EA001971B1 - Фармацевтические композиции против кашля - Google Patents
Фармацевтические композиции против кашля Download PDFInfo
- Publication number
- EA001971B1 EA001971B1 EA199900876A EA199900876A EA001971B1 EA 001971 B1 EA001971 B1 EA 001971B1 EA 199900876 A EA199900876 A EA 199900876A EA 199900876 A EA199900876 A EA 199900876A EA 001971 B1 EA001971 B1 EA 001971B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- theobromine
- antitussive
- iii
- salts
- formula
- Prior art date
Links
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 206
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims abstract description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 33
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 abstract 3
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 29
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 27
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 23
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 13
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 11
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019221 dark chocolate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 4
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 4
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Natural products O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 2
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCRSNRNIPAWGZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C USCRSNRNIPAWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001284615 Frangula californica Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- -1 and inert Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220036542 rs144706057 Human genes 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019220 whole milk chocolate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение касается использования теобромина, и/или его солей, и/или его комплексов, необязательно в примеси с другими известными активными компонентами, и инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами для производства фармацевтического состава, пригодного для снижения синдрома кашля. Кроме того, предметом изобретения является способ лечения людей или животных, находящихся в состоянии, при котором желательно ослабление синдрома кашля, включающий применение эффективного количества теобромина, и/или его солей, и/или его комплексов при необходимости в смеси с другими известными активными компонентами и подходящими инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами.
Description
Изобретение касается фармацевтических композиций против кашля, содержащих теобромин [3,7-дигидро-3,7-диметил- 1Н-пурин-2,6дион] формулы (III)
или его соли, или его комплексы в качестве противокашлевого средства.
Известно, что три метилксантиновых алкалоида естественного происхождения, а именно: теофиллин формулы (I)
кофеин формулы (II)
и теобромин формулы (III)
обнаружены в листьях чая (Тйеа 81пеп818), семенах какао (ТйеоЬгоша сасао) и ягодах кофе (Со£1еа агаЫса). Эти растения имеют большое значение в питании человека, потому что они являются источником нескольких продуктов и напитков широкого потребления.
В чае, помимо теофиллина и теобромина, главным алкалоидом является кофеин. В кофе преобладающий алкалоид - кофеин, в то время как в порошке какао и в тертом шоколаде, который является основным материалом для шоколада, главным алкалоидом является теобромин, а также содержится некоторое количество кофеина.
Трем метилксантинам естественного происхождения (I, II, III) свойственны сложные биологические эффекты, но, несмотря на близкое химическое сходство, у них имеются значительные различия, относящиеся к степени эффективности и спектру их эффектов.
В литературе общепринято мнение о том, что широкий спектр фармакологических эффектов метилксантинов может определяться двумя основными молекулярными механизмами. Первый - неспецифическое подавление фосфодиэстераз циклических нуклеотидов (ФДЭ) и второй - антагонизм с аденозиновыми рецепторами. На основании исследования ряда метилксантинов было установлено общее правило, согласно которому оба упомянутых эффекта снижаются по сравнению с соответствующим 1,3-диалкилксантином, если в молекуле ксантина атом №1 не замещен или если атом №7 замещен.
В случае теобромина атом №1 не замещен, а атом №7 замещен, так что согласно общему правилу действие теобромина должно быть более слабое, чем действие кофеина или теофиллина. Действительно, ряд активности трех метилксантинов естественного происхождения относительно подавления ФДЭ и антагонизма с аденозином следующий: теофиллин > кофеин > теобромин.
Очень важное и клинически широко используемое свойство метилксантинов, особенно теофиллина, состоит в том, что они расслабляют различные типы гладких мышц как ΐπ у1уо, так и 1п уйго. Эффект релаксации бронхиальной гладкой мышцы и другие замечательные терапевтические свойства теофиллина широко используется при лечении астмы. Сходные эффекты у теобромина и кофеина более слабо выражены, чем у теофиллина.
Известно и подкреплено высокой популярностью потребления напитков, содержащих чай и кофеин, что и кофеин и теофиллин оказывают сильный возбуждающий эффект на центральную нервную систему (ЦНС). Действие теобромина на ЦНС более слабое, чем у кофеина или теофиллина (МишГогб, С.К. е! а1., Рзусйорйагшасо1оду, 1994, 115:1).
Как кофеину, так и теофиллину свойственны сильные и сложные эффекты воздействия на сердечную мышцу и сердечно-сосудистую систему. Известно, что эти вещества обладают замечательным эффектом расширения периферических сосудов, однако в более высоких дозах они также вызывают тахикардию. Теобромин оказывает намного более слабые сердечнососудистые эффекты.
Диуретический эффект является очень характерным свойством этих метилксантинов (I, II, III), особенно теофиллина. Теобромин оказывает слабо выраженный диуретический эффект по сравнению с теофиллином или кофеином.
