált vízzel 100 grammra kiegészítjük. A szirup 1 grammja 250 mg hatóanyagot tartalmaz.Boil g of distilled water and sucrose and, after cooling, add the flavoring aroma, the coloring agent and a suspension of theobromine and carboxymethylcellulose in 10 cm 3 of distilled water. The composition is then made up to 100 grams with distilled water. Each gram of syrup contains 250 mg of active ingredient.
HU 226 708 Β1HU 226 708 Β1
A kakaópor teobromintartalmát figyelembe véve annyi teobromint mérünk be, hogy a szuszpenzió hatóanyag-tartalma 50 g legyen. A kakaóvájat éppen olvadási hőmérséklet fölé olvasztjuk, és 150 g-jához hozzákeverjük a kakaóport, szacharózt, tejport, az etil-vanillint és a teobromint. Az így nyert szuszpenziót olvasztott kakaóvaj hozzáadásával 250 g-ra egészítjük ki. A szuszpenziót ezután 100 db hideg formába öntjük. Kihűlés után 500 mg hatóanyag-tartalmú csokoládépasztillát kapunk.Taking into account the theobromine content of the cocoa powder, weigh the theobromine to a concentration of 50 g. The cocoa butter is melted just above the melting point and 150 g of cocoa powder, sucrose, milk powder, ethyl vanillin and theobromine are added. The resulting suspension is made up to 250 g with melted cocoa butter. The suspension is then poured into 100 cold molds. After cooling, a chocolate distillate containing 500 mg of active ingredient is obtained.
7. Liposzóma kikészítési forma Teobromin szalicilát 15 g7. Liposome Preparation Form Theobromine Salicylate 15 g
Foszfolipon 90H 30 gPhospholipone 90H 30 g
Etil-alkohol 22,5 gEthyl alcohol 22.5 g
Tisztított víz, USP 82,5 gPurified water, USP 82.5 g
Az összetevőket a formulációs folyamatnak megfelelően összekeverjük. A lipidfázis hőmérsékletét az átmeneti hőmérsékletre emeljük, majd hozzáöntjük az azonos hőmérsékletű vizet. Az így elkészített keveréket 50 RPM fordulaton, 45 °C-on 20 percig kevertük, majd a fűtést kikapcsolva a keverést addig folytatjuk, míg az elegy hőmérséklete 25 °C-ra hűl.The ingredients are mixed according to the formulation process. The temperature of the lipid phase is raised to the transition temperature and water of the same temperature is added. The resulting mixture was stirred at 50 RPM at 45 ° C for 20 minutes and then, with the heating off, continued stirring until the temperature of the mixture cooled to 25 ° C.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0002676A HU226708B1 (en) | 1997-03-26 | 1998-03-20 | Antitussive compositions containing theobromine |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700654A HUP9700654A2 (en) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Antitussive compositions containing theobromine |
| PCT/HU1998/000027 WO1998042322A2 (en) | 1997-03-26 | 1998-03-20 | Antitussive compositions |
| HU0002676A HU226708B1 (en) | 1997-03-26 | 1998-03-20 | Antitussive compositions containing theobromine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002676A2 HUP0002676A2 (en) | 2001-02-28 |
| HUP0002676A3 HUP0002676A3 (en) | 2001-04-28 |
| HU226708B1 true HU226708B1 (en) | 2009-07-28 |
Family
ID=89994921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002676A HU226708B1 (en) | 1997-03-26 | 1998-03-20 | Antitussive compositions containing theobromine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU226708B1 (en) |
-
1998
- 1998-03-20 HU HU0002676A patent/HU226708B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0002676A3 (en) | 2001-04-28 |
| HUP0002676A2 (en) | 2001-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100420370B1 (en) | Antitussive compositions | |
| US5744164A (en) | Sustained release microparticulate caffeine formulation | |
| UA72783C2 (en) | Agonist of central canabinoid receptors for preparation of drug disaccustoming smoking, combined pharmaceutical composition and kit | |
| RU2286153C2 (en) | New preparations and uses thereof | |
| EP1738766A1 (en) | Preventive and/or therapeutic agent for disease accompanied by chronic muscle/skeleton pain | |
| JPWO2006132275A1 (en) | Preventive and / or therapeutic agent for movement disorders | |
| US6166032A (en) | Method for controlling tobacco use and alleviating withdrawal symptoms due to cessation of tobacco use | |
| CA2385415C (en) | Compositions for regulating desire for smoking | |
| AU5198301A (en) | The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease | |
| Robson | The effects of quinolones on xanthine pharmacokinetics | |
| US20030162725A1 (en) | Synergistic pharmaceutical combinations for treating obesity with EGCG | |
| JP2002543133A (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and a PDE-3 inhibitor | |
| EP2571499A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising n- acetylcysteine and a xanthine | |
| EP0234464A1 (en) | Composition and method for reducing acetaldehyde toxicity | |
| HU226708B1 (en) | Antitussive compositions containing theobromine | |
| JP4382480B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising γ-butyrobetaine | |
| MXPA99008786A (en) | Antitussive compositions | |
| AU2003239038A1 (en) | New sexual-dysfunction-compound-containing rapid-onset pharmaceutical formulations comprising cocoa powder and use thereof | |
| US4057620A (en) | Therapeutic composition with marked polydetoxifying properties, especially with regard to tobacco | |
| US5916903A (en) | Method for reducing the effects of antineoplastic disease treatment | |
| CA1315688C (en) | Compositions and methods for improving cold tolerance in animals and humans | |
| US4535082A (en) | Combining an anionic blocking agent with dyphylline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): RISBJERGNE DR. FARKAS ERZSEBET, HU Representative=s name: MARMAROSI TAMASNE, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: RISBJERGNE DR. FARKAS ERZSEBET, HU |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: RESPICOPEA LIMITED, IE Free format text: FORMER OWNER(S): DR. KORBONITS DEZSOE, HU; DR. ARANYI PETER, HU; JELINEK ISTVAN, HU; DR. MIKUS ENDRE, HU |