ITPD20120343A1 - Composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia - Google Patents

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ITPD20120343A1
ITPD20120343A1 IT000343A ITPD20120343A ITPD20120343A1 IT PD20120343 A1 ITPD20120343 A1 IT PD20120343A1 IT 000343 A IT000343 A IT 000343A IT PD20120343 A ITPD20120343 A IT PD20120343A IT PD20120343 A1 ITPD20120343 A1 IT PD20120343A1
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Description

COMPOSTO IN PARTICOLARE PER LA CURA DELLA DEPRESSIONE E DELL'ANSIA
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia.
Presen tazione delle problematiche, degli studi e dello stato della tecnica.
Depressione e ansia: definizioni e prevalenze
Gli stati depressivi sono tra le diagnosi più frequentemente misconosciute nella pratica clinica. La depressione causa, probabilmente, molte più sofferenze di qualunque altra malattia cui può
andare soggetta l'umanità .
Le diverse forme di depressione, prese nel loro insieme, sono le malattie psichiatriche più frequenti (50% dei consulti psichiatrici, 12% di tutti i ricoveri).
Il termine depressione non indica soltanto un senso di tristezza o di infelicità. Esso denota un complesso di stati d'animo alterati (definiti disturbi dell'umore o dell'affetto) che può includere disperazione, senso di inutilità, pensieri autolesionist ici associati a diminuzione di energia e libido, perdita di interesse per la vita, attenuazione della concentrazione, varie alterazioni del pensiero e del comportamento e chiari disturbi fisici, i più importanti dei quali sono l'insonnia, l'anoressia o la bulimia, la cefalea e altre varietà di dolori localizzati.
A un estremo vi sono le manifestazioni depressive a carattere psicotico (comprendenti la paranoia e i deliri somatici), che creano scompiglio nella vita del paziente e in quella di chi gli à ̈ vicino ; all'altro estremo vi sono sensazioni di infelicità, anedonia (assenza di piacere nel compiere atti che di solito lo procurano), di abbattimento e di rancore che si manifestano in quasi tutti i soggetti come reazione alle delusioni della vita quotidiana, come per esempio la perdita di lavoro, il non venir apprezzati, una vita sessuale o sociale insoddisfacente, tutte strettamente collegate alla persistenza di fattori
scatenanti (2).
Insieme alla depressione, l'ansia à ̈ tra i sintomi di più frequente riscontro nella pratica ambulatoriale e ospedaliera. Uno studio condotto in Gran Bretagna ha evidenziato che più del 40% della popolazione presenta gravi sintomi legati all'ansia in un periodo di vita e che circa il 5% soffre di stati d'ansia che durano tutta la vita. Gli enormi quantitativi di farmaci ansiolitici e di alcol che vengono consumati nella nostra società tendono ad
avvalorare questi dati (3).
L'ansia à ̈ definita come uno stato emotivo intermittente o protratto caratterizzato da un senso soggettivo di nervosismo, irritabilità, anticipazione spiacevole e apprensione, generalmente con un preciso contenuto topico (cioà ̈ l'idea, la persona o l'oggetto nei confronti dei quali la persona à ̈ ansiosa) associato a fenomeni di accompagnamento fisiologici di forte emozione (dispnea, senso di oppressione toracica, senso di soffocamento, palpitazioni, aumentata tensione muscolare, senso di costrizione toracica, stordimento, tremori, sudorazione e vampate di
calore 3
La stretta associazione della depressione con l'ansia à ̈ stata riconosciuta da molto tempo sia dai clinici che dai ricercatori e ha innescato l'accesa e persistente disputa tra i "separatori" e gli "unificatori", cioà ̈ tra coloro che ritengono la depressione e l'ansia due entità categoriali separate e coloro che sostengono l'ipotesi unitaria, considerandoli entrambi come dimensioni di un unico disturbo sottostante.
Il forte legame tra ansia e depressione si riflette alla perfezione nella sovrapposizione degli items riguardanti l'ansia e la depressione nelle scale più largamente utilizzate per la valutazione della gravità dei due disturbi.
Allo stato attuale delle ricerche, non pare si possa nutrire alcun dubbio sul fatto che l'insorgenza contemporanea della depressione e dell'ansia costituisca la regola piuttosto che l'eccezione, e ciò soprattutto negli ambienti di
medicina di base (4
Aspetti clinici particolari della depressione
1. Anoressia nervosa e bulimia
La perdita di peso, la mancanza di autostima e di interesse per il proprio aspetto e un comportamento autodi struttivo -caratteristiche t ipiche dell'anoressia nervosa- sono certamente anche sintomo di depressione, ma la maggior parte delle pazienti non sembra abbattuta né riferisce di essere depressa. Alcuni psichiatri hanno registrato una percentuale di successi quando si aggiunge, alla psicoterapia e alla alimentazione per via naso-gastrica, la somministrazione di imipramina o fluoxetina; altri hanno riscontrato che questi farmaci sono efficaci solo nelle pazienti con marcati sintomi di depressione.
I pochi adolescenti maschi in cui questa sindrome à ̈ stata osservata sono guariti con un trattamento antidepressivo .
La bulimia à ̈ caratterizzata da massiva ingestione di cibo seuuita da induzione del vomito e dall'uso smodato di lassativi. Essa à ̈ considerata una
variante dell'anoressia. Pope e coll. hanno ottenuto un considerevole successo in 19 su 20 pazienti con bulimia trattate con imipramina e seguite per 2 anni.
Gli antidepressivi dell'ultima generazione sono ugualmente efficaci: in genere questi farmaci sono più efficaci nei casi di bulimia rispetto a quelli
di anoressia nervosa (2
2. Sindromi da fatica cronica, o da stanchezza cronica, o neurastenia, o astenia .
I criteri attualmente utilizzati per la diagnosi di tale sindrome consistono nella presenza di fatica persistente e invalidante per almeno 6 mesi, associata a sintomi somatici e neuropsicologici persistenti o ricorrenti, tra cui febbricola, linfoadenopatia cervicale o ascellare, mialgie, artralgie migranti (à ̈ nota l'associazione con un'entità egualmente oscura, la fibromialgia dolorosa), mal di gola, difficoltà di concentrazione, smemoratezza , cefalea, vertigini, irritabilità, ansia, depressione, disturbi del sonno, ridotto desiderio sessuale e perdita (o talvolta aumento) dell'appetito.
In uno studio, all'85% dei pazienti visitati da uno psichiatra per fatica cronica à ̈ stata diagnosticata una sindrome ansioso-depressiva o una nevrosi ansiosa. Analogamente, in uno studio più recente
Wessely e Powell hanno riscontrato che il 72% dei pazienti visitati in un centro neurologico per un inspiegabile "stato di affaticamento cronico" era affetto da un disturbo psichiatrico, più spesso di tipo depressivo.
II senso di affaticamento interferisce sia con le attività mentali sia con quelle fisiche: il paziente si preoccupa facilmente, à ̈ mentalmente poco attivo, à ̈ "pieno di fastidi" e trova difficile concentrarsi per risolvere un problema, leggere un libro o seguire una conversazione. Inoltre, anche il sonno à ̈ disturbato, con una tendenza al risveglio al mattino presto, fatto che spiega perché queste persone stiano peggio al mattino, sia come umore che come energia; esse tendono a migliorare con il trascorrere della giornata e alla sera possono anche sentirsi bene. E' difficile valutare se l'affaticamento sia la manifestazione primitiva della malattia o se invece sia secondaria alla perdita dì interesse.
Nonostante questi sintomi, il paziente appare riposato e in buona salute e l'obiettività neurologica à ̈ negativa. Tali pazienti lamentano frequentemente anche debolezza muscolare ma con attività neuromuscolare normale.
E' degna di nota la frequenza con cui una sindrome analoga sia diventata negli Stati Uniti la base di procedimenti legali contro i datori di lavoro (sindrome "dell'edificio malato") o contro lo
stato .
3. Depressione e sessualità
a) depressione nell 'uomo
Iposessualità.
L' iposessualità , ossia la perdita della libido à ̈ dovuta più spesso a depressione. Nondimeno, alcuni farmaci possono provocare anch'essi una riduzione della libido, in particolare gli antipertensivi, gli antiepilettici, gli antidepressivi serotoninergici e i neurolettici .
Impotenza .
L'impotenza, ovvero l'incapacità di mantenere un'erezione sufficiente per il rapporto sessuale viene più propriamente definita disfunzione erettile.
Negli Stati Uniti, nella popolazione generale, circa la metà di uomini peraltro sani di età compresa fra 40 e 70 anni presenta una disfunzione erettile. Essa non ha né una singola causa "organica" né una singola causa "funzionale", ma à ̈ solitamente causata da una combinazione di fattori, tra cui l'abuso di alcool, l'abitudine al fumo, il diabete mellito, l'ipertensione arteriosa, l'assunzione di farmaci antipertensivi o psicotropi, i problemi di coppia, l'ansia da prestazione, i problemi di autostima e i disturbi psichiatrici, in particolare la depressione.
Sebbene un paziente depresso provi desiderio sessuale, vi à ̈ un blocco generale dei neurotrasmettitori centrali e periferici, con conseguente incapacità all'eccitamento. Il rilasciamento della muscolatura liscia à ̈ l'elemento chiave per ottenere un'erezione. Anche la somministrazione di prostaglandine può rilasciare la muscolatura peninea e produrre erezione .
b) depressione nella donna.
Vi à ̈ un aumento del rischio di ricaduta di un episodio depressivo più grave tutte le volte in cui, nel corso della propria vita, una donna si trovi in un periodo di variazione dei livelli degli estrogeni, un fenomeno che alcuni esperti hanno definito "kindling" .
Una donna che abbia un episodio depressivo scatenato da una qualsiasi modificazione endocrina à ̈ molto più vulnerabile alla ricaduta di una depressione dopo un altro "evento" riproduttivo successivo, come pubertà, interruzione di gravidanza (spontanea o volontaria), postpartum, perimenopausa , assunzione di contraccettivi orali e di terapia ormonale sostitutiva, specie se proges tinica.
Infertilità e depressione .
Stress e ansia possono ridurre la fertilità nelle donne . L'infertilità può essere vissuta nella donna come una esperienza frustrante che porta con sé un elevato livello di ansia e depressione paragonabile a quello indotto da malattie croniche gravi.
Depressione post-partum.
Dopo il parto, oltre il 70% delle donne soffre di una lieve forma di depressione, mentre il 10% soffre di vera e propria depressione.
Depressione per imenopausa le.
La perimenopausa rappresenta un rischio veramente elevato di depressione (umore depresso, anedonia, senso di colpa e di inutilità, agitazione, rallentamento, idee di suicidio) a causa della irregolarità dei cicli estrogenici, che può durare fino a 6 anni prima della menopausa.
Il livello ormonale può essere per molti anni caotico e imprevedibile e queste fluttuazioni sono vissute come fattori di stress sia fisiologici che psicologici. I fenomeni vasomotori possono essere precursori di comparsa o di recidiva di depressione e il legame fra loro à ̈ spiegato dal fatto che entrambi sono regolati dal sistema di neuro trasmissione trimonoaminergico . In effetti, gli estrogeni modulano il sistema di trasmissione trimonoaminico regolando l'espressione genica per numerosi recettori di neurotrasmettitori, sintetizzando o metabolizzando enzimi.
Un deficit di neurotrasmettitori innesca la depressione; una sregolazione dei neurotrasmettitori innesca sintomi vasomotori. Ciò giustifica l'uso di antidepressivi per curare sia la depressione che i sintomi vasomotori in menopausa .
E' possibile che alcune malattie mentali, tra cui la depressione ricorrente, siano potenzialmente dannose per il cervello a causa del danno cerebrale eccitotossico . Forse le modificazioni dei livelli degli estrogeni nel corso della vita sono causa di eccitotossicità, proprio come sembrano fare ad ogni
ciclo mestruale .
4. Depressione e malattie neurologiche
La depressione insorge frequentemente nei pazienti con disturbi neurologici, specialmente in quelli con disturbi cerebrovascolari che coinvolgono la corteccia dorsale fronto-laterale ; con malattie degenerat ive del sistema nervoso, come la malattia di Alzheimer, corea di Huntington, malatti a di Parkinson , sclerosi laterale amiotrofica; con malattie demielinizzanti , come la scierosi multipla ; con distrofie muscolari, traumi eranici , neoplasie , schizofrenia.
Spesso la depressione à ̈ la manifestazione principale di una malattia che mette in pericolo la vita e l'autonomia del malato. In particolare:
4.1 Malattia di Parkinson.
La depressione à ̈ un disturbo molto frequente e si stima che occorra in circa il 40% dei pazienti.
I sintomi depressivi o gli attacchi di panico possono precedere l'esordio della sintomatologia motoria in almeno il 30% dei casi. I sintomi più comuni sono la perdita di iniziativa, del autostima . Il coinvolgimento cognitivo, le difficoltà mnesiche, di concentrazione e di giudizio sono spesso comuni sia alla malattia di Parkinson che alla depressione: à ̈ evidente quindi la difficoltà di una diagnosi differenziale.
La presenza di depressione à ̈ stata recentemente considerata un fattore di rischio per una più rapida progressione della malattia. Un altro fattore di rischio à ̈ la tendenza della stessa L-dopa a produrre in un limitato numero di pazienti depressione, tendenze suicide, ideazione paranoide
ed episodi psicotici 2
4.2 Sclerosi multipla.
La depressione à ̈ per lo più una reazione alla malattia e alla disabilità piuttosto che un sintomo di malattia.
Surrige (1969) riscontra una moderata depressione nel 17% dei pazienti, depressione moderatamente severa nel 7% e severa nel 4%. Un 4% era euforico e il 7% mostrava una marcata altalena di umore. Rimane aperto il dubbio se la depressione sia o no
la diretta conseguenza delle placche cerebrali
4.3 Malattia di Alzheimer.
Anche la malattia di Alzheimer può essere accompagnata da sintomi depressivi, nel qual caso diventa difficile o persino impossibile valutare il contributo relativo del disturbo dell'umore e della
demenza nelle fasi iniziali della malattia (2)
5. Depressione e malattie internistiche croniche invalidanti
La sindrome depressiva influenza l'eziologia, il decorso e l'esito finale di patologie croniche, quali quelle cardiovascolari, renali, delle ossa e delle articolazioni, neuromuscolari, l'obesità: l'associazione sembra dipendere da una reciproca azione di potenziamento con un'aumentata prevalenza di queste malattie croniche.
E' verosimile che l'insorgenza della depressione dopo un ictus, o dopo un infarto miocardico, sia una reazione all'invalidità, cioà ̈ una depressione reattiva. Ad esempio, la depressione favorisce la comparsa di patologie cardiovascolari (il depresso tende a fumare di più e ad essere più sedentario) e riduce la probabilità che dopo un infarto o un ictus la persona cambi il proprio stile di vita ed aderisca al trattamento.
E' vero però anche il contrario: per diverse settimane o mesi dopo infarto miocardico, alcuni pazienti accusano un affaticamento assolutamente sproporzionato rispetto allo sforzo; circa 1/6 degli ex infartuati soffre di depressione maggiore e almeno il doppio manifesta sintomi depressivi. In molti pazienti si riscontra anche ansia. Più difficile da comprendere à ̈ l'affaticamento che può precedere un infarto miocardico.
Quasi il 50% delle persone affette da tumori soffre di depressione che influenza direttamente la durata della sopravvivenza e la qualità di vita; per di più, solo una minoranza riceve un trattamento farmacologico o psicoterapeutico mirato. Tutto ciò ha importanti implicazioni per la presa in carico e il trattamento del soggetto depresso.
Nel diabete mellito à ̈ riportata una prevalenza di depressione variabile dall'8,5% al 27,3%; la gravità della depressione dell'umore à ̈ correlata ai sintomi fisici della patologia e al livello della iperglicemia .
L'ipotiroidismo clinico si associa spesso a sintomi depressivi, più frequentemente umore depresso e deficit della memoria. Anche gli stati ipertiroidei si possono manifestare con modalità analoghe, in
special modo negli anziani .
Il 50-65% degli asmatici ha rilevanti sintomi depressivi, in parte attribuiti allo stress provocato dalla malattia, soprattutto in presenza
di sintomi come insonnia e dispnea notturna (10).
I broncopneumopatici cronici (BPCO) hanno una
incidenza di depressione stimata dal 25% al 42% e la depressione influenza il decorso della
malattia e la loro qualità di vita (10)
6. Depressione e sindrome delle apnee ostruttive durante il sonno (OSAS)
Nell' OSAS sostenuta in gran parte da russamento, la depressione à ̈ un sintomo molto frequente.
La neurobiologia dello stato di veglia à ̈ legato a un sistema di eccitamento che utilizza i cinque neurotrasmettitori istamina, dopamina , noradrenalina, acetilcolina e serotonina come componenti del sistema attivante reticolare ascendente .
Sonno e veglia sono altresì regolati da uno switch ipotalamico sonno/veglia con neuroni vegliapromoter nel nucleo tuberomammillare che utilizza l'istamina come neurotrasmettitore e con neuroni sonno-promoter nel nucleo preottico ventrolaterale che utilizza GABA come neurotrasmettitore.
I centri regolatori del sonno del tronco encefalico, in particolare attraverso i recettori post sinaptici 5-HT2A, regolano il sonno, soprattutto il sonno a onde lente; i neuroni serotoninergici che hanno le proprie diramazioni nel midollo spinale potrebbero essere implicati nel controllo dei riflessi spinali che fanno parte della risposta sessuale, come l'orgasmo e l'eiaculazione; un basso desiderio sessuale à ̈ ritenuto dovuto a ipoattività dei neuroni
dopaminergici mesolimbici .
Conseguenze f isiopatologiche notturne più immediate dell'OSAS sono: frammentazione del sonno, ipossia e ipercapnia intermittenti, reflusso gestro esofageo . Queste alterazioni possono provocare una grave compromissione della qualità di vita con ipertensione arteriosa polmonare e sistemica, aritmie cardiache, aumento di incidenza della patologia cardiovascolare e cerebrovascolare, eccessiva sonnolenza diurna, disturbi del tono dell'umore (depressione, apatia, ansia, irritabilità), deficit cognitivi, stanchezza cronica, riduzione della libido e disfunzione erettile .
