EA018465B1 - Применение шипучей таблетки для лечения верхнего отдела пищеварительного тракта - Google Patents

Применение шипучей таблетки для лечения верхнего отдела пищеварительного тракта Download PDF

Info

Publication number
EA018465B1
EA018465B1 EA201100229A EA201100229A EA018465B1 EA 018465 B1 EA018465 B1 EA 018465B1 EA 201100229 A EA201100229 A EA 201100229A EA 201100229 A EA201100229 A EA 201100229A EA 018465 B1 EA018465 B1 EA 018465B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
effervescent tablet
budesonide
digestive tract
tablet according
effervescent
Prior art date
Application number
EA201100229A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100229A1 (ru
Inventor
Рудольф Вильхельм
Маркус Прёльс
Original Assignee
Др. Фальк Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39951664&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018465(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Др. Фальк Фарма Гмбх filed Critical Др. Фальк Фарма Гмбх
Publication of EA201100229A1 publication Critical patent/EA201100229A1/ru
Publication of EA018465B1 publication Critical patent/EA018465B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описана шипучая таблетка, предназначенная для приготовления раствора для полоскания рта и характеризующаяся высокой степенью высвобождения из нее будесонида. Благодаря этому при применении действующего вещества в виде раствора для полоскания рта достигается высокая биодоступность действующего вещества на воспаленной слизистой оболочке верхнего отдела пищеварительного тракта. Преимущество предлагаемого в изобретении препарата состоит в сопоставимой с перорально принимаемыми лекарственными формами биодоступности действующего вещества, обеспечивающей возможность его надежного применения в течение продолжительного периода времени.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно шипучей таблетке, для лечения верхнего отдела пищеварительного тракта, содержащей в качестве фармацевтического действующего вещества будесонид либо его фармацевтически приемлемую соль или производное.
Содержащие будесонид лекарственные препараты для перорального применения с контролируемым (регулируемым) высвобождением действующего вещества в кишечном тракте известны из ЕР 0720473.
Такие лекарственные препараты уже достаточно давно используются для лечения заболеваний пищеварительного тракта, таких, например, как болезнь Крона (Ват-Мей, Са51госп1сго1о§у. 1998, с. 835840), и обладают улучшенным профилем безопасности (Аийик, П1де8Йуе О|5еа5С5 апй Зшепсек, 1 февраля 2003, с. 373-378).
Общеизвестно применение глюкокортикоидов, прежде всего будесонида, для лечения заболеваний, связанных с воспалительными процессами. К таким заболеваниям относятся также заболевания полости рта, глотки и пищевода. Действующее вещество будесонид успешно использовалось, например, при гомологичной болезни (реакции трансплантат против хозяина) (Е1ай и др., Ога1 8итд. Ога1 Мей. Ога1 РаШо1. апй Вай1а1 Епйой., 95, 2003, с. 308-311).
В νθ 03/06629 описаны таблетки для рассасывания, состоящие из сердцевины, содержащей действующее вещество, и покрывающей ее оболочки из водорастворимого полисахарида (геллановой камеди). Действующее вещество присутствует только в сердцевине и не смешано с материалом оболочки. В качестве возможных действующих веществ в указанной публикации упоминаются глюкокортикоиды, такие, например, как будесонид. Подобная таблетка пригодна для буккального (защечного) применения.
Для лечения воспалительных процессов в полости рта желательно располагать лекарственной формой, которая в виде готовой к применению композиции воспроизводимо высвобождала бы действующее вещество в достаточно высокой концентрации в месте воспаления и проявляла бы локальное действие.
Известно непосредственное применение действующего вещества для лечения гомологичной болезни после измельчения содержащих его стойких к действию желудочного сока капсул в ступке (Е1ай, 2003). Такому известному из уровня техники непосредственному применению действующего вещества присущи различные недостатки, такие, например, как отсутствие собственно готового к применению, промышленно изготавливаемого лекарственного препарата с воспроизводимой дозировкой действующего вещества. Еще один недостаток, связанный с измельчением таблеток в ступке, состоит в невозможности обеспечить равномерно высокую концентрацию действующего вещества в месте воспаления.
Помимо этого существуют специальные таблетки для буккального применения, назначение которых состоит, прежде всего, в том, чтобы обеспечивать трансбуккальное поступление действующего вещества в системный кровоток. Смачивание же всей полости рта растворенным действующим веществом для местного применения невозможно.
