CZ288071B6

CZ288071B6 - Léčivo proti Alzheimerově chorobě

Info

Publication number: CZ288071B6
Application number: CZ19971773A
Authority: CZ
Inventors: Rainer Dr. Etzel
Original assignee: Ayurmedica Arzneimittelforschung Und -Grosshandel Gmbh & Co. Betriebs Kg
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-11-21
Publication date: 2001-04-11
Also published as: RU2184562C2; EP0796103A1; JPH10510276A; CN1092973C; GR3035402T3; DE4444288A1; WO1996018407A1; ES2153906T3; ATE198550T1; EP0796103B1; CZ177397A3; US5720975A; DK0796103T3; PT796103E; PL320687A1; CN1173134A; CA2207437A1; DE59508961D1

Abstract

Řešení se týká použití kadidla (olibanum), extraktů kadidla, slo ř ô žek obsažených v kadidlu, jejich fyziologicky přijatelných solí, jejich derivátů a jejich fyziologických solí, čisté kyseliny boswellianové, jejich fyziologicky přijatelných solí, derivátu, soli derivátu, pro výrobu léčiva pro profylaktické a terapeutické léčení Alzheimerovy choroby.ŕ

Description

Léčivo proti Alzheimerově chorobě

Oblast techniky

Vynález se týká použití kadidla (olibanum), extraktů kadidla, složek obsažených v kadidlu, jejich fyziologicky přijatelných solí, jejich derivátů a jejich fyziologických solí, čisté kyseliny boswellianové, jejich fyziologicky přijatelných solí, derivátu, soli derivátu, pro výrobu léčiva pro profylaktické a terapeutické léčení Alzheimerovy choroby (Morbus Alzheimer).

Dosavadní stav techniky

Vynález se týká použití kadidla (olibanum), extraktů kadidla, složek obsažených v kadidlu, jejich fyziologicky přijatelných solí, jejich derivátů a jejich fyziologických solí, čisté kyseliny boswellianové, jejich fyziologicky přijatelných solí, derivátu, soli derivátu, pro výrobu léčiva pro profylaktické a terapeutické léčení Alzheimerovy choroby.

Alzheimerova choroba je asi padesát let se objevující degenerační choroba s morfologickými a biochemickými změnami mozkové oblasti, zejména v oblasti hippocampu a asociačního kortexu. V současnosti je pozorován významný nárůst choroby. Symptomy této choroby jsou dezorientace s poruchami kognitivních schopností, ztráta paměti a změny vědomí s emocionální nestabilitou, celková regrese s úplnou potřebou péče a demence.

V Německu je postiženo asi 850 000 lidí Alzheimerovou chorobou, na světě je touto chorobou postiženo asi 15 milionů lidí.

Terapeutické možnosti pro léčení této choroby jsou dosud neuspokojivé. Protože příčiny Alzheimerovy choroby ještě nejsou známé, nejsou k dispozici žádná cílená terapeutika. Rovněž chybí preparáty, které by alespoň mohly symptomy Alzheimerovy choroby zmírňovat.

Dosud používané terapeutické metody nejsou uspokojivé a jsou klinicky nerelevantní. Jediným dosud povoleným léčivem je Tacrine s nízkou odpovědí, neuspokojivými výsledky na zvířatech a významnými, především hepatotoxickými vedlejšími účinky, což není pro dlouhodobou terapii uspokojivé. Pokusy s monosialogangliosidy jako růstovými faktory stimulace nervových buněk zůstaly bez významného účinku.

Úlohou vynálezu proto je nalézt použití preparátů, které budou sloužit k ošetření Alzheimerovy choroby. Preparát k dispozici podle vynálezu by měl být účinný k tomu, aby zabránil vzniku Alzheimerovy choroby nebojí potlačil. Podle vynálezu k použití poskytnuté léčivo by mělo být netoxické a pacienty dobře snášitelné.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že kadidlo (olibanum), extrakty kadidla, složky obsažené v kadidlu, jejich fyziologicky přijatelné soli, jejich deriváty a jejich fyziologické sole, čistá kyselina boswel liánová, její fyziologicky přijatelná sůl, derivát, sůl derivátu jsou nesmírně účinné pro léčení Alzheimerovy choroby.

