KR20180081595A - 이소성 지방 축적의 치료에 사용하기 위한 a3 아데노신 수용체 리간드 - Google Patents

이소성 지방 축적의 치료에 사용하기 위한 a3 아데노신 수용체 리간드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 지방 간에서 이소성 지방 축적을 감소시키기 위한 A3AR 리간드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 지방 축적 감소용 약학 조성물의 제조를 위한 A3AR 리간드의 용도, 상기 리간드를 이용한 지방 축적과 관련된 질병의 치료 방법, 및 이소성 지방 축적과 관련된 질병을 치료하기 위한 A3AR 리간드를 포함하는 약학 조성물 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시예에서, 본 발명은 지방 간, 특히 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하기 위한, A3AR 작용제, 예를 들어 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA, CF102)의 용도를 제공한다.

Description

이소성 지방 축적의 치료에 사용하기 위한 A3 아데노신 수용체 리간드
본 발명은 A3AR 리간드의 의학적 용도에 관한 것이다.
현재 개시된 주제에 대한 배경 지식으로 간주되는 참고 문헌은 다음과 같다:
- 국제특허출원 공개 번호 WO09/050707
- 국제특허출원 공개 번호 WO2013/111132
본 명세서에서 상기 참고 문헌의 확인은 이들이 현재 개시된 주제의 특허성에 어떤 식으로든 관련되어 있음을 의미하는 것으로서 추론되어서는 안된다.
배경
Gi 단백질 관련 세포 표면 A3 아데노신 수용체 (A3AR)는, 류마티스성 관절염, 건선 및 크론병과 같은 다양한 자가-면역 염증성 질환을 가진 환자에서 유래된 염증 세포 및 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs) 뿐만 아니라 암세포에서 과-발현된다.
A3AR 작용제인 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA)와 같은 고도의 특이적 리간드를 갖는 Gi 단백질 관련 세포 표면 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 활성화는 국제특허출원 공개 번호 WO09/050707에 개시된 바와 같이 간세포 증식을 유도하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 국제특허출원 공개 번호 WO2013/111132는 간세포 암종 (HCC)의 치료 및 만성 간질환을 갖는 피험자에서 간 기능을 유지하기 위한 Cl-IB-MECA의 용도를 개시하고 있다.
제 1 측면에 따르면, 본 발명은 피험자의 조직에서 이소성 지질 축적을 감소시키는데 사용하기 위한 A3 아데노신 수용체 (A3AR) 리간드를 제공한다.
제 2 측면에 따르면, 본 발명은 피험자에게 A3AR 리간드의 양을 투여하는 단계를 포함하는 피험자의 조직에서 이소성 지질 축적을 감소시키는 방법을 제공한다.
제 3 측면에 따르면, 본 발명은 이소성 지질 축적 감소용 약학 조성물의 제조를 위한 A3AR 리간드의 용도를 제공한다.
또한, 제 4 측면에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 피험자의 조직에서 이소성 지질 축적을 감소시키는데 효과적인 양의 A3AR 리간드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
마지막으로, 제 5 측면에 따르면, 본 발명은 A3AR 리간드를 포함하는 약학 조성물 및 피험자의 조직에서 이소성 지질 축적 감소용 약학 조성물의 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시예에서, A3AR 리간드는 간에서 지방 축적을 감소시키는데 사용된다.
일 추가 실시예에서, A3AR 리간드는 간에서의 지방 축적 또는 피험자의 간에서의 지방 축적과 관련된 질병을 치료하는데 사용하기 위한 A3AR 작용제, 바람직하게는 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA, 본 명세서에서 CF102 라고도 함) 이다.
본 발명은 A3AR에 대해 높은 친화도 및 선택도를 갖는 A3 아데노신 수용체 (A3AR) 작용제인 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA, 본 명세서에서 CF102 라고도 함)가, 쥐과 실험 모델에서 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 개선을 유도하였다는 결과에 기초한다. 이러한 예기치 않은 개선은, 특히 비-알콜성 지방간염 (NASH) 간에서의 간 대 체중 비의 감소에 의해, 간에서 트리글리세리드 수준의 감소에 의해, 그리고 가장 중요하게는 종료점으로 간주되는 NAFLD 점수에 의해 (도 4) 및 대조군 비히클에 비해 NAS 염증 점수의 감소에 의해 (도 5) 나타났다.
이러한 결과에 기초하여, 본 발명자들은 A3AR 작용제 또는 A3AR 알로스테릭 인핸서(allosteric enhancer)인 A3AR의 활성제가 이소성 부위, 특히 바람직하게는 간에서 축적되는 지방/지질을 감소시키는 효과적인 도구라는 결론을 내렸다.
따라서, 제 1 측면에 따르면, 본 발명은 이러한 지방 축적과 관련된 질병, 예를 들어 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 또는 특히 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 갖는 피험자의 조직에서 이소성 지방 축적을 감소시키는데 사용하기 위한 A3AR 리간드를 제공한다.
하기의 설명에서 이소성 지질 축적을 감소시키는데 사용하기 위한 A3AR 리간드를 언급할 때, 이것은 A3AR 리간드의 투여에 의해 이소성 지질 축적을 감소시키는 방법; 이소성 지질 축적 감소용 약학 조성물의 제조를 위한 A3AR 리간드의 용도; 약학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 이소성 지질 축적을 감소시키는데 효과적인 양의 A3AR 리간드를 포함하는 약학 조성물; 및 약학 조성물 및 이소성 지질 축적 감소용 조성물의 사용 설명서를 포함하는 키트를 포함하는 것으로도 이해하여야 한다.
본 발명에서 지질 축적을 언급할 때, 지방 축적을 등가적으로 언급하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명에서 이소성 지방 축적은 지질, 특히 지방 조직 이외의 조직 및/또는 기관에서의 트리글리세리드의 침착(deposition) 또는 저장을 나타내는 것으로 사용된다, 즉 정상 (건강한) 상태에서는 지질 세포 (지방세포 (lipocytes)/지방 세포(fat cells))가 부족하다. 이소성 지방 침착은 (피하/말초 지방 침착과는 대조적으로) 복부에서의 지방 축적으로 인식되며, 간, 골격근, 심장 및 췌장에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 이소성 지방 침착은 바람직하지 않으며, 인슐린 저항성과 같은 합병증을 야기할 수 있으므로, 이의 예방 또는 감소가 바람직하다.
