PT796103E

PT796103E - Utilizacao de incenso para tratamento da doenca de alzheimer

Info

Publication number: PT796103E
Application number: PT95940992T
Authority: PT
Inventors: Rainer Etzel
Original assignee: Ayurmedica Arz Grosshandel Gmb
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-11-21
Publication date: 2001-04-30
Also published as: DE59508961D1; GR3035402T3; RU2184562C2; CZ288071B6; DE4444288A1; WO1996018407A1; DK0796103T3; CZ177397A3; CN1092973C; JPH10510276A; CA2207437A1; ES2153906T3; PL320687A1; US5720975A; EP0796103B1; CN1173134A; ATE198550T1; EP0796103A1

Description

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DESCRICÃO “Utilização dc incenso para tratamento do doença de Alzheimer” O presente invento refere-se à utilização de incenso (olibanum), extractos de incenso, substâncias contidas no incenso, seus sais fisiologicamente aceitáveis, seus derivados e sais fisiológicos destes, de ácido boswélico puro, de um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, de um derivado, de um sal do derivado, para a produção de um medicamento para tratamento profiláctico e terapêutico da doença de Alzheimer (Morbus Alzheimer). A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa que aparece aproximadamente a partir dos cinquenta anos de idade com o aparecimento de alterações morfológicas e bioquímicas de áreas cerebrais, especialmente na zona do hippocampus e do córtex associativo. Actualmente verifica-se um nítido aumento do número de doentes. Os sintomas desta doença são: desorientação com perturbações das capacidades cognitivas, perda da memória e alterações da personalidade com instabilidade emocional, regressão total até uma necessidade de assistência total e demência.

Na Alemanha cerca de 850.000 pessoas sofrem da doença de Alzheimer, e a nível mundial deverão estar afectadas por esta doença aproximadamente 15 milhões de pessoas.

Até agora, as possibilidades terapêuticas para o tratamento desta doença são pouco satisfatórias. Dado que ainda se desconhecem as causas que estão na origem da doença de Alzheimer, não se dispõe de produtos terapêuticos que a combatam directamente. Também faltam preparados que poderiam, pelo menos, aliviar os sintomas da doença de Alzheimer.

As concepções de terapia até agora conhecidas são pouco satisfatórias e sem relevância clínica. O único medicamento actualmente admitido, Tacrine, que apresenta uma baixa taxa de reacção à terapia, com resultados terapêuticos pouco satisfatórios e nítidos efeitos secundários, sobretudo hepatotóxicos, ainda é pouco satisfatório como terapia a longo prazo. Ensaios com monosialogangliósidos como factores estimulantes de crescimento das células nervosas ficaram sem efeito significativo. O presente invento assenta, portanto, no problema de disponibilizar a utilização de preparados que sirvam para o tratamento da doença de Alzheimer. Pretende-se além disso que o preparado disponibilizado de acordo com o invento seja capaz de impedir ou retardar o 2 86 056

ΕΡ 0 796 103/PT aparecimento da doença de Alzheimer. Pretende-se que o medicamento disponibilizado de acordo com o invento não seja tóxico e seja bem suportado pelo paciente.

Surpreendentemente verificou-se agora que o incenso (olibanum), extractos de incenso, substâncias contidas no incenso, os seus sais fisiologicamente aceitáveis, os seus derivados e sais fisiologicamente aceitáveis destes, o ácido boswélico puro, um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, um derivado ou um sal do derivado são extremamente eficazes na terapia da doença de Alzheimer.

Na medicina ayurvédica da índia utilizam-se medicamentos contendo preparações provenientes da planta Boswellia serrata, para tratamento de inflamações, mas também do reumatismo. Na literatura especializada não se encontram nenhumas informações referentes a uma utilização destes medicamentos também para o tratamento da doença de Alzheimer. Devido à actividadc biológica dos componentes contidos na Boswellia serrata, fez-se a tentativa de esclarecer a sua estrutura. Assim, Pardhy & Bhattacharyya referem em Ind. J. Chem., 16B: 176-178,1978, que & Boswellia serrata contém essencialmente os componentes seguintes: ácido β-boswélico, ácido acetil-B-boswélico, ácido acetil-1 l-ceto-B-boswélico, ácido 1 l-ceto-B-boswélico.