V ajurvedické medicíně Indů se používají léčiva, která obsahují přípravky z rostliny Boswellia serrata, pro léčení zánětů, ale také reumatismu. Použití těchto léčiv také pro léčení Alzheimerovy choroby není v literatuře popsáno. Na základě biologické aktivity látek obsažených v Boswellia serrata se zkoušelo vysvětlit jejich strukturu. Pardhy & Bhattacharyya v Ind. J. Chem., 16B: 176— 178, 1978 uvádějí, že Boswellia serrata v podstatě obsahuje následující složky:

-1 CZ 288071 B6 kyselinu β-boswellianovou, kyselinu acetyl-[3-boswellianovou, kyselinu acetyl-1 l-keto-βboswellianovou, kyselinu 1 l-keto-p-boswellianovou.

Farmakologické výzkumy profylaktické a/nebo terapeutické účinnosti uvedených boswellianových kyselin nejsou ve vztahu ke Alzheimerově chorobě v literatuře popsány.

Jako kyselina boswellianová se výhodně používá kyselina β-boswellianová, která se izoluje podle literárních údajů z Boswellia serrata nebo jiné známé kyseliny boswellianové obsahujících 10 rostlin. Kyselina boswellianová může obsahovat menší množství a- nebo gama-kyseliny boswellianové. Jako fyziologicky přijatelné soli kyseliny boswellianové mohou být použita sodná, draselná, amonná, vápenatá sůl. Jako deriváty kyseliny boswellianové mohou být použity nižší alkylestery, které byly získány esterifikací karboxylové skupiny C]-C₆-alkoholem, výhodně methylester nebo estery, které byly získány esterifikací hydroxylové skupiny s fyziologicky 15 přijatelnou karboxylovou kyselinou. Výhodné deriváty jsou acetát kyseliny β-boswellianové, kyselina acety-{3-boswellianová, kyselina acetyl-1 l-keto-fy-boswelliánová a kyselina 11-ketoβ-boswellianová.

Podle vynálezu je dále možné používat rostlinné přípravky, obsahující kyselinu boswellianovou. 20 Podle vynálezu je výhodné používat preparáty, které byly získány z kadidla popř. kadidlových pryskyřic.

Rostliny, obsahující kyselinu boswellianovou (syn kyselina boswellianová), jsou kadidlové rostliny (druhy Boswellia), zejména:

Boswellia (serrata, papyrifera, frereana, carteri, thurifera, glabra, bhaw-dajiana, oblongata, socotrata a jiné zástupci této čeledi).

Zvláště výhodný rostlinný přípravek, obsahující kyselinu boswellianovou je od firmy Ayurme30 dica, Pocking, a to Phytopharmacon H 15, lipofilní extrakt z Boswellia serrata. Toto zmínění si zasluhující léčivo obsahuje jako účinnou látku sušený extrakt z olibana. Obchodně dostupné tablety popř. granulát obsahují:

tableta obsahuje 400 mg suchého extraktu z olibana (4,2 až 5,9:1), extrakční činidlo: 35 chloroform/methanol 1 g granulátu obsahuje 500 mg suchého extraktu z olibana (4,2 až 5,9:1), extrakční činidlo: chloroform/methanol.

Podle vynálezu mohou být použity přirozené a syntetické sloučeniny.

Podle vynálezu je dále možné, že se použití provádí společně s dalšími chemicky čistými léčivy a/nebo dalšími rostlinnými léčivy.