Различия, существующие в полезных терапевтических эффектах естественных метилксантинов, могут быть выявлены также и в их побочных и токсических эффектах. Из-за узкого терапевтического диапазона дозы риск передозировки теофиллина высок, тогда как в случае кофеина он более низкий. Риск опасных побочных эффектов, вызванных теобромином, незначителен по сравнению с теофиллином или кофеином (81аупс, В., Тб.Сйеш.Тохю. 1988,
26:725).
Перечень научных источников, затрагивающих метилксантины естественного происхождения, особенно теофиллин и кофеин, необычайно широк. Данные, относящиеся к этой теме, могут быть найдены приблизительно в тысяче научных статей, патентных описаний, обзоров и книг. В этих исследованиях предпола3 гается, что из-за слабой биологической активности теоброминового состава он не имеет никакой терапевтической пользы. Вышеупомянутое мнение поддержано одной из наиболее известных книг по фармакологии: Теофиллин, кофеин и теобромин в целом представляют некоторый терапевтический интерес, поскольку обладают фармакологической активностью. Они расслабляют гладкую мышцу, особенно бронхиальную мышцу, стимулируют центральную нервную систему (ЦНС), стимулируют сердечную мышцу и оказывают диуретическое действие на почку. Поскольку теобромин проявляет низкую эффективность в такой фармакологической активности, он имея ее, исчезает с терапевтической сцены. (Ва11, Τ.ν., 1п: Ооойтаи и 011таи'к, Тйс Рйагтасо1од1са1 Ваак о! Тйегареийск, 8!Ь Ей., р. 620, Регдатои Ртекк, Ыете Уотк, 1990). Никаких ссылок, указывающих на противокашлевое действие теобромина, не было обнаружено.
Полностью сознавая вышеупомянутые факты, мы были очень удивлены, когда пришли к неожиданному результату, показывающему что теобромин (III) обладает сильным и длительным противокашлевым действием. Этот эффект теобромина сравним с таковым у кодеина, который является одним из наиболее широко используемых противокашлевых производных морфия.
Этот неожиданный и полезный противокашлевый эффект теобромина может быть с успехом использован в терапии, поскольку теобромин обладает низкой токсичностью и не имеет никаких опасных побочных эффектов. Мы подчеркиваем значение того факта, что в противоположность фармацевтическим композициям против кашля, содержащим морфий, теобромин лишен любых эффектов, подавляющих дыхание, и, кроме того, теобромин имеет в дополнение к противокашлевому действию некоторые благоприятные бронхопульмонарные эффекты: согласно представленным нами данным, теобромин подобно бромгексину, известному секретолитическому лекарственному средству, значительно усиливает мукоцилиарный транспорт.
Согласно литературным данным теофиллин имеет слабое противокашлевое действие при кашле, вызванном у морских свинок с помощью распыления лимонной кислоты. Это слабое противокашлевое действие не может быть усилено с помощью увеличения дозы теофиллина из-за появления вредных побочных эффектов (ЕоткЬетд, К. е! а1., Векртайои, 1992, 59:72). Аминофиллин (теофиллина этилендиамин) практически неэффективен в той же самой тестовой модели при всех проверенных дозах (Ргапхопе. 1.8. е! а1., II Еаттасо, Ей.8с. 1981, 36:201).
Подобный противокашлевый эффект не был продемонстрирован для кофеина или тео бромина. Мы исследовали их противокашлевое действие на модели кашля, вызванного распылением лимонной кислоты, используя в качестве эталонного средства кодеин-НС1.
Эксперименты по противодействию острому кашлю были проведены на альбиносах морской свинки линии Хартли (Чарльз Ривер) обоего пола, весом 250-300 г. Использовали метод Тардоса с незначительными изменениями (Татйок, Ь,. Егйе1у, I,. Аг/пеип. Ротксй. (Эгид Век.) 1966, 16:617). Распыление производили опрыскивателем, соединенным с прозрачной камерой (объем 6,7 л), с помощью сжатого воздуха, поступающего со скоростью 0,16 л/с при давлении 0,5 Бар. Пар проникал в камеру через короткую трубку, через которую подавался постоянный поток воздуха. Животных помещали в прозрачную камеру индивидуально и подвергали воздействию паров лимонной кислоты (15 в/о % лимонная кислота, растворенная в дистиллированной воде) в течение 3 мин. Количество реакций кашля от начала распыления до конца воздействия подсчитывал обученный наблюдатель. Кашель животных определяли как сильное сокращение брюшной полости, которое сопровождалась принудительным выдохом через разомкнутый рот животных. Для испытания веществ использовались только животные, которые показали количество реакций кашля равное 6 или больше в течение 3 мин при первом тестировании. Отобранные животные получали перорально одну дозу анализируемого ксантина или эталонного кодеина, суспендированного в среде, представляющей 0,1% метилцеллюлозу (испытуемая группа) или только с 0,1% метилцеллюлозой (контрольная группа). Количество вводимой среды составляло 0,1 мл на 100 г веса тела. Второй приступ кашля, обусловленный действием лимонной кислоты, вызывали через 1 ч после получения животным тестируемого вещества. Противокашлевое действие рассчитывали как уменьшение процента количества реакций кашля во второй задаче по сравнению с первой. Действие лекарственного средства на испытуемую группу сравнивали с действием средства в контрольной группе.