Estudos farmacológicos sobre o efeito profiláctico e/ou terapêutico dos ácidos boswélicos mencionados em relação à doença de Alzheimer não se encontram descritos na literatura especializada.

Comò ácido boswélico utiliza-se, de preferência, ácido B-boswélico que é isolado, de acordo com indicações da literatura especializada, a partir de Boswellia serrata ou de outras plantas conhecidas contendo ácido boswélico. O ácido B-boswélico pode conter pequenas quantidades de ácido a- ou γ-boswélico. Como sais fisiologicamente aceitáveis do ácido boswélico podem ser utilizados os sais de sódio, potássio, amónio e cálcio. Como derivados do ácido boswélico podem ser obtidos ésteres alquílicos de cadeia curta, obtidos através de esterificação do grupo carboxilo com um álcool de C,-C0, de preferência o éster metílico, ou ésteres obtidos pela esterificação do grupo hidroxilo por meio de um ácido carboxílico fisiologicamente aceitável. Derivados preferidos são o acetato de ácido B-boswélico, o formato de ácido B-boswélico, éster metílico de ácido B-boswélico, ácido acetil-B-boswélico, ácido acetil-1 l-ceto-B-boswélico e ácido 1 l-ceto-B-boswélico. 3 86 056

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De acordo com o invento é também possível, além disso, utilizar uma preparação vegetal natural contendo ácido boswélico. De acordo com o invento prefere-se utilizar preparados obtidos de incenso ou de resinas de incenso.

Plantas que contêm ácido boswélico (sinónimo: ácido boswelínico) são as plantas de incenso (espécies de Boswellia), especialmente:

Boswellia (serrata, papyrifera, frereana, carteri, thurifera, glabra, bhaw-dajiana, oblongata, socotrana e outros representantes desta família).

Uma preparação vegetal contendo ácido boswélico particularmente preferida é o fitofármaco H 15, comercializado pela empresa Ayurmedica, Põcking, um extracto lipófilo de Boswellia serrata. Este fármaco necessitando de receita médica contém, como substância activa, um extracto seco de olibanum. Os produtos comerciais dos comprimidos ou do granulado têm a composição seguinte: 1 comprimido contém 400 mg de extracto seco de olibanum (4,2-5,9:1), meio de extracção: clorofórmio/metanol. 1 g de granulado contém 500 mg de extracto seco de olibanum (4,2-5,9:1), meio de extracção: clorofórmio/metanol.

De acordo com o invento podem ser utilizados compostos naturais e sintéticos.

De acordo com o invento é, além disso, possível que a utilização se realize juntamente com outras substâncias farmacêuticas quimicamente puras e/ou com outras substâncias farmacêuticas vegetais.

De acordo com o invento, os preparados são administrados conforme a necessidade. Dado que os preparados contendo os ácidos boswélicos, os seus sais e os seus derivados, são pouco tóxicos, o seu doseamento não é crítico e pode ser variado ligeiramente pelo médico, em função da gravidade da doença, do peso do paciente a tratar, da via de administração, da frequência dc administração e da duração do tratamento.

Doses unitárias, por exemplo, podem ser administradas uma a quatro vezes por dia. A dose exacta depende da via de administração e do estado da doença a tratar. É natural que possa ser necessário realizar variações de rotina da dose conforme a idade e o peso do paciente, assim como a gravidade do estado da doença a tratar. 4 86 056

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Os preparados utilizados de acordo com o invento podem ser formulados de forma em princípio usual, com utilização de um ou vários meios de suporte ou de diluição farmaceuticamente aceitáveis. Os preparados podem ser formulados para a administração oral, parentérica, rectal ou intranasal ou de uma maneira apropriada para a administração por inalação ou insuflação. Preferem-se preparados dos compostos para a administração oral.