Přípravky podle vynálezu se podávají podle potřeby, protože přípravky, které obsahují kyseliny boswellianové, jejich sole a deriváty, jsou málo toxické, není dávkování podstatné a může být 45 snadno měněno v závislosti na ošetřovaných pacientech, způsobu podávání, četnosti podání a na trvání ošetření choroby.

Jednotkové dávky mohou být podávány například jednou až čtyřikrát denně. Přesná dávka závisí na způsobu podání a na léčeném stavu. Přirozeně je možné provádět rutinní změny dávky, vždy 50 podle věku a hmotnosti pacienta jakož i podle obtížnosti léčené choroby.

Přípravky podle vynálezu mohou být formulovány o sobě známým způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla. Přípravky mohou být formulovány

-2CZ 288071 B6 vhodným způsobem pro orální, parenterální, rektální nebo intranasální podávání nebo pro podávání inhalací nebo insuflací. Výhodné jsou přípravky pro orální podávání.

Farmaceutické přípravky pro orální podání mohou například být ve formě tablet nebo kapslí, které se vyrobí o sobě známými způsoby s farmaceuticky přijatelnými ředidly, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza), plnivy (například laktózou, sacharózou, mannitem, kukuřičným škrobem, mikrokrystalickou celulózou nebo hydrogenfosforečnanem vápenatým); mazadly (například kyselinou stearovou, polyethylenglykolem, stearátem hořečnatým, talkem nebo oxidem křemičitým); dezintegračními činidly (například bramborovým škrobem, škrobglykolátem sodným nebo sodnou karboxymethylcelulózou); nebo zesíťovacími činidly (například laurylsulfátem sodným). Tablety mohou být potaženy o sobě známým způsobem.

Kapalné přípravky pro orální podání mohou být ve formě například vodných nebo olejovitých roztoků, sirupů, elixírů, emulzí nebo suspenzí, nebo mohou být předloženy jako suchý produkt pro konstituci s vodou nebo jiným vhodným nosičem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou být vyrobeny o sobě známými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou suspendační činidla (například sorbitový sirup, deriváty celulózy, sirup glukóza/cukr, želatina, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované litelné tuky); emulgačními činidly (například lecitinem, arabskou gumou nebo sorbitanmonooleátem); nevodnými nosiči (například mandlovým olejem, olejovými estery, ethylalkoholem nebo frakcionovanými rostlinnými oleji); a konzervačními činidly (např. methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinou sorbovou). Kapalné přípravky mohou také obsahovat o sobě známé pufry, ochucovací popř. aromatizační činidla, barviva a sladidla podle potřeby.

Po parenterální podání mohou přípravky být formulovány ve formě intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní injekce. Přípravky pro injekce mohou být ve formě jednotkové dávkové formy, například v ampulích nebo ve vícedávkových zásobnících s přidanou konzervační látkou. Přípravky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovitých nebo vodných nosičích a mohou obsahovat pomocné látky jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla a/nebo činidlo pro nastavení tonicity roztoku. Alternativně může být aktivní složka předložena v práškové formě pro konstituci před použitím se vhodným nosičem, například sterilní apyrogenní vodou.

Sloučeniny mohou být popřípadě formulovány jako rektální přípravky, jako čípky, například takové, které obsahují o sobě známé čípkové základní látky jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranasální podání mohou být sloučeniny použity jako kapalné spreje ve formě kapek nebo jako šňupací prášek.

Pro podání inhalací se sloučeniny umisťují účelně do formy aerosolových sprejů z balení pod tlakem za použití vhodných hnacích prostředků nebo do rozprašovacího zařízení. V případě aerosolů pod tlakem se určí dávkovači jednotka, která je opatřena ventilem, který uvolňuje stanovené množství. Kapsle a patrony například ze želatiny pro použití v inhalačním zařízení nebo v insuflačním zařízení mohou být upraveny tak, že se získá prášková směs ze sloučeniny používané podle vynálezu a vhodné práškové základní látky jako je laktóza nebo škrob.

Následující příklady vysvětlují použití podle vynálezu.