Высокая нестабильность будесонида в растворенном виде исключает возможность приготовления содержащего его лекарственного препарата в виде раствора. Такой раствор будесонида не был бы стабилен в течение продолжительного периода времени без точной установки его значения рН, а также без добавления консервантов и других стабилизаторов.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить орально применяемую фармацевтическую композицию, которая более не имела бы рассмотренных выше недостатков.
Согласно изобретению в нем, таким образом, предлагается композиция, которая обеспечивает быструю, улучшенную растворимость будесонида при приготовлении из нее раствора для полоскания рта, обеспечивает высокую локальную концентрацию действующего вещества и, кроме того, обеспечивает возможность надежного ее применения в течение продолжительного периода времени при практически полном отсутствии побочных действий. Помимо этого предлагаемая в изобретении шипучая таблетка обладает стойкостью при хранении и проста в применении.
При создании изобретения было установлено, что специально приготовленный из шипучей таблетки раствор для полоскания рта особо пригоден для лечения. В отличие от таблетки подобный раствор для полоскания рта одинаково пригоден для применения его во всей полости рта, а также в глотке и в пищеводе, поскольку в растворенном виде действующее вещество присутствует в высокой концентрации. Лекарственная форма в виде шипучей таблетки обладает, кроме того, значительными преимуществами касательно долговременной стабильности до момента ее применения, а также касательно простоты и точности дозировки действующего вещества. Помимо этого лекарственная форма в виде шипучей таблетки обладает существенными преимуществами с точки зрения ее стабильности после вскрытия содержащей ее упаковки.
Предлагаемая в изобретении шипучая таблетка для приготовления орально применяемого раствора для полоскания рта содержит будесонид. Название будесонида по номенклатуре ИЮПАК звучит как 16,17-(бутилиден-бис-(окси))-11,21-дигидрокси-(11в,16а)-прегна-1,4-диен-3,20-дион. В предпочтительном варианте содержание будесонида в одной шипучей таблетке составляет от 0,1 до 10 мг. В особенно предпочтительном варианте содержание будесонида в одной шипучей таблетке составляет от 1 до 5 мг, наиболее предпочтительно примерно 3 мг.
Включаемый в состав шипучей таблетки будесонид по своим качеству и чистоте должен удовле
- 1 018465 творять требованиям, предъявляемым к фармацевтической композиции. Предпочтительно использовать микронизированный будесонид. Размер частиц будесонида имеет важное значение для скорости его растворения и всасываемости. Предпочтительно использовать будесонид с таким распределением его частиц по размерам, при котором по меньшей мере 90% частиц имеют диаметр менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм. В одном из особенно предпочтительных вариантов 100% частиц имеют диаметр менее 10 мкм, 95% частиц имеют диаметр менее 5 мкм и 80% частиц имеют диаметр менее 3 мкм. Диаметр частиц определяют обычными методами измерений.
Для повышения растворимости будесонида в растворе для полоскания рта, приготавливаемом из предлагаемой в изобретении шипучей таблетки, она в предпочтительном варианте содержит поливинилпирролидон в концентрации от 0,5 до 10 мас.%, особенно предпочтительно от 1,0 до 3,0 мас.%, в каждом случае в пересчете на общую массу готовой шипучей таблетки.
Поливинилпирролидон (ПВП) представляет собой продукт полимеризации винилпирролидона. Поливинилпирролидон выпускается и поставляется на рынок в виде целого ряда его фракций с различным размером молекул, соответственно с разной длиной макромолекулярных цепей. Молекулярная масса поливинилпирролидона варьируется от 10000 до 350000. Предпочтительно использовать поливинилпирролидон с молекулярной массой примерно от 15000 до 150000. Особое свойство поливинилпирролидонов состоит в их хорошей растворимости в воде и в полярных органических растворителях, таких как спирты или глицерин.
В еще одном предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении шипучая таблетка содержит далее другой солюбилизатор, соответственно эмульгатор, а именно докузат натрия (диоктилсульфосукцинат натрия) в концентрации от 0,1 до 5%о, предпочтительно от 0,2 до 2.0%о. в пересчете на массу готовой шипучей таблетки.
В наиболее предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении шипучая таблетка одновременно содержит поливинилпирролидон и докузат натрия.