Vi sono varie ipotesi per spiegare i disturbi della sfera sessuale nell'OSAS:
1) - le apnee inducono un calo dell'ormone sessuale maschile, il testosterone, e una delle più evidenti conseguenze à ̈ la disfunzione erettile;
2) - i pazienti con apnee nel sonno raramente raggiungono e mantengono il sonno profondo (la cosiddetta fase REM) che à ̈ quella fase del sonno in cui gli uomini hanno erezioni: le erezioni durante il sonno sono fondamentali per la salute e l'ossigenazione del pene e in loro assenza la disfunzione erettile à ̈ quasi una certezza;
3) - il ritmico calo di ossigeno conseguente alle apnee porta ad un alterato metabolismo degli ormoni sessuali ;
4) - il sonno interrotto ritmicamente dalle apnee subisce un deterioramento e ciò porta ad affaticamento, stanchezza e calo della libido. Più grave à ̈ la sindrome delle apnee, più grave à ̈ la disfunzione erettile.
7. Depressione iatrogena
Possono evocare una reazione depressiva l'alcolismo, farmaci sedativi, antitubercolari, agenti β-bloccanti, interferone β, fenotiazine, cont racettivi orali.
I corticosteroidi possono indurre un peculiare stato psichiatrico nel quale si associano confusione, insonnia ed elevazione del tono dell'umore, depressione, o stato ipomaniacale.
Aspetti clinici particolari dell'ansia
1. Ansia persistente e depressione ansiosa
L'ansia episodica protratta, priva di un disturbo dell'umore (cioà ̈ senza depressione), viene classificata disturbo d'ansia o nevrosi d'ansia.
I sintomi dell'ansia possono tuttavia far parte di
molti altri disturbi psichiatrici, quali l'isteria
e la nevrosi fobica.
L' ansia inspiegabile o gli attacchi di panico
possono talvolta anticipare 1'insorgenza di un
disturbo schizofrenico .
Un'ansia persistente con insonnia, stanchezza e
affaticamento, indipendentemente dall'umore, deve
sempre indurre a sospettare la presenza di una
malattia depressiva, specialmente quando inizia
nell'età media o più tardi.
Così come nell'astenia, l'ansia e la depressione
sono preminenti nell'instabilità nervosa posttraumatica (sindrome post-commotiva) e nel disturbo
da stress post-traumatico .
2 . Nevrosi
Le nevrosi sono le meno conosciute, anche se sono
considerati i disturbi mentali più frequenti. Esse
sono state definite come entità cliniche alla fine
del diciannovesimo secolo, ma vi sono ancora
problemi importanti e non risolti circa la loro
natura, classificazione ed eziologia.
In termini descrittivi le nevrosi comprendono le seguenti sindromi cliniche:
1) - nevrosi d'ansia;
2) - nevrosi fobica, che include la fobia delle malattie, la fobia sociale, l'agarofobia ecc .;
3) - nevrosi ossessivo-compulsiva;
4) - isteria;
5) - ipocondria .
Nelle classificazioni più recenti, tutte le nevrosi sono state di nuovo sostituite da tre ampie categorie di disturbi:
1) disturbi d'ansia (che comprendono gli stati di panico, con o senza agarofobia, e le nevrosi fobiche e ossessivo-compulsìve);
2) disturbi di somatizzazione (che includono le nevrosi isteriche, o disturbi conversione l' ipocondria);
3) disturbi dissociativi.
Se esiste una caratteristica fondamentale delle nevrosi, si ritiene debba essere l'ansia che si presenta come motivo ricorrente in tutte le forme. Anche nella nevrosi isterica, in cui il malato sembra indifferente al proprio disturbo funzionale,
vi à ̈ una forte componente nascosta di .
3. Nevrosi d'ansia e attacchi di panico
Il termine di nevrosi d'ansia venne introdotto da Freud alla fine del diciannovesimo secolo per descrivere una sindrome caratterizzata da irritabilità, attesa ansiosa, attacchi d'ansia, equivalenti somatici d'ansia e incubi. Nelle nevrosi d'ansia l'intera malattia à ̈ costituita da questo insieme di sintomi; tuttavia, come sopra indicato, alcuni elementi di questa sindrome possono far parte di diverse altre malattie psichiatriche: psicosi maniaco-depressiva, schizofrenia, isteria e nevrosi fobica.
I suoi legami più stretti sono con la depressione, che le assomiglia anche per un altro aspetto, cioà ̈ per importanti fattori ereditari.
La definizione utilizzata dal DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) Ã ̈ disturbi d'ansia, dei quali costituiscono importanti suddivisioni le fobie, le malattie ossessivo-compulsive, gli attacchi di panico e i cosiddetti disturbi da stress pos t-treumatico .
I sintomi di depressione frequentemente si aggiungono a quelli della nevrosi d'ansia e la maggior parte dei pazienti con depressione ha sintomi d'ansia.
Di fatto, molti psichiatri ritengono che la nevrosi d' ansia sia solo una variante della depressione e uno stato d'ansia che compare per la prima volta dopo i 40 anni di solito à ̈ una depressione.
II riscontro di sintomi quali una ridotta stima di sé, eccessivo affaticamento, sentimenti di disperazione e idee di autodistruzione in un paziente ansioso devono sempre far pensare alla depressione .
Anche la schizofrenia può iniziare con turbe d'ansia, come pure l'isteria e la nevrosi fobica ossessivo-compulsiva, ma ognuna di queste condizioni ha altre caratteristiche distintive.
Gli attacchi di panico sono un disturbo diffuso (colpiscono dall'1 al 2% della popolazione almeno una volta nella vita).
I sintomi dell'ansia possono manifestarsi con episodi acuti, ognuno dei quali dura alcuni minuti, oppure con uno stato protratto che può durare settimane, mesi o anni.
Negli attacchi acuti (attacchi dì panico) i pazienti vengono improvvisamente sopraffatti da una sensazione di apprensione, di paura di svenire o di morire, di avere un infarto o un ictus, di perdita della ragione e del controllo di sé, dal timore di diventare matti o di commettere qualche orribile crimine .
Tali esperienze sono accompagnate da una serie di reazioni fisiologiche, soprattutto da iperattivi tà di tipo simpatico-surrenale, che ricordano la reazione "attacco o fuga".
Dispnea, sensazione di soffocamento, stordimento, sudorazione, tremori, parestesie, palpitazioni, disagio gastrico o precordialgie sono i sintomi somatici di accompagnamento più tipici, anche se non sempre si manifestano.
Nei casi meno gravi e più persistenti il paziente accusa gradi fluttuanti di nervosismo, palpitazioni o senso di aumento di intensità dei battiti cardiaci, mancanza di respiro, senso di "testa leggera" o di imminente svenimento, debolezza, af faticabilità e intolleranza allo sforzo fisico. Generalmente, apprensione e sintomi somatici aumentano di intensità nell'arco di alcuni minuti e successivamente si riducono nel giro dì 20-30 minuti .
Spesso si ha la sovrapposizione di crisi di panico e di uno stato di ansia permanente.
Il timore di ulteriori attacchi di panico induce in molti pazienti, soprattutto donne, la comparsa di agarofobia (cioà ̈ paura degli spazi pubblici), specialmente quando si trovano da soli.
La sintomatologia tende a presentarsi periodicamente ed esordisce fra i 20 e i 30 anni; una comparsa più tardiva à ̈ associata a una maggiore probabilità di depressione.
In alcune casistiche questa condizione patologica à ̈ due volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini e l'incidenza familiare à ̈ elevata.
una indagine condotta da Wheeler e coll.
era una prevalenza del 49% nei figli di pazienti con nevrosi d'ansia, contro una prevalenza del 5% nella popolazione generale.
La nevrosi d'ansia cronica insorge prevalentemente nell'anziano, solitamente nell'ambito di una "depressione ansiosa" che può instaurarsi su una base di lieve ansia e ossessività presenti da tutta la vita.
Il trattamento della depressione con uno dei molti antidepressivi disponibili (solitamente si procede per tentativi ed errori) e l'uso oculato degli ansiolitici sono relativamente efficaci nel
controllo del disturbo da attacchi di panico .
4. Nevrosi ossessivo-compulsiva
Questi pazienti presentano spesso attacchi d'ansia; quando tale condìzione persiste da lungo tempo, possono cadere in depressione. L'af faticabilità, anoressia e la mancanza globale di interessi, spesso presenti, sono probabilmente fenomeno secondari all'ansia e alla depressione.
Sono state riscontrate lesioni nella corteccia cingolata, frontale e temporale, nei gangli della base, nel putamen posteriore.
I farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, hanno mostrato una certa efficacia terapeutica.
5. Nevrosi fobica
In questa condizione i pazienti sono sopraffatti dalla paura, intensa e irrazionale, di qualche animale, oggetto, situazione sociale o malattia, di trovarsi chiusi in ambienti ristretti (claustrofobia) o in luoghi aperti in mezzo alla gente sentendosi indifesi (agorafobia) o in altezze elevate (in montagna o in aereo) .
In diversi pazienti una nevrosi fobica (od ossessivo-compulsiva) si à ̈ scompensata sotto l'influsso di una depressione endogena; la guarigione dall'episodio depressivo li ha riportati alla condizione di lieve allarme fobico. Ciò suggerisce un legame fra queste nevrosi e la depressione .
6. Stress e sindromi da stress
Il fenomeno psicologico dello stress à ̈ strettamente legato al nervosismo, all'affaticamento e all 'ansia, tutti eventi emotivi che pervadono la vita moderna.
Lo stress à ̈ stato definito come un senso di insicurezza personale circa la propria capacità di sostenere una situazione per un certo periodo di tempo .
L'espressione sindrome da stress si riferisce a disturbi del comportamento e alterazioni vegetative ascrivibili a sfide lanciate dall'ambiente circostante, di intensità e durata tali da sopraffare le capacità adattative dell'individuo. Gli esseri umani costretti a lavorare m ambienti angusti o in condizioni di pericolo costante perdono la capacità di sopportazione e diventano ansiosi e depressi.
In essi si verifica presumibilmente un maggior rilascio di "ormoni dello stress" (cortisolo e
adrenalina (3) .
Teorie eziopatogenetche biochimiche
a) Depressione
Da diversi anni à ̈ noto che le monoamine biogene (noradrenalina, serotonina, dopamina) sono in qualche modo coinvolte nella biologia della depressione.
Tuttavia, la maggior parte delle teorie neurochimiche della depressione ha il limite di essere il risultato di un ragionamento a ritroso, che dagli effetti biochimici degli antidepressivi su diversi neurotrasmettitori arriva ai presunti meccanismi patogenetici della malattia.
Da tempo à ̈ stato ipotizzato che una deficienza del sistema monoaminico cerebrale (serotonina, dopamina , e/o noradrenalina) sia implicata nella patogenesi della depressione e sono stati provati farmaci che aumentino la neurotrasmissione di
monoamine .
Degno di nota à ̈ anche il riscontro di concentrazioni ridotte di 3-metossi-4 -idrossifenilglicolo (un metabolita della noradrenalina) nel liquor di pazienti con depressione endogena e di valori elevati in alcuni pazienti con psicosi maniacale .
Anche l'acido 5-idrossi indolacetico (5-HIAA), un metabolita deaminato della serotonina, à ̈ presente in quantità inferiori al normale nel liquor di
pazienti depressi
Probabilmente, anche la sostanza P riveste un ruolo
importante nel causare la depressione poiché il blocco dei recettori per la sostanza P ha effetti antidepressivi .
Inoltre à ̈ stato osservato che i pazienti depressi e i loro parenti di primo grado, così come gli individui sani, sviluppano un umore notevolmente depresso a seguito della privazione dietetica di triptofano, precursore delle monoamine.
I farmaci antidepressivi modificano in maniere differenti l'attività dei neuroni, incrementando i livelli monoaminici e modulando i canali ionici. I canali sodio sono i target molecolari per farmaci antiepilettici, che possono anche stabilizzare
l'umore .
Alcuni degli antidepressivi più recenti agiscono come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e apparentemente esplicano i loro effetti benefici incrementando la quantità di serotonina funzionalmente attiva nelle sinapsi (essi fanno aumentare anche le concentrazioni di noradrenalina) .
Per queste ragioni, anche la serotonina e i suoi circuiti neurali sono attualmente ritenuti implicati nella genesi della depressione. Tuttavia va ricordato che solo poco più di un decennio fa si riteneva diffusamente che la deplezione di adrenalina svolgesse questo ruolo.
Peraltro, la ragione per cui vi à ̈ un ritardo di diverse settimane nel miglioramento della depressione legato all'assunzione di vari antidepressivi non viene spiegato da nessuno dei
modelli neurochìmici .
Suggestive le osservazioni che la presenza di un disturbo dell'asse ipotalamo-ipof isi-surrene possa
peggiorare lo stato<depressivo>.
Da molti decenni à ̈ noto che la somministrazione parenterale di 1-2 mg di desametasone non à ̈ in grado di sopprimere la secrezione di cortisolo quando il paziente à ̈ affetto da depressione endogena, mentre la soppressione si verifica in fase di remissione.
Il fallimento della soppressione con desametasone à ̈ stato attribuito a una ìperattività neuronica lungo l'asse ipo talamo-ipof isario e di conseguenza a un incremento della secrezione dell'ormone di rilascio della corticotropina (cort icotropin releasing hormone, CRH), dell'ACTH e dei glucocorticoidi e induzione di ansia; in più, à ̈ stato ipotizzato che elevati livelli di glucocorticoidi impediscano la neurogenesi a livello del lobo temporale mesiale e che potrebbero forse determinare o favorire la perdita di neuroni ippocampali dimostrata in alcuni studi sul cervello di pazienti depressi deceduti. L'idea che la terapia elettroconvulsivante agisca innalzando i livelli dei fattori neurotrofici à ̈ per lo meno in accordo con questa visione e con l'ipotesi che una componente della remissione della depressione sia in qualche modo associata alla ricostituzione della normale architettura neuronaie nelle regioni ippocampali e ipotalamica .
Sebbene si tratti di una tesi altamente speculativa, forse alcuni di questi cambiamenti potrebbero spiegare il ritardo nel miglioramento clinico che si può osservare dopo la
somministrazione degli antidepressivi 2)
Vi à ̈ una forte evidenza che la depressione coinvolge alterazioni in molteplici aspetti della immunità che contribuiscono allo sviluppo o alla esacerbazione di un numero di disordini medici e possono giocare anche un ruolo nella fisiopatologia di sintomi depressivi.
Questa ipotesi immuno-mediata à ̈ supportata da evidenze indirette di studi sperimentali e clinici dell'effetto di citochine sul comportamento, che hanno mostrato che citochine sia periferiche che
centrali possono causare sintomi depressivi .
b) Ansia
Studi su animali hanno messo in relazione l'ansia acuta con alterazioni funzionali del locus coeruleus e delle aree settali e ippocampali, ovvero i principali nuclei noradrenergici , oltre al ruolo dell'amigdala e ai nuclei della regione superiore del tronco encefalico.
Presumibilmente, anche alcune parti del sistema limbico sono coinvolte casualmente nella produzione e nella perpetuazione dell'ansia e degli stati ad essa correlati.
E' da notare che il locus coeruleus à ̈ coinvolto nel sonno REM e che i farmaci che sopprimono il sonno REM, come gli antidepressivi triciclici e gli inibitori delle monoamino-ossidasi , riducono l'ansia.
Altri studi hanno messo in relazione con l'ansia recettori serotoninergici cerebrali, diversi da quelli implicati nella depressione.
Esami condotti utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET, positron emission tomography) su soggetti in attesa di ricevere una scossa elettrica, hanno riscontrato un incremento di attività a livello dei lobi temporali e dell'insula, a dimostrazione che tali regioni sono coinvolte nell'esperienza dell'ansia acuta.
Altre indagini hanno dimostrato un ruolo della parte anteriore del cingolo nell'evocare molte delle caratteristiche vegetative (in particolare un aumento della frequenza cardiaca), stato di vigilanza eccessiva e ansia. La scoperta che una parte, seppur piccola, delle caratteristiche ereditarie della personalità può essere legata a un polimorfismo del gene del trasportatore della
serotonina à ̈ molto interessante .
Un'altra alterazione interessante à ̈ che i livelli di acido lattico risultano eccessivamente elevati sia a riposo che dopo esercizio fisico e che l'infusione di acido lattico può scatenare attacchi di panico.
L'iperattìvità dei neuroni noradrenergici (NE) e l'eccessivo rilascio di NE dai terminali nervosi che si verificano nell'ansia, producono anche una serie di eventi a livello dei recettori NE postsinapt ìci.
Ciò sì traduce in eccessivi segnali a livello dei recettori beta-adrenergici postsimpatici sia nei secondi che nei successivi messaggeri che mediano i sintomi autonomici associati all'ansia, tra cui tachicardia, dilatazione pupillare, tremore e sudorazione .
In effetti, la reattività del sistema nervoso vegetativo in questi pazienti rimane elevata e alcuni stimoli (freddo dolore, sforzo muscolare) possono determinare risposte sproporzionate della frequenza cardiaca, della respirazione, del consumo
di ossigeno e della prestazione fisica .
In alcuni pazienti l'escrezione urinaria di adrenalina à ̈ elevata; in altri si ha un aumento dell'escrezione di noradrenal ina e dei suoi metaboliti. Durante i periodi di ansia intensa, l'escrezione di aldosterone à ̈ aumentata di due-tre volte rispetto alla norma.
Come già detto, un incremento di attività nelle vie nervose che utilizzano il corticotropin releasing hormone, CRH, (dall'amigdala all 'ipotalamo, ai nuclei del rafe, al locus coeruleus e ad altre regioni del tronco cerebrale) induce ansia; il blocco di tale attività, sìa farmacologico sia mediante distruzione dell'amigdala, elimina l'ansia e fa scomparire il comportamento legato alla paura.