CZ 288071 B6

Příklady použití vynálezu

Příklad 1

Η 15 Ayurmedica

H 15-tablety o 400 mg

extrakt Boswelia-serrata sterilizovaná laktóza sterilizovaný Aerosil sterilizovaný M.C.C.P sterilizovaný škrob sterilizovaný stearát hořečnatý sterilizovaný talek sterilizovaný sodný škrobglykolát celkem

41,0 kg 14,0 kg 2,0 kg 4,0 kg 3,0 kg 1,0 kg 2,0 kg 1.0 kg 68,0 kg

Extrakt Boswellia-serrata se smísí s ostatními přísadami a o sobě známým způsobem se slisuje na tablety.

Příklad 2

Tablety pro orální podání

A. Přímá komprese

1)

a) různé extrakty kadidla (olibanum) b) prášková droga c) účinná složka:	0,5 až 1,0 g/tableta popř.
kyselina boswellianová stearát hořečnatý BP bezvodá laktóza	15 až 30 mg/tableta 0,65 mg/tableta 80 mg/tableta

Účinná látka se smísí s bezvodou laktózou a stearátem hořečnatým a směs se prošije. Vzniklá směs se slisuje na tablety za použití tabletovacího zařízení.

2)

a) různé extrakty kadidla (olibanum) b) prášková droga c) účinná látka:	0,5 až 1,0 g/tableta popř.
kyselina boswellianová stearát hořečnatý BP mikrokrystalická celulóza NF	15 až 30 mg/tableta 0,7 mg/tableta 100 mg/tableta

Účinná látka se prošije a smísí se s mikrokrystalickou celulózou. Vzniklá směs se lisuje za použití tabletovacího zařízení na tablety.

B. Mokrá granulace

a) různé extrakty kadidla (olibanum) b) práškovaná droga c) účinná látka:	0,5 až 1,0 g/tableta popř.
kyselina boswellianová laktóza bP škroby BP	15 až 30 mg/tableta 150,0 mg/tableta 30,0 mg/tableta

předželatinovaný kukuřičný škrob BP 15,0 mg/tableta

stearát hořečnatý BP

1,5 mg/tableta

Účinná látka se prošije vhodným sítem a smísí se s laktózou, škroby a předželatinovaným kukuřičným škrobem. Přidají se vhodné objemy přečištěné vody a prášek se granuluje. Po sušení se granulát prošije a smísí se se stearátem hořečnatým. Granulát se lisuje na tablety za použití raznic o vhodném průměru.

Mohou být vyrobeny tablety jiného složení, kdy se mění poměr účinné látky k laktóze nebo kompresní hmotnost a odpovídající děrovadla.

Příklad 3

Kapsle

a) různé extrakty kadidla (olibanum)

b) granulovaná droga

c) účinná látka:

kyselina boswellianová volně tekoucí škroby stearát hořečnatý BP

0,5 až 1,0 g/tableta popř.

až 30 mg/tableta 150,00 mg/kapsle

1,00 mg/kapsle

Účinná látka se prošije a smísí se s dalšími složkami. Směs se za použití vhodného zařízení naplní do tvrdých želatinových kapslí č. 2. Mohou být vyrobeny jiné kapsle, kdy se plnící hmotnost a podle potřeby se odpovídajícím způsobem změní velikost kapsle.

Příklad 4

Sirup

Přípravek prostý sacharózy	mg/5 ml dávka
a) různé extrakty kadidla (olibanum) b) granulovaná droga popř. c) účinná látka: kyselina boswellianová	15 až 30
hydroxypropylmethylcelulóza USP (viskozita-typ 4000)	22,5
pufr ochucovadlo barvivo	podle potřeby
konzervační činidlo sladidlo čištěná voda na	5,0 ml

-5CZ 288071 B6

I

Hydroxypropylmethylcelulóza se disperguje v horké vodě, ochladí a pak se smísí svodnou suspenzí, která obsahuje účinnou látku a další složky přípravku. Vzniklý roztok se upraví na svůj objem a promísí.