바람직한 실시예에서, A3AR 리간드는 간에서 지방 축적을 감소시키는데 사용된다.
일 실시예에서, 지질 축적의 감소는 NAFLD 및/또는 NASH를 앓고 있는 것으로 진단받은 피험자의 집단에 있다.
NAFLD가 반드시 염증과 관련이 있는 것은 아니며 지방간에 염증이 없는 상태일 수도 있다. 지방간에서 간은 정상적으로 작용하며 세포 내에 지방이 축적되는 것을 제외하고는 현미경으로 정상인 것처럼 보인다. 또한, NAFLD 간 혈액 검사에서 일반적으로 정상이거나 또는 간, 혈청 ALT (alanine aminotransferase) 및/또는 혈청 AST (aspartate aminotransferase)에 의해 생성된 효소 중 2개에서 약간의 증가가 있을 수 있다.
일반적으로 이소성 지방 축적의 조건 하에 축적되는 지방은 글리세리드 (모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드) 및 때때로 콜레스테롤과 같은 스테롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 실시예에서, 지질 침착물의 감소는 적어도 조직에서 트리글리세리드 (TG) 수준의 감소에 의해 나타난다. 이와 관련하여, TG 수준의 감소는 의학적 매개변수 하에서 유의한 것으로 결정되어야 한다. 이는 때때로 적어도 하나의 이전 측정 시점 (예를 들어, 1일 또는 수일, 수주 또는 수개월)에서의 TG 수준과 비교하여 TG 수준의 적어도 5% 감소를 포함할 수 있다.
지질 침착된 조직이 간일 때, 지질 침착의 감소는 하기 중 하나에 의해 나타날 수도 있다:
- 간 대 체중 비의 감소;
- ALT (alanine aminotransferase) 수준의 감소;
- 염증의 NAS 점수의 감소.
일 실시예에서, A3AR 리간드는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 치료에 사용된다.
NAFLD는 알콜 남용의 병력이 없는 환자의 간에서 지방이 축적되는 질병이다. NAFLD는 단순 지방증과 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 분류된다. NASH에서는 지방증뿐만 아니라 소엽내 염증(intralobular inflammation) 및 간세포 팽창 (hepatocellular ballooning)이 나타나며, 종종 진행성 섬유증을 동반한다. 본 발명에서, 상기 중 어느 하나는 단순 지방증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 소엽내 염증, 간세포 팽창, 진행성 섬유증을 치료하며, 이들 각각은 본 발명에 따른 독립적인 실시예를 구성한다.
오랫동안 지속되는 NASH는 간경화증으로 진행될 수 있으며, 간세포 암종 (HCC)이 결과일 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, NAFLD, 또는 특히 NASH의 치료에 의해, 본 발명은 간 질환, 예를 들어 간경화증 및 간세포 암종 (HCC)의 예방을 제공한다.
따라서, 일 실시예에서, 본 발명은 상기 간 질환을 발병할 소지가 있는 피험자에서 간 질환을 예방하기 위한 A3AR 리간드의 용도를 제공한다. 피험자의 간 질환 발병의 소인은 간에서 축적된 지방의 존재 또는 NAFLD의 존재에 의해 결정된다.
본 발명에서, "A 3 아데노신 수용체 리간드" 또는 "A 3 AR 리간드"는 A3 아데노신 수용체의 활성을 직접적으로 (예를 들어, 수용체 결합 부위를 통해) 또는 간접적으로 (예를 들어, 알로스테릭 결합 부위를 통해) 향상시킬 수 있는 임의의 화합물을 나타내며, 이는 A3 아데노신 수용체의 완전 또는 부분 활성화를 포함한다. 따라서, A3AR 리간드는 활성화가 결합 부위 또는 알로스테릭 결합 부위를 통한 것인지에 상관없이, A3AR의 활성의 향상을 통해 이의 주된 효과를 발휘하는 분자이다. 이는 이것이 투여되는 용량에서 본질적으로 A3AR에만 영향을 미친다는 것을 의미한다.
일 실시예에서, "A 3 아데노신 수용체 리간드"는 A3AR 작용제이다.
다른 일 실시예에서, "A 3 아데노신 수용체 리간드"는 A3AR 알로스테릭 인핸서이다.
"A 3 아데노신 수용체 작용제" 또는 "A 3 AR 작용제"를 언급할 때, A3 아데노신 수용체에 특이적으로 결합하여 A3 아데노신 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화시킬 수 있는 임의의 리간드를 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, A3AR 작용제는 A3AR의 결합 및 활성화를 통해 이의 주된 효과를 발휘하는 분자이다. 이는 이것이 투여되는 용량에서 본질적으로 A3AR에만 결합하고 활성화한다는 것을 의미한다.
일 실시예에서, A3AR 작용제는 100 nM 미만, 일반적으로 50 nM 미만, 바람직하게는 20 nM 미만, 더 바람직하게는 10 nM 미만 및 이상적으로는 5 nM 미만의 범위의 인간 A3AR에 대한 결합 친화도 (Ki)를 가진다. 2 nM 미만, 바람직하게는 1 nM 미만의 인간 A3AR에 대한 Ki를 가지는 A3AR 작용제가 특히 바람직하다.
그러나, 일부 A3AR 작용제는 더 낮은 친화도 (즉, 더 높은 Ki)를 갖는, 다른 수용체와 상호작용하고 활성화시킬 수도 있다고 이해하여야 한다.
만일 A3AR에 대한 친화도가 다른 아데노신 수용체 (즉, A1, A2a 및 A2b)에 대한 친화도보다 적어도 3배 더 큰 (즉, A3AR에 대한 Ki가 적어도 3배 더 낮은), 바람직하게는 10배 더 큰, 더 바람직하게는 20배 더 큰 및 가장 바람직하게는 50배 더 큰 경우, 분자는 본 발명에서 A3AR 작용제 (즉, A3AR의 결합 및 활성화를 통해 이의 주된 효과를 발휘하는 분자)로 간주될 것이다.