[Il CRH à ̈ ampiamente diffuso nell'encefalo. Esiste un feedback sul CRH e l'ACTH per mezzo di recettori per ì glucocort icoidi ne 'ipotalamoo e nel lobo anteriore dell'ipofisi] La serotonina e 1 'acetilcolina stimolano la secrezione di ACTH,
mentre le catecolamine la inibiscono .
L'acido gamma-aminobut irrico (GABA) à ̈ il maggiore neurotrasmettitore inibitorio del SNC dei mammiferi. E' stato infatti calcolato che più del 30% di tutte le sinapsi centrali sono di tipo gabaergico .
Esistono tre tipi maggiori di recettori postsinaptici del GABA: GABA-A, GABA-B, GABA-C.
GABA-A à ̈ una proteina composta da 5 subunità, ogni subunità possiede poi diversi sottotipi . La subunità a contiene il sito di legame per le benzodiaz epine e la subunità β quello per il GABA. Il sito delle benzodiazepine regola positivamente (azione agonista) o negativamente (azione agonista inversa) l'azione del GABA sul recettore e richiede la presenza della subunità γ per esercitare i suoi effetti .
Le benzodiazepine potenziano l'attività del GABA agendo come modificatori allosterici positivi, provocando una variazione conf ormazionale del complesso proteico GABA-A, aumentando l'affinità recettoriale per il GABA . Il GABA a sua volta determina un aumento selettivo della permeabilità della membrana cellulare agli ioni cloro, inducendo inibizione post-sinaptica, o presinaptica.
Terapia
A causa dell'elevato grado di comorbilità della depressione e dell'ansia generalizzata, come pure dei sottotipi del disturbo d'ansia, la "massima aspirazione" per un farmaco psicotropo à ̈ quella di combinare l'azione antidepressiva con quella ansiolitica .
In caso contrario, i pazienti trattati con un antidepressivo inefficace per gli stati concomitanti di ansia, vedranno migliorare i propri sintomi di depressione ma continueranno a soffrire per i sintomi dell'ansia. In alternativa, andranno somministrati contemporaneamente due agenti, uno efficace per la depressione e l'altro efficace per il disturbo d'ansia 21)
Va sottolineato che metanalisi di numerosi ampi studi sugli effetti terapeutici degli antidepressivi hanno indicato che il miglioramento clinico attribuibile ai farmaci stessi avviene solo in circa la metà dei pazienti; à ̈ degno di nota il fatto che in un ulteriore 25% dei casi il miglioramento à ̈ ascrivibile all'effetto placebo o al decorso naturale della malattia.
I restanti pazienti non migliorano o presentano recidive mentre sono in terapia.
Gli antidepressivi triciclici comprendono l'amitriptilina, l'imipramina, la doxepina, la clomipramina e farmaci strettamente correlati quali la desipramina, nortriptilina, e la protriptilina . L'effetto terapeutico dei farmaci triciclici generalmente non si manifesta prima di 2-4 settimane dall'inizio del trattamento. Effetti collaterali comuni: ipotensione ortostatica, bocca secca, stipsi, tachicardia, ritardo o incapacità a iniziare la minzione, tremore, sonnolenza, rischio di scompenso di glaucoma ad angolo acuto.
Attualmente la maggior parte degli psichiatri preferisce iniziare il trattamento con uno degli agonisti funzionali della serotonina (fluoxetina, sertralina, paroxetina, citralopram, ecc) o con uno dei farmaci correlati (per es. venlafaxina e nefazodone) . Tali farmaci hanno un minore effetto sedativo e anticolìnergico rispetto agli antidepressivi triciclici e non sono cardiotossici. Tuttavia, nei pazienti con anoressia, insonnia e intensa ansia à ̈ più utile un farmaco maggiormente sedativo come 1'amitript i1ina.
Se uno dei farmaci citati sopra somministrati a dosi piene per 4-6 settimane non produce l'effetto desiderato, si deve effettuare un tentativo con farmaci appartenenti ad altri gruppi, per esempio gli IMAO (fenelzina, isocarboxazide, tranilcipromina ). L'effetto collaterale più grave degli IMAO à ̈ l'insorgenza di crisi ipertensive.
E' diventata una pratica comune aggiungere all'antidepressivo convenzionale un anticonvulsivante, in particolare il valproato o il gabapentin, ma anche la carbamazepina o la fenitoina .
Pochi studi credibili hanno valutato il valore di questa strategia, ma questi farmaci possono fornire alcuni benefici aggiuntivi come "stabilizzanti dell 'umore" .
Il trattamento dovrebbe essere continuato per 4-6 mesi, in associazione con una forma di psicoterapia. Il dosaggio dovrebbe essere ridotto lentamente in un periodo di alcune settimane in quanto una rapida riduzione può provocare sintomi di astinenza (nausea, vomito, malessere e dolori muscolari ).
Se i sintomi depressivi ricompaiono dopo la sospensione, il trattamento va ripreso generalmente fino a raggiungere la dose dimostratasi
efficace .
La depressione e i sottotipi del disturbo d'ansia sono trattati simultaneamente con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), e questo approccio spesso richiede un solo farmaco .
Tuttavia ciò non à ̈ sempre vero per i pazienti con disturbo depressivo maggiore e concomitante disturbo di ansia generalizzato (GAD) . In tali casi la depressione à ̈ spesso considerata prioritaria nella gerarchia dei sintomi, con il risultato che alcuni pazienti possono rispondere con una riduzione dei propri sintomi globali di depressione, ma continuano ad avere sintomi generalizzati di ansia anziché guarire completamente fino a uno stato di benessere asintomatico .
Comunque, considerata la tendenza che mostra come alcuni antidepressivi siano anche ansiolitici, oggi più di prima può essere possibile, nella situazione comune in cui i pazienti hanno un disturbo depressivo maggiore e un GAD, eliminare sia i sintomi dell'umore depresso sia i sintomi dell 'ansia.
Tale risultato terapeutico porterebbe i pazienti con depressione e concomitante ansia generalizzata a uno stato di benessere senza sintomi residuali di
depressione o di
Per quanto riguarda la terapia degli attacchi di panico, alcuni farmaci, in particolare le benzodiazepine risultano talvolta molto efficaci nel sopprimerli e nell' indurre un senso di benessere, ma questi farmaci, soprattutto se assunti per la prima volta causano comunemente affaticamento; con l'uso prolungato possono causare dipendenza; non proteggono da recidive quando viene interrotto il trattamento, anche dopo una somministrazione prolungata (da 6 a 12 mesi).
Il buspirone, un agonista serotoninergico 5HT2 specifico, à ̈ stato proposto per il trattamento dell'ansia e in sostituzione delle benzodiazepine , ma la sua efficacia à ̈ limitata.
E' importante sottolineare che durante le settimane iniziali di somministrazione degli antidepressivi i sintomi di ansia sottostanti possono peggiorare e solitamente à ̈ necessario un ansiolitico fino a quando gli antidepressivi iniziano il loro effetto. Il propanololo, oppure un bloccante adrenergico a rilascio prolungato, riduce molti dei sintomi di accompagnamento dell'ansia ed à ̈ utile a molti pazienti, ma i suoi effetti sugli altri sintomi
sono incerti .
Anche gli antidepressivi triciclici e i farmaci SSRI , che ipoteticamente incrementano le concentrazioni di serotonina a livello del sistema nervoso, sono efficaci in qualche misura nella prevenzione degli attacchi di panico e dell'agorafobia, ma l'inizio del loro effetto à ̈ ritardato di settimane: sono utili per i sintomi di ansia che persistono per diversi mesi . I dosaggi sono simili a quelli utilizzati per la depressione. Sebbene gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) producano effetti terapeutici clinici su depressione e ansietà aumentando la neurotrasmissione serotoninergica, si conosce poco circa il potenziale contributo del recettore 5-HT(6) nel trattamento dei disordini dell' umore.
I dati a disposizione suggeriscono che il recettore agonista 5-HT(6) può rappresentare una nuova classe di potenziali composti antidepressivi e ansiolitici e potrebbero rappresentare un vantaggio rispetto ai trattamenti attualmente a disposizione, come un
rapido inizio dell'azione ansiolitica .
Le benzodiazepine aumentano l'effetto del neurotrasmettitore acido gamma-aminobut irrico (GABA), accrescendo quindi le sue proprietà sedative, ipnotiche, ansìolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti.
Sono solitamente sicure ed efficaci nei trattamenti a breve termine, mentre più problematico risulta l'uso a lungo termine, per lo sviluppo della tolleranza, il rischio di dipendenza fisica e psichica con conseguente sindrome di astinenza.
L'interruzione brusca del trattamento può comportare insonnia, tremore, ansia e attacchi di panico, anoressia, tachicardia, ipertensione, disforia, depressione ed ideazioni suicidarle.
Scopo della presente invenzione
Alla luce di questi dati di fisiopatologia e biochimica dell'ansia e della depressione, scopo della presente invenzione à ̈ quello di mettere a punto un composto efficace sui vari quadri clinici sindromici sopra prospettati .
Un secondo scopo à ̈ di mettere a punto un composto che abbia caratteristiche di innocuità.
Un terzo scopo à ̈ di mettere a punto un composto che abbia rapidità di azione.
Un quarto scopo à ̈ di mettere a punto un composto privo di effetti collaterali.
Un quinto scopo à ̈ di mettere a punto un composto che non presenti fenomeni di assuefazione, di tolleranza e di dipendenza, e quindi senza problemi di insorgenza di sindromi astinenziali e di effetto rebound alla sospensione del trattamento.
Un sesto scopo à ̈ di mettere a punto un composto che sia efficace sia sull'ansia che sulla depressione. Un settimo scopo à ̈ di mettere a punto un composto ad ampio spettro, con un meccanismo d'azione multifattoriale, sulle componenti biochimiche delle sindromi ansiose e depressive.
Un ulteriore scopo à ̈ di mettere a punto un composto efficace sui vari quadri clinici sindromici sopra prospettati .
Gli scopi proposti, che potranno essere dedotti dalla descrizione e dalle cinque figure allegate, sono raggiunti da un composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia, caratterizzato dal fatto di comprendere la combinazione di almeno acidi boswellici 11-keto-beta-boswellico (KBA) e acetil- -keto-beta- boswellico (AKBA).
Ulteriormente a tali acidi possono essere associati il limonene e l' 1,8-cineolo.
DESCRIZIONE DEI COMPONENTI E LORO AZIONE.
A.Azioni degli acidi boswellici: [acido 11-ketobeta-boswellico (KBA) e acido acetil- -keto-betaboswellico (AKBA)].
Il frankincense o olibanum à ̈ resina prodotta da piante Boswellia, della famiglia delle Burseracee , ed à ̈ conosciuto fin dalla antichità per le sue proprietà curative.
Il genere Boswellia della famiglia delle Burseracee, à ̈ diviso in una quindicina di specie. È originaria del Golfo Persico nell'Oceano Indiano ed à ̈ coltivata in numerosi paesi come Sud dell'Arabia, Somalia, Etiopia, Eritrea, Sudan e Kenia.
La Boswellia serrata à ̈ coltivata in India.
La migliore resina à ̈ raccolta in autunno, a seguito di incisioni praticate in estate e produce ciò che viene chiamato incenso bianco per opposizione all'incenso rosso, raccolto in primavera dopo incisioni nel corso dell'inverno.
È da questa gomma oleoresinosa , fragrante, trasparente e giallo-brunas tra, che si estrae con varie tecniche l'olio essenziale d'incenso, composto principalmente da triterpeni pentaciclici derivati dall'acido boswellico. Sono riportate:
azioni supportate da trial clinici: antinfiammatoria, antiartritica, analgesica, antitumorale, antiasmatica e aromatica;
azioni supportate da ricerche su animali e in vitro: antinfiammatoria, analgesica, immunomodulatoria, anticarcinogenetica, antiiperilìpidemica, antifungina, antipiretica, aromatica ;
azioni storiche o teoriche che mancano di evidenza appropriata: anticatarrale, mucolitica, espettorante; stimolante uterina, emmenagoga , diuretica, antidepressiva, emulgente, emolliente, lassativa, nell'amenorrea, contro la sifilide, contro le infezioni urinarie, anticancro.
Recentemente à ̈ stato estratto l'incensolo acetato (vedi figura 1), un diterpene componente dell'incenso che esplica psicoattività antiansia e antidepressione, con meccanismo di attivazione dei
canali TRP3 nel cervello .
Nella figura 2 sono rappresentate le formule di struttura dei due acidi boswellici maggiormente oggetto della presente invenzione.
Dati della letteratura
Studi in vivo dimostrano che gli acidi boswellici sono abbastanza sicuri e che non mostrano genotossici tà fino a una dose di 1000 mg/Kg nel
ratto ne lesioni organiche oltre 5000
mg/Kg<(26)>.
Il contenuto degli acidi boswellici nella Boswellia
serrata à ̈ notevolmente differente :
Alpha-beta-boswellic acid 8.68-16.1 mg/g
Beta-boswellic acid 53.5-246.9 mg/g
3-acetyl-beta-boswellic acid 38.4-192 .9mg/g 11-keto-beta-boswellic acid 4.48-5.81 mg/g
11-keto-beta-acetyl-bosvellic acid 32.7-44.2 mg/g
Metabolismo degli acidi boswellici in vitro e in vivo
Dopo somministrazione, in giovani volontari, di 333 mg per os di estratto di Boswellia serrata, l'emivita di eliminazione à ̈ di circa 6 ore e ciò suggerisce che la droga dev'essere somministrata con tale frequenza. Lo stady state di concentrazione piasmatica à ̈ raggiunto dopo circa 30 ore. A questa dose il preparato à ̈ ben tollerato,
privo di effetti collaterali .
Studi di farmacocinetica hanno dimostrato la scarsa biodisponibilità degli acidi boswellici, in particolare dei due più potenti: l'acido 11-ketobeta-boswellico e il 3-acetil-ll-keto-betaboswellico e ciò à ̈ dovuto essenzialmente sia al
modesto assorbimento per os , sia allo sbarramento nel passaggio attraverso la barriera emato-encefalica : per l'acido 11-keto-betaboswellico (ΚΒΔ) l'acido acetil-ll-keto-betaboswellico (AKBA) il rapporto cervello/plasma à ̈, rispettivamente, all' incirca 0,51 e 0,81, nonostante la loro lipofilicità. Si ritiene che ciò sia dovuto alla loro interazione con transporters , in particolare con P-glicoproteine (Pgp) sia a
livello intestinale che cerebrale o, piuttosto, perché KBA e AKBA modulano l'atività di 0ATP1B3 (organic anion transporter protein 1B3) e di MRP2
(multidrug resistance-associated protein 2)<(31)>Per aumentare l'assorbimento per os si à ̈ ricorso alla loro complessazione con la
fosfatidilcolina (32) L'assorbimento per os à ̈ notevolmente aumentato da una dieta ricca di
grassi (33)
Pertanto, la via di somministrazione privilegiata dei terpeni, e degli acidi boswellici in particolare, à ̈ inalatoria, o più precisamente "la via olfattiva dei terpeni".
La "via olfattiva dei terpeni" al sistema nervoso centrale
E' stata individuata una glicoproteina, specifica per i tessuti nasali, detta appunto "proteina legante olfattiva", capace di veicolare piccole molecole liofile, quali i terpeni, che à ̈ riconosciuta specificamente da recettori espressi sulla superficie delle cellule olfattive.
E' ragionevole ipotizzare che, durante l'inalazione di terpeni, le proteine leganti olfattive, saturati i recettori delle cellule olfattive, trasportino i terpeni e passino rapidamente nel sangue in proporzione maggiore dei terpeni legati alle Pgp, e quindi in pochi secondi raggiungano il cuore dx e, dopo la circolazione polmonare, vengano immessi nella circolazione generale cosicché in meno di un minuto raggiungono direttamente il cervello e il midollo spinale con il sangue arterioso cerebrale e spinale, senza subire il metabolismo epatico al primo passaggio in circolo. I terpeni oltrepassano la barriera emato-encefalica e con la filtrazione corioidea passano nel liquor cerebrospinale (LCS). L'LCS può essere considerato un ottimo veicolo per i terpeni: in effetti, poiché in esso hanno una concentrazione maggiore rispetto al liquido del compartimento extracellulare, si instaura un movimento inverso di terpeni fra LCS, liquido extracellulare e cellule cerebrali.
Nell'animale da esperimento l'eliminazione di LCS avviene prevalentemente tramite il nervo olfattorio (sono state dimostrate connessioni aperte fra spazio perineurale delle fibre del nervo olfattivo e vasi iniziali linfatici nella mucosa nasale)
; misura molto minore: attraverso gli spazi perineurali del nervo ottico, che drena dietro il bulbo ottico nel tessuto orbitario ; attraverso il nervo vestibolo-cocleare, che drena negli spazi perilinfatici dell'orecchio interno; attraverso la membrana della finestra ovale nei vasi linfatici dell 'orecchio medio. E' perciò logico dedurre che l'eliminazione di LCS e quindi dei terpeni possa avvenire anche attraverso gli spazi perineurali degli altri nervi cranici.
In conclusione, la via olfattiva assicura il traffico dei terpeni dal naso al sistema nervoso centrale e viceversa, con un modo assolutamente semplice, vale a dire la via inalatorìa. Tutto ciò apre nuove prospettive nella cura di malattie del cervello e dei nervi cranici:
delle meningi , quali infezioni microbiche, batteriche e virali;
dell'orecchio interno, quali la malattia di Ménià ̈re, neuronite vestibolare, herpes zoster oticus, vertigini, ototossicità indotta da farmaci; - dell'orecchio medio, come otiti e mastoiditi;
del nervo ottico e dell'orbita oculare, come neurite retrobulbare , ambliopia tossica, atrofia ottica, cellulite orbitaria, trombosi del seno cavernoso;
del nervo olfattorio e dell'etmoide, come nei disturbi dell'olfatto e nelle etmoiditi;
- probabilmente anche degli altri nervi cranici, come nella paralisi del nervo faciale, nella nevralgia del trigemino, nei disturbi della deglutizione .