Как показано на фиг. 1, теобромин и эталонный кодеин уменьшали количество реакций кашля в зависимости от дозы после однократного перорального введения.
Противокашлевое действие теобромина было столь же сильно, как и кодеина. Противокашлевый эффект теобромина и кодеина был уже значителен при дозах 4 и 8 мг/кг, соответственно. Сильное уменьшение (69,0 ± 1,9%) количества реакций кашля было достигнуто при дозе теобромина 64 мг/кг. Та же самая доза кодеина уменьшила количество реакций кашля в немного меньшей степени (54,2 ±5,7%). Рассчитанные величины ЕЭ50теобромина и кодеина были 37 и 49 мг/кг, соответственно.
Напротив кофеин не оказывал никакого противокашлевого эффекта в пределах доз 2-16 мг/кг. В более высоких дозах (32 и 64 мг/кг) кофеин значительно уменьшал количество реакций кашля (17,5 ± 3,7% и 48,4 ± 3,1%, соответственно), но значение этих доз близко к токсической дозе вещества, так что противокашлевый эффект кофеина не соответствует терапевтическому.
Острая оральная токсичность трех составов для крысы следующая (ЬП50 мг/кг): кофеин: 192; теобромин: 1265; кодеин: 427 (Т11С 81дтаА1бпс11 ЫЬгагу οί С11стюа1 8аГе1у Эа1а. еб. Бепда КБ., Εάίΐίοη II., 81дта-А1бпсй, И8А, 1988). Из величины БЭ50 и полученных значений ΕΌ50 вычислили противокашлевый терапевтический индекс (ΕΌ50/ΕΌ50) теобромина - 34 и кодеина 8,7. Противокашлевый терапевтический индекс теобромина оказался приблизительно в 4 раза выше, чем у кодеина.
Дальнейшие эксперименты показали, что превосходный противокашлевый эффект теобромина сохраняется в течение нескольких часов. Временная зависимость противокашлевого эффекта 32 мг/кг перорально используемого теобромина на морских свинок Хартли была определена как специфическая в почасовых острых опытах.
Как показано на фиг. 2, теобромин имеет длительное противокашлевое действие.
Временной период противокашлевого эффекта, вызванного пероральным введением 32 мг/кг теобромина приблизительно соответствует временному периоду поддержания уровня теобромина в плазме морской свинки (см. фиг. 2). Демонстрация близкого соответствия между этими двумя временными параметрами - очень важный и выгодный момент при рассмотрении предмета нашего изобретения. Важной особенностью лекарственного средства является то, что достижение ожидаемого терапевтического эффекта наблюдается в течение короткого периода времени после перорального приема. Результаты недавних испытаний на человеке показали, что теоброминовые составы на основе шоколада значительно увеличивают как скорость кишечного всасывания, так и концентрацию теобромина в плазме по сравнению с капсулами, содержащими чистый теобромин, при условии использования одинакового количества теобромина в обоих составах. Максимальный уровень теобромина в плазме достигался через три часа после приема капсулы, при использовании лекарства на основе шоколада всасывание было намного более быстрое и достижение максимальной концентрации вещества в плазме наблюдали через два часа после приема (Мамфорд, О.К. и другие, Еиг. I. С1т. Рйагтасо1. 1996, 57:319). Мы должны подчеркнуть, что уменьшение уровня теобромина в плазме через 4 ч после приема у морской свинки является относительно резким в то время как у человека период полувыведения теобромина из плазмы более продолжителен (!1/2 = 6,1-10 ч; 8Ыуе1у, С.А. е! а1., С1т Рйагтасо1. Тйег. 1985, 37:415). Период полувыведения кодеина в человеческой плазме намного короче: 2-4 ч (Кайте Т., РаЧегпак 6., Ιη: Сообтап и СИ таг' 5 Тйе рйагтасо1ощса1 Ва515 оГ Тйегареийск, 9'1' Еб., Мс СгаиН11, Хеи Уогк, 1996, р. 534).
Заслуживает внимания тот факт, что снижение уровня теобромина в плазме человека замедленно по сравнению с теофиллином или кофеином (В1гкей, Ό.Ι., Ме!йу1хап1Ыпе те!аЬо1йт ίη тап. Ιη: Апй-аййта хайтек апб абепокте, р. 235. Ебк. Апбегккоп К. Е. апб Регккоп С.С.А., Ехсегр1а Мебюа, Атйегбат, 1985). Близкое соответствие между уровнем теобромина в плазме и противокашлевым эффектом у морской свинки однозначно наводит на мысль о длительном противокашлевом эффекте также и у человека.
