CN1092973C - 乳香或乳香亲脂性提取物在制备用于治疗阿尔茨海默症的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及乳香(olibanum)、乳香提取物、乳香中所含的物质、其生理上可接受的盐、其衍生物和其生理上可接受的盐、纯的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的盐、衍生物或衍生物的盐用于预防或治疗阿尔茨海默症的用途。

Description

乳香或乳香亲脂性提取物在制备用于治疗阿尔茨海默症的药物中的用途

本发明涉及乳香(olibanum)、乳香提取物、乳香中所含的物质、其生理上可接受的盐、其衍生物和其生理上可接受的盐、纯的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的盐、衍生物或衍生物的盐用于制备预防和治疗阿尔茨海默症的药物的用途。

本发明还涉及乳香(olibanum)、乳香提取物、乳香中所含的物质、其生理上可接受的盐、其衍生物和其生理上可接受的盐、纯的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的盐、衍生物或衍生物的盐用于预防或治疗阿尔茨海默症的用途。

阿尔茨海默症是一种退化性疾病，发生在50岁左右的人群中，并且在脑部区域、特别是海马和联想皮质区域中包括形态学和生物化学改变。已经注意到目前其发病率明显增加。该疾病的症状是表现为认识能力障碍的定向力障碍、丧失记忆力和伴随有情绪不稳定的个性改变、总体退化至需要照顾的程度以及痴呆。

在德国，有大约850,000阿尔茨海默症患者；在全世界可能有大约1500万人患有该疾病。

迄今为止，对该疾病的治疗可能性是不能另人满意的。由于阿尔茨海默症的发展原因目前是未知的，因此尚未提供有专门作用的治疗剂。目前还缺乏至少能够缓解阿尔茨海默症症状的制剂。

迄今所知的治疗方法是不能另人满意的，并且临床价值不高。目前已登记的药物只有9-氨基四氢吖啶；其反应率低，治疗效果不理想，而且具有明显的主要是肝毒副作用，对于长期治疗来说该药物不是非常理想的。monosialogangliosides对神经细胞生长因子的刺激作用实验目前尚未取得显著的结果。

因此，本发明是以制备可用于治疗阿尔茨海默症的制剂这一目的为基础的。此外，本发明提供的制剂可以预防或延缓阿尔茨海默症的发展。本发明的药物是无毒的，而且可以为患者耐受。

现在我们出人意料地发现，乳香(olibanum)、乳香提取物、乳香中所含的物质、其生理上可接受的盐、其衍生物和其生理上可接受的盐、纯的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的盐、衍生物和衍生物的盐对于治疗阿尔茨海默症非常有效。

在印度药草中，含有从植物乳香(Boswellia serrata)中获得的制剂的药物已用于治疗炎症和风湿病。在文献中未见使用这些药物治疗阿尔茨海默症的说明。由于乳香(Boswellia serrata)中的组分具有生物活性，因此人们曾试图阐明其结构。Pardhy和Bhattacharyya在Ind.J.Chem.，16B：176-178(1978)中报道，乳香(Boswellia serrata)基本上含有下列组分：β-乳香酸，乙酰-β-乳香酸，乙酰-11-酮基-β-乳香酸，11-酮基-β-乳香酸。

在文献中没有描述上述乳香酸与阿尔茨海默症有关的预防和/或治疗活性的药理学研究。

根据文献中的信息，优选使用的乳香酸是β-乳香酸，它是从乳香或其他已知含有乳香酸的植物中分离出来的。β-乳香酸可以含有少量α-乳香酸或γ-乳香酸。可以使用的生理上可接受的乳香酸的盐是其钠、钾、铵或钙盐。可以使用的乳香酸的衍生物是通过羧基与C₁-C₆醇的酯化得到的低级烷基酯、优选甲酯，或者是通过羟基与生理上可接受的羧酸酯化得到的酯。优选的衍生物是β-乳香酸乙酸盐、β-乳香酸富马酸盐、β-乳香酸甲酯、乙酰-β-乳香酸，乙酰-11-酮基-β-乳香酸，11-酮基-β-乳香酸。