Příklad 5

Suspenze

mg/5 ml dávka

a) sušený drogový extrakt kadidla (olibanum)

b) prášková droga c) účinná látka:	0,5 až 1,0 popř.
kyselina boswellianová stearát hlinitý sladidlo ochucovadlo barvivo	15až30 75,00 podle potřeby

frakcionovaný kokosový olej na 5,00

Stearát hlinitý se disperguje v asi 90 % frakcionovaného kokosového oleje. Výsledná suspenze se zahřívá za míchání na 115 °C a pak se ochladí. Přidají se sladidlo, ochucovadlo a barviva a účinná látka se disperguje. Suspenze se nastaví na objem zbylých frakcionovaným kokosovým olejem a promísí.

Příklad 6

Sublinguální tableta

a) drogový extrakt kadidla (olibanum) b) účinná látka:	0,5 až 1,0 g/tableta
kyselina boswellianová c) práškovaná droga lisovatelný cukr NF stearát hořečnatý BP	15 až 30 mg/tableta popř. 50,5 mg/tableta 0,5 mg/tableta

Účinná látka se prošije vhodným sítem, smísí se s dalšími složkami a slisuje za použití vhodné raznice s otvory. Tablety jiné síly mohou být vyrobeny tak, že se mění poměr účinné látky k nosiči.

Příklad 7

Čípky pro rektální podání

a) extrakt kadidla (olibanum)

b) účinná látka kyselina boswellianová c) Witepsol H15* na

15 až 30 mg popř. 1,0 g

* vhodná kvalita Adeps solidus pH. Eur.

Suspenze účinné látky v roztaveném Witepsolu se vyrobí a rozplní za pomoci vhodného zařízení do 1 g čípkových forem.

Příklad 8

Injekce pro intravenózní podání

a) Extrakty kadidla (olibanum) popř.

b) účinná látka:

kyselina boswellianová 15 až 3 0 mg/ml chlorid sodný intravenózní infuze BP

0,9 % hmotn./obj. na 1 ml velikost při užití 2500 ml

Účinná látka se rozpustí v části intravenózní infuze chloridu sodného, roztok se upraví intravenózní infuzí chloridu sodného na požadovaný objem a roztok se důkladně promísí. Roztok se naplní do čirých, typ 1, lOml skleněných ampulí a uzavře zatavením v prostoru hlavy pod dusíkem. Ampule se sterilizují zahříváním v autoklávech na 120 °C ne na méně než 20 min.

Příklad 9

Patrona pro inhalaci

a) Extrakty kadidla (olibanum) popř.

b) účinná látka:

kyselina boswellianová laktóza BP až 30 mg/patrona

25,00

Účinná látka se mikronizuje v proudovém mlýnu na jemné částice a pak se promísí s laktózou. Prášková směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí č. 3.

Příklad 10

Nosný sprej

a) Extrakty kadidla (olibanum) popř.

b) účinná látka:

kyselina boswellianová konzervační činidlo chlorid sodný BP přečištěná voda BP

1,5 až 3,0 %/obj. podle potřeby na 100

Hmotnost při podání 100 mg (ekvivalent na 7 mg účinné látky)

Účinná látka, konzervační látka a chlorid sodný se rozpustí v části vody. Roztok se upraví na potřebný objem vodou a roztok se důkladně promísí.

Příklady případů

Pro terapii se uvedený Phytopharmakon H 15 podává výhodně v formě tablet. Při vysoké dávce 3x2 tablety na den se obvykle podávají pacientům 3 x 1 tableta na den vždy po jídle po delší dobu.

Po třech až šesti týdnech je zaznamenáváno výrazné zlepšení celkového klinického obrazu léčených pacientů.

Pro profylaktické použití se podávají 2 x 1 tableta až 3 x 1 tableta pojidle za den po více měsíců pro dlouhodobou prevenci.