С учетом кривой доза-реакция для теобромина у морской свинки, благоприятного токсикологического профиля и минимального побочного эффекта предполагаемая противокашлевая доза теобромина для взрослых составляет 200-500 мг, два или три раза в день.
Так как ранее было упомянуто, что лекарство на основе шоколада способствует достижению более высокого уровня теобромина в плазме человека по сравнению с лекарством в виде капсулы (МитГогб, С.К. е! а1., Еиг. 1С1т РЬагтасо1. 1996, 51:319), мы исследовали вопрос, можно ли достигнуть требуемого противокашлевого эффекта с помощью употребления в пищу обычного шоколада или нет.
Известно, что различные типы обычного шоколада (от молочного до черного шоколада) содержат различное количество теобромина. Черный шоколад содержит приблизительно в три раза большее количество теобромина, чем молочный шоколад. Плитка особого черного шоколада (41 г) (Негкйеу'к 8рес1а1 Иагк, №\ν апб 1тргоуеб) содержит 185 мг теобромина и 36 мг кофеина (МитГогб, С.К. е! а1, Еиг. I. С1т Рйагтасо1. 1996, 51:319). Это означает, что для достижения необходимого противокашлевого эффекта необходимо есть, по крайней мере, 1-3 плитки этого специального черного шоколада (41-123 г), 2-3 раза в день. Конечно при меньшем количестве теобромина, содержащегося в шоколаде, нужно употребить большее количество плиток. Употребление такого большого количества шоколада, особенно в течение более длинного периода времени (хроническое употребление) противопоказано для здоровья по очевидным причинам. Содержание в шоколаде кофеина, который может вызывать характерную стимуляцию ЦНС и другие фармакологические эффекты, представляет более значительные проблемы (МитГогб, С.К. е! а1., Ркусйорйагтасо1оду, 1994, 115:1).
Если мы хотим получить противокашлевую дозу теобромина из обычных продуктов, содержащих какао (напитки с какао и продовольственные продукты, содержащие какао) то, основываясь на содержании теобромина и кофеина в различных какао-продуктах, следует отметить, что ситуация сходна со случаем шоколада (Ζοιιιη;·ΐ5. В.Ь., Ме!йу1хап!Ыпе сотрозР ΐίοη апб сопзитрбоп ра!!етз о! сосоа апб сНосо1а1е ргобис!, ш: ΟΑΕΕΕΙΝΕ, еб. 8рШет, 6., СК.С Ргезз, И8А, 1997).
Молекулярный механизм сильного противокашлевого действия теобромина (который намного более выражен, чем противокашлевый эффект кофеина и теофиллина) неизвестен. Как мы отметили ранее, этот эффект действительно удивляет, потому что все другие эффекты теобромина менее выражены, чем у двух других естественно встречающихся производных ксантина.
Мы предполагаем, что в противокашлевом действии метилксантинов играют роль несколько сложных эффектов. Чрезвычайно хорошее противокашлевое действие теобромина, возможно, вызвано тем, что среди сложных и многостадийных влияний антагонистический эффект действия вещества на аденозиновый рецептор (прежде всего А1) значительно слабее, чем у теофиллина или кофеина.
Для исследования формирования привыкания к препарату было проведено несколько экспериментов.
Цель этих экспериментов состояла в том, чтобы проверить, остается ли противокашлевое действие теобромина неизменным после повторного (хронического) использования лекарственного средства. Использовали тот же самый метод, который был описан выше. Отобранные альбиносы морской свинки Хартли принимали один раз в день 32 мг/кг теобромина в виде суспензии в 0,1% метилцеллюлозе в течение 14 дней (испытуемая группа) или только с одной 0,1% метилцеллюлозой (контрольная группа). Проверяли 1-дневный, 7-дневный и 14-дневный противокашлевый эффект. Количество реакций кашля подсчитывали сразу до приема лекарства и через 1 ч после него в обозначенные дни. Контрольная группа (п = 12) переносила те же самые процедуры, что и испытуемая теобромином группа (п = 13).
Противокашлевые эффекты, соотнесенные к контрольным величинам на 1, 7 и 14 день, составляли 46,1 ± 2,3%; 54,1 ± 3,4% и 49,0 ± 4,9%, соответственно. Противокашлевое действие теобромина у морских свинок не снижалось за счет формирования привыкания даже после 14 дней последовательного приема высоких (32 мг/кг) пероральных доз.
Заметим, что у человека относительно высокие суточные дозы теобромина, применяемого в форме черного шоколада (6 мг/кг/день) в течение одной недели, не изменяли ни метабо лизм теобромина, ни его выведение из организма (8Ыуе1у, С.А., е! а1., С1т. Рйагтасо1. ТНег. 1985, 37:415).
В связи с метаболизмом теобромина нужно также отметить, что согласно нашим экспериментам 3-метилксантин - главный метаболит теобромина, имеет некоторый противокашлевый эффект в узком диапазоне доз. Однако в более высоких дозах кривая доза-активность прерывается.