인간 A3AR에 대한 A3AR 작용제의 친화도 및 다른 인간 아데노신 수용체에 대한 이의 상대적 친화도는 수많은 어세이, 예를 들어 결합 어세이에 의해 결정될 수 있다. 결합 어세이의 예로는 수용체를 함유하는 막을 제공하고 결합된 방사성 작용제를 대체하는 A3AR 작용제의 능력을 측정하는 것; 각각의 인간 아데노신 수용체를 나타내는 세포를 이용하고, 기능적 어세이에서, 경우에 따라, cAMP 수준의 증가 또는 감소를 통해 측정된 아데닐레이트 시클라제에 대한 효과와 같은 하류 신호전달 결과를 활성화시키거나 또는 불활성화시키는 A3AR 작용제의 능력을 측정하는 것; 등을 포함한다. 만일 A3AR 작용제의 혈액 수준이 A1, A2a 및 A2b 아데노신 수용체의 Ki의 수준에 근접하는 수준에 도달하도록 A3AR 작용제의 투여 수준이 증가된다면, 이러한 투여 후에 A3AR의 활성화 이외에 이들 수용체의 활성화가 발생할 수 있다. 따라서, A3AR 작용제는 바람직하게는 혈액 수준이 본질적으로 A3AR만이 활성화되도록 하는 용량으로 투여된다.
일 실시예에서, A3AR 작용제는 퓨린 골격을 갖는 분자이다. 일 실시예에서, 퓨린 함유 화합물은 허용가능한 구조-기능 활성 어세이에 기초한 A3AR 작용제로 결정될 수 있다.
일부 A3AR 작용제의 특성 및 이의 제조 방법은 특히 US 5,688,774; US 5,773,423, US 5,573,772, US 5,443,836, US 6,048,865, WO 95/02604, WO 99/20284, WO 99/06053, WO 97/27173 및 WO 01/19360에 상세히 기재되어 있으며, 이들 모두는 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, A3AR 작용제는 화학식 (I)의 범위 내에 속하는 퓨린 유도체이다:
Figure pct00001
여기서,
- R 11 은 알킬, 히드록시알킬, 카복시알킬 또는 시아노알킬, 또는 하기 화학식 (II)의 기를 나타내며:
Figure pct00002
여기서,
- Y는 산소, 황 또는 CH2를 나타내고;
- X 11 은 H, 알킬, ReRfNC(=O)- 또는 HORg- 를 나타내며, 여기서
- R e 및 R f 는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 결합하여 2 내지 5의 탄소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
- R g 는 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- X 12 는 H, 히드록실, 알킬아미노, 알킬아미도 또는 히드록시알킬이며;
- X 13 및 X 14 는 독립적으로 수소, 히드록실, 아미노, 아미도, 아지도, 할로, 알킬, 알콕시, 카복시, 니트릴로, 니트로, 트리플루오로, 아릴, 알크아릴, 티오, 티오에스터, 티오에테르, -OCOPh, -OC(=S)OPh를 나타내거나, 또는 X 13 및 X 14 는 모두 >C=S에 연결되어 5-원 고리를 형성하는 산소이거나, 또는 X 12 및 X 13 은 화학식 (III)의 고리를 형성하고:
Figure pct00003
여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬기를 나타내며;
- R 12 는 수소, 할로, 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, 알킬아미노, 알콕시, 티오알콕시, 피리딜티오, 알케닐, 알키닐, 티오 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- R 13 은 화학식 -NR15R16의 기이고, 여기서
- R 15 는 수소 원자, 또는 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-로부터 선택되는 기이며, Z는 O, S 또는 NRa이고, R e 는 상기의 의미를 가지며; R 15 가 수소인 경우,
- R 16 은 하나 이상의 위치에서 알킬, 아미노, 할로, 할로알킬, 니트로, 히드록실, 아세토아미도, 알콕시, 및 술폰산 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 R- 및 S-1-페닐에틸, 벤질, 페닐에틸 또는 아닐리드 기; 벤조디옥산메틸, 푸루릴(fururyl), L-프로필알라닐-, 아미노벤질, β-알라닐아미노-벤질, T-BOC-β-알라닐아미노벤질, 페닐아미노, 카바모일, 페녹시 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 16 은 하기 화학식 (IV)의 기이거나:
Figure pct00004
또는 R 15 가 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-인 경우, R 16 은 헤테로아릴-NRa-C(Z)-, 헤테로아릴-C(Z)-, 알크아릴-NRa-C(Z)-, 알크아릴-C(Z)-, 아릴-NR-C(Z)- 및 아릴-C(Z)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 산소, 황 또는 아민을 나타낸다.
예시적인 A3AR 작용제 (US 5,688,774, 4열, 67줄 - 6열 16줄; 5열 40-45줄; 6열 21-42줄; 7열 1-11줄; 7열 34-36줄; 및 7열 60-61줄에 개시됨):
N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-9-히드록시에틸아데닌;
R―N6-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디히드록시프로필)아데닌;
S―N6-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디히드록시프로필)아데닌;
N6-(3-아이오도벤질아데닌-9-일)아세트산;
N6-(3-아이오도벤질)-9-(3-시아노프로필)아데닌;
2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
2-아미노-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
2-히드라지도-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-메틸아데닌;
2-디메틸아미노-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-프로필아미노아데닌;
2-헥실아미노-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-2-메톡시-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-메틸티오아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-(4-피리딜티오)아데닌;
(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-페닐에틸아미노-9H-퓨린-9-일)시클로펜탄-1,2,3-트리올;
(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)시클로펜탄-1,2,3-트리올;
(±)-9-[2α,3α-디히드록시-4β-(N-메틸카바모일)시클로펜트-1β-일)]-N6-(3-아이오도벤질)-아데닌;
2-클로로-9-(2'-아미노-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도(furonamido))-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(2',3'-디데옥시-2'-플루오-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
9-(2-아세틸-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-2-클로로-N6(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(3-데옥시-2-메탄술포닐-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(3,5-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록실-β-D-5-리보푸라노실)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(2',3'-O-티오카보닐-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
9-(2-페녹시티오카보닐-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
1-(6-벤질아미노-9H-퓨린-9-일)-1-데옥시-N,4-디메틸-β-D-리보푸라노시드우론아미드;
2-클로로-9-(2,3-디데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N6 벤질아데닌;
2-클로로-9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도)-N6-벤질아데닌;
2-클로로-9-(β-D-에리트로푸라노시드)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
N6-(벤조디옥산메틸)아데노신;
1-(6-푸르푸릴아미노-9H-퓨린-9-일)-1-데옥시-N-메틸-β-D-리보푸라노시드우론아미드;
N6-[3-(L-프롤릴아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;
N6-[3-(β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;
N6-[3-(N-T-Boc-β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;
6-(N'-페닐히드라지닐)퓨린-9-β-리보푸라노시드-5'-N-메틸우론아미드;
6-(O-페닐히드록실아미노)퓨린-9-β-리보푸라노시드-5'-N-메틸우론아미드;
9-(β-D-2',3'-디데옥시에리트로푸라노실)-N6-[(3-β-알라닐아미노)벤질]아데노신;
9-(β-D-에리트로푸라노시드)-2-메틸아미노-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-N-(3-아이오도벤질)-9-(2-테트라히드로푸릴)-9H-퓨린-6-아민;
2-클로로-(2'-데옥시-6'-티오-L-아라비노실)아데닌; 및
2-클로로-(6'-티오-L-아라비노실)아데닌.