Предлагаемая в изобретении шипучая таблетка для быстрого и эффективного ее растворения при контакте с водой содержит газообразующую смесь из фармацевтически приемлемой кислоты в твердом виде и карбонат- и/или гидрокарбонатсодержащего соединения.
В качестве фармацевтически приемлемой кислоты в составе предлагаемой в изобретении шипучей таблетки используют такую кислоту, которая доступна в твердом виде, безвредна для здоровья и не обладает неприятным вкусом. Предпочтительно при этом использовать лимонную кислоту. Помимо кислоты газообразующая смесь содержит также карбонат- и/или гидрокарбонатсодержащее соединение, которое при контакте с кислотой выделяет диоксид углерода, в результате чего происходит растворение шипучей таблетки. В предпочтительном варианте речь при этом идет о карбонате натрия или гидрокарбонате натрия.
В еще одном предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении шипучая таблетка содержит также средство, вызывающее во рту охлаждающий эффект. В предпочтительном варианте речь при этом идет о бутанамиде (Ы-2,3-триметил-2-изопропилбутанамиде). Подобное средство предпочтительно использовать в количестве от 0,1 до 1,0 мас.%, особенно предпочтительно от 0,3 до 0,8 мас.%, в пересчете на массу готовой шипучей таблетки.
Предлагаемую в изобретении шипучую таблетку предпочтительно применять в качестве медикамента для приготовления орально применяемого раствора для полоскания рта, предназначенного для лечения воспалительных изменений верхнего отдела пищеварительного тракта.
Для применения шипучую таблетку растворяют в определенном количестве жидкости, предпочтительно воды, необходимое для растворения шипучей таблетки количество которой составляет от 5 до 20 мл, предпочтительно от 5 до 15 мл, особенно предпочтительно примерно 10 мл.
Под воспалительными изменениями верхнего отдела пищеварительного тракта, для лечения которых используется приготавливаемый путем растворения шипучей таблетки раствор для полоскания рта, преимущественно подразумеваются воспалительные изменения верхнего отдела пищеварительного тракта в области полости рта и/или глотки. При обычном применении путем растворения шипучей таблетки в воде приготавливают раствор для полоскания рта и затем этим раствором в течение заданного промежутка времени, который может составлять от 2 до 15 мин, предпочтительно около 10 мин, полощут горло и рот. После этого раствор не глотают, а выплевывают.
В предпочтительном варианте воспалительные изменения верхнего отдела пищеварительного тракта представляют собой неинфекционные воспаления. Их возникновение может быть обусловлено различными причинами, например лучевой терапией, трансплантацией органов и/или химиотерапией. В предпочтительном варианте под воспалительными изменениями верхнего отдела пищеварительного тракта подразумеваются воспаление слизистой оболочки, аутоиммунное заболевание полости рта, болезнь Крона в верхнем отделе пищеварительного тракта, а также эозинофильный эзофагит.
На фиг. 1 показана диаграмма, на которой между собой сравниваются количества будесонида, в которых он высвобождался в воде из шипучих таблеток разных составов. На этой диаграмме указано также количество будесонида, в котором он может высвобождаться из измельченных в ступке и растворенных в воде стойких к действию желудочного сока капсул (СДЖС-капсул).
- 2 018465
На фиг. 2 показаны кривые, отражающие изменение во времени концентрации будесонида в плазме крови 7 пациентов с хронической гомологичной болезнью в полости рта в активной фазе после прохождения 3 -х разных курсов лечения будесонидом, при этом кривая Я отражает изменение концентрации будесонида в плазме крови пациентов, принимавших перорально 10 мл водного раствора с содержанием будесонида 3 мг, кривая 8Ό1 отражает изменение концентрации будесонида в плазме крови пациентов, которые по 10 мин полоскали рот 10 мл водного раствора с содержанием будесонида 3 мг, а кривая ΜΌ1 отражает изменение концентрации будесонида в плазме крови пациентов, которые на протяжении 7 дней трижды в день по 10 мин полоскали рот 10 мл водного раствора с содержанием будесонида 3 мг, что соответствует суточной дозе будесонида, равной 9 мг. Последний раз пациенты полоскали рот утром на 7-й день. Все кривые отражают средние значения ± стандартные отклонения.