按照本发明还可以使用含有乳香酸的植物制剂。按照本发明，使用由乳香或乳香树脂中得到的制剂是优选的。

含有乳香酸的植物是乳香植物(乳香种)，特别是：乳香(serrata，papyrifera，frereana，carteri，thurifera，glabra，bhaw-dajiana，oblongata，socotrama和该科中的其他典型植物)。

特别优选的含有乳香酸的植物制剂是phytopharmacon H 15，一种Boswellia serrata的亲脂提取物，由印度药草销售商Pocking[德国]销售。该药物只能处方销售，其中含有乳香的干燥提取物作为活性成分。市售产品中的片剂和胶囊具有以下组成：-一片含有400毫克乳香干提物(4.2-5.9∶1)，萃取剂：氯仿/甲醇一克颗粒含有500毫克乳香干提物(4.2-5.9∶1)，萃取剂：氯仿/甲醇。

按照本发明，可以使用天然的和合成的化合物。

按照本发明，还可以将其与其他化学纯的药用物质和/或其他植物药一起使用。

根据本发明，该制剂按需给药。由于含有乳香酸及其盐和衍生物的该制剂毒性低，所以不是严格的，并且可以容易地由医生根据疾病的严重程度、接受治疗患者的体重、给药途径、给药频率和疗程改变。

单一剂量可以例如每天给药1-4次。准确的剂量取决于给药途径和所治疗的状况。当然也可以根据患者的年龄和体重以及所治疗疾病的严重程度进行必要的常规改变。

本发明所用的制剂可以按本身已知的方式、与一种或多种可药用载体或稀释剂一起进行配制。该制剂可以配制成口服、非肠道、直肠或鼻内给药的形式，或者配制成适于吸入或吹入给药的形式。优选化合物口服给药的制剂。

口服给药的药物制剂可以是例如片剂或胶囊，它们可以按照本身已知的方法制备，在制备过程中使用可药用稀释剂，例如粘结剂(如预胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填料(例如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉、淀粉甘醇酸钠或羧甲基纤维素钠)或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以按照本身已知的方法包衣。

口服液体制剂可以是例如水溶液或油溶液、糖浆、酏剂、乳液或悬浮液，或者可以是在使用前用水或其他合适的载体冲调的干燥产品。这些液体制剂可以按照本身已知的方法制备，在制备过程中使用可药用添加剂，例如悬浮剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、硬脂酸铝胶或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂、阿拉伯胶或失水山梨醇一油酸酯)；非水载体(例如杏仁油、油状酯、乙醇或精炼植物油)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。根据需要，液体制剂还可以含有已知的缓冲剂、矫味物质和芳香成分、染料和甜味剂。

非肠道给药制剂可以配制成注射液，优选静脉内、肌内或皮下注射液。注射液可以是单一剂量的，例如安瓿形式，也可以是加有防腐剂的在容器中的多剂量形式。该制剂可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且还可以含有辅剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂和/或调节溶液渗透压的试剂。或者，活性成分可以是粉末形式，在使用前可以用合适的载体例如无菌无热原水配制。

所述化合物还可以配制成直肠给药制剂，例如栓剂，如那些含有已知栓剂基质(如可可脂或其他甘油酯)的栓剂。

对于鼻内给药来说，所述化合物可以以液体喷雾剂、滴剂或嗅剂的形式使用。

对于吸入给药来说，所述化合物适于以气雾剂的形式释放，所述气雾剂装在加压容器中，其中适于了适合的气溶胶推进剂，或者装在雾化装置中使用。如果是加压气溶胶，则通过释放预定量的阀决定单位剂量。可以将吸入或吹入装置中所用的明胶胶囊或药筒(cartridge)制备成为含有本发明化合物的粉末混合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的形式。

下列实施例用于说明本发明的用途。

                         实施例1H 15 AyurmedicaH 15：400毫克片剂乳香提取物                                  41.0公斤无菌乳糖                                    14.0公斤无菌气溶胶                                   2.0公斤无菌M.C.C.P.                                 4.0公斤无菌淀粉                                     3.0公斤无菌硬脂酸镁                                 1.0公斤无菌滑石                                  2.0公斤无菌淀粉甘醇酸钠                          1.0公斤