US　5,773,423에 개시된 다른 예시적인 A3AR 작용제는 화학식 (V)의 화합물이다:
Figure pct00005
여기서,
X1은 RaRbNC(=O)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C10 알킬, 아미노, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, C1-C10 알콕시, 아미노, C2-C10 알케닐, 및 C2-C10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 R- 및 S-1-페닐에틸, 비치환된 벤질기, 및 하나 이상의 위치에서 C1-C10 알킬, 아미노, 할로, C1-C10 할로알킬, 니트로, 히드록시, 아세트아미도, C1-C10 알콕시, 및 술포로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 구체적인 화합물은 Ra 및 Rb가 동일하거나 상이할 수 있으며, 특히 R2가 수소 또는 할로, 특히 수소인 경우, 수소 및 C1-C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식의 화합물을 포함한다.
추가의 구체적인 화합물은 특히 R5가 비치환된 벤질인 경우, Ra가 수소이고 R2가 수소인 화합물이다.
더 구체적인 화합물은 Rb가 C1-C10 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬, 특히 C1-C10 알킬, 더 특히 메틸인 화합물이다.
특히 구체적인 화합물은 Ra가 수소이고, Rb가 C1-C10 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이며, R5가 R- 및 S-1-페닐에틸 또는 하나 이상의 위치에서 할로, 아미노, 아세트아미도, C1-C10 할로알킬, 및 술포로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질이며, 술포 유도체가 트리에틸암모늄 염과 같은 염인 화합물이다.
US　5,773,423에 개시된 특히 바람직한 화합물의 예는 N6-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌이며, 이는 N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드로도 알려져 있거나, 또는 1-데옥시-1-[6-[[(3-아이오도페닐)메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-N-메틸-D-리보푸란우론아미드로 알려져 있으며, 또는 약어 IB-MECA로 알려져 있다.
또한, US　5,773,423에는 특히 R2가 화학식 Rd-C=C-의 C2-C10 알케닐렌이며, 여기서 Rd가 C1-C8 알킬인 화합물이 기재되어 있다.
또한, 구체적인 화합물은 R2가 수소 이외의 것인 화합물, 특히 R2가 할로, C1-C10 알킬아미노 또는 C1-C10 알킬티오이며, 더 바람직하게는, 추가적으로 Ra가 수소인 경우, Rb가 C1-C10 알킬, 및/또는 R5가 치환된 벤질인 화합물이다.
US　5,773,423에 개시된 추가의 예시적인 A3AR 작용제는 화학식 (VI)를 갖는 변형된 잔틴-7-리보시드이다:
Figure pct00006
여기서,
X는 O이고;
R6는 RaRbNC(=O)이며, 여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C10 알킬, 아미노, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, C1-C10 알킬, R- 및 S-1-페닐에틸, 비치환된 벤질기, 및 하나 이상의 위치에서 C1-C10 알킬, 아미노, 할로, C1-C10 할로알킬, 니트로, 히드록시, 아세트아미도, C1-C10 알콕시, 및 술포로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 할로, 벤질, 페닐 및 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
WO 99/06053은 실시예 19-33에 하기로부터 선택되는 화합물을 개시하고 있다:
N6-(4-비페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(2,4-디클로로벤질-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-메톡시페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-클로로페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(벤질카바모일아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-술폰아미도-페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-아세틸-페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-((R)-α-페닐에틸카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-((S)-α-페닐에틸카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(5-메틸-이속사졸-3-일-카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(l,3,4-티아디아졸-2-일-카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-n-프로폭시-페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-비스-(4-니트로페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드; 및
N6-비스-(5-클로로-피리딘-2-일-카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드.
더 구체적으로 개시된 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌 (2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드로도 알려져 있거나 또는 약어 Cl-IB-MECA로 알려져 있음);
N6-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌 (N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드로도 알려져 있거나 또는 1-데옥시-1-[6-[[(3-아이오도페닐)메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-N-메틸-D-리보푸란우론아미드로 알려져 있거나, 또는 약어 IB-MECA로 알려져 있음);
N6-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA);
N6-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드)(AB-MECA).
일 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 Cl-IB-MECA는 이소성 지질 축적을 감소시키는데 사용된다.
"A 3 AR 알로스테릭 향상(A 3 AR allosteric enhancement)"을 언급할 때, 내인성 리간드 또는 이의 작용제의 결합 부위와 상이할 수 있는 수용체의 알로스테릭 부위에서 알로스테릭 작동체 분자(effector molecule)의 결합에 의한 수용체 활성의 양성 조절, 활성화 또는 향(incense)을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
일 실시예에서, "향상(enhancement)"은 수용체의 알로스테릭 부위에 작동체 화합물을 결합시킴으로써 A3 아데노신 수용체의 효능의 적어도 15% 증가에 의해 및/또는 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위에 대한 아데노신 또는 A3AR 작용제의 해리 속도의 감소에 의해 나타나는 수용체에 대한 작동체 화합물의 효과를 나타낸다.
일 실시예에서, 향상은 "A 3 AR 알로스테릭 인핸서" 또는 이미다조퀴놀린 유도체인 "A 3 ARAE"에 의한 것이다.