Мукоцилиарному транспорту - важнейшему механизму защиты дыхательных путей, значительно вредит хронический бронхит (Бпкзеп Н., е! а1., Еиг. 1. Резрй. Б1з. 1987, 77 (8ирр1. 153): 145). Пациенты с бронхитом находятся среди тех, кто наиболее часто использует лекарства от кашля. Традиционные опиоидные противокашлевые средства, типа кодеина, не только ухудшают параметры дыхания, но также оказывают угнетающее действие на мукоцилиарный транспорт (Ме1уй1е, 6.Ν., 1гауаш, 1., Сап. 1. Рйуз1о1. РНагтасо1. 1975, 53: 1122). Заметим, что в экспериментах на человеке или животных ш ν 11 го действие теофиллина значительно улучшает мукоцилиарный транспорт (^аппег, А., ТМеб. 1985, 79 (8ирр1. бА):16; ^адпег, и., е! а1., Еиг. 1. РНагшасоЕ 1996, 298-265). Цель наших исследований состояла в том, чтобы исследовать, влияет ли теобромин (который в противоположность теофиллину обладает сильным противокашлевым действием, сходным по силе с кодеином) на мукоцилиарный транспорт в дыхательных путях кролика. Чтобы исследовать эффект теобромина на мукоцилиарный транспорт использовали метод Асй!егга1й-Тискегтап (Асй!еггаШ-Тискегтап, и., е! а1., Ьипд, 1992, 170:201). В качестве контрольного вещества использовали известное секретолитическое средство бромгексин - НС1. Эта модель включает в себя применение ингаляции суспензии гомологов эритроцитов, меченных 99технецием. Теобромин и контрольное средство бромгексин вводили внутривенно за 30 мин перед ингаляцией меченных эритроцитов. После последней ингаляции суспензии меченых клеток с помощью камеры гамма-излучения измеряли радиоактивность грудной клетки в течение 60 мин. По измеренным точкам были получены и построены кривые время-активность. Значение величины мукоцилиарного транспорта получали как количество удаляемой радиоактивной метки в процентах за единицу времени (час). Если бы активность мукоцилиарного транспорта усиливалась предварительной фармакотерапией, увеличение величины очистки реснитчатого эпителия было бы выявлено количественно. Для статистической оценки испытуемые лекарственным средством группы сравнивались с контрольными группами с использованием ! критерия Стьюдента.
Внутривенно вводимый теобромин в дозах 2, 4 и 8 мг/кг увеличивал величину мукоцилиар ного транспорта в зависимости от дозы. Самая высокая вводимая доза теобромина (8 мг/кг) приводила к 60% (р < 0,05) увеличению величины транспорта. Сходную величину транспорта мог вызывать бромгексин (20 мг/кг).
Теобромин значительно увеличивал функцию мукоцилиарного транспорта у кролика в диапазоне противокашлевых доз, установленных в наших ранее упомянутых экспериментах.
Противокашлевые средства в основном применяются для того, чтобы прекратить вредное раздражение, вызванное кашлем, приводящее к порочному кругу кашель-раздражениекашель.
Нужно подчеркнуть, что полное или слишком сильное подавление кашля нежелательно, потому как это также подавляет полезный кашель. Идеальное противокашлевое лекарственное средство должно снижать частоту кашля и делать его менее беспокойным, но не должно нарушать кашлевые рефлексы. Другими словами, идеальное противокашлевое средство способно снимать вредный кашель, но не вредит полезному кашлю. Кроме того, идеальное противокашлевое средство должно обладать бронходилатирующей активностью, стимулировать функцию мукоцилиарного транспорта и не иметь никаких токсических побочных эффектов.
Теобромин, кажется, соответствует всем вышеупомянутым условиям.
Согласно нашему изобретению теобромин может быть удобен при использовании его в качестве противокашлевого лекарственного средства при лечении различных болезней. Принимая во внимание секретолитический эффект теобромина, использование этого препарата (или в комбинации с другими) было бы особенно полезно в медикаментозной терапии болезней дыхательных путей (бронхит, грипп и т.д.)
Таким образом, данное изобретение касается фармацевтического состава, пригодного для ослабления синдрома кашля, включающего терапевтически активное количество теобромина (формула III) и/или его солей и/или его комплексов, при необходимости в смеси с другими известными активными компонентами, и инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами.
Дополнительный аспект нашего изобретения - использование теобромина и/или его солей и/или комплексов, при необходимости в смеси с другими известными активными компонентами, и инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами для производства фармацевтического состава, подходящего для ослабления синдрома кашля.
К теме изобретения также относится способ лечения человеческого или животного организма, находящегося в состоянии, при котором желательно ослабление синдрома кашля, вклю чающий шаг применения эффективного количества теобромина и/или его солей и/или его комплексов, при необходимости в примеси с другими известными активными компонентами, и подходящими инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами.