Gli acidi boswellici costituiscono i maggiori principi farmacologici dell'incenso, ma i loro targets e le sottostanti modalità di azione molecolare non sono ancora chiare, quelle finora note sono qui sotto riassunte.
Antinfiammatoria
Gli acidi boswellici inibiscono: l'attivazione di
NF-kB e STAT proteine down regulation di TNF-α e riduzione di citochine proinfiammatorie IL- 1, IL-2, IL-4, IL-6 e di IFN-γ; della 5-lipossigenasi con conseguente ridotta produzione di leucotrieni; selettivamente la cicloossigenasi 1
(COX-1) , ritenuta la base molecolare dell'attività antinfiammatoria degli acidi
boswel ci ; la formazione di radicali di ossigeno e di proteasi, quali catepsina G ed
elastasi ; l'espressione di TNF-α indotta da metalloproteinasi di matrice (MMPs) e l'attività di
MMP-3, MMP-10 e MMP-12<(40)>l'attività
lipopolisaccaridica ; l'angiogenesi
infiammatoria
Non sorprendono perciò i positivi effetti degli acidi boswellici in alcune malattie croniche infiammatorie, quali l'artrite reu atoide, l'asma bronchiale, 'osteoartrite, la colite ulcerosa, la
malattia dì Crohn e malattie su base
immunitaria come la psoriasi e la fibrosi
polmonare indotta da bleomicina ; nella
encef alomielite autoimmune sperimentale .
Antimicrobica
Gli acidi boswellici agiscono su ceppi di Staphylococcus mutans e Actinomyces viscosus Enterococcus faecalis e faecium, Streptococcus sanguis, Prevotella intermedia, Porphyromonas
gingivalis e Staphylococcus Staphylococcus aureus ed epidermidis probabilmente per distruzione
della struttura della membrana microbica .
Antitumorale
Recenti studi preclinici hanno dimostrato che gli acidi boswellici hanno un potenziale anticancro contro vari tumori. Inibiscono l'espressione di: fattori di trascrizione di specifiche proteine (Sp) e di numerosi geni regolati da pro-oncogeni Sp in
multiple linee cellulari cancerose l'espressione di fattori di trascrizione quali Nf-
kB e STAT3<(50)>; di COX-2, MMP-9, CXCR4 , VEGF<(51)>e
delle topoisomerasi I e II
Risultati incoraggianti sono stati riscontrati nel
tumore della prostata<(53)>, nel carcinoma
cervicale nel cancro colonrettale , nel
tumore sperimentale solido di Ehrlich .
Gli acidi boswellici inibiscono la crescita del
glioma riducendo l'edema peritumorale , e hanno azione citotossica sulle cellule del
meningioma cosicché gli estratti di Boswellia serrata sono stati designati nel 2002 dalla European Medicines Agency come farmaci orfani.
Neurotrofica e neuroprotettiva.
Gli acidi boswellici proteggono le cellule nervose dagli insulti eccitotossici derivanti da danni ossidativi e da eccessiva stimolazione di recettori
glutammatergici impedendo il danneggiamento della integrità assonale e hanno la capacità di produrre escrescenze e ramificazioni assonìche e di influire sulle dinamiche di polimerizzazione della tubulina: ciò spiega pure l'uso nella medicina tradizionale ayurvedica degli acidi boswellici per
prevenire
Antinocicettiva.
Gli acidi boswellici potenziano l'azione di farmaci
NSAID per l'inibizione della lipossigenasi . Si ritiene che gli acidi boswellici abbiano lo stesso meccanismo d'azione antinocicettivo, per es. sul dolore viscerale e pelvico, di altri triterpeni, quale l'acido oleanolico, che coinvolge recettori oppioidi endogeni, ossido nitrico e apertura dei
canali K(ATP) e recettori vanilloidi (TRPV1),
come per i triterpeni alfa- e beta-amirina .
Antidepressiva
E' probabile che gli acidi boswellici abbiano azione antidepressiva con lo stesso mecanismo d'azione di altri triterpeni che inducono, nel cervello di ratto, una significativa riduzione del livello del serico e un incremento di 5-HT, NE, DA e dei loro metaboliti 5-HIAA,
MHPG<( 65)>·
B. Azioni del limonene
Il limonene à ̈ uno dei più comuni terpeni in natura, con un odore dolce simil-limone, il maggiore costituente di molti oli di agrumi come arancia, limone, mandarino, pompeimo. Grazie alla sua piacevole fragranza di agrumi, d-limonene à ̈ largamente usato come additivo in profumi, saponi, cibi, bevande e chewing gum.
D-limonene può essere anche usato come ingrediente inerte nei pesticidi e come naturale sostitu to dei solventi petroleum-based nelle vernici e nei prodotti per la pulizia.
Ha una bassa tossicità. Per os, d-limonene à ̈ rapidamente assorbito dal tratto intestinale sia nell'uomo che negli animali. Nel ratto, la
biodisponibilità per os à ̈ del 43,0% .
In soggetti volontari sani, esposti alla inalazione di d-limonene per 2 ore durante un carico di lavoro di 50 W, il relativo uptake polmonare era il 70% della quantità somministrata. D-limonene à ̈ metabolizzato prontamente. Un lungo t1⁄2 ematico à ̈ stato osservato nella fase lenta di eliminazione e ciò indica accumulo nel tessuto adiposo. Un decremento della capacità vitale à ̈ stata ossercata dopo esposizione a d-limonene ad alte concentrazioni. Non sintomi irritativi o sintomi
correlati con il SNC .
nel topo nell'uomo sono abbastanza vicine.
R- (+)-limonene ha effetti irritanti sull'apparato respiratorio a una concentrazione inferiore a 1599 ppm e l' S-(-)- limonene, inferiore a 2421 ppm. Entrambi gli eniantomeri inducono una lieve broncocostrizione sotto 1000 ppm (68).
D-limonene: dati della letteratura
Al D-limonene sono attribuite le seguenti attività: - skin penetration enhancer
Impiegato a differenti concentrazioni come permeation promoter di farmaci somministrati per
via transdermica (69)
lìpofilica tessutale
Tende ad accumularsi nelle cellule ricco contenuto di grassi come il tessuto adiposo sottocutaneo, la ghiandola mammaria, gli pneumociti di tipo II produttori di surfattante polmonare, le cellule nervose ; Ã ̈ un eccellente solvente del
colesterolo e ha effetti antiiperlipidemici (70-74 ).
antinfiammatoria
Inibisce nei macrofagi la produzione, indotta da lipopolisaccaride (LPS), di NO e prostagladina E2e riduce in maniera dose-dipendente l'espressione di
iNOS, COX-2, TNF-a, IL-β, e IL-6<(75)>.
- antiproliferativa e chemopreventiva
Induce apoptosi e chemoprevenzione attraverso l'inibizione dell'infiammazione, dello stress
ossidativo e del Ras-segnale . Non à ̈ genotossico né carcinogenetico ma ha attività chemopreventiva contro molti tipi di tumore, capace di proteggere il DNA contro i radicali liberi e di inibire la crescita di cellule tumorali, cosicché il succo d'arancia può essere un candidato come
nutraceutical
- gastroprotettiva
Aumenta la produzione di muco gastrico e mantiene livelli basali di PGE2dopo challenge con agenti
dannosi (78).
- vasomotoria
Inalato da volontari sani, ha indotto aumento della
pressione sanguigna ; viceversa, soggetti ipertesi il d-limonene à ̈ efficace per diminuire la pressione sistolica (non la diastolica) e l'attività del sistema nervoso simpatico (minore
variabilità della frequenza cardiaca) . L'inalazione di (-)-limonene causa aumento della pressione sistolica sanguigna ma non ha effetti sui
parametri psicologici ; non ha peraltro azione rilassante la muscolatura liscia dell'ileo nella
cavia<81, 82>.
- anticolinesterasica che può avere prospettive
nella cura della malattia di Alzhe er .
- antinocìcettiva , analgesica nel dolore viscerale, aspecifica, da inibizione di sintesi o di rilascio di mediatori di infiammazione, non in relazione con
la stimolazione di recettori oppìoidi .
- sulla attenzione, ansiolitica e antistress Inalato da volontari sani, ha indotto maggiore attenzione ma anche irrequietezza, mentre l'inalazione di (-)-limonene non ha effetti sui
parametri psicologici
Ha attività antiansia e antistress perché:
- induce un aumento del contenuto di GABA nel cervello. GABA, uno dei più diffusi nel cervello e neutrasmettitore dominante nell 'ipotalamo , gioca un ruolo vitale nel processo antistress: induce iperpolarizzazione aprendo i canali del CI ; regola le attività di neuroni GABAergici e di altri tipi di neuroni; per esempio, à ̈ riportato che neuroni GABAergici regolano l'attività di neuroni 5-HTergici nel nucleo dorsale del rafe (DR) che à ̈ proiettato a molte regioni cerebrali, quali ipotalamo, ippocampo e amigdala. Si spiega così perché la somministrazione di limonene diminuisce la concentrazione di 5-HT e dì glutammato nell'encefalo (che ne à ̈ il principale aumenta
il contenuto di GABA .
- regola l'attività dell'asse ipotalamo-ipofisisurrene (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) . Infatti, i maggiori componenti del sistema stress sono il loop ipotalamo-ipof isi-surrene, e il percorso locus coeruleus-noradrenalina-sistema autonomo. In condizioni di stress acuto, i fattori di stress provocano un rilascio di CRH (corticotrophin-releasing factor) dai neuroni paraventricolari nell 'ipotalamo, e quindi attivano il rilascio di ACTH dall'ipofisi. Il rilascio di corticosterone à ̈ controllato dall'ACTH. La somministrazione di agonisti. di alcuni recettori GABA inibisce la produzione di corticosterone in risposta allo stress, mentre l'aumento di rilascio di CRH ne aumenta la produzione. Pertanto, il limonene, che induce una riduzione di 5-HT, uno dei fattori facilitanti l'attivazione dell'asse HPA, può contribuire ad attenuare la risposta dell'asse
HPA allo stress88
- antidepressiva
Il limonene accelera significativamente il turnover metabolico di DA nell'ippocampo e di 5-HT nella corteccia prefrontale e nello striato e ciò fa supporre che esso possieda effetti similantidepressivi via soppressione dell'attività DA connessi a maggiore attività dei neuroni 5HTergici .
L' inalazione di limonene riduce significativamente il tempo di immobilità e potenzia l'effetto della imipramina, antidepressivo triciclico, nei ratti con lo swimming test, probabilmente influendo sulla
risposta GABAArecettore-mediata .
L'inalazione di limonene può essere uno stimolante del SNC dato che prolunga il tempo di latenza del
sonno e accorcia il sonno91.
- anticonvulsivante
E' probabilmente legata a un meccanismo di inibizione dell'uptake del GABA e del legame con
GABA maniera dose dipendente .
Verosimilmente, i due enantiomeri, d-limonene ed slimonene, hanno lo stesso meccanismo d'azione poiché anche s-limonene attenua l'effetto di un antagonista del sito recettoriale della benzodiazepina sul GABAAil flumazenil.
C . Azioni di 1,8-cineolo
L'eucaliptolo, o 1,8-cineolo, à ̈ una sostanza naturale che si presenta a temperatura ambiene come liquido oleoso incolore con odore di canfora e sapore pungente. Chimicamente à ̈ un monoterpene etere-ciclico.
Si prepara sinteticamente o si estrae per distillazione frazionata dell'olio essenziale ricavato dalle foglie di eucalipto. Si usa in profumeria o in medicina come antisettico, balsamico, anticatarrale. Tossisità acuta nel topo: dose orale 2480 mg/kg.
L '1,8-cineolo à ̈ rapidamente assorbito con la respirazione e può essere rilevato nel sangue 5 minuti dopo la inalazione. L'eliminazione à ̈ leggermente differente nei due sessi, da 2,5 a 10 dovuta e peso
corporeo<93>.
Diffonde più rapidamente dopo inalazione che dopo somministrazione orale e attraverso la pelle. La sua presenza nel sangue à ̈ rilevata dopo 5 minuti dalla inalazione con un massimo di concentrazione entro 18 minuti
All' 1,8-cineolo sono attribuite le seguenti attività :
- antiinfiammatoria
Inibisce la produzione di TNFa, citochine (IL-1β,
IL-4, IL-5, IL-6, IL-8) e prostagland
Riduce, nei monociti umani stimolati da LPS, l'espressione di Egr-1 (early growth response factor-1), fattore di trascrizione di molti importanti geni per l'infiammazione, ma non ha effetti sulla espressione di NF-kB, fattore di
trascrizione chiave dei geni della infiammazione .
Inibisce la produzione di NO LPS-indotta
Riduce l'attività mieloperossidasica e ripristina
il glutatione .
Pertanto à ̈ utile nel trattamento di riniti, sinusiti, bronchiti, COPD, asma e tosse sia per l'attività antinfiammatoria che per la sua azione secretolitica, miorilassante bronchiale e di
miglioramento della clearance muco-ciliare
- gastroprotettiva
Risulta gastroprotettivo nei confronti del danno indotto da etanolo nel ratto, con ridotta produzione di succo gastrico e dell'acidità totale, attribuita all'attività antiossidante e di
inibizione lipossigenasica
- cardiovascolare
Aumenta la circolazione sanguigna con iperemia cutanea dopo applicazione locale e aumento del flusso ematico cerebrale dopo prolungata inalazione
o dopo somministrazione orale
Riduce la frequenza cardiaca per azione parasimpatico-dipendente ed effetti ipotensivi per azione diretta sulla muscolatura liscia vascolare
piuttosto che a una caduta del tono simpatico
Deprime la contrazione isometrica cardiaca per
blocco dei canali del calcio
- anti acetilcolinesterasica e anti butirrilcolinesterasica
Con queste caratteristiche presenta prospettive favorevoli per la cura della malattia di
Alzheimer<111-113>.
- Skin penetration enhancer
L'eucaliptolo, come il limonene, aumenta la penetrazione percutanea di farmaci, per es. di
farmaci antipsicotici
- analgesica e antinocicettiva
Presenta una manifesta azione analgesica viscerale
per applicazione topica cutanea e una modesta
azione anestetica locale
L'azione antinocicett iva à ̈ paragonabile alla
morfina, nel ratto<118>, ma con meccanismo non
oppioide , poiché a una dose orale con range fra 100 e 400 mg/Kg, non à ̈ annullata dal pretrattamento con naloxone, un antagonista dei recettori Î1⁄4oppiodi .
L'attività antinocicet tiva si esplica verosimilmente con la desensibilizzazione di TRPV3 (transient receptor potential vanilloid-3 ), che à ̈ un canale ionico termo-sensibile espresso nei cheratociti cutanei e in una varietà di cellule nervose, attivato dal calore e da monoterpeni, quale l'1,8-cineolo . In effetti, l'esposizione prolungata all'1,8-cineolo induce desensibilizzazione agonista- specifica di TRPV3
endogeni con meccanismo allosterico .
- antìansia e antidepressione
L'attività antiansia e antidepressione di 1,4-
cined o à ̈ stata dimostrata da Gomes PB e coll.121 con vari test, quali, elevated plus maze (EPM), hole board, open field, pentobarbi tal sleeping time, forced swimming, tail suspension e rota rod tests. 1,8-cineolo à ̈ stato somministrato per os al topo alla dose di 100, 200 e 400 mg/kg mentre diazepam (1 o 2 mg/kg) e imipramina (10 o 30 mg/kg) sono stati usati come farmaci di riferimento. 1,8-cineolo a 200 e 400 mg/kg ha indotto un significativo aumento del tempo di immobilità e una ridotta latenza del sonno da pentobarbi tal . Il cined o non ha mostrato effetti sulla coordinazione motoria nel rota rod test.
I risultati suggeriscono che l'1,8-cineolo ha azione ansiolitica con possibile depressione
generale del SNC .
L'azione antiansia à ̈ confermata da altri Autori anche se non à ̈ unanime (non significativo effetto
anticonflitto nel Geller test) , ma l'olio essenziale di rosmarino, che ha fra i principali costituenti 1,8-cineolo , ha un effetto antidepressivo probabilmente mediato da interazione
con il sistema monoaminergico e l'olio essenziale di lavanda, che contiene 1,8-cineolo alla concentrazione di 3-5% possiede attività ansiolitica, anticonvulsivante e sedativa per
potenziamento della risposta GABAA-recettore 125
Riassumendo :
1.- Azioni degli acidi boswellici (KBA e AKBA) L'attività antidepressiva e antiansia degli acidi boswellici non à ̈ conosciuta ed à ̈ dimostrata per la prima volta con questa invenzione. Il meccanismo d'azione può essere solo ipotizzato e sarà oggetto di ricerche successive.
E' verosimile peraltro che concorrano alcune attività degli acidi boswellici, in particolare: - antinfiammatoria e antidolorifica poiché inibiscono :
- l'attivazione di NF-kB e delle STAT proteine e conseguente down regulation di TNF-α e riduzione di citochine proinfiammatorie IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 e di IFN-γ;
- la 5-lipossigenasi , con conseguente ridotta produzione di leucotrieni;
- selettivamente COX-1, con downregulation dell'espressione di COX-2;
- la formazione di radicali di ossigeno.
Poiché gli acidi boswellici sono potenti inibitori della infiammazione e immunomodulatori e tenuto conto che studi sperimentali mostrano con evidenza gli effetti di cìtochine sul comportamento se ne ricava che gli acidi boswellici hanno una influenza non secondaria nell'azione antidepressiva.
- Neurotrofica e neuroprotettiva proprio contro i danni eccitotossici indotti dalla depressione, o da farmaci , o da disturbi cerebrovascolari, o da malattie neurologiche, o da scompensi ormonali (vedi depressione nella donna) che possono provocare depressione come in un circolo vizioso. L' idea che gli acidi boswellici agiscano innalzando i livelli dei fattori neurotrofici con ricostituzione della normale architettura neuronaie specie nelle regioni ippocampali e ipotalamica (come ipotizz ato da Chen per la terapia
elettroconvulsivante ) in accordo con la osservazione della remissione duratura della depressione dopo terapia con il preparato oggetto di questa invenzione.