일 실시예에서, A3AR 인핸서 또는 이미다조퀴놀린 유도체는 하기 화학식 (VII) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가진다:
Figure pct00007
여기서,
- R1은 방향족 고리에서, C1-C10 알킬, 할로, C1-C10 알칸올, 히드록실, C1-C10 아실, C1-C10 알콕실, C1-C10-알콕시카보닐, C1-C10 알콕실알킬, C1-C10 티오알콕시, C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, 피리딜티오, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 티오, C1-C10 알킬티오, 아세토아미도, 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 또는 알크아릴을 나타내거나; 또는 상기 치환기는 함께 상기 아릴에 융합된 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 형성할 수 있으며, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 단 상기 아릴은 비치환된 페닐기가 아니며;
- R2는 수소 또는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C4-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 5 내지 7-원 헤테로시클릭 방향족 고리; C5-C15 융합된 시클로알킬, 비시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리; C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C1-C10-알콕시카보닐, C1-C10 알칸올, C1-C10 아실, C1-C10 티오알콕시, 피리딜티오, 티오, C1-C10 알킬티오, 아세토아미도, 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다.
일 실시예 따르면, A3ARAE에서 R1 치환기는 하기 화학식 (VIII)을 가진다:
Figure pct00008
여기서, n은 0 또는 1-5에서 선택된 정수이고; 바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이며;
- X1 및 X2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로겐, 알킬, 알칸올, 알콕시, 인다닐, 또는 피롤린으로부터 선택되며; 단 상기 n이 0인 경우, X1 및 X2는 수소가 아니다.
또 다른 일 실시예에서, A3ARAE에서 R1은 상기 화학식 (VIII)을 갖는 치환기이며, 여기서 X1 및 X2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 클로로, 메톡시, 메탄올 또는 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)를 갖는 치환기로부터 선택된다:
Figure pct00009
여기서, Y는 N 또는 CH로부터 선택된다.
또 다른 일 실시예에서, A3ARAE에서 R2는 H, C1-C10 알킬, C4-C10 시클로알킬로부터 선택되며, 알킬 사슬은 선형 또는 분지형이거나, 또는 4 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
일 실시예에서, A3ARAE에서 R2는 5 내지 7-원 헤테로시클릭 방향족 고리로부터 선택된다.
일 실시예에서, A3ARAE에서 R2는 H, n-펜틸, 또는 하기 화학식 (IX)를 갖는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리로부터 선택된다:
Figure pct00010
여기서, Z는 O, S 또는 NH로부터 선택되며, 바람직하게는 O이다.
일 실시예에 따르면, A3ARAE에서 R2는 특히 비시클릭 치환기를 형성하기 위하여, 하나 이상의 융합된 고리를 포함한다.
본 발명에서 치환기를 형성하기 위해 사용될 수 있는 비시클릭 화합물의 비-제한적인 예로는, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[4.1.0]헵탄, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-카복실산, 비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산, 비시클로[4.1.0]헵탄-2-카복실산, 비시클로[3.1.0]헥산-2-카복실산, 및 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 포함한다.
또 다른 일 실시예에 따르면, A3ARAE에서 R2는 2-시클로헥센 및 3-시클로헥센으로부터 선택될 수 있다.
A3AR의 알로스테릭 작동체로서 사용될 수 있는 특정 이미다조퀴놀린 유도체는 하기에 열거되어 있다:
N-(4-메틸-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(4-메톡시-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(4-클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(3-메탄올-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-([3,4-c]인단)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(1H-인다졸-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(4-메톡시-벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(1H-인돌-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(페닐에틸)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(3,4-디클로로-페닐)-2--1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민.
상기 이미다조퀴놀린 유도체는, 이들이 존재한다면, 한편으로는, A1 및 A2A, A2B 아데노신 수용체의 오르토스테릭 결합 부위에 대하여 감소된 친화도를 가지며 A3 아데노신 수용체의 오르토스테릭 결합 부위에 대하여 감소된 친화도를 갖고, 다른 한편으로는, A3 아데노신 수용체의 알로스테릭 부위에 대하여 높은 친화도를 갖는 것으로 나타났기 때문에, 알로스테릭 작동체 (활성을 조절함)로 간주된다 [국제 특허 출원 번호 WO07/089507, 참조로 본 명세서에 포함됨].
본 발명에 따른 특히 바람직한 이미다조퀴놀린 유도체는 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (때때로 약어 LUF6000 또는 CF602 라고도 함)이며, 이는 알로스테릭 인핸서이다.
본 명세서에 개시된 화학식에서, 다양한 용어에 대한 하기의 의미가 고려되어야 한다:
용어 "알킬"은 1 내지 10의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타내는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
유사하게, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 2 내지 10 또는 3 내지 10의 탄소 원자, 및 더 바람직하게는, 2 내지 6 또는 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타내며, 알케닐 또는 알키닐은 적어도 하나의 불포화 결합을 가진다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기는 헤테로원자 함유 기로 치환될 수 있다. 따라서, 명시적으로 언급되지는 않았지만, 상기 및 하기에 정의되는 알킬 변형 중 임의의 것, 예를 들어, 알킬티오, 알콕시, 알칸올, 알킬아민 등은 상응하는 알케닐 또는 알키닐 변형, 예를 들어, 알케닐티오, 알케닐옥시, 알켄올, 알케닐아민, 또는 각각 알키닐티오, 알키닐옥시, 알킨올, 알키닐아민도 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 5 내지 14의 탄소 원자의 불포화 방향족 카보시클릭 기를 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐, 인다닐, 벤즈이미다졸을 포함한다.
용어 "알크아릴"은 바람직하게는 알킬렌 부분에 1 내지 10의 탄소 원자 및 아릴 부분에 6 내지 14의 탄소 원자를 갖는 -알킬렌-아릴 기를 나타낸다. 이러한 알크아릴 기는 벤질, 페네틸 등을 예로 들 수 있다.
용어 "치환된 아릴"은 상기 정의된 바와 같이, 1 내지 3의 치환기로 치환된 방향족 부분을 나타낸다. 당해 기술분야의 숙련된 자에 의해 인식되는 바와 같이, 다양한 치환기가 가능하다. 그럼에도 불구하고, 일부 바람직한 치환기는 할로겐, (치환된) 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 아실옥시 또는 알칸올, 술포닐, 술피닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 나타내고, 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
용어 "아실"은 H-C(O)- 및 알킬-C(0)- 기를 나타낸다.
용어 "알칸올"은 -COH 및 알크-OH 기를 나타내며, "알크"는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사슬을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "알킬티오"는 -S-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시알킬"은 -알킬-O-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, t-부톡시메틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 고리형 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시카보닐"은 -C(0)0-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "융합된 시클로알킬"은 (스피로시클릭 부분을 형성하기 위해) 단일 원자에서, 상호 결합된 2개의 원자에서 또는 일련의 원자 (브릿지헤드(bridgehead))에 걸쳐 연결되는 적어도 2개의 지방족 고리를 포함하는 임의의 화합물 또는 치환기를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 융합된 고리는 임의의 비시클릭, 트리시클릭 및 폴리시클릭 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 비시클릭 치환기가 바람직하다.