В приведенных ниже примерах более подробно рассмотрены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.
Пример 1.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что растворимость содержащих будесонид шипучих таблеток явно повышается при добавлении поливинилпирролидона (ПВП) и докузата натрия. Состав различных шипучих таблеток представлен ниже в табл. 1. Шипучую таблетку с условным обозначением 00397X414 исследовали более детально, и по результатам последующих исследований она зарекомендовала себя как наиболее пригодная.
В приведенной ниже табл. 1 приведены рецептуры исследовавшихся шипучих таблеток. Шипучие таблетки разных составов различаются между собой лишь содержанием таких их компонентов, как повидон К25 (поливинилпирролидон) и докузат натрия, количество которых варьировали для повышения растворимости будесонида. Незначительные различия в отдельных составах шипучих таблеток компенсировали, варьируя содержание маннита.
Таблица 1
Составы шипучих таблеток
Состав [мг] 1 1 1 1 1
Стадия 1: Гранулирование
Будесонид 3 3 3 3 3 3
Дигидроцитрат натрия 67 67 67 67 67 67
Двузамещенный гидроцитрат натрия 15 15 15 15 15 15
Гидрокарбонат натрия 45 45 45 45 45 45
Повидон К25 (ПВП) 2 2 - 4 4
Докузат натрия 0,05 - 0,05 - -
Аспартам 1 1 1 1 1 1
Г ранулят 133,05 133 131,05 131 135 135
Стадия 2: Конечная смесь
Повидон К25 (ПВП) - - - - 3
Маннит 5,95 6 7,95 8 4 4
Макрогол 6000 5 5 5 5 5 5
Бутанамид1 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9
Стеарат магния 0,1 0,1 од 0,1 0,1
Конечная смесь 145 145 145 145 145 148
Шипучая таблетка (условное обозначение) 60397X414 60397X415 60397X416 60397X417 60397X418 00397X419
примечание: химическое название: Н-2,3-триметил-2-изопропилбутанамид.
Растворимость будесонида в составе отдельных шипучих таблеток определяли в соответствии с предусмотренной схемой их применения пациентами. Для этого по одной шипучей таблетке растворяли в 10 мл воды в полипропиленовом мерном стакане. По завершении реакции газовыделения содержание растворенного будесонида определяли жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР). Для определения растворимости будесонида использовали в общей сложности по двенадцать шипучих таблеток каждого состава. Помимо этого определяли растворимость чистого будесонида в 10 мл воды. Для улучшения сравнимости результатов выявленную растворимость будесонида в воде нормировали на 1,0, соответственно на 100%. Благодаря этому удается четко выявить влияние компонентов исследовавшихся рецептур на растворимость будесонида. Полученные показатели растворимости в графическом виде представлены в виде столбиковой диаграммы на фиг. 1.
По сравнению с растворимостью чистого будесонида (см. фиг. 1, столбик Будесонид ΑΡΙ) добавление ПВП в количестве 1,4% в шипучие таблетки существенно повышает водорастворимость будесонида на примерно 20% (см. состав 00397X414). При отсутствии же ПВП (см. столбик 00397X416), соответственно при отсутствии ПВП и докузата натрия (см. столбик 00397X417) количество высвободившегося будесонида находится лишь на уровне контрольной смеси или даже ниже него. Включение ПВП в количестве 2,8%, соответственно 4,8% в состав шипучих таблеток вновь приводило к повышению количества высвободившегося будесонида (см. столбики 00397X418 и 00397X419). Измельчение
- 3 018465 известных из уровня техники стойких к действию желудочного сока капсул в ступке и их последующее растворение (фиг. 1, правый столбик) приводит к неудовлетворительным результатам.
Пример 2.
Добавление докузата натрия дополнительно повышает эффективность раствора будесонида в виде его раствора для полоскания рта. Добавление докузата натрия позволяет улучшить смачиваемость гидрофобного будесонида и обеспечивает благодаря этому переход большей его части в раствор (табл. 2).
Предусмотренная для пациентов схема применения лекарственного препарата предполагает растворение шипучей таблетки пациентом в 10 мл воды в полипропиленовом мерном стакане и последующее полоскание рта полученным раствором. Однако такая схема применения лекарственного препарата предполагает возможность примерно количественного употребления всего содержимого мерного стакана, в котором не должно оставаться никакого сколько-нибудь значительного количества будесонида (табл. 2).