Os preparados farmacêuticos para a administração oral podem existir, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas fabricados de acordo com processos em princípio conhecidos, com agentes de diluição farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, aglutinantes (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou celulose hidroxipropilmetílica), substâncias de enchimento (por exemplo lactose, sacarose, manitol, amido dc milho, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo ácido esteárico, polietilenoglicol, estearato de magnésio, talco ou dióxido de silício); agentes de desintegração (por exemplo amido de batata, glicolato de amido de sódio ou carboximetilcelulose de sódio); ou agentes molhantes (por exemplo laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos segundo processos em princípio usuais.

As preparações líquidas para a administração oral podem, por exemplo, ter a forma de soluções aquosas ou oleosas, xaropes, elixires, emulsões ou suspensões, ou podem existir sob a forma de produto seco para serem preparadas, antes da sua utilização, com água ou um outro suporte apropriado. Preparações líquidas deste género podem ser produzidas de acordo com processos em princípio usuais, com aditivos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, agentes de suspensão (por exemplo xarope de sorbitol, derivados de celulose, xarope de glucose/açúcar, gelatina, gel de estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas comestíveis); emulsionantes (por exemplo lecitina, goma arábica ou monooleato de sorbitano); suportes não aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados); e conservantes (por exemplo p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico). As preparações líquidas podem também conter, conforme a necessidade, tampões, aromatizantes, corantes e adoçantes em princípio conhecidos.

Para a administração parentérica, as preparações podem ser formuladas para serem injectadas, de preferência para a injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Preparações para injecção podem existir sob a forma de dose única, por exemplo em ampolas, ou em recipientes de várias doses com adição de um conservante. As preparações podem existir sob a forma de suspensões, soluções ou emulsões em suportes oleosos ou aquosos, e conter aditivos auxiliares de preparação como, por exemplo, agentes de

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ΕΡ0 796 103/PT 5 suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes, e/ou conter agentes para ajuste da tonicidade da solução. Em alternativa é possível que o componente activo esteja presente sob a forma de pó para ser preparado, antes da utilização, com um suporte apropriado, por exemplo com agua apirógena estéril.

Os compostos podem também ser formulados sob a forma de preparados rectais, por exemplo supositórios como, por exemplo, os que contêm substâncias básicas em princípio usuais em supositórios, por exemplo manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Para a administração intranasal, os compostos podem ser utilizados sob a forma de pulverizações líquidas, de gotas ou de pó para aspirar.

Para a administração através de inalação, convém aplicar os compostos sob a forma de uma pulverização de aerossol, a partir de um recipiente sob pressão, sob utilização de agentes propulsores apropriados, ou num dispositivo de atomização. No caso de se utilizar um aerossol sob pressão, determina-se a dose unitária prevendo uma válvula que liberta uma quantidade determinada. Cápsulas c cartuchos, por exemplo de gelatina, para serem utilizados num dispositivo de inalação ou num dispositivo de insuflação, podem ser preparados de modo a conterem uma mistura de pós que consiste num composto utilizado de acordo com o invento c numa substância de base em pó como, por exemplo, lactose ou amido.

Os exemplos seguintes pormenorizam a utilização de acordo com o invento:

Exemplo 1 H 15 Avurmedica

Comprimidos H 15 de 400 mg: Extracto de Boswellia serrata 41,0 kg Lactose esterilizada 14,0 kg Aerosil esterilizado 2,0 kg M.C.C.P. esterilizado 4,0 kg Amido esterilizado 3,0 kg Estearato de magnésio esterilizado 1,0 kg Talco esterilizado 2,0 kg Glicolato de amido de sódio esterilizado 1,0 kg Total: 68,0 kg 6 86 056

ΕΡ0 796 103/PT Ο extracto de Boswellia serrata é misturado com os outros componentes e prensado para comprimidos de modo em principio usual.