In più, si può ipotizzare che gli acidi boswellici, per la loro affinità strutturale con i cortisonici, possano costrastare l'azione tossica di elevati livelli di glucocorticoidi che, come riportato sopra, in alcuni studi su pazienti depressi deceduti hanno dimostrato di inibire la neurogenesi e, al contrario, determinare o favorire la perdita di neuroni ippocampali.
- Antinocicettiva , potenzìante l'azione di farmaci NSAID per l'inibizione della lipossigenasi.
E' probabile che gli acidi boswellici abbiano lo stesso meccanismo d'azione antinocicettivo, per es. sul dolore viscerale e pelvico, di altri triterpeni, quale l'acido oleanolico, che coinvolge recettori oppioidi endogeni, ossido nitrico e apertura dei canali K(ATP) e recettori vanilloidi (TRPV1), come per i triterpeni alfa- e betaamirina .
L'analisi comparata delle proprietà di limonene, 1,8-cineolo e acidi boswellici induce a ritenere che essi possano avere un sinergismo d'azione antiansia e antidepressione considerato che il limonene agisce specificamente sulla trasmissione GABAergica e sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene; che l'1,8-cineolo interagisce sui sistemi monoaminergico e antinocicettivo e sulla perfusione cerebrale; che gli acidi boswellici posseggono anche una spiccata attività antinfiammatoria, neurotrofica e neuroprotettiva.
2. Azioni del limonene
Il limonene ha attività ansiolitica e antidepressiva perché:
- induce un aumento del contenuto del GABA, che può contribuire a ridurre la depressione e a regolarizzare il ritmo sonno veglia nell' OSAS riducendone la depressione;
- diminuisce la concentrazione di 5-HT e di glutammato nell'encefalo;
- accelera significativamente il turnover metabolico di DA nell'ippocampo e di 5-HT nella corteccia prefrontale e nello striato;
- influisce nel regolare l'attività dell'asse ìpotalamo-ipofisi-surrene inibendo la produzione di corticosterone in risposta allo stress;
- ha azione antinfiammatoria inibisce produzione di NO e prostaglandi riduce l'espressione di iNOS, COX-2, TNF-a, e ; - ha attività antinocicettiva con la stessa azione antinfiammatoria .
3. Azioni di 1,8-cineolo
L'eucaliptolo ha attività antìansia e antidepressione perché:
- interagisce con il sistema monoaminergico ;
riduce la latenza del sonno indotto da pentobarbi tal , senza effetti sulla coordinazione motoria;
ha attività analgesica e antinocicettiva , per meccanismo allosterico, con desensibilizzazione agonista-specifico di TRPV3;
- ha attività antinfiammatoria:
- inibisce la produzione di TNFa, citochine (IL-Ιβ, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8), ed NO LPS-indotta;
- inibisce la lipossigenasica e la produzione di prostaglandine;
- riduce l'attività mieloperossidasica e ripristina il glutatione;
- riduce l'espressione di Egr-1 (early growth response factor-1), fattore di trascrizione di molti importanti geni per l'infiammazione.
- aumenta il flusso ematico cerebrale per azione diretta sulla muscolatura liscia vascolare piuttosto che per caduta del tono simpatico.
A . STUDIO SPERIMENTALE SUI TOPI DELL'AZIONE ANTIDEPRESSIVA DEI TERPENI OGGETTO DELL'INDAGINE, SINGOLARMENTE E IN ASSOCIAZIONE
Materiale e metodo
E' stato utilizzato il seguente materiale:
1. Boswellia serrata AKBAMAX lotto BSAK-170/11 09/B-25 in polvere, titolato in acidi boswellici totali 43,1%; 3-0-acetil-ll-keto boswellico 10,2%; Acidi acetil beta-boswellici 25,4%, acidi acetil-alfaboswellici 7,5%. Estrazione da parte della Ditta MEG e analisi HPLC-MS dell'estratto idroalcolico, utilizzato nelle sperimentazioni, contenente acido ΙΙ-β-keto-boswellico mg 2,9/ml e acido acetil-11-βketo-boswellico 14,6 mg/ml; totale acidi boswellici 17,5 mg/ml.
2. Eucalyptol Ph. Eur. -N.F. CAS n° 470-82-6; EINECS/ELINCS N° 207-431-5 [fornito dalla Ditta ACEF S.P.A. (29017 Fiorenzuola D'Arda (PC), Via Umbria 8/14] soluzione contenente 2,00 g in 10 ml di etanolo 96%.
3. (R)- (+)-Limonene 97% 183164-5ml Sigma Aldrich, Lot 1447241V Pcode 101079356 601-029-00-7 CAS 5989-27-5 C10H16.
4 . Sono stati utilizzati per ogni test Topi CD-I® (ICR) Specific Pathogen Free NAF maschi (g 16/18 all'arrivo) provenienti dallo "Stabilimento fornitore" Charles River Laboratories, Calco, Italy: 5 topi per il gruppo controllo, 5 topi per il test di riferimento con imipramina, 5 topi per la sostanza in esame nei primi 4 test e poi 10 topi per tutti gli altri test. La scelta dei topi CD1 à ̈ determinata dal fatto che à ̈ considerato il modello animale idoneo all'esecuzione dello Swimming test per la valutazione di sostanze ad azione antidepressiva .
5. Per la vaporizzazione dei terpeni sono stati impiegati elettroemanatori "Elettromatt Turispharma" (PCT/EP 97/01897, inventori Bevilacqua M, Zaccagna CA) scaldati a temperatura costante di 90°C .
I prodotti sono stati formulati con 80% alcol etilico, acqua Q.B. e sono riportati nella Tabella 1 di Fig. 3.
Gli animali sono stati sottoposti a un periodo di acclimatamento di 7 giorni prima dell'inizio delle procedure sperimentali.
Ogni animale à ̈ stato identificato attraverso il taglio di punta delle falangi della zampa anteriore e posteriore destra, in conformità con le Procedure Operative Standard.
Gli animali sono stati stabulati secondo le indicazioni previste dalle Procedure Operative Standard vigenti.
La dieta à ̈ stata di tipo standard per topi in mantenimento. L'acqua potabile à ̈ stata filtrata e sterilizzata con opportuni filtri. L'accesso al cibo e l'abbeveraggio sono stati ad libitum. Le analisi dell'alimentazione somministrata sono state prodotte dal fornitore. L'acqua dì abbeveraggio à ̈ stata analizzata secondo le Procedure Operative Standard vigenti per evitare che eventuali contaminanti possano essere presenti ad interferire con lo studio in atto.
I tre gruppi di topi sono stati messi in tre box di plastica trasparente di dimensione 150 cm x 75 cm e
volume di 843. 750 mi , a temperatura controllata (19,0-21,0 °C) in aria prefiltrata con "filtro assoluto" HEPA, priva di flussi, umidità (40-50%) e ciclo buio/luce (12 ore/12 ore).
Ε' stato adoperato sempre lo stesso contagocce: 1 ml= 42 gtt.
La sostanza di riferimento à ̈ stata l'imipramina cloruro idrato (Sigma I7379-5G; lotto 011M0094V; 99% cristallini; solubilità 50mg/ml), iniettata per via intraperitoneale (ip).
Il gruppo controllo ha ricevuto il veicolo (soluzione fisiologica) per via ip.
Le sperimentazioni con le sostanze in esame (acidi boswellici, 1,8-cineolo, limonene), da sole, in associazione e a varie concentrazioni, sono state eseguite in cieco (con denominazioni di fantasia) , randomizzate (in ordine di esecuzione, rispetto alla Tabella 1) in modo che i risultati fossero scollegati fra loro e del tutto imprevedibili: test eseguito n°l n°8 della tabella 1
test eseguito n°2 n°9 della tabella 1
test eseguito n°3 n°l della tabella 1
test eseguito n°4 n°6 della tabella 1
test eseguito n°5 n°3 della tabella 1
test eseguito n°6 n°7 della tabella 1
test eseguito n 7 = n 1 della tabella 1 test eseguito n 8 = n 5 della tabella 1
test eseguito n 9 = n 4 della tabella 1
La tabella 1 Ã ̈ la Fig.3
Vie di somministrazione
La via di somministrazione delle sostanze in esame à ̈ stata per l'imipramina, e la via polmonare per le sostanze terpeniche in esame , vaporizzate sempre con gli stessi elettroemanatori.
Calcolo delle dosi vaporizzate.
La prima sperimentazione (test n°8, vedi composizione nella Tabella 1) Ã ̈ stata eseguita dose terpenica a iniettata .
Specificamente :
Reference test substance: imipramina 30 mg/Kg/ip = 30.000 mcg/Kg/ip pari a 0,6 mg per animale, somministrata 30 minuti prima del test Valutazioni di fisiologia respiratoria per topi CD1 del peso medio corporeo di 20 grammi e un Tidal volume (Vt)di 0,2 mi con una frequenza respiratoria (Fr) di 163 atti/min:
- Dose totale da iniettare nei 5 topi: 30 mcg x 20 x 5 = 3000 mcg = 3 mg.
- Dose di principio attivo da far inalare: 3 mg = 3000 mcg.
- Ventilazione/minuto (= VTx Fr) dei 5 topi: 0,20 ml x 163 x 5 = 163 ml/min. Ventilazione/24h = 163 x 60 x 24 = 234 . 720 ml .
- Volume del box: 150 cm x 75 cm x 75 cm = 843.750
Volume del box eccedente il volume di ventilazione/24h della batteria topi: 843.750 234 .720 = 609.030 mi.
Dose teorica da vaporizzare nel volume di box eccedente la ventilazione dei topi nelle 24h: 3000 : 234.720 = x : 609.030; x= 7784 mcg.
- Dose teorica totale da vaporizzare nel box: 3000 7784 = 10784 mcg.
Dose reale totale vaporizzata calcolando che l'assorbimento per via inalatoria à ̈ circa il 60%
della dose vaporizzata 10784 mg x 1,4= 15.097 mcg = 15 mg.
- Contenuto di principio attivo nel preparato in esame: 18 mg/mi = 18.000 mcg/ml.
- Dose da somministrare: 15.000/18.000 = 0,83 ml.
1 m del preparato in esame con il contagocce fornito = 40 gtt.
- Dose da mettere nel pozzetto dell 'elettroemanatore : 40 x 0,83 = 33 gtt.
Poiché non à ̈ noto in letteratura il tasso di decadimento dei terpeni in aria ambiente, né lo abbiamo valutato con il nostro dispositivo, abbiamo stabilito arbitrariamente un tempo di caduta al suolo pari a circa 12 ore e perciò la dose à ̈ stata ripetuta dopo 12 ore con l' utilizzo di un secondo elettroemanatore. Di conseguenza, anche se non si à ̈ potuto valutare in valore assoluto l'attività antidepressiva dei terpeni impiegati, tuttavia à ̈ stato possibile mettere in relazione l'efficacia dei terpeni inalati (testati singolarmente, in associazione e a varie concentrazioni note) nei confronti dell 'imipramina, essendo state rispettate le stesse condizioni sperimentali durante tutte le prove .
La seconda sperimentazione (test n° 9 della Tabella 1 (Fig 3) Ã ̈ stata eseguita raddoppiando la dose. Le sperimentazioni successive sono state fatte con i singoli componenti (mg 35 ripetuti dopo 12 ore), a coppie (mg 35 mg 35. Ripetuti dopo 12 ore) e poi tutti e tre insieme (mg 35 35 35 ripetuti dopo 12 ore).
Le dosi successive sono state preparate per osservare se vi à ̈ sinergismo fra le tre sostanze e se vi à ̈ agonismo pieno o parziale, in modo da osservare se si verifica una curva dose-effetto di tipo logaritmico (al raddoppio della dose, un aumento dell'effetto del 10%).
Il trattamento à ̈ stato eseguito 30 min prima del test per il gruppo controllo e per il gruppo imipramina per via int raperitoneale . Il terzo gruppo à ̈ stato sottoposto, dopo la prova a T0, a vaporizzazione per 24 h (12 12h) della sostanza anonima in esame.
Sono state registrate tutte le manifestazioni previste dal protocollo ed eventuali manifestazioni avverse che si fossero presentate nelle 72 ore successive al test.
Durante il periodo di sperimentazione sono state compiute osservazioni cliniche per controllare l'insorgenza di eventuali reazioni avverse.
Risultati e discussione
Nelle Figure 6, 7 e 8, sono evidenziati gli istogrammi delle prove eseguite.
I risultati ottenuti sono sintetizzati nella tabella 2 (Fig. 4).
Questi risultati diventano più significativi se i tempi di immobilità dei test vengono proporzionati con il totale d immobilità della imipramina riferito cioà ̈ alla media di tutti i test eseguiti 45 topi) e al tempo medio totale dei test controllo. Questi dati consentono le seguenti affermazioni:
1. I tempi d'immobilità del gruppo topi-controllo e del gruppo topi trattati con imipramina (n° 9 test e totale 45 topi utilizzati per ciascun gruppo ) sono omogenei con deviazioni standard molto contenute .
2. La differenza fra tempi d immobilità del gruppo controllo (158,06± 15,20) e gruppo di imipramina (41,11 ± 16,12) à ̈ di circa 4:1 a conferma della validità dello swimming test.
3. Gli acidi boswellici da noi sperimentati [11-keto-β-boswellico (KBA) e acetil- -keto-βboswellico (AKBA)], l'eucaliptolo e il limonene hanno mostrato un'evidente attività antidepressiva, apparentemente uguale fra loro come da tabella 2 -fig 4.
4. La dose isoeffetto con imipramina nello swimming test, cioà ̈ la dose alla quale l'inalazione singola di KBA AKBA, di limonene e di 1,8-cineolo ha dato pressappoco lo stesso tempo di immobilità rispetto alla imipramina à ̈ stata di 70 mg con un rapporto nei riguardi della imipramina di circa 23,3:1 (70:3) = 700 mg/Kg di peso corporeo di terpeni versus 30 mg/Kg di imipramina; più precisamente di 700x0,6 = 420 mg/Kg tenendo conto del fattore dì assorbimento medio dei terpeni (60%) quando somministrati per inalazione valore lievemente superiore a quanto riscontrato in letteratura per
l'1,8-cineolo (200-400 mg/kg nel topo)<121>.
5. La dose ottimale per inalazione ai fini dell'effetto antidepressivo sembra essere quella sopraindicata, cioà ̈ di complessivi 70 mg, corrispondenti a 14 mg/Kg di peso corporeo dei topi: tabella 2 - Fig. 4.
6. una dose maggiore, come quella somministrata di 105 mg corrispondenti a 21 mg/Kg di peso corporeo, non ne aumenta significativamente l'efficacia.
7. Il confronto dose-effetto con imipramina, sia di KBA+AKBA, 1, 8-cineolo e limonene singolarmente, sia associati fra loro a coppie, sia tutti e tre insieme, con rapporto fra loro di 1:1:1, dimostra un agonismo pieno, con attività intrinseca uguale a 1. In effetti, si dimostra non solo una curva doseeffetto di tipo logaritmico (al raddoppio della dose, un aumento dell'effetto del 10%) ma addirittura con potenziamento sinergico, con tempi d'immobilità minori rispetto ai valori teorici, sia pure in maniera non rilevante.
8. Il sinergismo con potenziamento si osserva anche con una formulazione diversa, sperimentata con rapporto acidi boswellici. eucaliptolo, limonene, rispettivamente di 1:1:0,2. In effetti, secondo l'esperienza personale, la presenza di limonene può essere ridotta fino a circa 1/5 senza alterare le proprietà antidepressive del preparato. Ciò à ̈ verosimilmente dovuto al differente meccanismo d'azione dei terpeni che non solo si somma, ma si potenzia (vedi istogrammi delle figure 6, 7 e 8). 9. Lo stesso dicasi per la componente 1,8-cineolo, cosicché la composizione del preparato può variare da 1:1:1 a 1:0,20:0,20.
. Anche il rapporto KBA/AKBA 1:5 dell'estratto idroalcolico, utilizzato nelle sperimentazioni, (contenente acido -β-keto-boswellico mg 2,9/ml e acido acetil- β - keto-boswellico 14,6 mg /mi; totale acidi boswellici 17,5 mg/ml) à ̈ adatto per esplicare azione antidepressiva.
11.11 rapporto KBA/AKBA può variare da 0,2:1 fino a 1:1.
12. E' verosimile che anche gli altri triterpeni boswellici abbiano azione antidepressiva, che si rivendica .
B.STUDIO CLINICO DELL'AZIONE ANTIANSIA DEGLI ACIDI BOSWELLICI
Gli acidi boswellici hanno anche un'azione antiansia. A tale scopo KBA e AKBA sono stati somministrati a 5 soggetti volontari sani, affetti da nevrosi d'ansia, con sintomi somatici [sensazione di ansia, paura senza motivo, stanchezza e astenia, tachicardia, difficoltà ad addormentarsi, incubi, a volte sensazione di difficoltà respiratoria, sudorazioni alle mani] senza storia di attacchi di panico, mai in cura con psicofarmaci, con percentuale di ansia superiore al 50% ma con percentuale di depressione nei limiti della normalità, cioà ̈ inferiore al 35%, secondo le scale di valutazione di WWK Zung loro
somministrate
Materiale e metodo
E' stato utilizzato il preparato di cui al test n 1 (contenente acidi boswellici mg 17,5/ml).
Per la vaporizzazione dei terpeni sono stati impiegati elettroemanatori Elettromatt Turispharma. Per non disperdere la maggior parte del farmaco nell'ambiente, lo strumento veniva appoggiato al labbro superiore e respirato col naso, a bocca chiusa .
La dose abitualmente somministrata con la vaporizzazione à ̈ stata di 2 ml = 35 mg, una volta al giorno, per due settimane.