            总量：                   68.0公斤

将乳香提取物与其他成分混合，并按照已知的方法压片。

                    实施例2口服片剂A.直接压片1)a)各种乳香提取物b)研成粉末的药物                   0.5-1.0克/片或c)活性成分：乳香酸                             15-30毫克/片硬脂酸镁BP                          0.65毫克/片无水乳糖                              80毫克/片

将活性成分与无水乳糖和硬脂酸镁混合，并将混合物过筛。用压片机将所得混合物压成片。2)a)各种乳香提取物b)研成粉末的药物                  0.5-1.0克/片或c)活性成分：乳香酸                            15-30毫克/片硬脂酸镁BP                          0.7毫克/片微晶纤维素NF                        100毫克/片

将活性成分过筛，并与微晶纤维素和硬脂酸镁混合。用压片机将所得混合物压成片。B.湿法造粒a)各种乳香提取物b)研成粉末的药物                0.5-1.0克/片或c)活性成分：乳香酸                          15-30毫克/片乳糖BP                          150.0毫克/片淀粉BP                           30.0毫克/片预胶凝的玉米淀粉BP               15.0毫克/片硬脂酸镁BP                        1.5毫克/片

将活性成分经合适的筛过筛，并与乳糖、淀粉和预胶凝的玉米淀粉混合。加入适当体积的纯化水，并将粉末造粒。干燥后，将颗粒过筛，并与硬脂酸镁混合。然后用适当直径的冲压装置将颗粒压成片。

通过改变活性成分与乳糖的比例、或者通过改变压缩重量以及使用适当的冲压装置可以制备不同组合物的片剂。

                           实施例3胶囊a)各种乳香提取物b)造成粒的药物                    0.5-1.0克/片或c)活性成分：乳香酸                             15-30毫克/片易流动的淀粉                     150.0毫克/胶囊硬脂酸镁BP                        1.00毫克/胶囊

将活性成分过筛，并与其他成分混合。用合适的装置将该混合物装入2号硬明胶胶囊中。通过改变净重，以及如果需要适当改变胶囊的大小可以制备不同的胶囊。

                 实施例4糖浆无蔗糖制剂                         毫克/5毫升剂量a)各种乳香提取物b)造成粒的药物  或c)活性成分：乳香酸                         15-30羟丙基甲基纤维素USP(粘度4000)            22.5缓冲剂)矫味物质)染料)                                    按需加入防腐剂)甜味剂)纯化水  至                               5.0毫升

将羟丙基甲基纤维素分散在热水中，冷却，然后与含有活性成分和制剂中其他成分的含水悬浮液混合。将所得溶液调至所需体积并混合。

                 实施例5悬浮液                            毫克/5毫升剂量a)干燥的乳香药物提取物b)研成粉末的药物                         0.5-1.0或c)活性成分：乳香酸                         15-30一硬脂酸铝                                75.0甜味剂)矫味物质)                                 按需加入染料)精馏椰子油  至                            5.00

将一硬脂酸铝分散在约90％的精馏椰子油中。将所得悬浮液在搅拌下加热至115℃，然后冷却。加入甜味剂、矫味物质和染料，并将活性成分分散于其中。用剩余的精馏椰子油将所得悬浮液调至所需体积并混合。

                     实施例6舌下片a)乳香药物提取物                     0.5-1.0克/片b)活性成分：乳香酸                           15-30毫克/片  或c)研成粉末的药物可压蔗糖NF                          50.5毫克/片硬脂酸镁BP                           0.5毫克/片

将活性成分经合适的筛过筛，与其他成分混合，并用适当的冲压装置压片。通过改变活性成分与载体的比例或者通过改变压缩重量可以制备不同强度的片剂。

                     实施例7直肠给药的栓剂a)乳香提取物b)活性成分：乳香酸                              15-30毫克或c)Witepsol H15至                         1.0克

-由Adeps Solidus Ph.Eur.适当定量。

制备活性成分在熔融Witepsol中的悬浮液，并用适当的装置将其装入1克栓剂模中。

                    实施例8静脉给药注射液a)乳香提取物  或b)活性成分：乳香酸                  15-30毫克/毫升静脉输注用氯化钠BP，0.9重量/体积  至                             1毫升批量2500毫升