Exemplo 2

Comprimidos para a administração oral A. Compressão directa

D a) Extractos diferentes de incenso (olibanum) 0,5-1,0 g/comprimido ou 15—30 mg/comprimido 0,65 mg/comprimido 80 mg/comprimido b) Droga pulverizada

c) Substância activa: Acido boswélico Estearato de magnésio BP

Lactose anidra A substância activa é misturada com a lactose anidra e o estearato de magnésio, e a mistura é peneirada. A mistura resultante é prensada para comprimidos utilizando uma máquina de fabrico de comprimidos. 2) a) Extractos diferentes de incenso (olibanum) 0,5-1,0 g/comprimido ou 15-30 mg/comprimido 0,7 mg/comprimido 100 mg/comprimido b) Droga pulverizada

c) Substância activa: Ácido boswélico Estearato de magnésio BP Celulose microcristalina NF A substância activa é peneirada e misturada com a celulose microcristalina e o estearato de magnésio. A mistura resultante é prensada para comprimidos utilizando uma máquina de fabrico de comprimidos. B. Granulação em húmido a) Extractos diferentes de incenso (olibanum) 0,5-1,0 g/comprimido ou 15-30 mg/comprimido 150,0 mg/comprimido b) Droga pulverizada

c) Substância activa: Ácido boswélico Lactose BP 7 86 0S6

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Amido ΒΡ 30,0 mg/comprimido

Amido de milho pré-gelatinizado 15,0 mg/comprimido

Estearato de magnésio BP 1,5 mg/comprimido A substância activa é peneirada através de uma peneira apropriada e misturada com a lactose, o amido c o amido de milho pré-gelatinizado. Adicionam-se volumes apropriados de água purificada c o pó é granulado. Após a secagem, o granulado é peneirado e misturado com o estearato de magnésio. Em seguida, o granulado é prensado para comprimidos utilizando máquinas de punção com um diâmetro apropriado. P. possível fabricar comprimidos com uma composição diferente alterando a proporção entre substância activa e lactose ou pressão de compressão e utilizando máquinas de punção adequadas.

Exemplo 3 Cánsulas a) Extractos di ferentes de incenso (olibanum) b) Droga granulada 0,5-1,0 g/comprimido, ou c) Substância activa: Ácido boswélico 15-30 mg/comprimido

Amido de fluidez livre 150,00 mg/cápsula

Estearato de magnésio BP 1,00 mg/cápsula A substância activa é peneirada e misturada com os outros componentes. Utilizando um dispositivo apropriado, a mistura é posta em cápsulas de gelatina dura n°2. Outras cápsulas podem ser fabricadas alterando a pressão de enchimento e, se for necessário, alterando adequadamente o tamanho da cápsula.

Exemplo 4 Xarope

Preparação isenta de sacarose mg/ dose de S ml a) Extractos diferentes de incenso (olibanum) b) Droga granulada ou c) Substância activa: Ácido boswélico 15—30

Celulose hidroxipropilmetílica USP (Tipo de viscosidade 4000) 22,5 8 86 056

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Tampão )

Aromatizante )

Corante ) segundo necessidade

Conservante )

Adoçante )

Agua purificada até se atingir 5,0 ml A celulose hidroxipropilmetílica é dispersa em água quente, arrefecida e, em seguida, misturada com uma suspensão aquosa que contém a substância activa e os outros componentes da preparação. A solução resultante é ajustada ao seu volume e agitada.

Exemplo 5

Suspensão me/dose de 5 ml 0,5-1,0 ou 15-30 75,00 segundo necessidade até se atingir 5,00

Extracto de droga seco de incenso (olibanum) Droga pulverizada Substância activa: Acido boswélico Monoestearato de alumínio Adoçante )

Aromatizante )

Corante ) Óleo ffaccionado de coco O monoestearato de alumínio é disperso em cerca de 90% de óleo fraccionado de coco. A suspensão resultante é aquecida, sob agitação, a 115°C e a seguir arrefecida. Adicionam-se o adoçante, aromatizante e corante, e a substância activa é dispersa. A suspensão é ajustada, com o restante óleo fraccionado de coco, ao seu volume e agitada.