또한, 본 발명은 A3AR 리간드, 예를 들어, 상기 개시된 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염을 이용한다. "생리학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 알려진 방법으로 제조되는, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 암모늄 및 프로타민 아연 염을 포함하여, 제약 산업에 상용되는 임의의 비-독성 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 암모늄 염을 나타낸다. 상기 용어는 일반적으로 리간드를 적당한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제조되는 비-독성 산부가염도 포함한다. 산부가염은 유리 염기의 생물학적 효과 및 질적 특성을 보유하고 독성이 없는 것이며, 그렇지 않으면 바람직하지 않다. 예로는, 무기산으로부터 유래된 산, 특히, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등을 포함한다. 유기산은, 특히 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 말산, 말론산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 글리콜산, 글루콘산, 피루브산, 숙신산, 살리실산 및 아릴술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산을 포함한다.
A3AR 리간드는 수일, 수주 또는 수개월 동안, 단일 용량 (1회 투약) 또는 연속 치료로 투여될 수 있다.
일 실시예에서, A3AR 리간드는 장기간 치료에 사용된다. 본 발명에서, 장기간 치료는, 예를 들어 치료가 시작되기 전에 지질 축적이 감지되는 부위에서 의학적으로 유의한 수준의 지질이 검출되지 않을 때까지, 적어도 수일, 수주 또는 수개월 동안 지속되는 치료 기간을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명에서, 장기간 치료는 만성 치료, 예를 들어 예상되는 치료 종료 시점없이 장기간 투여를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 장기간 치료는 적어도 일주일의 리간드의 1일 1회 투여, 때때로, 한달 치료, 때때로 적어도 2, 3, 4, 5, 6 또는 12개월의 리간드의 1일 1회 투여를 포함한다.
A3AR 리간드에 의한 "치료"를 언급하는 경우, 이것은 당해 기술분야의 숙련된 자에게 알려진 매개변수에 의해 결정된 바와 같이 피험자의 상태에서 의학적으로 유의한 개선을 야기하는 임의의 바람직한 약리학적 및 생리학적 효과를 나타내는 것으로 이해된다. 예를 들어, 개선은 표적 부위 (침착된 지방의 위치)에서 트리글리세리드 수준의 적어도 5% 감소에 의해 결정될 수 있다.
하나의 추가의 또는 대안적인 실시예에서, 개선은 표적 부위 대 체중 비의 감소 (예를 들어, 간 대 체중 비)에 의해 결정될 수 있다.
또 다른 또는 추가의 실시예에서, 개선은 표적 기관의 기능성을 나타내는 하나 이상의 매개변수의 변화에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 표적 부위가 간인 경우, 개선은 ALT 수준의 감소에 의해 결정될 수 있다.
또한, 다른 일 실시예에서, 개선은 염증의 NAS 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. NAS 점수는 NAFLD 활성 점수 (NAS) 및 섬유증 병기(Fibrosis Staging)라고 일컫는 다양한 구성 요소에 의해 결정된다. 이들은, 특히 지방증 점수, 소엽 염증 점수, 간세포 팽창 및 섬유증을 포함한다. 총 NAS 점수는 지방증, 소엽 염증 및 팽창에 대한 점수의 합계를 나타내며, 0-8의 범위이다. 0-2의 NAS 점수는 NASH의 진단으로 간주되지 않으며, 5-8의 점수는 NASH의 진단으로 간주된다.
일 실시예에서, 치료는 지방 축적과 관련된 질병을 앓고 있는 것으로 정의되는 피험자의 치료이다.
A3AR 리간드는 매일 또는 투여 사이에 하루 또는 그 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, A3AR 리간드는 만성 치료를 위해 매일 사용된다.
A3AR 리간드는 전신 또는 국소 투여될 수 있다. 이를 위해, A3AR 리간드는 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 특정 투여 방식에 적합한 유효량의 A3AR 리간드를 포함하는 약학 조성물을 형성한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 A3AR 리간드와 반응하지 않고 피험자에게 이의 전달을 용이하게 하기 위해 리간드에 첨가될 수 있는 불활성, 비-독성 물질 중 어느 하나를 의미한다.
일 실시예에서, 담체는 경구 투여용 단위 제형의 제조에 허용가능한 것이다.
경구 제형은 알약, 캡슐, 시럽, 에멀젼, 방향산(aromatic powder)의 형태 및 기타 다양한 형태일 수 있다. 담체는 때때로 제형의 바람직한 형태에 기초하여 선택된다. 또한, 담체는 때때로, 약물의 안정성을 개선하고, 청소율(clearance rates)을 늦추고, 느린 방출 특성을 부여하고, 바람직하지 않은 부작용을 감소시키기 위해, 표적 조직으로의 활성 성분의 전달 또는 침투를 개선시키는 효과를 가질 수 있다. 또한, 담체는 제형에 식용 향미 등을 제공하기 위해, 제형을 안정화시키는 물질 (예를 들어, 보존제)일 수 있다. 담체는 통상적으로 사용되는 임의의 것일 수 있으며, 용해도 및 A3AR 리간드에 대한 반응성 결여와 같은 화학적-물리적 고려사항과 투여 경로에 의해서만 제한된다. 담체는 첨가제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 습윤제, 보존제, 향료, 및 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 또한, 담체는 예측가능한 방식으로 활성 성분의 작용에 영향을 주는 물질로 정의되는 보조제일 수 있다.
경구 투여에 적합한 담체의 일반적인 예는, (a) Cremphor RH40 또는 메틸셀룰로오스 (예를 들어, Methocel A4M Premium)와 같은 적당한 액체 내 현탁액 또는 에멀젼; (b) 캡슐 (예를 들어, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제를 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-피막 젤라틴 유형), 정제, 로젠지 (여기서, 활성 물질은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향료 중에 존재하거나, 또는 활성 물질은 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 염기 중에 존재함), 및 소정량의 트래거캔스를 고체 또는 과립으로 각각 함유하는 트로키제; (c) 분말; (d) 일반적으로 가용화 촉진제와 혼합되는 경우, 용액; (e) 리포좀 제형; 등을 포함한다.