Поэтому для подтверждения полного употребления содержимого мерного стакана из него после растворения в нем шипучей таблетки отбирали полученный раствор для полоскания рта и путем ЖХВРанализа определяли количество оставшегося в мерном стакане будесонида после его растворения в 10 мл метанола. Для анализа и в этом случае использовали по двенадцать шипучих таблеток каждого состава. Результаты эксперимента представлены ниже в табл. 2. При этом в ней указана та доля от всей дозы будесонида, которая после применения раствора для полоскания рта остается прилипшей в мерном стакане и поэтому не поступает в организм пациента.
Таблица 2
Оставшееся после применения в мерном стакане количество будесонида
Шипучая таблетка (условное обозначение)
00397X414 00397X416 00397X419 00397X415 00397X418 00397X417
Остаток будесонида в мерном стакане 5% 6% 12% 13% 13% 25%
Шипучие таблетки, в состав которых входит докузат натрия, характеризуются однозначно наименьшим прилипанием содержащегося в них будесонида к материалу мерного стакана (см. шипучие таблетки с условными обозначениями 00397X414 и 00397X416). При отсутствии докузата натрия в составе шипучей таблетки доля будесонида от всей его дозы, остающаяся после применения в мерном стакане, явно возрастает.
Пример 3.
Предлагаемую в изобретении шипучую таблетку дополнительно оптимизировали добавлением Ν2,3-триметил-2-изопропилбутанамида (средства, вызывающего во рту охлаждающий эффект). Применение такого вспомогательного вещества создает во рту охлаждающий эффект и благодаря этому улучшает и делает более приятным применение раствора для полоскания рта, улучшая соблюдение пациентами режима и схемы лечения.
После изготовления шипучих таблеток указанных в табл. 1 составов определяли растворимость содержащегося в них будесонида, при этом полученные результаты в графическом виде представлены на фиг. 1. Добавление ПВП и докузата натрия повышает растворимость содержащегося в шипучей таблетке будесонида на примерно 20%.
С разработкой предлагаемой в изобретении твердой шипучей таблетки, предназначенной для приготовления из нее готового к применению раствора для полоскания рта, удается получить промышленно изготавливаемый лекарственный препарат с воспроизводимой дозировкой действующего вещества, пригодный главным образом для применения при воспалениях в верхнем отделе пищеварительного тракта.
Пример 4.
Один из описанных выше лекарственных препаратов (шипучую таблетку с условным обозначением 00397X414) испытывали ίη νίνο на пациентах с гомологичной болезнью и определяли уровень будесонида в их крови в качестве меры его биодоступности на слизистой оболочке. По результатам такого испытания неожиданно было установлено, что при применении выбранного, оптимизированного лекарственного препарата в виде раствора для полоскания рта уровень будесонида в крови остается аналогично низким, как и при пероральном приеме того же количества раствора будесонида (фиг. 2), хотя всасывающийся во рту будесонид и не подвергается первичному метаболизму в печени. Поскольку всасывающийся в желудочно-кишечном тракте будесонид подвержен значительному первичному метаболизму, при котором метаболизируется 90% поступившего в организм будесонида, подобная сопоставимая биодоступность будесонида в составе раствора для полоскания рта свидетельствует, с одной стороны, о присутствии будесонида в эффективной концентрации на соответствующих слоях слизистой оболочки, а с другой стороны, о надежном применении будесонида при практически полном отсутствии побочных действий, что подтверждается результатами определения уровня будесонида в крови, который был не повышенным, а сопоставимо низким. Сказанное подтверждается также приведенными в табл. 3 результатами сравнения фармакологических данных предлагаемого в изобретении лекарственного препарата с различными лекарственными формами для перорального приема.
- 4 018465
В экспериментальном клиническом исследовании на 18 пациентах с хронической гомологичной болезнью в полости рта изучали эффективность предлагаемого в изобретении лекарственного препарата. Цель фазы II открытого рандомизированного исследования состояла в снижении степени тяжести хронической гомологичной болезни в полости рта. После применения содержащей будесонид шипучей таблетки в виде раствора для полоскания рта в течение 8 недель у 11 из 18 пациентов (61%) удалось добиться объективного снижения степени тяжести хронической гомологичной болезни в полости рта, определяемого по модифицированной шкале оценки слизистой оболочки полости рта (ОМК.8, от англ. ога1 тисоза таПпд зса1е, согласно 8сйиЬей и др., Сапсег, т. 69, 1992, с. 2469-2477). В качестве меры, отражающей положительную реакцию на применение препарата и эффективность лечения, учитывали только тех пациентов, у которых оценка по модифицированной ОМК8-шкале снижалась по меньшей мере на 50% от исходного показателя. Результаты такого экспериментального исследования со всей очевидностью подтверждают эффективность предлагаемого в изобретении лекарственного препарата.