Exemplo 6

Comprimido sublingual

a) Extracto de droga de incenso (olibanum) b) Substância activa: Ácido boswélico c) Droga pulverizada Açúcar prensável NF Estearato de magnésio BP 0,5-1,0 g/comprimido 15-30 mg/comprimido ou 50,5 mg/comprimido 0,5 mg/comprimido

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ΕΡ 0 796 103/PT 9 A substância activa é peneirada através de uma peneira apropriada, misturada com os outros componentes e prensada utilizando máquinas de punção apropriadas. É possível fabricar comprimidos de potência diferente alterando a proporção entre substância activa e o suporte ou a pressão de compressão.

Exemplo 7

Supositórios para administração rectal a) Extractos de incenso (olibanum) b) Substância activa: Ácido boswélico 15-30 mg, ou c) Witepsol Hl 5* até se atingir 1,0 g * qualidade adequada de Adeps solidus Ph. Eur.

Prepara-se uma suspensão da substância activa em Witepsol fundido e, utilizando um dispositivo apropriado, enchem-se formas de supositório de 1 g.

Exemplo 8

Inieccão para administração intravenosa a) Extractos de incenso (olibanum) ou b) Substância activa: Ácido boswélico 15—30mg/ml

Infusão intravenosa de cloreto de sódio, BP, 0,9% peso/vol Até atingir 1 ml 2500 ml

Volume da preparação A substância activa é dissolvida numa parte da infusão intravenosa de cloreto de sódio, a solução é ajustada com a infusão intravenosa de cloreto de sódio até ao seu volume, e a solução é bem misturada. A solução é cheia em ampolas de vidro claro, do tipo 1, de 10 ml e selada sob azoto na zona superior, através de fusão do vidro. As ampolas são esterilizadas através de aquecimento em autoclave a 120°C durante um tempo não inferior a 20 minutos.

Exemplo 9

Cartucho para inalação a) Extractos de incenso {olibanum) ou b) Substância activa (micronizada):

Rft nsfi EP 0 796 103 /PT 10

Ácido boswélico Lactose BP 15-30 mg/ cartucho 25,00 A substância activa é micronizada num triturador de jacto até se atingir um tamanho de partículas finas e, a seguir, misturada com a lactose. A mistura em pó é cheia em cápsulas de gelatina dura n°3.

Exemplo 10

Pulverização para o nariz a) Extractos de incenso (olibanum) ou 1,5-3,0 %/ vol. segundo necessidade até se atingir 100 b) Substância activa: Ácido boswélico

Conservante )

Cloreto de sódio BP )

Água purificada BP

Peso de uma dose libertada 100 mg (peso equivalente a 7 mg de substância activa) A substância activa, o conservante e o cloreto de sódio são dissolvidos numa parte da água. A solução é ajustada com água até ao seu volume, e a solução é bem misturada.

Casos exemplares

Para a terapia, o fitofármaco H 15 mencionado é administrado, de preferência, sob a forma de comprimidos. Sendo a dose máxima de 3x2 comprimidos por dia, o paciente toma geralmente 3x1 comprimido por dia, sempre a seguir às refeições, durante um período mais prolongado.

Três ou seis semanas mais tarde verifica-se uma nítida melhoria do diagnóstico clínico geral dos pacientes tratados.

Para a aplicação profiláctica são administrados 2x1 comprimidos a 3x1 comprimidos por dia, a seguir às refeições, durante vários meses, para o efeito de prevenção permanente. A eficácia da terapia é ilustrada através dos casos exemplares seguintes: 11 86 0S6 ΕΡ Ο 796 103 / ΡΤ

Caso exemplar 1

Uma paciente de 83 anos de idade que apresenta desde há dois anos os sintomas da doença de Alzheimer (redução da memória, problemas em encontrar palavras, diminuição da função cognitiva, agressividade), recebe durante um mês 3x1 comprimido do fitofármaco H 15 por dia. Quatro semanas após o início da terapia é observado o início de um “aclarar” e uma nítida redução do estado de “confusão” da paciente. Uma terapia permanente realizada ao longo de vários meses (2x1 comprimido de H 15 por dia) resulta numa nítida e constante melhoria do diagnóstico clínico geral, o que também é confirmado pelos familiares que convivem com a paciente.