Účinnost terapie je doložena následujícími případy:

Případ 1

83-letá pacientka, která vykazuje již dva roky symptomy Alzheimerovy choroby (redukce myšlení, problémy s hledáním slov, kognitivní méněcennost, agrese) dostává jeden měsíc 3 x 1 10 tabletu Phytopharmakonu H 15 za den. Čtyři týdny po počátku terapie je pozorováno začínající uzdravování a významný pokles „zmatenosti“ u pacientky. Více měsíců trvající terapie (1 x 1 tableta Η 15 na den) vede k významnému a konstantnímu zlepšení celkového klinického obrazu, což bylo také konstatováno příslušníky rodiny, obklopujícími pacientku.

Případ 2

81—lety pacient s Alzheimerovou chorobou je denně ošetřován v časové prostoru tří týdnů sdávkováním 3x2 tablety H15. Potom se dávkování sníží na polovinu (3 x 1 tableta H 15 denně). Poruchy hledání slov, dezorientace a deficit při kognitivní schopnosti se významně 20 lepší od čtvrtého týdne od počátku terapie. Se snížením terapie na 3 x 1 tabletu se nejprve ukazuje určitý neměnný tav po asi čtyři týdny, který se ale pak ve všech deficitech zlepšuje.

Případ 3

79-letý pacient s Alzheimerovou chorobou se měnícími se symptomy (především poruchy orientace, rozpoznávání reality, silné výkyvy v chování s agresí), dostává 3 x 1 tabletu H 15 na den.

Poruchy orientace se po třech týdnech výrazně snížily a pacient rozeznává opět pravidelně své 30 příbuzné jako takové. Jeho chování je stabilní, agresivní projevy ustoupily a jeho řeč je koordinovaná.

Případ 4

63-letá pacientka postižená Alzheimerovou chorobou v již pokročilém stadiu (diagnóza byla stanovena před čtyřmi lety; pacientka již nepoznává své děti a je plně dezorientována a dekompenzována pokud jde o pravidelné kontrolní a řízené funkce jako je průchod stolice a potravy) se podává 3 x 1 tableta H 15 denně. Po třech týdnech je zaznamenáno první poznatelné zlepšení její celkové situace, které sice pokračuje pomalu ale trvale.

Případ 5

59-letá pacientka postižená Alzheimerovou chorobou, která je jí již postižena pět let a vykazuje odpovídající symptomy, je dezorientovaná, nepoznává již své okolí a příbuzné a je proto 45 v pečovatelské péči. Ošetření se 3x2 tabletami H 15 denně vede ke zlepšení jejího obrazu choroby po čtyřech týdnech.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kadidla, extraktů kadidla, složek v kadidle obsažených, jejich fyziologicky přijatelných solí, jejich derivátů a jejich fyziologických solí, extraktu z rostliny rodu Boswellia, čisté kyseliny boswellianové, jejích fyziologicky přijatelných solí, derivátů, solí derivátů, pro výrobu léčiva s profylaktickými a terapeutickými účinky proti Alzheimerově chorobě.
2. Použití látek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro výrobu léčiva použije čistá kyselina boswellianová, fyziologicky přijatelná sůl, derivát, sůl derivátu, extrakt kadidla, obsahující kyselinu boswellianovou.
3. Použití podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro výrobu léčiva použije extrakt z pryskyřice rostlin rodu Boswellia serrata.
4. Použití látek podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčbu Alzheimerovy choroby ve formě pro intraperitoneální, orální, bukální, rektální, intramuskulámí topické, subkutánní, intraartikulámí nebo intravenózní podání.
5. Použití látek podle předchozích nároků pro výrobu léčiva pro léčbu Alzheimerovy choroby ve formě tablet, dražé, kapslí, injekčních roztoků, roztoků, emulzí, mastí, krémů, inhalačních zařízení, aerosolů nebo čípků.