Si tratta di una posologia sicuramente innocua, notevolmente inferiore a quella comunemente impiegata nell'uomo sia per os che per inalazione. In effetti, la dose effettivamente assunta à ̈ stata, rispettivamente di circa 13 mg dei 35 mg vaporizzati; tenendo conto che l'uptake polmonare à ̈ di circa il 70% e che quasi la metà di quella vaporizzata non viene inalata durante la espirazione e si disperde nell'ambiente. La posologia degli acidi boswellici comunemente impiegata per os varia da 125 a 250 mg 2-3 volte al
giorno (300-750 mg/die) cioà ̈ 23-58 volte maggiore ).
La notevole differenza di posologia fra via orale e via polmonare dimostra che per i terpeni, in particolare per gli acidi boswellici
- la vìa inalatoria à ̈ quella elettiva perché evita al primo passaggio il metabolismo epatico, oltre all'azione topica sulle vie respiratorie ;
non coinvolge il trasporto tramite le glicoproteine Pgp che inibiscono assorbimento intestinale e il passaggio dal torrente circolatorio al liquor cerebrospinale;
verosimilmente l'assorbimento ematico à ̈ invece facilitato dalle proteine leganti olfattive;
di conseguenza, la somministrazione per via nasale (come ad es. per aerosol, spray, unguento, polvere) à ̈ la più efficace.
Per un consenso informato , ogni soggetto à ̈ stato dettagliatamente informato sul contenuto del preparato, sui dati della letteratura specifica, sui risultati previsti , su eventuali effetti collaterali, ottenendone sempre l'assenso.
I controlli clinici durante e dopo trattamento sono stati eseguiti dal sottoscritto, con relazione al medico curante.
Risultati
- in tutti i casi vi à ̈ stato un miglioramento sintomatologico rapido, già dopo alcuni giorni con sensazione di benessere;
- la stabilizzazione clinica si à ̈ ottenuta già dopo una settimana;
- la remissione sintomatologica à ̈ stata completa e non parziale, che à ̈ persistita per tutto il periodo di osservazione per i successivi due mesi;
- la riduzione del punteggio e percentuale di ansia secondo la scala di valutazione di Zung à ̈ risultata in tutti sotto il 40%;
- nessun effetto collaterale.
C . STUDIO CLINICO DELL'AZIONE ANTIANSIA E ANTIDEPRESSIONE DEL PREPARATO TERPENICO
Materiale, metodo e casistica personale
E' stato utilizzato un preparato di cui al test n°8 della Tabella 2 (contenente per ml : acidi boswellici mg 9 1,8-cineolo mg 9 limonene mg 2; totale terpeni mg 20) .
Per la vaporizzazione dei terpeni sono stati impiegati elettroemanatori Elettromatt Turispharma. Per non disperdere la maggior parte del farmaco nell'ambiente, lo strumento veniva appoggiato al labbro superiore e respirato col naso, a bocca chiusa .
La dose abitualmente somministrata con la vaporizzazione à ̈ stata di 2 ml = 40 mg, una volta al giorno, generalmente a cicli di due settimane sì e una no per due mesi (totale: 6 settimane di terapia con due intervalli di una settimana ciascuno) . In alcuni casi la dose à ̈ stata prescritta due volte al giorno 80 mg/die) con la stessa frequenza; in casi particolari la terapia à ̈ stata proseguita a cicli per molti mesi.
Per un consenso informato , ogni à ̈ stato dettagliatamente informato sul contenuto del preparato, sui risultati previsti, su eventuali effetti collaterali. Prima di iniziare il trattamento, si à ̈ provveduto a informare con lettera il medico curante generalista, e/o specialista, fornendo loro spiegazioni sulla opportunità del trattamento, informazioni sul contenuto del preparato e sui dati della letteratura specifica, ottenendone sempre l' assenso.
Il trattamento terpenico à ̈ stato sempre complementare a quello in atto, a paziente in stady state clinico e in trattamento farmacologico continuo e invariato da mesi o da anni; in molti casi i pazienti non avevano iniziato alcuna cura e le condizioni cliniche di ansia e/o depressione erano state solo diagnosticate e non erano gravi, tali da permettere di iniziare senza alcun rischio con il trattamento terpenico.
I controlli clinici durante e dopo trattamento sono stati effettuati dal sottoscritto, con relazione al medico curante. Una eventuale riduzione della posologia di psicofarmaci à ̈ stata sempre prescritta dal medico curante o dallo specialista.
Prima del trattamento sono stati somministrati ai pazienti questionari per la valutazione della depressione e dell'ansia. In particolare:
- scala di valutazione della depressione di Zung e sono stati inclusi nello studio solo quelli che avevano un punteggio superiore a 55/80 corrispondente a una percentuale di depressione superiore al 70%;
- scala di valutazione dell'ansia di Zung e sono stati inclusi nello studio solo quelli che avevano un punteggio superiore a 55/80 con una percentuale di ansia superiore al 70%;
- questionario di Nijmegen e sono stati inclusi solo quei soggetti che presentavano un punteggio superiore a 30/64;
- per la diagnosi di attacco di panico si à ̈ utilizzato il questionario dell' l'American Psychìatric Association per la quale à ̈ necessaria la presenza di almeno quattro dei seguenti sintomi caratteristici: 1. oppressione respiratoria e iperventi lazìone ; 2. palpitazioni; 3. dolori toracici; 4. senso di soffocamento e asfissia; 5. vertigine; 6. senso di irrealtà; 7. parestesie; 8. sensazioni di freddo e di caldo; 9. sudorazione; 10. lipotimia; 11. tremori e convulsioni; 12. timore di morire o di impazzire.
La casistica ha compreso 64 casi, così ripartiti: sclerosi a placche: 1 caso
malattia di Alzheimer: 2 casi
malattia di Parkinson: 2 casi
schizofrenia: 1 caso
BPCO : 20 casi
reflusso gastro esofageo: 13 casi
OSAS : 6 casi
ansia e depressione (ansia ricorrente, ansia cronica) : 12 casi
ansia con attacchi di panico: 5 casi
L'esiguità del campione impedisce di fare una analisi statistica attendibile tuttavia consente alcune conclusioni :
1. in tutti i casi vi à ̈ stato un miglioramento sintomatologico rapido, già dopo alcuni giorni;
2. la stabilizzazione clinica si à ̈ ottenuta già dopo una settimana;
3. la remissione sintomatologica à ̈ stata completa e non parziale (pazienti con risposta apatica o risposta ansiosa, o preoccupati, insonni o con sintomi somatici);
4. la terapia terpenìca à ̈ stata efficace anche nel ridurre le ricadute, assenti per tutto il periodo di osservazione di oltre un anno; nei pochi casi di ripresa della sintomatologia, la ripetizione della terapia terpenica ristabiliva in breve le condizioni quo ante.
5. in numerosi casi, la riduzione del punteggio e percentuale di ansia e di depressione secondo la scala di valutazione di Zung à ̈ risultata sotto il 40%;
6. nelle 5 persone con attacchi di panico, non in trattamento farmacologico, si à ̈ avuta una remissione che à ̈ persistita per tutto il periodo di osservazione (oltre un anno);
7. à ̈ risultata benefica sulla sessualità in due soggetti di sesso maschile (di anni 61 e 70) affetti da OSAS.
Sono molto interessanti pure i seguenti riscontri.
1. frequenza di depressione in soggetti con reflusso gastro esofageo: ciò fa ipotizzare che la patogenesi del reflusso gastro esofageo coinvolga anche disfunzioni nervose centrali che possano indurre depressione e che il preparato in oggetto nterrompa questi circuiti. Di questo si rivendica 1a scoperta;
2 la costante frequenza del reflusso gastro esofageo nell'OSAS può essere spiegata proprio ipotizzando che vi siano, in entrambe le condizioni fisiopatologiche, comuni disfunzioni a livello del sistema nervoso centrale. Il preparato in oggetto à ̈ ìn grado di indurre un resetting funzionale neuronale e di questo si rivendica la scoperta;
3. per le stesse motivazioni, il preparato terpenico in oggetto à ̈ pure in grado di influire beneficamente sulle disfunzioni sessuali nell'OSAS e di questo si rivendica la scoperta;
4. stabilizzazione dell'umore, cosa che non fanno i farmaci finora disponibili: di questo si rivendica la scoperta;
5. potenziamento dell'attenzione, della concentrazione , del comportamento, insieme alla depressione e all'ansia: di questo si rivendica la ;
6. stabilizzazione della memoria, insieme alla depressione e all'ansia: di questo sì rivendica la scoperta ;
7. Ã ̈ stata ben tollerata anche da soggetti con asma grave persistente (1 caso), con intolleranza all'aspirina (4 casi), con sindrome di Churg-Strauss (1 caso);
8. non ha indotto aumento dì peso;
9. Ã ̈ risultata priva di effetti collaterali, tanto meno di abitudine e di dipendenza;
10. Tutto ciò fa supporre un meccanismo d'azione differente dagli antidepressivi triciclici e dagli stessi sedativi benzodiazepinici ;
11. Interessante il dato riguardante la composizione del preparato: il potenziamento sinergico dei terpeni componenti si esplica con un rapporto 1:1:1 (nell'ordine: acidi boswellici : 1,8-cineolo : limonene) ma anche con un rapporto 1 :1:0,2.
12. Da quanto descritto si deduce come si siano raggiunti gli scopi proposti mettendo a punto un composto particolarmente adatto alla cura della depressione e dell'ansia.
BIBLIOGRAFIA
1. Kline NS . The practical management of depression. JAMA. 1964; 190: 732-740.
2. Adams e Victor. Principi di Neurologia. Me Graw-Hill Ed. V Ed. italiana. 2005; 1394-1417.
3. Ibidem n°l, p. 472-6.
4. May M, Sartorius N. Disturbi depressivi. CIC Ed. Intern. Roma, II Ed. 2005: 20-1.
5. Pope HG, Hudson JI, Jonas JM, Yurgelun-Todd D. Bulimia treated with imipramine: a placebocontrolled double-blind study. Am J Psychiatry.
1983; 140:554-8.
6. Wessely S, Powell R. Fatigue syndromes: A with J
Neurosurg Psychiatry. 1989; 52: 940-8.
7. Stahl S. Psicofarmacologia essenziale. Basi neuroscientifiche e applicazioni pratiche. CEI Ed. italiana. 2002; p.563.
8. McAlpine's Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone Elservier, Fourth Edition. ; p .
320 .
9. Harrison. Principi di Medicina Interna. McGraw-Hill XIV Ed. 1998; p. 2832-4.
10. Asnaashari AM, Talaei A, Haghigh B. Evaluation of psycological status in patients with asthma and COPD. Iran J Allergy Immunol . 2012; 11: 65-71.
11. Pommer AM, Pouwer F, Denollet J and Pop VJM. Managing co-morbid depression and anxiety in primary care patients with asthma and/or chronic obstructive pulmonary disease: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2012; 13: 6-12 .
12. Wheeler EO, White PD, Reed EW, Cohen ME. Neurocircolatory asthenia (anxiety neurosis, effort sindrome, neuras thenia ). JAMA. 1950; 142:878-889. 13. Bourin M. Augmentatio effect of combination therapy of aripiprazole and ant idepressants on forced test in mice. Psychopharmacology .
2009; 206: 97-107.
14. Carroll BJ, Feinberg M, Greden JF, Tarika J, Albala AA, Haskett RF, James NM, Kronfol Z, Lohr N, Steiner M, de Vigne JP, Young E. A. Arch Gen Psychiatry. 1981; 38:15-22.
15. Kramer MS, Cutler N, Feighner J, et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of centrai substance P receptors. Science.
1998; 281: 1640-5.
16. Bourin M. The role of sodium channels in thà ̈ mechanism of action of antidepressants and mood stabilizers. Curr Drug Targets. 2009; 10: 1052-60.
17. Schlesser MA, Winokur G, Sherman BM. Hypothalamic-pi tuitary-adrenal axis activity in depressive illness. Arch Gen Psychiatry. 1980; 37: 737-743 .
18. Chen B, Dowlatshahi D, MacQueen GM, Wang JF, Young LT . Increased hippocampal BDNF immunoreactivi ty in subjects trated with antidepressant medication. Biol Psych. 2001; 50:260-5.
19. Gold SM, Irwin MR. Depression and immunity: inframmat ion and depressive symptoms in multiple sclerosis. Neurol Clin. 2006; 24: 507-511.
20. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in thà ̈ serotonin transporter gene regulatory region. Science. 1996; 274: 1527-31.
21. Ibidem n°7, p. 305-310.
22. Ibidem n°2, p. 522.
23. Carr GV, Schechter LE. Antidepressant and anxiolytic effects of selective 5-HT6 receptor agonists in rats. Psychopharmacology 2011; 213: 499-507 .
24. Moussaieff A, Rimmerman N, Bregman T, Straiker A, Felder CC, Shoham S, Kashman Y, Huang SM, Lee H, Shohami E, Mackie K, Caterina MJ, Walker JM, Fride E, and Mechoulam R. Incensole acetate, an incense component, elicits psychoact ivi ty by activating TRP3 channels in thà ̈ brain. FASEB J. 2008; 22: 3024-34 .
25. Sharma R, Singh S, Singh GD, Khajuria A, Sidiq T, Singh SK, Chashoo G, Pagoch SS, Kaul A, Saxena AK, Johri RK, Taneja Se. In vivo genotoxicity evaluation of a plant based antiarthritic and anticancer therapeutic agent Boswellic acids in rodents. Phytomedicine . 2009; 16(12): 1112-8.
26. Lalithakumari K, Krishnaraju AV, Sengupta K, Subbaraju GV, Chatterjee A. Safety and toxicological evaluation of a novel, standardized 3-0-acetyl-ll-keto-beta-boswellic acid (AKBA)-enriched Boswellia serrata extract (5-Loxin ®). Toxicol Mech Methods. 2006; 16(4): 199-226.
27. Wang C, Xia L, Song Z, Li Q, Wang C, Zeng L, Liu Z . Determination of five boswellic acids in Boswellia serrata. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2011; 36(10) : 1330-3.
28. Sharma S, Thawani V, Hingorani L, Shrivastava M, Bhate VR, Khiyani R. Pharmacokinet ic stady of 11-keto-beta boswellic acid. Phytomedicine . 2004; 11 (2-3): 255-60.
29. Kruger P, Daneshfar R, Eckert GP, Klein J, Volmer DA, Bahr U, Muller WE, Karas M, Schubert-Zsilavecz M, and Abdel-Tawab M. Metabolism of boswellic acids in vitro and in vivo. Drug Metab Dispos. 2008; 36(6): 1135-42.
30. Weber CC, Reising K, Muller WE, Schubert-Zsilavecz M, and Abdel-Tawab M. Modulation of Pgp function by boswellic acids. Pianta Med. 2006; 72(6): 507-13.
31. Kruger P, Kanz er J, Hummel J, Fricker G, Schubert-Zsilavecz M, Abdel-Tawab M. Permeation of Boswellia extract m the Caco-2 model and possible interactions of its constituents and AKBA with OATP1B3 and MRP2 . Eur J Pharm Sci. 2009; 36 (2-3): 275-84 .
32. Sharma A, Gupta NK, Dixit VK . Complexation with phosphatidyl choline as a strategy for absorption enhancement of boswellic acid. Drug Deliv . 2010; 17(8): 587-95.
33. Sterk V, Buchele B, Simmet T. Effect of food intake on thà ̈ bioavailabili ty of boswellic acids from a herbal preparation in healthy volunteers. Pianta Med. 2004; 70(12): 1155-60.
34. Johnston M, Zakharov A, Armstrong D. Subarachnoid injection of Microfil reveals connections between cerebrospinal fluid and nasal lynphatics in thà ̈ non-human primate. Neuropahol Appi Neurobiol . 2005; 31(6): 632-40.
35. Ammon HP. Modulation of the immune System by Boswellia serrata extracts and boswellic acids. Phytomedicine. 2010; 17(11): 862-7.
36. Kumar A, Shah BA, Singh S, Hamid A, Singh SK, Sethi VK, Saxena AK, Singh J, Taneja SC. Acyl derivatives of boswellic acid sas inhibiors of NF-kB and STATs. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22(1) : 431-5 .
37. Cao H, Yu R, Choi Y, Ma ZZ, Zhang H, Xiang W, Lee DYW, Berman BM, Moudgil KD, Fong HHS, and van Breemen RB . Discovery of cyclooxigenase inhibitors from medicinal plants used to treat inflammation . Phamacol Res . 2010; 61(6): 519-24.
38. Siemoneit U, Koeberle A, Rossi A, Dehm F, Verhoff M, Reckel S, Majer TJ, Jauch J, Northoff H, Bernhard F, Doetsch V, Sautebin L and Werz 0. Inhibitìon of microsomal prostaglandin E2syntase-1 as a molecular basis for the anti-inflammatory actions ob boswellic acids from frankincense . British Journal of Pharmacology . 2011; 162: 147-162 .
39. Tausch L, Henkel A, Siemoneit U, Poeckel D, Kather N, Franke L, Hofmann B, Schneider G, Angioni C, Geisslinger G, Skarke C, Holtmeier W, Beckhaus T, Karas M, Jauch J, Werz 0. Identification of human cathepsin G as a functional target of boswellic acids from the anti-inflammatory remedy frankincense. J Immunol . 2009; 183(5): 3433-42.
40. Roy S, Khanna S, Krishanaraju AV, Subbaraju GV, Yasmin T, Bagchi D, Sen CK . Regulation of vascular responses to inflammation : inducible matrix metalloproinase-3 expression in human microvascular endothelial cells is sensitive to antiinflammatory Boswellia. Antioxid Redox Signal. 2006; 8(3-4): 653-60.
41. Henkel A, Kather N, Mönch B, Northoff H, Jauch J, Werz 0. Boswellìc acids from frankincense inhibit lipopolysaccharide functional ity through direct mulecular interf erence . Biochem Pharmacol.
2012 83(1): 115-21.