Caso exemplar 2

Um paciente dc Alzheimer de 81 anos de idade é tratado durante um período de três semanas com uma dosagem de 3x2 comprimidos de H 15 por dia. Depois disso, a dosagem é reduzida para metade (3x1 comprimido de H 15 por dia). As perturbações na procura de palavras, a desorientação e o défice na função cognitiva melhoram nitidamente a partir da quarta semana após o início da terapia. A redução da terapia para 3x1 comprimido parece inicialmente provocar uma certa paragem que dura cerca de quatro semanas, mas a seguir continua a melhoria de todos os défices.

Caso exemplar 3

Um paciente de Alzheimer de 79 anos de idade com sintomas que variam (sobretudo perturbações de orientação, não-reconhecimento da realidade, fortes variações do estado psíquico com agressividade), é tratado com 3x1 comprimidos de H 15 por dia.

Ao fim de três semanas as perturbações de orientação diminuem nitidamente, e o paciente toma a reconhecer cada vez mais regularmente os seus familiares que estão com ele. O seu estado psíquico toma-se cada vez mais estável, as suas crises de ataques agressivos diminuem, e a sua fala fica mais ordenada.

Caso exemplar 4 A uma paciente de 63 anos de idade que sofre da doença de Alzheimer já num estado avançado (o diagnóstico foi feito há quatro anos; a paciente já não reconhece os seus filhos e está totalmente desorientada e descompensada em relação às funções humanas superiores de 12 86 056 ΕΡ 0 796 103/PT controlo e regulação como, por exemplo, evacuação e alimentação), são administrados 3x1 comprimidos de H 15 por dia. Ao cabo de três semanas verifica-se um primeiro melhoramento nítido da sua situação global que prossegue, lenta mas constantemente.

Caso exemplar 5

Uma paciente de Alzheimer de 59 anos de idade que sofre desde há cinco anos desta doença, mostrando os rcspectivos sintomas, é desorientada, já não reconhece o seu ambiente nem os seus familiares e tomou-se, por isso, um caso de dependência total. Um tratamento com 3x2 comprimidos dc Η 15 por dia resulta numa melhoria da sua sintomatologia ao cabo de quatro semanas.

Lisboa, -3. ΓΓν. 2*;

Por Ayurmedica Arzneimittelforschung und -Grosshandel Gmbh & Co. Betriebs KG

ENG* ANTÓNIO J0A0 DA CUNHA FERREIRA Àg. Of. Pr. Ind. Im das Fleres, 74-4.* 1SOO LISBOA

Claims

86 056 ΕΡ 0 796 103 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de incenso (olibanum), extractos de incenso, substâncias contidas no incenso, seus sais fisiologicamente aceitáveis, seus derivados e sais fisiológicos destes, de ácido boswélico puro, de um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, de um derivado, de um sal do derivado, para a produção de um medicamento para tratamento profiláctico e terapêutico da doença de Alzheimer.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se utilizar para a produção do medicamento ácido boswélico puro, um sal fisiologicamente aceitável, um derivado, um sal do derivado, um extracto de incenso contendo ácido boswélico.
3. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por se utilizar para a produção do medicamento um extracto proveniente da resina de Boswellia serrata.
4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a utilização ser realizada para a produção de um medicamento para administração intraperitoneal, oral, bucal, rectal, intramuscular, tópica, subcutânea, intrarticular ou intravenosa.
5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a utilização ser realizada para a produção de um medicamento sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, soluções para injecção, soluções, emulsões, pomadas, cremes, aparelhos de inalação, aerossóis ou supositórios. Lisboa, -«i FZy. 2C31 Por Ayurmedica Arzneimittelforschung und -Grosshandel Gmbh & Co. Betriebs KG -O AGENTE OFICIAL-

UH6.· ANTÓNIO JOlÔ Uk CUNHA FERREIRA 1 kq. Of. Pr. Ind. 1 ftw· das Flores, 74 - 4.· 1 neoo usBn/>