В табл. 3 приведены данные о всасывании будесонида в дозе 3 мг после его однократного приема здоровыми испытуемыми и пациентами. Приведенные в таблице данные указаны в виде среднего значения ± стандартное отклонение, соответственно в виде медианы и дисперсии в скобках.
Таблица 3
Стах (нг/мл) 1щах (ч) ДиСо.[|аз1 (чхнг/мл)
7 пациентов, пероральный прием раствора для полоскания рта 1,76±1,38 1,7 (0,5-2,0) 5,90±4,42
12 здоровых людей, пероральный прием раствора для полоскания рта 1,23 ±0,52 1,2 (0,3-1,7) 2,67±1,09
8 здоровых людей, пероральный прием стойкой к действию желудочного сока капсулы 1,07±0,63 5,0 (4,2-5,3) 3,15+2,00
7 пациентов, применение в качестве раствора для полоскания рта 0,77±0,23 2,0 (1,0-3,0) 3,61±1,32
В приведенной выше таблице Стах обозначает максимальный уровень будесонида в плазме крови, 1тах обозначает время, по истечении которого уровень будесонида в плазме крови достигает максимального, а АСС . .. обозначает площадь под кривой изменения концентрации будесонида в плазме крови во времени до последней измеримой концентрации.

Claims (10)

1. Применение шипучей таблетки, содержащей будесонид, для приготовления раствора для полоскания рта, предназначенного для лечения воспалительных изменений верхнего отдела пищеварительного тракта.
2. Применение шипучей таблетки по п.1, отличающееся тем, что содержание в ней будесонида составляет от 0,1 до 10 мг.
3. Применение шипучей таблетки по п.1 или 2, отличающееся тем, что она дополнительно содержит поливинилпирролидон в концентрации от 0,5 до 10 мас.% в пересчете на массу готовой шипучей таблетки.
4. Применение шипучей таблетки по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что она дополнительно содержит докузат натрия в концентрации от 0,1 до 5,0% в пересчете на массу готовой шипучей таблетки.
5. Применение шипучей таблетки по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что она содержит газообразующую смесь из фармацевтически приемлемой кислоты в твердом виде и карбонати/или гидрокарбонатсодержащего соединения.
6. Применение шипучей таблетки по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что она дополнительно содержит средство, вызывающее во рту охлаждающий эффект, в концентрации от 0,1 до 1,0 мас.% в пересчете на массу готовой шипучей таблетки.
7. Применение шипучей таблетки по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что воспалительное изменение верхнего отдела пищеварительного тракта локализовано в области полости рта и/или глотки.
8. Применение шипучей таблетки по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что воспалительные изменения верхнего отдела пищеварительного тракта представляют собой неинфекционные воспаления.
9. Применение шипучей таблетки по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что воспалительное изменение верхнего отдела пищеварительного тракта вызвано химиотерапией.
10. Применение шипучей таблетки по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что воспалительное изменение верхнего отдела пищеварительного тракта вызвано воспалением слизистой оболочки, аутоиммунным заболеванием полости рта, болезнью Крона в верхнем отделе пищеварительного тракта или эозинофильным эзофагитом.