A3AR 리간드는 지방 축적을 치료하는데 효과적인 양, 즉 (건강한 상태 하에서) 정상적으로 이러한 지방 세포를 보유하지 않는 조직에서 지질 침착을 감소시키는 효과를 나타내는 양으로 사용되며, 감소는 리간드 소비 후 적어도 하나의 두 시점 사이에서 비교된다. 본 발명에 따른 "유효량"은 다수의 시험 대상 피험자에게 다양한 양의 A3AR 리간드를 투여한 다음, 양의 함수로서 반응을 플로팅하여 (예를 들어, 몇 가지 유익한 효과를 조합하여) 용이하게 결정될 수 있다. 때때로, 사용된 양은 투여 방식, 연령, 체중, 신체 표면적, 성별, 건강 상태 및 피험자의 유전적 요인; 기타 투여 약물; 등과 같은 다양한 요인에 의존할 수 있다.
A3AR 리간드의 유효량은 단위 제형에 의해 정의될 수 있다. 용어 "단위 제형"은 인간 피험자 및 기타 포유류에 대해 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내며, 각 단위는 적당한 약학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 야기하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
A3AR 리간드가 A3AR 작용제일 때, 유효량은 예를 들어 적어도 약 10 mg/day의 양일 수 있다. (예를 들어, 1일 1회 치료의 치료 요법에서 적어도 약 10 mg, 적어도 약 5 mg 1일 2회, 적어도 약 3.3 mg 1일 3회 등).
적어도 약 10 mg/day의 용량은 적어도 약 15 mg/day, 적어도 약 20　g/day, 적어도 약 25 mg/day의 용량일 수 있다. 일 실시예에서, 용량은 25±5mg/day 이다.
투여 횟수와 상관없이, 하루에 환자에게 제공되는 A3AR 리간드의 총량은 본 명세서에서 "1일 치료 용량"으로 언급된다.
따라서, 일 실시예에서, A3AR 리간드는 적어도 10mg/day의 1일 치료 용량의 투여를 위해 단위 제형으로 제형화된다. 제형이 하루에 n 용량을 포함하는 치료 요법으로 환자에게 투여하기 위한 경우, 단위 제형은 1일 치료 용량의 1/n 부분을 포함할 수 있다 (예를 들어, 계획된 1일 치료 용량이 20 mg이고 치료 요법이 1일 2회이면, 각 단위 제형은 10 mg의 용량을 가질 것이다; 또는 계획된 1일 치료 용량이 25 mg이고 치료 요법이 1일 2회인 경우, 각 단위 제형은 12.5 mg의 용량을 가질 것이다).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "a", "an" 및 "the"의 형태는 문맥에서 명확하게 달리 지시하지 않은 한, 단수형 및 복수형을 포함한다. 예를 들어, 용어 "A 3 AR 리간드"는 A3AR의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로, 완전하게 또는 부분적으로, 특이적으로 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함한다.
또한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 조성물이 열거된 활성제, 즉, A3AR 리간드를 포함하나, 다른 요소, 예를 들어 생리학적으로 허용가능한 담체 및 부형제 뿐만 아니라 다른 활성 작용제를 배제하지 않음을 의미하는 것이다. 용어 "본질적으로 이루어지는"은 열거된 요소를 포함하나, 지방 축적의 치료에 본질적인 중요성을 가질 수 있는 다른 요소를 배제한 조성물을 정의하는데 사용된다. 따라서, "이루어지는"은 미량 요소보다 많은 다른 요소들을 배제하는 것을 의미한다. 이러한 전이 용어들 각각에 의해 정의되는 실시예는 본 발명의 범위 내에 있다.
또한, 모든 수치는, 예를 들어, 활성 성분으로 A3AR 리간드를 포함하는 조성물을 구성하는 요소의 양 또는 범위를 언급할 때, 언급된 값의 +20% 또는 -20%까지, 때때로 +10% 또는 -10%까지 달라지는 근사치이다. 비록 모든 수명칭 (numerical designations)에 용어 "약"이 선행한다고 항상 명확하게 명시하지 않더라도 이해하여야 한다.
본 명세서에 개시된 주제를 더 잘 이해하고 그것이 실제로 수행될 수 있는 방법을 예시하기 위하여, 이제 첨부된 도면을 참조하여 비-제한적인 예로서만 실시예를 설명할 것이다.
도 1은 비-처리 마우스 (비히클)와 비교하여 3주 동안 CF102를 매일 투여한 후 마우스의 NASH 간에서의 간 대 체중 비의 감소를 나타내는 막대 그래프이다.
도 2A-2B는 비-처리 마우스 (비히클)와 비교하여 3주 동안 CF102를 매일 투여한 후 NASH 마우스에서 혈장 ALT 수준 (도 2A) 및 트리글리세리드 수준 (도 2B)의 감소를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3A-3D는 2개의 상이한 배율, X50 및 X200에서의 CF102 처리군 (각각 도 3A 및 3B) 및 비히클 (DMSO) 처리군 (각각 도 3C 및 3D)의 조직학적 간 절편이다.
도 4는 200㎍/㎏의 농도의 CF102로 처리한 후 NAFLD 활성 점수의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 5는 비히클에 비해 염증 NAS 점수를 감소시키는데 있어서, 200㎍/㎏의 농도의 CF102의 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 이제 본 발명에 따라 수행된 하기 실험의 설명에서 예시될 것이다. 이들 실시예는 제한이 아닌 예시의 성질을 갖는 것으로 이해되어야 한다. 명백하게, 상기 교시에 비추어 이들 실시예의 많은 변형 및 변화가 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 범위 내에서, 본 발명은 하기에 구체적으로 기술된 것 이외에 가능한 많은 방법으로 달리 실시될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
비-제한적인 실시예
실시예 1 - CF102가 ALT 및 TF 수준에 미치는 영향
수컷 C57BL/6 마우스를 쥣과 실험 모델로 사용하였다.
A3AR 작용제인, 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA, 본 명세서에서 약칭 CF102 라고 함)는, 캔-파이트 바이오파마 (Albany Molecular Research Inc, Albany, NY, USA.)에서 합성하였다. CF102는 비히클로서 사용된 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해된 액체 형태로 사용되었다. 용해된 CF102 및 DMSO 비히클을 동일한 부피로 투여하였다.