Для создания теобромин-содержащих лекарственных форм или препаратов пригодны различные их виды, например инъекционный раствор, сироп, драже, таблетки, пастила, свечи, капсулы и замедленные формы всех этих лекарств в виде липосом. Данные о всасывании шоколада организмом человека говорят о перспективности таких форм, как пастилки и драже, особенно продукты из шоколада, обогащенные теобромином и липосомы. Для производства фармацевтического состава, подходящего для ослабления синдрома кашля, предпочтительно частично или полностью использовать теобромин и/или его соль, и/или его комплекс как компонент порошка какао, настоящего какао или шоколада. Перечисленные лекарственные формы, соответствующие настоящему изобретению, произведены с использованием традиционных фармацевтических и пищевых способов. Содержание теобромина в лекарственных формах при использовании нашего изобретения 0,1-99,9 в/в %, предпочтительно 1-30 в/в %. Суточная доза, в зависимости от возраста пациентов и способа введения лекарства, составляет 10-3000 мг.
Изобретение подтверждается следующими примерами лекарственных форм, причем использование теобромина в качестве противокашлевого средства не ограничивается только этими примерами.
Пример 1. Таблетки:
Теобромин 500г
Пшеничный крахмал 130г
Кальция фосфат 209г
Магния стеарат 1,0г
840 г
Смесь составных частей гранулируется традиционными способами, прессуется 1000 шт. таблеток весом по 840 мг. Каждая таблетка содержит 500 мг активного компонента.
Пример 2. Составное драже:
Теобромин 450г
Карбоксиметилцеллюлоза 300г
Стеариновая кислота 20г
Целлюлозы ацетатфталат 30г
800 г
Активный компонент, карбоксиметилцеллюлоза и стеариновая кислота смешиваются и гранулируются с раствором целлюлозы ацетатфталата в 200 см3 этилацетатэтанола. Прессуют таблетки весом по 800 мг, которые покрывают водным раствором 5% поливинилпирролидона, содержащим сахар, традиционным способом. Все драже содержат 450 мг активного компонента.
Пример 3. Капсула:
Теобромин 350г
Поливинилпирролидон 200г
Тальк 60г
Магния стеарат 60г
Натрия крахмалгликолат (гликоген) 100 г
770 г
Все компоненты смешиваются и гранулируются традиционным способом. Этим гранулятом заполняют 1000 капсул. В каждой капсуле содержится 350 мг активного компонента.
Пример 4. Свеча:
Теобромин 50 г
Аберз зоНбиз 150 г
200 г
Аберз зоНбиз плавится и в нем размешивается активный компонент. Эту суспензию разливают по частям в 100 охлажденных форм с получением свечей, содержащих 500 мг активного компонента.
| Пример 5. Сироп: | |
| Теобромин | 25 г |
| Карбоксиметилцеллюлоза | 1 г |
| Сахароза | 30 г |
| Ароматизатор | 0,1 г |
| Краситель | 0,01 г |
| Консервант | 0,01 г |
| Дистиллированная вода | До 100 г |
| Кипятят 40 г дистиллированной воды с са- |
харозой. После охлаждения добавляют ароматизатор, краситель и теобромин, суспендированный в набухшей карбоксиметилцеллюлозе (дистиллированная вода 10 см3 + карбоксиметилцеллюлоза 1 г), перемешивают и сироп доводят до 100 г дистиллированной водой. 1 г этого сиропа содержит 250 мг активного компонента.
| Пример 6. Шоколадная пастилка: | |
| Теобромин приблизительно | 50 г |
| Какао порошок | 20 г |
| Сахароза | 20 г |
| Молочный порошок | 5 г |
| Этилванилина | 0,01 г |
| Масло какао | До 250 г |
| Активный компонент взвешивается, учи- |
тывая теобромин, содержащийся в порошке какао, так, чтобы получить 50 г теобромина на 250 г шоколадного состава. 150 г масло какао плавится несколько выше точки плавления и добавляется с перемешиванием порошок какао, сахароза, молочный порошок, этилванилин и активный компонент. Эта суспензия доводится до 250 г расплавленным маслом какао. Полученную смесь разливают в охлажденные формы. Получают 100 шоколадных пастилок, каждая из которых содержит 500 мг теобромина.
| Пример 7. Липосомы: | |
| Теобромина салицилат | 15 г |
| Фосфолипон 90Н | 30 г |
| Этиловый спирт | 22,5 г |
| Очищенная вода И8Р | 82,5 г |
| Компоненты комбинируются | согласно |
процедуре приготовления лекарственной формы. Температура липидной фазы повышена до переходной температуры фосфолипида и вода добавляется при той же температуре. Смесь размешивается со скоростью приблизительно 50 оборотов в минуту при температуре 45°С в течение 20 мин, температуру снижают и непрерывно перемешивают смесь до достижения 25°С.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция против кашля, включающая в качестве действующего компонента терапевтически активное количество теобромина формулы (III) сн3 и/или его солей, и/или его комплексов при необходимости в смеси с инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами.