EA201100229A 2008-07-21 2009-07-02 Применение шипучей таблетки для лечения верхнего отдела пищеварительного тракта EA018465B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08013091A EP2151235B1 (de) 2008-07-21 2008-07-21 Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung des oberen Verdauungstraktes
PCT/EP2009/058320 WO2010009961A1 (de) 2008-07-21 2009-07-02 Pharmazeutische formulierung zur behandlung des oberen verdauungstraktes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100229A1 EA201100229A1 (ru) 2011-08-30
EA018465B1 true EA018465B1 (ru) 2013-08-30

Family

ID=39951664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100229A EA018465B1 (ru) 2008-07-21 2009-07-02 Применение шипучей таблетки для лечения верхнего отдела пищеварительного тракта

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8580300B2 (ru)
EP (2) EP2151235B1 (ru)
JP (2) JP5616889B2 (ru)
CN (1) CN102159196B (ru)
AT (1) ATE498396T1 (ru)
AU (1) AU2009273361B2 (ru)
CA (1) CA2731312C (ru)
CY (2) CY1111878T1 (ru)
DE (1) DE502008002621D1 (ru)
DK (2) DK2151235T3 (ru)
EA (1) EA018465B1 (ru)
ES (2) ES2358158T3 (ru)
HK (1) HK1149907A1 (ru)
HR (2) HRP20110208T1 (ru)
IL (1) IL210779A (ru)
ME (2) ME01256B (ru)
NZ (1) NZ590593A (ru)
PL (2) PL2151235T3 (ru)
PT (2) PT2151235E (ru)
RS (2) RS51649B (ru)
SI (2) SI2151235T1 (ru)
UA (1) UA100759C2 (ru)
WO (1) WO2010009961A1 (ru)
ZA (1) ZA201100283B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE251449T1 (de) 1999-06-14 2003-10-15 Cosmo Spa Geschmacksmaskierte orale pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter abgabe
US8895064B2 (en) 1999-06-14 2014-11-25 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
PL2151235T3 (pl) * 2008-07-21 2011-05-31 Dr Falk Pharma Gmbh Preparat farmaceutyczny do leczenia górnego przewodu pokarmowego
US20110097401A1 (en) 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
ES2742525T3 (es) 2009-10-01 2020-02-14 Adare Pharmaceuticals Us L P Composiciones de corticosteroides administradas oralmente
US10154964B2 (en) 2011-09-07 2018-12-18 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
SI2886108T2 (sl) * 2013-12-23 2023-02-28 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimizirana farmacevtska formulacija za zdravljenje vnetnih sprememb požiralnika
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0720473B1 (de) * 1993-09-23 1998-11-11 Dr. Falk Pharma Gmbh Budesonid-pellets mit kontrolliertem freigabeprofil und verfahren zu ihrer herstellung
US20060013873A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-19 Chih-Chiang Yang Bioadhesive dosage form of steroids

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639475A (en) * 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5807578A (en) * 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US5807577A (en) * 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
GB9611364D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Smithkline Beecham Plc Composition
US6350470B1 (en) * 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
JP3818789B2 (ja) * 1999-02-18 2006-09-06 三菱化学フーズ株式会社 易崩壊性錠剤
JP4038772B2 (ja) 2001-07-11 2008-01-30 敏朗 関根 光合成微生物の培養方法と装置
CA2461042A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Ashish Madan Process for the preparation of fast dissolving dosage form
NZ547077A (en) * 2001-11-20 2008-04-30 Dmi Biosciences Inc An oral product comprising an amount of a metal-binding peptide which is effective for oral care
WO2003080023A2 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International Limited Fast dissolving dosage forms having reduced friability
SE0401031D0 (sv) * 2004-04-22 2004-04-22 Duocort Ab A new glucocorticoid replacement therapy
US20070071817A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Phyzz, Inc. Effervescent oral care compositions and method of use
CA2642577A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Tika Lakemedel Ab Methods of manufacturing corticosteroid solutions
LT2170348T (lt) * 2007-06-22 2016-11-25 DompĆ© farmaceutici s.p.a. Putojančios tabletės skirtos inhaliaciniam vartojimui