42. Saraswati S, Pandey M, Mathur R, Agrawal SS. Boswellìc acid inhibits inflammatory angiogenesis in a murine sponge model. Microvasc Res. 2011 82(3) : 263-8.
43. Ammon HP. Modulation of the immune system by Boswellia serrata extracts and boswellìc acids. Phytomedicine . 2010; 17(11): 862-7.
44. Wang H, Syrovets T, Kess D, Buchele B, Hainzl H, Lunov 0, Weiss JM, Scharffetter-Kochanek K, and Simmet T. Targeting NF-kB with a natural triterpenoid alleviates skin inflammation in a mouse model of psoriasis. J Immunol. 2009; 183(7): 4755-63 .
45. Ali EN and M ansour SZ. Boswellìc acids extract attenuates pulmonary fibrosis induced by beleomycin and oxidative stress from gamma irradiation in rats. Chinese Medicine. 2011; 6: 36-50.
46. Wildfeuer A, Neu IS, Safayhi H, Metzger G, Wehrmann M, Vogel U, Ammon HP. Effects of boswellic acids extracted from a herbal medicine on the biosyntesis of leukotrienes and th course of experimental autoimmune encephalomyelitis. Arzneimi ttel forschung . 1998; 48(6): 668-74.
47. Raja AF, Ali F, Khan IA, Shawl AS and Arora DS. Acetyl-ll-keto-p-boswellic acid (AKBA); targeting oral cavity pathogens. BMC Research Notes. 2011, 4: 40 6.
48. Raja AF, Alì F, Khan IA, Shawl A, Arora DS,hah BA, Taneja SC. Antistaphylococcal and biofilm inhibitory activities of acetyl- -keto- β-boswellic acid from Boswellia serrata. BMC Microbiology .
2011; 11: 54-62.
49. Safe SH, Prather PL, Brents LK, Chadalapaka G, Jutooru I. Unifying mechanism of action of the anticancer activities of tri terpenoids and synthetic analogs. Anticancer Agents Med Chem.
2012; May 2.
50. Yadav VR, Prasad S, Sung B, Kanappan R, and Ahggarwal BB. Targeting inflamma tory pathwais by triterpenoids for prevention and treatment of cancer. Toxìns (Basel) . 2010; 2(10): 2428-66.
51. Park B, Prasad S, Yadav V, Sung B, Aggarwal BB . Boswellic acid suppresses growth and metastasis of human pancreatic tumors in an orthotopic nude mouse model through modulation of multiple targets . PLOS one . 2011; 6(10) : e26943.
52. Chashoo G, Singh SK, Sharma PR, Mondhe DM, Hamid A, Saxena A, Andotra SS, Shah BA, Qazi NA, Taneja SC, Saxena AK . A propylloxy derivative of -keto-β-boswellic acid induces apoptosis in HL-60 cells mediated through topisomerase I & II inhibition. Chem Biol Interact. 2011; 189(1-2): 60-71 .
53. Sankpal UT, Goodison S, Abdelrahim M, Basha R. Targeting Spi transcription factors in prostate cancer therapy. Med Chem. 2011; 7(5): 518-25.
54. Bhushan S, Malìk F, Fumar A, Isher HK, Kaur IP, Taneja SC, Singh J. Activation of p53/p21/PUMA alliance and disruption of PI-3/Akt in multimodal targeting of apoptoic signaling cascades in cervical cancer cells by a pentacyclic triterpenediol from Boswellia serrata. Mol Carcinog. 2009; 48(12): 1093-108.
55. Shen Y, Takahashi M, Byun HM, Link A, Shama N, Balaguer F, Leung HC, Boland R, Goel A. Boswellic acid induces epigenetic alterations by modulating DNA methylation in colorectal cancer cells. Cancer Biol Ther. 2012; 13(7): 542-52.
56. Agrawal SS, Saraswati S, Mathur R, Pandey M. Antitumor properties of boswellic acid against Ehrlich ascites cells hearing mouse. Food Chem Toxicol. 2011; 49(9): 1924-34.
57. Winking M, Sarikaya S, Rahmanian A, Jödicke A, Boker DK. Boswellic acids inhibit glioma growth: a new treatment option? J Neurooncol . 2000; 46(2) : 97-103 .
58. Kirste S, Treier M, Wehrle SJ, Becker G, Abdel-Tawab H, Gerbeth K, Hug MJ, Lubrich B, Grosu AL, Momm F. Boswellia serrata acts on cerebral edema in patients irradiated for brain tumors : a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial. Cancer. 2011; 117(16): 3788-95 .
58. Park YS, Lee JH, ,Bondar J, Harwalkar JA, Safayhi H, Golubic M. Cytoxic action of acetyl-11-keto-beta-boswellic acid (AKBA) on meningioma cells. Pianta Med. 2002; 68(5): 397-401.
59. Karima 0, Riazi G, Yousefi R, Moyahedi AA. The enhancement effect of beta-boswellic acid on hippocampal neur es outgrowth and branching (an in vitro study) . Neurol Sci. 2010; 31(3): 315-20.
60. Bishnoi M, Patii CS, Rumar A, Kulkarni SK. Coadministration of acetyl-1 1-keto-beta-boswellic acid, a specific 5-lipoxygenase inhibitor, potentiates the protective effect of COX-2 inhibitors in kainic acid-induced neurotoxici ty in mice. Pharmacology . 2007; 79(1): 34-41.
62. Bishnoi M, Patii CS, Rumar A, Kultarni SK. Potentiation of antinociceptive effect of NSAIDs by specific lipoxygenase inhibitor, acetyl 11-ketobeta boswellic acid. Indian J Exp Biol. 2006; 44(2): 128-32 .
63. Maia JL, Lima-Junior RC, Melo CM, David JP, David JM, Campos AR, Santos FA, Rao VS. Oleanolic acid, a pentacyclic triterpene attenuates capsaicin-induced nociception in mice: possible mechanisms. Pharmacol Res. 2006; 54(4): 282-6.
64 . Lima-Junior RC, Oliveira FA, Gungel LA, Cavalcante IJ, Santos KA, Campos DA, Vale CA, Silva RM, Chaves MH, Rao VS, Santos FA. Attenuation of visceral nociception by alpha- and beta-amy n, a triterpenoid mixture isolateci from thà ̈ resin of Proium heptaphyllum, in mice. Pianta Med. 2006; 72(1) : 34-9.
65. Chen Y, Han T, Rui Y, Yin M, Qin L, Zheng H. Effects of total triterpenes of Centella asiatica on thà ̈ corticosterone levels in serum and contente of monoamine in depression rat brain. Zhong Yao Cai. 2005; 28(6): 492-6.
66. Chen H, Chan KK, Budd T. Pharmacocinetcs of dlimonene in the rats by GC-MS assay. J Pharm Biomed Anal. 1998; 17(4-5): 631-40.
67. Falk-Filipsson A, Löf A, Hagberg M, Hjelm EW, Wang z. D-limonene exposure to humans by inhalation: uptake, distribution, elimination, and effects on thà ̈ pulmonary function. J Toxicol Environ Health. 1993; 38(1): 77-88.
68. Larsen St, Hougaard KS, M, Alarie Y, Wolkoff P, Clausen PA, Wilkins CK, Nielsen GD. Effects of R- (+)- and S-(-)-limonene on th respiratory tract in mice. Hum Exp Toxicol. 2000; 19(8) : 457-66.
69. Abdullah GZ e coll. In vitro permeation and in vivo anti-inf lammatory and analgesie prpperties of nanoscaled emulsions containing ibuprofen for topical delivery. International Journal of Nanomedicine. 2011:6 387-396.
70. Miller JA e coll. Determinat ion of d-limonene in adipose tissue by gas chromatography-mass spect rometry . J Chromatogr Analyt Technol Biomed Life Sci. 2008/870 (1): 68-73.
71. Hamada M, Uezu K, Matsushita J. Distribution and immune responses resulting from orai admini s tration of d-limonene in rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokio). 2002; 48(2): 155-160.
72. Crowel PL, Lin s, Vedejs E, Gould MN . Identification of metabolites of thà ̈ antitumor agent d-limonene capable of inhibiting protein isoprenylation and celi growth. Cancer Chemother Pharmacol. 1992; 31: 205-212.
73. Kim JH, Lee HJ, Jeong SJ, Lee MH, Kim SH. Essential oil of Pinus koraiensis leaves exerts antihyperlipidemic effects via up-regulatio of lowdensity lipoprotein receptor and inhibition of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltrans ferase .. Phytother Res. 2012; doi : 10.1002/ptr. 3734.
74. Sun J. D-limonene: safety and clinical applications. Alternative Medicine Review. 2007; 12 (3) : 259-264 .
75. Yoon WJ, Lee NH and Hyun C-G.Limonene suppresses lipopolysaccharide-induced production of nitric oxide, prostaglandin E2and proinflammatory cytochines in RAW 264.7 macrophages. J Oleo Sci. 2010; 59415-421.
76. Chaudhary SC, Siddiqui M, Athar M, Alam MS. D-Limonene modulates inflammation, oxidative stress and Ras-ERK pathway to inhibit murine skin tumorogenesis . Hum Exp Toxicol. 2012;. 31(8): 798-811 .
77. Fernandez-Bedmar Z, Anter J, de La Cruz-Ares S, Munoz-Serrano A, Alonso-Moraga A, Pérez-Guisado J.Role of citrus juices and distinctive components in the modulation of degenerative processes: genotoxicity , antigenotoxicicity, cytotoxici ty, and longevity in Drosophila. J Toxicol Environ Health.
2011; 74(15-16) : 1052-66.
78. Moraes TM, Kushima H, Moleiro FC, Santos Re, Rocha LR, Marques MO, Vilegas W, Hiruma-Lima CA. Effects of limonene and essential oil from Citrus aurantium on gastric mucosa: role of prostaglandins and gastric mucus secretion. Chem Biol Interact.
2009; 180(3) 499-505 .
79. HeubergerE, Hongratanaworak.it T, Böhm C, Weber R, Buchbauer G. Effects of chiral fragrances on human autonomie nervous System parameters and self evaluation. Chem Senses . 2001, 26(3): 281-92.
80. Cha JH, LeeSH, Yoo YS. Effects of aromatherapy on changes in thà ̈ autonomie nervous System, aortic pulse wave velocity and aortic augmentation index in patients with essential hypertension . J Korean Acad Nurs. 2010; 40(5): 705-713.
81. Lu M, Battinelli L, daniele C, Melchioni C, Salvatore G, Mazzanti G. Muscle relaxing activity of Hysoopus officinalis essential oil on isolated intestinal preparations . Pianta Med. 2002; 68(3) : 213-6.
82. De Sousa DP e coll. Structure and spasmolytic activity relationships of monoterpene analogues found in many aromatic plants. Z Naturforsch C.
2008; 63(11-12) : 808-12.
83. Menichini F, Tundis R, Liozzo MR, Bonesi M, Marrelli M, Statti GA, Menichini F, Conforti F. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibition of ethanolic extract and monoterpenes from Pimpinella anisoides V Brig. (Apiaceae) . Fitoterapia. 2009; 80(5) : 297-300.
84. Zhou W e coll. Components of lemon essential oil attenuate dementia induced by scopolamine . Nutr Neurosci. 2009; 12(2): 57-64.
85. Tundis R, Liozzo MR, Bonesi M, Menichini F, Mastellone V, Colica C, Menichini F. Comparative study on thà ̈ antioxidant capacity and chol inesterase inhibitory activity of Citrus aurantifolia Swingle, C. aurantium L., and C. bergamia Risso and Poit. Peel essential oils. J Food Sci. 2012; 77(1): H40-6.
86. Golshani S, Karamkhani F, Monsef-Esf ehani HR, Abdollahi M. Antinocicept ive effects of thà ̈ essential oil of Dracocephalum kotschyi in thà ̈ mouse writhing test. Jharm Sci 2004; 7(1): 76-79 87. Faturi CB e coll. Anxiolytic-like effect of sweet orange aroma in Wistar rats. Prog Neuropsycopharmacol Biol Psichiatry. 2010; 34(4): 605-9.
88. Zhou W, Miyuki Y and Yokogoshi H. Sub-chronic effects of s-limonene on brain neurotransmitter levels and behavior of rats. J Nutr Sci Vitaminol.
2009; 55, 367-373.
89. Komiya M. Lemon oil vapor causes an anti-stress effect via modulating thà ̈ 5-HT and DA activities in mice. Behav Brain Res. 2006; 172(2): 240-9.
90. Komorì T, Fujiwara R, Tanida M, Nomura J. Potential antidepressant effects of lemon odor in rats. Eur Psychopharmacol . 1995; 5: 477-80.
91. Komori T, Matsumoto T, Motomura E and Shiroyama T . The sleep-enhancing effect of valerian inhalation and sleep-shortening effect of lemon inhalation. Chem. Senses. 2006; 31: 731-7.
92. Neto AC e coll. The role of polar phycomplexes on anticonvulsivant effects of leaf of Lippia alba (Mill.) N.E. Brown chemotypes. J Pharm Pharmacol.
2009; 61(7): 933-9.
93. Jager W, Nasél B, Nasél C, Binder R, Stimpfl T, Vycudilik W and Buchbauer G. Pharmacokinet ics studies of the fragrance compound 1,8-cineol in humans during inhalation. Chem. Senses . 1996; 21: 477-480 .
94 . Kovar KA, Gropper B, Friess D & HPT. Blood levels of 1,8-cineol and locomotor activity of mice after inhalation and orai administration of rosemary oil. Pianta Medica. 1987; 53: 315-8.
95. Tisserand R & Balacs T. Essential oil safety. Churchill Livingtone, UK. 1995; 2-16.
96. Jager W, Nasel B, Nasel C, Binder R, Stimpfl T, , Vycudilik W and Buchbauer G. Pharmakinetic studies of thà ̈ fragrance compound 1,8-cineol in humans during inhalation. Chemical Senses. 1996; 21: 477-480.
97. Juergens UR, Stöber M & Vetter H Inhibition of cytokine production and arachidonic acid metabolism by eucalyptol (i,8-cìneole ) in human bood monocytes in vitro. Eur J Med Res. 1998; 3:508-510.
98. Juergens UR, Engelen T, Racké K, Stöber M, Gillissen A, Vetter H. Inhibitory activity of 1,8-cineol (eucalyptol) on cytochine production in cultured human lynphocytes and monocytes. Pulm Pharmacol Ther. 2004; 17(5): 281-7.
99. Zhou J-y, Wang X-f, Tang F-d, Zhou J-y, Lu G-h, Wang Y, Bian R-l. Inhibitory effect of 1,8 cineol (eucaliuptol) on Egr-1 expression in lipolysaccharide THP-1 cells. Acta Pharmacol Sin.
2007; 28(6): 908-12.
100. Loizzo MR, Menichini F, Tundis R, Bonesi M, Conforti F, Nadjafi F, Statti GA, Frega NG and Menichini F. In vitro Biological activity of Salvia Leriifolia Benth essentisal oil relevant to the treatment of Alzheimer's Disease. I Oleo Sci. 2009; 58(8): 443-6.
101. Santos FA, Silva RM, Campos AR, De Araùjo RP, Lima Jùnior RC, Rao VS. 1,8-cineole (eucalyptol ), a monoterpene oxide attenuates thew colonie damage in rats on acute TNBS-colitis . Food Chem Toxicol.
2004; 42(4): 579-84.
102. Bastos VP, Gomes AS, Lima FJ, Brito TS, Soares PM, Pinho JP, Silva CS, Santos AA, Souza MH, Magalhães PJ. Inhaled 1,8-cineole reduces inflamatory parameters in ainways of ovalbuminchallenged Guinea pigs. Basi Clin Pharmacol Toxicol . 2011; 108(1): 34-9.
103. Juergens OR, Stöber M, Schmidt-Schilling L, Kleuver T & Vetter H. Antiinflammatory effects of eucalyptol (1,8-cineole) in bronchial asthma: inhibition of arachidonic acid metabolism in humnan blood moncytes ex vivo. Eur J Med Res. 1998; 3: 407-412 .
104 . Nascimento NR, Refosco RM, Vasconcelos EC, Kemtopf MR, Santos CF, Batista FJ, De Sousa CM, Fonteles MC . 1,8-cineole induces relaxation in rat and guinea-pig airway smooth muscel. J Pharm Pharmacol. 2009; 61(3): 361-3.
105. Laude EA, Morice AH & Grattan TJ. The antitussive effects of menthol, camphor and cineole in conscious guinea-pigs. Pulmonary Pharmacology .
1994; 7: 170-184.
106. Santos FA, Rao VS. 1,8-Cineol, a food flavoring agent, prevents ethanol-induced gastric injury in rata. Dig Dis Sci. 2001; 46: 331-7.
107. Kovar KA, Gropper B, Friess D & Ammon HPT . Blood levels of 1,8-cineol and locomotor activity of mice after inhalation and orai administration of rosemary oil. Pianta Medica. 1987; 53: 315-8.
108. Stimpfl T, Nasél B, Nasél C, Binder R, Vycudilik W, Buchbauer G. Concent ration of 1,8-cineole in blood during prolonged inhalation. Chemical Senses . 1995; 20: 349-350.
109. Lahlou S, Figueiredo AF, Magalhàes PJ, Leal-Cardoso JH . Cardiovascular effects of 1,8-cineole, a terpenoid oxide present in m,any plant essential oils, in normotensive rats. Can J Physiol Pharmacol. 2002; 80(12): 1125-1131.
110. Soares MCMS, Damiani CEN, Moreira CM, Stefanon I and Vassallo DV. Eucalyptol, an essential oil, reduces contractile activity in rat cardiac muscle. Braz J Med Biol Res. 2005; 38(3): 453-461.
111. Loizzo MR, Menichini F, Tundis R, Bonesi M, Conforti F, Nadjafi F, Statti GA, Frega NG and Menichini F. In vitro Biological activity of Salvia Leriifolia Benth essentisal oil relevant to the treatment of Alzheimer' s Disease. I Oleo Sci. 2009; 58(8) : 443-6.