수컷 C57BL/6 마우스에게 출생 후 이틀 동안 스트렙토조토신 (streptozotocin, STZ) 200㎍을 1회 피하 주사하고, 4주령 후에 고지방식이를 급여하였다. 6주령에, 마우스를 비히클 및 CF102 200㎍/kg 처리군으로 무작위 배정하고, 1일 3회 경구 투여하였다. 치료는 6주령에서 9주령까지 수행하였다.
연구 종료 후, 간 중량을 측정하고 간 대 체중 비를 계산하였다.
혈장 ALT 및 간 트리글리세리드를 측정하고, 간 절편에 대한 조직학적 분석을 하기와 같이 수행하였다: NAFLD 활성 점수의 평가를 위해 헤마톡실린 & 에오신 염색, 및 섬유증 영역의 평가를 위해 시리우스 레드 염색.
결과:
CF102 200㎍/kg은 NASH 간에서 간 대 체중 비를 감소시켰다 (p=0.05) (도 1). 또한, CF102는 간에서 ALT 수준 (도 2A) 및 트리글리세리드 수준 (도 2B)을 감소시켰다.
비히클 군의 간 절편은 중증의 미세 수포성(microvesicular) 및 거대 수포성 (macrovesicular) 지방 침착, 간세포 팽창 및 염증성 세포 침윤을 나타내었다. CF102 처리군은 비히클에 비해 지방증, 팽창 및 소엽 염증의 유의한 감소를 나타내었다 (각각 도 3C 및 3D, 도 4).
실시예 2 - CF102가 NAS 점수에 미치는 영향
수컷 마우스에게 출생 후 이틀 동안 200㎍/동물 STZ를 주사하였다. 4주령부터, 마우스에게 고지방식이를 급여하였다. 6주령에, 마우스를 비히클 및 CF102 200㎍/kg 처리군으로 무작위 배정하였다. 치료는 1일 3회 경구 투여되었다. 종료는 9주 후에 수행되었다.
NAFLD 활성의 평가를 위해 헤마톡실린 & 에오신 염색을 사용하였다.
결과:
CF102 (200㎍/kg)는 비히클에 비해 염증 NAS 점수 (NAFLD 활성 점수)를 감소시켰다 (도 5).

Claims (46)

  1. 피험자의 조직에서 이소성 지질 축적을 감소시키는데 사용하기 위한 A3 아데노신 수용체 (A3AR) 리간드.
  2. 제 1항에 있어서, 간 조직에서 지질 축적을 감소시키기 위한, A3AR 리간드.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 양은 상기 조직에서 적어도 트리글리세리드의 수준을 감소시키는데 효과적인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하기 위한, A3AR 리간드.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 피험자에게 상기 A3AR 리간드의 매일 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 A3AR 리간드의 만성 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 경구 투여인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 1일 1회 또는 2회인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드는 A3AR 작용제인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 A3AR 작용제는 N6-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA), N6-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA), N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (IB-MECA) 및 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 A3AR 작용제는 Cl-IB-MECA인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  12. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드는 A3AR 알로스테릭 인핸서인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 A3AR 알로스테릭 인핸서는
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 및
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 A3AR 알로스테릭 인핸서는 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드.
  15. 피험자에서 이소성 지질 축적 감소용 약학 조성물의 제조를 위한 A3AR 리간드의 용도.
  16. 제 15항에 있어서, 간 조직에서 지질 축적을 감소시키기 위한, A3AR 리간드의 용도.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 조직에서 적어도 트리글리세리드의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  18. 제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하기 위한, A3AR 리간드의 용도.
  19. 제 15항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드를 피험자에게 매일 투여하는데 적합한 제형으로 사용하는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  20. 제 15항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자의 만성 치료를 위한, A3AR 리간드의 용도.
  21. 제 15항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 제형으로 사용하는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  22. 제 15항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회 또는 2회 투여에 적합한 투여량으로 사용하는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  23. 제 15항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드는 A3AR 작용제인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 A3AR 작용제는 N6-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA), N6-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA), N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (IB-MECA) 및 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 A3AR 작용제는 Cl-IB-MECA인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  26. 제 15항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드는 A3AR 알로스테릭 인핸서인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 A3AR 알로스테릭 인핸서는
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 및
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 A3AR 알로스테릭 인핸서는 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 것을 특징으로 하는, A3AR 리간드의 용도.
  29. 약학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 피험자의 조직에서 이소성 지질 축적을 감소시키는데 효과적인 양의 A3AR 리간드를 포함하는 약학 조성물.
  30. 제 29항에 있어서, 간 조직에서 지질 축적을 감소시키기 위한, 약학 조성물.
  31. 제 29항 또는 제 30항에 있어서, 상기 양은 상기 조직에서 적어도 트리글리세리드의 수준을 감소시키는데 효과적인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  32. 제 29항 내지 제 31항에 있어서, A3AR 리간드의 양은 상기 조직에서 적어도 트리글리세리드의 수준을 감소시키는데 효과적인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  33. 제 29항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하기 위한, 약학 조성물.
  34. 제 29항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드를 상기 피험자에게 매일 투여하는데 적합한 제형으로 사용하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  35. 제 29항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드의 만성 투여를 위한, 약학 조성물.
  36. 제 29항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 제형으로 사용하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  37. 제 29항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회 또는 2회 투여에 적합한 투여량으로 사용하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  38. 제 29항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드는 A3AR 작용제인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 A3AR 작용제는 N6-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA), N6-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA), N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (IB-MECA) 및 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 A3AR 작용제는 Cl-IB-MECA인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  41. 제 29항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드는 A3AR 알로스테릭 인핸서인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 A3AR 알로스테릭 인핸서는
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 및
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 A3AR 알로스테릭 인핸서는 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  44. 피험자에게 A3AR 리간드의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 피험자의 조직에서 이소성 지질 축적을 감소시키는 방법으로서,
    상기 양은 상기 조직에서 이소성 지질 축적을 감소시키는데 효과적인 것을 특징으로 하는, 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 간에서 지방 축적을 감소시키기 위한, 방법.
  46. (a) 제 29항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 A3AR 리간드를 포함하는 약학 조성물; 및
    (b) 피험자의 조직에서 지질 축적 감소용 약학 조성물의 사용 설명서를 포함하는, 키트.
KR1020187016840A 2015-11-23 2016-11-22 이소성 지방 축적의 치료에 사용하기 위한 a3 아데노신 수용체 리간드 KR102103657B1 (ko)

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