BRPI0817927A2 (pt) * 2007-10-01 2015-04-07 Lesvi Laboratorios Sl Comprimidos orodispersiveis
PL2151235T3 (pl) * 2008-07-21 2011-05-31 Dr Falk Pharma Gmbh Preparat farmaceutyczny do leczenia górnego przewodu pokarmowego
US20110097401A1 (en) * 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0720473B1 (de) * 1993-09-23 1998-11-11 Dr. Falk Pharma Gmbh Budesonid-pellets mit kontrolliertem freigabeprofil und verfahren zu ihrer herstellung
US20060013873A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-19 Chih-Chiang Yang Bioadhesive dosage form of steroids

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELAD SHARON ET AL.: "Budesonide: A novel treatment for oral chronic graft versus host disease", ORAL SURGERY ORAL MEDICINE ORAL PATHOLOGY ORAL RADIOLOGY AND ENDODONTICS, vol. 95, no. 3, March 2003 (2003-03), pages 308-311, XP002504484, ISSN: 1079-2104, cited in the application, abstract, page 308, right-hand column, line 14-line 29, page 309, left-hand column, line 15-line 23, page 310, right-hand column, line 14-page 311, left-hand column, line 3 page 311, left-hand column, line 23-line 28 *
SPENCER С.М. ET AL.: "BUDESONIDE A REVIEW OF ITS PHARMACOLOGICAL PROPERTIES AND THERAPEUTIC EFFICACYIN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE", DRUGS, ADIS INTERNATIONAL LTD., vol. 50, no. 5, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 854-872, XP001007442, ISSN: 0012-6667, the whole document, *insbes. Abschnitt 2.2 "Oral Budesonide" auf Seiten 866-868* *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011528679A (ja) 2011-11-24
SI2151235T1 (sl) 2011-04-29
WO2010009961A1 (de) 2010-01-28
PL2306988T3 (pl) 2013-04-30
IL210779A0 (en) 2011-03-31
HRP20110208T1 (hr) 2011-04-30
AU2009273361A1 (en) 2010-01-28
DK2306988T3 (da) 2013-03-18
RS51649B (en) 2011-10-31
HRP20130171T1 (hr) 2013-03-31
DK2151235T3 (da) 2011-04-11
CA2731312C (en) 2016-05-10
PL2151235T3 (pl) 2011-05-31
JP6209495B2 (ja) 2017-10-04
ATE498396T1 (de) 2011-03-15
RS52662B (en) 2013-06-28
CA2731312A1 (en) 2010-01-28
CN102159196A (zh) 2011-08-17
EA201100229A1 (ru) 2011-08-30
ME01494B (me) 2014-04-20
AU2009273361B2 (en) 2014-03-20
ES2358158T3 (es) 2011-05-06
PT2151235E (pt) 2011-03-21
ME01256B (me) 2013-06-20
SI2306988T1 (sl) 2013-03-29
CY1113719T1 (el) 2016-06-22
ZA201100283B (en) 2011-10-26
DE502008002621D1 (de) 2011-03-31
US20140079646A1 (en) 2014-03-20
PT2306988E (pt) 2013-02-15
CY1111878T1 (el) 2015-11-04
JP2014221827A (ja) 2014-11-27
ES2399321T3 (es) 2013-03-27
EP2306988B1 (de) 2013-01-09
NZ590593A (en) 2012-07-27
EP2151235B1 (de) 2011-02-16
CN102159196B (zh) 2013-05-08
HK1149907A1 (en) 2011-10-21
IL210779A (en) 2015-07-30
US8580300B2 (en) 2013-11-12
JP5616889B2 (ja) 2014-10-29
EP2306988A1 (de) 2011-04-13
EP2151235A1 (de) 2010-02-10
UA100759C2 (ru) 2013-01-25
US20110123460A1 (en) 2011-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018465B1 (ru) Применение шипучей таблетки для лечения верхнего отдела пищеварительного тракта
ES2660141T3 (es) Composiciones para el tratamiento de la inflamación gastrointestinal
US20070059361A1 (en) Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration
ES2659316T3 (es) Procedimientos para administrar formas de dosificación sólidas de etinilestradiol y profármacos del mismo con biodisponibilidad mejorada
US11382860B2 (en) Optimized pharmaceutical formulation for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus
PT1792610E (pt) Sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada
KR20130135296A (ko) 베포타스틴 조성물
AU2010248776A1 (en) Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
JP2006528182A (ja) 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法
JP7241214B2 (ja) ロキソプロフェン又はその塩及びビタミンｅを含有する経口用医薬組成物
JP2019515045A (ja) 甲状腺ホルモン又はそのアナログを提供する組成物及び方法
CN110812332B (zh) 一种双氯芬酸钠咽部滞留颗粒
CN115154429A (zh) 一种他达拉非口腔崩解组合物
PT85135B (pt) Processo para a preparacao de misturas de diflunisal e trometamina
Saraganachari Formulation and evaluation of sublingual tablets of an antiasthmatic drug
NZ721495B2 (en) Optimized pharmaceutical formulation for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ MD RU