112. Kaufmann D, Dogra AK, Wink M. Myrtenal inhibits acetylcholinesterase, a known Alzheimer target. J Pharm Pharmacol. 2011; 63(10): 1368-71.
113. Aazza S, Lyoussi B, Miguel MG. Antioxidant and antiacetylcholinesterase activities of some commercial essential oils and their major compounds . Molecules. 2011; 16(9): 7672-90.
114. Weyers W& Brodbeck R. Skin absorption of volatile oils. Éharmacokinects Pharmazie in unserer Zeit. 1989; 18: 82-6.
115. Lim PF, Liu XY, Kang L, Ho PC, Chan YW, Chan SY. Limonene GP1/PG organogel as vehicle in transdermal delivery of haloperidol. Int J Pharm. 2006; 311(1-2) : 154-64.
116. Ou MC, Hsu TE, Lai AC, Lin YT, Lin Cc. Pain relief assessment by aromatic essential oil massage on outpatients with primary dysmenorrhea : a randomized, double-blind clinical trial. J Obstet Gynecol Res. 2012; 38(5): 817-22.
117. Zalachoras I, Kagiava A, Vokou D, Theophilidis
G. Assessing the local anesthetic effect of five essengtial oil cons tituents . Pianta Med. 2010; 76(15) : 1647-53.
118. Liapi C, Anifandis G, Chinou I, Kourounakis AP, Theodosopoulos S, Galanopoulou P. Ant icnociceptive properties of l,8_Cineole and beta-pinene, from the essential oil of Eucalyptus camaldulensis leaves, in rodents. Pianta Med. 2007; 73(12) : 1247-54.
119. Santos FA, Rao VS. Antiinf lammatory and ant inociceptive effects of 1,8-cineole a terpenoid exide present in many plant essential oils. Phytother Res. 2000; 14(4): 240-4.
120. Sherkheli MA, Benecke H, Doerner JF, Kletke 0, Vogt-Eisele AK, Gisselmann G and Hatt H. Monoterpenoids induce agonist-specif ic desensi tization of transient Receptor Potential Vanilloid-3 ion channels. J Pharm Pharmacol Sci.
2009; 12(1): 116-126.
121. Gomes PB, Feitosa ML, Silva MI, Noronha EC,
cineole in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96(3) : 287-93.
122. Satou T, Murakami S, Matsuura M, Hayashi S, Koike K . Anxiolytic effect and tissue distribution of inhaled Alpinia zerumbet essential oil in mice. Nat Prod Commun 2010; 5(1): 143-6.
123. Umezu T, Nagano K, Ito H, Kosakai K, Sakaniwa M, Morita M. Anticonflict effects of lavender oil and identif ication of its active constituents . Pharmacol Biochem Behav. 2006; 85(4): 713-21.
124. Machado DG, Bettio LE, Cunha MP, Capra JC, Dalmarco JB, Pizzolatti MG, Rodrigues AL. Antidepressant-like effect of the extract of Rosmarinus officinalis in mice: involvement of the monoaminergic Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009; 33(4): 642-50.
125. Aoshima H and Hamamoto K. Potentiation of GABAAreceptors expressed in Xenopus Oocytes by perfume and phytoncid. Biosci. Biotechnol. Biochem 1999; 63(4): 743-48.
126. The German Working Group on Indoor Air Guidelines of the Federai Environment Agency and the States' Health Authorìties. Indoor air guide values for monocyclic monoterpenes (limonene) .
Bundesgesundhei tsblatt Gesundhei tsforschung Gesunshei tsschut z 2010; 53(11): 1206-15.
127. Zung WWK . A rating instrument for anxiety disorders. Psycosomat ics . 1971; 12(6):371-9.
128. Zung WWK. The measurement of effects: depression and anxiety. Mod Probi Pharmacopsychia try. 1974; 7(0): 170-88.
129. Zung WWK. A self-rating depression scale. Arch Gen Psychiatry. 1965; 12: 63-70
130. Siddiqui MZ. Boswellia serrata, a potential antiinf lammatory agent: an overview. Indian J Pharm Sci . 2011; 73(3): 255-261.
131. Chaitow L, Bradley D, Gilbert G. Mult idisciplinary approaches to breathing pattern disorders. London: Churchill Livingstone, 2002:176.

Claims (3)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia, caratterizzato dal fatto di comprendere la combinazione di almeno acidi boswellici 11.keto-beta-boswellico (KBA) e acetil-11-keto-beta- boswellico (AKBA).
  2. 2) Composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia, come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la proporzione fra gli acidi boswellici KBA e AKBA Ã ̈ compresa da 1:1 a 1:5.
  3. 3) Composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia, caratterizzato dal fatto di comprendere la combinazione di KBA con almeno un altro acido boswellico triterpene in rapporto compreso fra 1±0,8 : 1±0,8 . 4)Composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia, caratterizzato dal fatto di comprendere la combinazione di AKBA con almeno un altro acido boswellico triterpene in rapporto compreso fra 1±0,8 : 1±0,8 . 5)Composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia, come alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di comprendere la combinazione di almeno acidi boswellici KBA e AKBA con D-Limonene in proporzione, nell'ordine 1 unità di KBA, (1±0,8) unità di AKBA ed (1±0,8) unità di D-Limonene. 6)Composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia, come alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di comprendere la combinazione di almeno acidi boswellici KBA e AKBA con S-Limonene in proporzione, nell'ordine 1 unità di KBA, (1±0,8) unità di AKBA ed (1±0,8) unità di S-Limonene. 7)Composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia, come alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di comprendere la combinazione di almeno acidi boswellici KBA e AKBA con S-Limonene in proporzione, nell'ordine 1 unità di KBA AKBA ed (1±0,8) unità di 1,8-cineolo. 8)Composto in particolare per la cura della depressione e dell'ansia, come alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di comprendere la combinazione di almeno acidi boswellici KBA e AKBA con D-Limonene, S-Limonene e 1,8-cineolo, in proporzione, nell'ordine (1±0,8) unità di KBA, (1±0,8) unità di AKBA ed (1±0,8) unità di D-Limonene S-Limonene 1,8-cineolo. 9) Somministrazione di uno di uno dei composti di cui alle rivendicazioni precedenti per via nasale, o con qualunque mezzo realizzata (es. aerosol, spray, unguento, gocce). 10) Uso di un composto di cui alle rivendicazioni precedenti, per la preparazione di un prodotto medico-sanitario ad azione antidepressiva come terapia complementare e per la profilassi di ricadute e recidive della depressione maggiore e in tutte le manifestazioni cliniche particolari della depressione, come nella anoressia nervosa e nella bulimia, nella sindrome da fatica cronica, nella depressione sessuale dell’uomo e della donna, nelle altre malattie neurologiche e psichiatriche, nelle malattie internistiche croniche invalidanti, nella sindrome delle apnee ostruttive durante il sonno (OSAS), nella depressione iatrogena, nella malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD), nella sindrome mista ansioso-depressiva. 11) Uso di un composto di cui alle rivendicazioni precedenti, per la preparazione di un prodotto medico-sanitario per la profilassi di ricadute e recidive del disturbo d’ansia generalizzato (GAD) e in tutte le manifestazioni cliniche particolari come nell’ansia subclinica ricorrente, nell’ansia subclinica cronica, nell’ansia persistente e depressione ansiosa, nei disturbi di attacco di panico, in tutte le varietà di nevrosi, nello stress e nelle sindromi da stress. 12) Uso di un composto di cui alle rivendicazioni 1 o 6 o 7 od 8, per la preparazione di un prodotto medico-sanitario per la profilassi terapeutica per la stabilizzazione dell’umore, per il potenziamento dell’attenzione, della concentrazione, del comportamento e per la stabilizzazione della memoria, oltre all’azione antiansia e antidepressione, utile soprattutto nelle malattie psichiatriche quale la schizofrenia. 13) Uso di un composto di cui alle rivendicazioni 1 o 6 o 7 od 8, per la preparazione di un prodotto medico-sanitario per la profilassi terapeutica nei disturbi sessuali come la riduzione della libido e impotenza nell’uomo, la depressione post-partum, la depressione perimenopausale nella donna, infertilità nell’uomo e nella donna sia da depressione che da disfunzioni dell’ipotalamo per la loro azione riequilibrante sulla neurotrasmissione. 14) Uso di un composto di cui alle rivendicazioni 1 o 6 o 7 od 8, per la preparazione di un prodotto medico-sanitario per la profilassi terapeutica per l’azione neurotrofica, neuroprotettiva, migliorante la perfusione cerebrale e insieme all’azione antiansia e depressione nelle malattie degenerative (quali la malattia di Alzheimer, corea di Huntington, malattia di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica) e nelle malattie demielinizzanti del sistema nervoso (quale la sclerosi multipla) insieme all’ansia e alla depressione. 15) Uso di un composto di cui alle rivendicazioni 1 o 6 o 7 od 8, per la preparazione di un prodotto medico-sanitario per la profilassi terapeutica nella neurologia dell’invecchiamento sia contro gli effetti dell’invecchiamento sulla memoria, sulle altre funzioni cognitive e sulle modificazioni della personalità nell’anziano, sia sulle malattie neurologiche correlate all’età (aterosclerosi cerebrale, reazioni avverse ai farmaci) insieme all’azione contro ansia e depressione. 16) Uso di un composto di cui alle rivendicazioni 1 o 6 o 7 od 8, per la preparazione di un prodotto medico-sanitario per la profilassi terapeutica nella fisiopatologia del reflusso gastro esofageo interrompendo circuiti neurologici che possano indurre depressione. 17) Uso di un composto di cui alle rivendicazioni 1 o 6 o 8 od 9, per la preparazione di un prodotto medico-sanitario per la profilassi terapeutica nella fisiopatologia dell’OSAS non solo sulla depressione e ansia ma anche inducendo un resetting funzionale neuronale con riduzione delle apnee sia centrali che ostruttive. 18) Uso di un composto di cui alle rivendicazioni 1 o 6 o 7 od 8, per la preparazione di un prodotto medico-sanitario per la profilassi terapeutica nella fisiopatologia dell’OSAS non solo su ansia e depressione, ma anche per indurre un miglioramento delle funzioni sessuali con un resetting funzionale della neurotrasmissione neuronale e liberazione ormonale.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201600079773A1 (it) * 2016-07-29 2018-01-29 Matteo Bevilacqua Composizioni contenenti oligosaccaridi di acido ialuronico (HA4), condroitin solfato (CS2-4) ed eparan solfato (HS2-4), triterpeni pentaciclici e derivati per uso medico curativo e metodo per la preparazione di tali composizioni.
BR112019027037B1 (pt) 2017-06-26 2022-04-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Sistema terapêutico transdérmico contendo asenapina e polímero híbrido acrílico de silicone, e processo para fabricar uma camada contendo asenapina para uso no referido sistema
CN110291399B (zh) * 2017-07-07 2022-01-25 松下知识产权经营株式会社 信息提供方法、信息处理系统、信息终端及信息处理方法
CN110612445B (zh) * 2017-07-07 2022-07-08 松下知识产权经营株式会社 信息提供方法、信息处理系统、信息终端及信息处理方法
JP6924969B2 (ja) * 2017-07-07 2021-08-25 パナソニックIpマネジメント株式会社 情報提供方法、情報処理システム、情報端末、及び情報処理方法
WO2019008989A1 (ja) * 2017-07-07 2019-01-10 パナソニックIpマネジメント株式会社 情報提供方法、情報処理システム、情報端末、及び情報処理方法
WO2019008992A1 (ja) * 2017-07-07 2019-01-10 パナソニックIpマネジメント株式会社 情報提供方法、情報処理システム、情報端末、及び情報処理方法
BE1029910B1 (fr) * 2022-04-29 2023-06-02 Dyna S A R L Composition sous forme liquide comprenant au moins un acide boswellique et/ou au moins un extrait végétal comprenant au moins un acide boswellique pour utilisation intranasale dans le traitement de la rhinite allergique
CN116158550A (zh) * 2022-12-19 2023-05-26 惠州市新泓威科技有限公司 具有抗抑郁作用的电子烟雾化液及其制备方法
CN116172234A (zh) * 2022-12-30 2023-05-30 惠州市新泓威科技有限公司 具有抗抑郁作用的可可茶多酚电子烟雾化液及其制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4444288A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Rainer Dr Med Etzel Verwendung von Weihrauch zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit
WO1997002040A1 (en) * 1995-07-03 1997-01-23 Bevilacqua, Maria Terpene-based pharmaceutical product
WO2000066111A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Sabinsa Corporation Compositions of boswellic acids derived from boswellia serrata gum resin, for treating lymphoproliferative and autoimmune conditions
WO2002015916A1 (de) * 2000-08-22 2002-02-28 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Verwendung von dihydroboswelliasäuren oder hydrierten extrakten aus boswellia zur prophylaktischen und/oder therapeutischen behandlung
WO2002066491A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Sabinsa Corporation Water soluble boswellic acids, their preparation and use for treating imflammatory conditions
WO2003074063A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Ganga Raju Gokaraju A PROCESS FOR PRODUCING A FRACTION ENRICHED UPTO 100 % OF 3-O-ACETYL-11-KETO-β-BOSWELLIC ACID FROM AN EXTRACT CONTAINING A MIXTURE OF BOSWELLIC ACIDS
WO2003077860A2 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Biophysica, Inc. BOSWELLIN COMPOSITIONS ENHANCED WITH 3-β-ACETYL-11-KETO-β-BOSWELLIC ACID (“AKBA”), INDUSTRIAL MANUFACTURE AND THEIR USES
WO2003099302A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Turispharma S.R.L. A terpene-based composition of substances, a method for its preparation and a method for its dispersal into the atmosphere

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1287235B1 (it) 1996-04-19 1998-08-04 Michelin Lausarot Elisa Elettroemanatore multiplo per resine

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4444288A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Rainer Dr Med Etzel Verwendung von Weihrauch zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit
WO1997002040A1 (en) * 1995-07-03 1997-01-23 Bevilacqua, Maria Terpene-based pharmaceutical product
WO2000066111A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Sabinsa Corporation Compositions of boswellic acids derived from boswellia serrata gum resin, for treating lymphoproliferative and autoimmune conditions
WO2002015916A1 (de) * 2000-08-22 2002-02-28 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Verwendung von dihydroboswelliasäuren oder hydrierten extrakten aus boswellia zur prophylaktischen und/oder therapeutischen behandlung
WO2002066491A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Sabinsa Corporation Water soluble boswellic acids, their preparation and use for treating imflammatory conditions
WO2003074063A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Ganga Raju Gokaraju A PROCESS FOR PRODUCING A FRACTION ENRICHED UPTO 100 % OF 3-O-ACETYL-11-KETO-β-BOSWELLIC ACID FROM AN EXTRACT CONTAINING A MIXTURE OF BOSWELLIC ACIDS
WO2003077860A2 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Biophysica, Inc. BOSWELLIN COMPOSITIONS ENHANCED WITH 3-β-ACETYL-11-KETO-β-BOSWELLIC ACID (“AKBA”), INDUSTRIAL MANUFACTURE AND THEIR USES
WO2003099302A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Turispharma S.R.L. A terpene-based composition of substances, a method for its preparation and a method for its dispersal into the atmosphere

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Mazoogh Bara-e- Karb-wa- Shadeed Gham", 1 January 1979 (1979-01-01), XP055068162, Retrieved from the Internet <URL:http://www.tkdl.res.in/tkdl/LangDefault/Formulation/Member_Docs/BC/unani/highlight.asp?a=/tkdl/LangDefault/Formulation/Member_Docs/BC/Unani/AA5-455A.asp&b=boswellia+and+depression?str=Global> [retrieved on 20130625] *
"Zimaad Bara-e- Karb-wa- Shadeed Gham", 1 January 1979 (1979-01-01), XP055068172, Retrieved from the Internet <URL:http://www.tkdl.res.in/tkdl/LangDefault/Formulation/Member_Docs/BC/unani/highlight.asp?a=/tkdl/LangDefault/Formulation/Member_Docs/BC/Unani/AA5-455E.asp&b=boswellia+and+depression?str=Global> [retrieved on 20130625] *
A. MOUSSAIEFF ET AL: "Incensole acetate, an incense component, elicits psychoactivity by activating TRPV3 channels in the brain", THE FASEB JOURNAL, vol. 22, no. 8, 16 April 2008 (2008-04-16), pages 3024 - 3034, XP055068198, ISSN: 0892-6638, DOI: 10.1096/fj.07-101865 *
ABDEL-TAWAB MONA ET AL: "Boswellia serrata An Overall Assessment of In Vitro, Preclinical, Pharmacokinetic and Clinical Data", CLINICAL PHARMACOKINETICS, ADIS INTERNATIONAL LTD., AUCKLAND, NZ, vol. 50, no. 6, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 349 - 369, XP008163259, ISSN: 0312-5963 *
ADELEKE A. KASALI ET AL: "Volatile constituents ofBoswellia serrata Roxb. (Burseraceae) bark", FLAVOUR AND FRAGRANCE JOURNAL, vol. 17, no. 6, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 462 - 464, XP055067943, ISSN: 0882-5734, DOI: 10.1002/ffj.1124 *
BASCH E ET AL: "BOSWELLIA: AN EVIDENCE-BASED SYSTEMATIC REVIEW BY THE NATURAL STANDARD RESEARCH COLLABORATION", JOURNAL OF HERBAL PHARMACOTHERAPY, HAWORTH HERBAL PRESS, BINGHAMTON, US, vol. 4, no. 3, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 63 - 83, XP009067501, ISSN: 1522-8940 *
S.L. GUZMÁN-GUTIÉRREZ ET AL: "Antidepressant activity of Litsea glaucescens essential oil: Identification of [beta]-pinene and linalool as active principles", JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY, vol. 143, no. 2, 1 September 2012 (2012-09-01), pages 673 - 679, XP055068682, ISSN: 0378-8741, DOI: 10.1016/j.jep.2012.07.026 *

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