- 2. Композиция по п.1, выполненная в виде инъекционного раствора, сиропа, драже, таблетки, пастилы, свечи, капсулы и замедленной их формы, предпочтительно в виде липосом.
- 3. Использование теобромина формулы (III), и/или его солей, и/или его комплексов при необходимости в смеси с инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами для производства фармацевтической композиции против кашля.
- 4. Использование теобромина формулы (III), и/или его солей, и/или его комплексов при необходимости с инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами по п.3 для производства фармацевтической композиции против кашля, выполненной в виде инъекционного раствора, сиропа, драже, таблетки, пастилы, свечи, капсулы и замедленных их форм, предпочтительно в форме липосом.
- 5. Способ лечения человека или животного, который включает назначение эффективного противокашлевого количества теобромина формулы (III), и/или его солей, и/или его комплексов при необходимости в смеси с инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами.
- 6. Способ лечения по п.5, включающий использование теобромина формулы (III), и/или его солей, и/или его комплексов в виде инъекционного раствора, сиропа, драже, таблетки, пастилы, свечи, капсулы и замедленной их формы, предпочтительно в форме липосом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700654A HUP9700654A2 (hu) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Teobromin tartalmú köhögéscsillapító készítmények |
| PCT/HU1998/000027 WO1998042322A2 (en) | 1997-03-26 | 1998-03-20 | Antitussive compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900876A1 EA199900876A1 (ru) | 2000-04-24 |
| EA001971B1 true EA001971B1 (ru) | 2001-10-22 |
Family
ID=89994918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900876A EA001971B1 (ru) | 1997-03-26 | 1998-03-20 | Фармацевтические композиции против кашля |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6348470B1 (ru) |
| EP (1) | EP0969843B1 (ru) |
| JP (1) | JP4450872B2 (ru) |
| KR (1) | KR100420370B1 (ru) |
| CN (1) | CN1251039A (ru) |
| AT (1) | ATE218868T1 (ru) |
| AU (1) | AU6741498A (ru) |
| BG (1) | BG103780A (ru) |
| BR (1) | BR9809057A (ru) |
| CA (1) | CA2284774C (ru) |
| CZ (1) | CZ295801B6 (ru) |
| DE (1) | DE69805983T2 (ru) |
| DK (1) | DK0969843T3 (ru) |
| EA (1) | EA001971B1 (ru) |
| EE (1) | EE9900428A (ru) |
| ES (1) | ES2178188T3 (ru) |
| HU (1) | HUP9700654A2 (ru) |
| IL (2) | IL131811A0 (ru) |
| NO (1) | NO994640L (ru) |
| PL (1) | PL190899B1 (ru) |
| PT (1) | PT969843E (ru) |
| SK (1) | SK285023B6 (ru) |
| WO (1) | WO1998042322A2 (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030032484A (ko) * | 2001-10-18 | 2003-04-26 | 롯데제과주식회사 | 발암 억제효능을 갖는 데오브로민 |
| JP2004018512A (ja) * | 2002-06-20 | 2004-01-22 | Morinaga & Co Ltd | 冷え性改善用組成物および冷え性改善用組成物の製造のためのカカオ豆加工物の使用 |
| US20080003280A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Levine Brian M | Combination cough treatment compounds and method of treating common coughs |
| KR20080009994A (ko) * | 2006-07-25 | 2008-01-30 | 안국약품 주식회사 | 기침 치료용 조성물 |
| US7914828B2 (en) * | 2008-10-17 | 2011-03-29 | Levine Brian M | Combination herbal product to benefit respiratory tract |
| US20150005325A1 (en) * | 2009-06-16 | 2015-01-01 | Biocopea Limited | Drug Combinations and Uses in Treating a Coughing Condition |
| GB0919889D0 (en) * | 2009-11-13 | 2009-12-30 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB0919893D0 (en) * | 2009-11-13 | 2009-12-30 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB201014391D0 (en) | 2010-08-27 | 2010-10-13 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB0921803D0 (en) | 2009-12-14 | 2010-01-27 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB0910375D0 (en) * | 2009-06-16 | 2009-07-29 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| US20150216869A1 (en) * | 2009-06-16 | 2015-08-06 | Biocopea Limited | Drug Combinations and Uses in Treating a Coughing Condition |
| US9308211B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| US10016437B2 (en) | 2009-06-16 | 2018-07-10 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| GB0921805D0 (en) | 2009-12-14 | 2010-01-27 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| US9314465B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-19 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| AU2015201845B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-11-05 | Infirst Healthcare Limited | Drug combination with theobromine and its use in therapy |
| US8361519B2 (en) | 2010-11-18 | 2013-01-29 | Aadvantics Pharmaceuticals, Inc. | Combination herbal product to benefit respiratory tract in people exposed to smoke |
| NL1040474C2 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-04 | Veramed B V | Nasal compositions stimulating ciliary activity. |
| ES2552706B1 (es) * | 2014-05-29 | 2016-09-13 | Universitat De Les Illes Balears | La teobromina y sus derivados para el tratamiento o prevenciónde la litiasis renal |