将活性成分溶解在一部分氯化钠静脉输注液中；用氯化钠静脉输注液将该溶液调至所需的体积，并将所得溶液彻底混合。将该溶液装入透明的1型10毫升玻璃安瓿中，并在上部空间充氮、熔融玻璃进行密封。将安瓿在高压釜中于120℃加热灭菌不超过20分钟。

                      实施例9吸入用cartridgesa)乳香提取物  或b)活性成分(粉碎的)：15-30毫克/cartridge乳香酸乳糖BP                                     25.00

在喷射磨中将活性成分粉碎至细小的粒度范围，然后与乳糖混合。将粉末状混合物装入3号硬明胶胶囊中。

                      实施例10鼻喷雾剂a)乳香提取物  或b)活性成分：乳香酸                1.5-3.0％/体积防腐剂)                               按需要加入氯化钠BP)纯化水BP至                                   100定量释放             100毫克(相当于7毫克活性成分)

将活性成分、防腐剂和氯化钠溶解在一部分水中。用水将该溶液调至所需体积，然后将所得溶液彻底混合。

                          病例

对于治疗来说，优选服用上述phytopharmacon H 15的片剂。患者在饭后长期服用最大剂量为每天3×2片，常规剂量为3×1片/天。

3-6周后，记录所治疗患者的所有临床情况的明显改善。

对于预防应用来说，在几个月内每天饭后服用2×1片至3×1片用于长期预防。

通过下面的病例说明治疗效果。

                          病例1

一名83岁的老年女性患者，已表现出患有阿尔茨海默症的症状2年(记忆力丧失，找词困难，认识功能下降，具有攻击行为)，给其每天服用3×1片phytopharmacon H 15，服用1个月。开始治疗后4周，发现患者开始快乐并且“意识模糊”明显减轻。继续进行几个月的长期治疗(2×1片H 15/天)使得总体临床情况明显和继续改善，这也从患者家庭成员那里得到证实。

                         病例2

一名患有阿尔茨海默症的81岁老年男性患者接受为期3周的治疗，剂量为3×2片H 15/天。然后将治疗剂量减半(3×1片H 15/天)。开始治疗后4周，找词困难定向力障碍和认识能力缺乏这些症状明显缓解。一旦剂量减少至3×1片，有约四周的时间开始表现出明显的停止，但是随后所有的缺陷又得到改善。

                        病例3

一名患有阿尔茨海默症的79岁老年男性患者，具有变化的症状(主要是定向力紊乱，认识现实障碍，情绪强烈波动并具有攻击行为)，给其每天服用3×1片H 15。

3周后，定向力紊乱明显降低，而且患者能够更经常地正确识别其周围的亲戚。他的情绪变得更稳定、攻击行为的发生减少，而且他的讲话变得更有条理。

                        病例4

一名63岁的女性晚期阿尔茨海默症患者(四年前已经确诊；该患者不认识她的孩子，定向力完全障碍，而且在人的高级控制和调节功能如排大便和进食方面失去平衡)，给其每天服用3×1片H 15。3周后，开始记录到其总体状况的可察觉到的改善，并且该进程是缓慢的，但是是稳定的。

                         病例5

一名59岁的女性患者，患阿尔茨海默症5年，相关的症状是定向力障碍、不认识她周围的人和亲属，因此需要照顾。每天用3×2片H15治疗，结果在4周后其临床状况有所改善。

Claims (5)

1.乳香或乳香亲脂性提取物用于制备预防和治疗阿尔茨海默氏症的药物的用途。

2.按照权利要求1的用途，其特征在于用含乳香酸的乳香亲脂性提取物制备所述药物。

3.按照权利要求1或2的用途，其特征在于用乳香树脂的亲脂性提取物制备所述药物。

4.按照权利要求1或2的用途，其特征在于所述用途是制备腹膜内、口服、颊、直肠、肌内、局部、皮下、关节内或静脉内给药的药物。

5.按照权利要求1或2的用途，其特征在于所述用途是制备片剂、糖衣丸、胶囊、注射溶液、溶液、乳液、油膏、乳膏、吸入剂、气雾剂或栓剂形式的药物。