| KR20160126217A (ko) | 2015-04-23 | 2016-11-02 | 주식회사 진명 에프 엠 씨 | 용기 투입장치 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1113122B (it) * | 1978-04-06 | 1986-01-20 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' antibrocospastica e antitosse |
| FR2531339A1 (fr) | 1982-08-04 | 1984-02-10 | Dietlin Francois | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation programmee |
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
| GB2201591B (en) | 1987-03-02 | 1990-11-14 | Ricerfarma Srl | Analgesic antipyretic and anti-inflammatory compositions. |
| US5009819A (en) * | 1987-11-12 | 1991-04-23 | The Liposome Company, Inc. | Taste moderating composition |
| DK339289D0 (da) * | 1989-07-07 | 1989-07-07 | Dak Lab As | Farmaceutisk praeparat |
| WO1995007103A1 (en) | 1993-09-07 | 1995-03-16 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing an amino acid salt of propionic acid non-steroidal anti-inflammatory agent and at least one of a decongestant, an expectorant, an antihistamine and an antitussive |
| US5560913A (en) | 1995-01-27 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions |
| US5641512A (en) | 1995-03-29 | 1997-06-24 | The Procter & Gamble Company | Soft gelatin capsule compositions |
| EP0841947A1 (en) | 1995-07-28 | 1998-05-20 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing analgesics and antihistamines and methods for treating respiratory disorders |
-
1997
- 1997-03-26 HU HU9700654A patent/HUP9700654A2/hu unknown
-
1998
- 1998-03-20 BR BR9809057-7A patent/BR9809057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 PL PL335979A patent/PL190899B1/pl unknown
- 1998-03-20 CZ CZ19993391A patent/CZ295801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 EE EEP199900428A patent/EE9900428A/xx unknown
- 1998-03-20 AT AT98912636T patent/ATE218868T1/de active
- 1998-03-20 WO PCT/HU1998/000027 patent/WO1998042322A2/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 US US09/381,841 patent/US6348470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AU AU67414/98A patent/AU6741498A/en not_active Abandoned
- 1998-03-20 EP EP98912636A patent/EP0969843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DE DE69805983T patent/DE69805983T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 SK SK1273-99A patent/SK285023B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 JP JP54531198A patent/JP4450872B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CA CA002284774A patent/CA2284774C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DK DK98912636T patent/DK0969843T3/da active
- 1998-03-20 EA EA199900876A patent/EA001971B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 ES ES98912636T patent/ES2178188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 IL IL13181198A patent/IL131811A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-20 KR KR1019997008709A patent/KR100420370B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 PT PT98912636T patent/PT969843E/pt unknown
- 1998-03-20 CN CN98803693A patent/CN1251039A/zh active Pending
-
1999
- 1999-09-09 IL IL131811A patent/IL131811A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 NO NO994640A patent/NO994640L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-10-04 BG BG103780A patent/BG103780A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001971B1 (ru) | Фармацевтические композиции против кашля | |
| US7115285B2 (en) | Composition and method for appetite and craving suppression and mood enhancement | |
| JPH0432802B2 (ru) | ||
| US9180124B2 (en) | Nicotine containing formulation | |
| US4690927A (en) | Pharmaceutical compositions with analgesic properties and the preparation and use thereof | |
| US20030187055A1 (en) | Synergistic pharmaceutical combinations for treating obesity | |
| US20190350888A1 (en) | Composition for the treatment of veisalgia | |
| Vitiello et al. | Evidence for withdrawal from caffeine by rats | |
| US20030162725A1 (en) | Synergistic pharmaceutical combinations for treating obesity with EGCG | |
| CN107998269B (zh) | 一种具有降血压降血脂防治心脑血管疾病的中药组合物 | |
| EP0215438B1 (en) | Use of 3-isobutyryl-2-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridine for preparing an anti-rheumatic agent | |
| CN105433382A (zh) | 一种玛咖组合物及其制备方法和用途 | |
| JPS5940134B2 (ja) | 抗血栓性医薬組成物 | |
| RU2670612C9 (ru) | Композиция для предупреждения или лечения ожирения, содержащая α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов | |
| HU206829B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing buspirone against smoking and obesity | |
| CZ79593A3 (en) | Antitussive preparation | |
| HRP20040328A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising gamma-butyrobetaine | |
| US4057620A (en) | Therapeutic composition with marked polydetoxifying properties, especially with regard to tobacco | |
| HU226708B1 (en) | Antitussive compositions containing theobromine | |
| US6441039B1 (en) | Gastro-intestinal adverse effect-free composition comprising an L-carnitine replacement | |
| US1166208A (en) | Physiologically-active base. | |
| JP2014131968A (ja) | 放射線障害抑制組成物 | |
| EP1518554A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of hyperhomocysteinemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |