JPH10510276A - アルツハイマー病の処置における乳香の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、乳香、乳香の抽出物、乳香に含まれる物質、それらの生理学的に許容される塩、それらの誘導体およびその生理学的に許容される塩の、純粋なボスウェリン酸の、生理学的に許容される塩の、誘導体の、誘導体の塩の、アルツハイマー病の予防または処置のための使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アルツハイマー病の処置における乳香の使用 本発明は乳香、乳香の抽出物、乳香に含まれる物質、それらの生理学的に許容 される塩、それらの誘導体およびその生理学的に許容される塩の、純粋なボスウ ェリン酸の、生理学的に許容される塩の、誘導体の、誘導体の塩の、アルツハイ マー病の予防および治療的処置のための薬剤を調整するための使用に関する。 本発明はまた、乳香、乳香の抽出物、乳香に含まれる物質、それらの生理学的 に許容される塩、それらの誘導体およびその生理学的に許容される塩の、純粋な ボスウェリン酸の、生理学的に許容される塩の、誘導体の、誘導体の塩の、アル ツハイマー病の予防および治療のための使用に関する。 アルツハイマー病とは変性病であり、人の一生の５０代頃から発生し、脳内の 、特に海馬と連合皮膚の領域において形態学的および生化学的な変化をもたらす 。現在この病気の発生率の確実な増加が認められている。この病気の症状として は認識能力の混乱を伴なう障害、情緒不安定に伴なわれる記憶の損失および性格 の変化、完全なる看護が必要となるほどの完全退行、および痴呆などが挙げられ る。 ドイツでは、８５万人の人々がアルツハイマー病に苦しんでいる。おそらく世 界中で約１５００万人の人々がこの病気にかかっている。 これまで、この病気の処置に対する治療の可能性は満足できるものでは無かっ た。現時点においてもアルツハイマー病が進行する原因がわかっていないので、 特定的に作用する治療剤は入手できない。さらに、アルツハイマー病の症状を少 なくとも緩和しうる調合剤も不足している。 現時点までに公知の治療法の公式化は満足できるものではなく、 臨床的に重要ではない。現在登録されている唯一の薬剤とはタクリンのみである 。しかし、その低い応答速度、不十分な治療成果、および明確な原発性の肝中毒 誘発性の副作用のため、長期間の治療にはあまり満足すべきではない。モノシア ロガングリオサイズを用いた、神経細胞の生長因子の刺激のための実験はまだ重 要な成果を見ていない。 本発明は、それ故に、アルツハイマー病の治療のための調合剤の利用を可能に するという目的に基づいている。本発明によって提供される調合剤とはさらに、 アルツハイマー病の進行を妨げるかまたは遅延させることができるべきである。 本発明によって提供される薬剤とは無毒であり、患者が十分に耐えられるもので あるべきである。 驚くべきことに、乳香、乳香の抽出物、乳香に含まれる物質、それらの生理学 的に許容される塩、それらの誘導体およびその生理学的に許容される塩、純粋な ボスウェリン酸、生理学的に許容される塩、誘導体および誘導体の塩がアルツハ イマー病の治療に非常に効果的であることが分かった。 インドのアーユル ヴェーダの薬剤では、植物ボスウェリア鋸歯状葉から得ら れる調合剤を含有する薬剤が炎症およびリュウマチの処置に用いられる。これら の薬剤をアルツハイマー病の処置にも利用するための使用方法は、どの文献にも 記載されていない。ボスウェリア鋸歯状葉の成分は生物学的に活性であるので、 その構造を明らかにしようと幾つかの試みがなされた。このように、パルディー およびバハッタチャヤは、Ind．J．Chem.，16B: 176-178，1978の中で、ボスウ ェリア鋸歯状葉は実質的に以下の成分を含有していることを報告している。 β−ボスウェリン酸、アセチル−β−ボスウェリン酸、アセチル−11−ケト− β−ボスウェリン酸、11−ケト−β−ボスウェリン酸。 アルツハイマー病に関連した上記のボスウェリン酸の予防的およ び／または治療的活性への薬理学的な研究は文献には記載されていない。 好ましく利用されるボスウェリン酸とは、文献の情報によれば、ボスウェリア 鋸歯状葉から、またはボスウェリン酸を含有する他の公知の植物から単離される β−ボスウェリン酸である。β−ボスウェリン酸は少量のα−またはγ−ボスウ ェリン酸を含有していてもよい。使用されるボスウェリン酸の生理学的に許容さ れる塩は、それのナトリウム、カリウム、アンモニウムまたはカルシウムの塩で ある。使用されるボスウェリン酸の誘導体は、Ｃ₁−Ｃ₆アルコールでカルボキシ ル基をエステル化することによって得られる低級アルキルエステル、好ましくは メチルエステルまたは生理学的に許容されるカルボン酸で水酸基をエステル化す ることによって得られるエステルである。好ましい誘導体としては、ボスウェリ ン酸アセテート、ボスウェリン酸ホルメート、ボスウェリン酸メチルエステル、 アセチル−β−ボスウェリン酸、アセチル−11−ケト−β−ボスウェリン酸およ び11−ケト−β−ボスウェリン酸が挙げられる。 本発明によれば、ボスウェリン酸を含有する植物性調合剤を使用することも可 能である。本発明によれば、乳香または乳香樹脂から得られる調合剤の使用が好 ましい。 ボスウェリン酸を含有する植物には、特に乳香植物（ボスウェリン属）が挙げ られる。ボスウェリア（鋸歯状葉、パピリフェラ、フレレーナ、カルテリ、チュ リフェーラ、グラブラ、ボウーダジアーナ、オブロンガータ、ソコツラーナ、お よびこの科に属する他の典型）。 ボスウェリン酸を含有する特に好ましい植物性調合剤として、ペキング[ドイ ツ]のアユールメディカ社によって販売されている、フィト ファルマコン Ｈ １ ５ボスウェリア鋸歯状葉の親油性抽出物が挙げられる。この薬剤は処方薬として のみ入手可能だが、活性成分として乳香の乾燥抽出物を含有する。市販されてい る製品のタブレ ットおよび顆粒剤には以下の組成を持っている。 １錠には乳香の乾燥抽出物４００ｍｇが含有される（４.２−５.９：１）、抽 出剤：クロロフォルム／メタノール。 １グラムの顆粒剤には乳香の乾燥抽出物５００ｍｇが含有される（４.２−５. ９：１）、抽出剤：クロロフォルム／メタノール。 本発明によれば、自然および人工の化合物が用いられてもよい。 本発明によれば、他の化学的に純粋な薬物および／または他の植物性の薬剤と 併用することも可能である。 本発明によれば、調合剤は必要に応じて投与される。ボスウェリン酸類および それらの塩および誘導体を含有する調合剤は毒性が低いため、投薬量は重要では なく、病気の重度、処置されている患者の体重、投薬の経路および投与の頻度、 および処置の期間によって、医師によって容易に変化される。 １回の投薬量は、例えば、１日に１回から４回に分けて投薬される。正確な投 薬量は、投薬の経路および処置される条件に依存する。もちろん、患者の年齢お よび体重、さらに治療中の病気の状態の重さに依って、投薬量に慣例の変化を試 みることが必要となるかもしれない。 本発明によって使用される調合剤は、それ自体公知の方法において１種類以上 の薬学的に許容される担体または希釈剤を使用して処方される。調合剤は経口、 非経口、直腸内または鼻孔内投与用に、あるいは吸入法または吹入れ法によって 投与されるのに適した方法で処方されてもよい。 経口投与用の配合物の調合剤が好ましい。 経口投与用の薬学的調合剤は、例えば結合剤（例えば、予めゼラチン化された コーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ ース）、充填剤（例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール、コーンス ターチ、微結晶セルロースまたは燐酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステ アリン酸、ポ リエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは二酸化珪素） 、崩壊剤（例えば、ポテトスターチ、スターチグリコール酸ナトリウムまたはカ ルボキシメチルセルロースナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸 ナトリウム）のような薬学的に許容しうる希釈剤を使用する、それ自体公知の方 法によって製造される、錠剤またはカプセル剤の形態であることができる。タブ レットは、それ自体公知の方法によってコーティングされてもよい。 経口投与用の液体調合剤は、例えば、水性または油性の溶液、シロップ、エリ キシル剤、乳剤または懸濁剤の形態にあることができ、あるいは使用前に水また は他の適当な担体との構成のための乾燥された生成物の形態にあってもよい。そ のような液体調合剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロー ス誘導体、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、アルミニウムステアレー トジェルまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン、アラビアゴムま たはモノオレイン酸ソルビタン）、非水性担体（例えば、扁桃油、油性エステル 、エチルアルコールまたは分留された植物性油）および防腐剤（例えば、メチル ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたは ソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤を使用するそれ自体公知の方法に よって調製される。液体調合剤は、必要に応じて、それ自体公知の緩衝剤、調味 料および芳香材、染料、および甘味料も含有してもよい。 非経口投与のためには、調合剤は注射薬用、特に静脈注射、筋肉注射または皮 下注射用に処方されてもよい。注射薬用の調合剤は、例えばアンプルのような１ 回投与の形態にあるか、あるいは容器中に防腐剤を加えて複数回の投与の形態に あってもよい。調合剤は、懸濁剤、溶液剤または油性または水性の担体中の乳剤 の形態にあることができ、さらに沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤、お よび／または溶液の調度を調節するための薬剤のような補佐剤を含有していても よい。または、活性成分は、使用される前に、例えば、 無菌の発熱性物質を含まない水の如き適当な担体との構成のために粉末の形態に あってもよい。 配合物は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどのそれ自体公知の座 剤の基剤を含有する種類の座剤のような直腸内用調合剤として処方されてもよい 。 鼻孔内の投与用のためには、配合物は液体スプレーとして、液滴の形状として 、または嗅ぎ薬として使用されてもよい。 吸引による投与のためには、適切なエアゾール推進薬を用いて加圧包装からエ アゾールスプレーの形で、あるいは噴霧器中に有用に放出される。加圧エアゾー ルの場合には、単位投与量は、測定された容量を放出する弁を備えることによっ て決定される。吸入器または吹入れ器中で使用されるための、例えばゼラチンか ら作られるカプセルおよびカートリッジは、それらが本発明により使用される化 合物の粉末混合物と、ラクトースやスターチのような適切な粉末基剤から成るよ うに調製される。 以下の実施例は、本発明による使用を説明する。 実施例１ Ｈ １５ アユールメディカ Ｈ １５: ４００ｍｇのタブレット ボスウェリア鋸歯の抽出物 ４１.０ｋｇ 無菌ラクトース １４.０ｋｇ 無菌エアロジル ２.０ｋｇ 無菌Ｍ.Ｃ.Ｃ.Ｐ. ４.０ｋｇ 無菌スターチ ３.０ｋｇ 無菌ステアリン酸マグネシウム １.０ｋｇ 無菌タルク ２.０ｋｇ 無菌スターチグリコル酸ナトリウム １.０ｋｇ 合計： ６８.０ｋｇ ボスウェリア鋸歯の抽出物が慣用の成分と混合され、それ自体公 知の方法でタブレットへと加圧成形される。 実施例２ 経口投与用のタブレット Ａ.直接圧縮 １） ａ）乳香の様々な抽出物 ｂ）微粉砕薬 ０.５−１.０ ｇ／タブレット または ｃ）活性成分 ボスウェリン酸 １５−３０ ｍｇ／タブレット ステアリン酸マグネシウムＢＰ ０.６５ ｍｇ／タブレット 無水ラクトース ８０ ｍｇ／タブレット 活性成分は無水ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムと混合され、その 混合物がふるいにかけられた。得られる混合物をタブレット成形機によってタブ レットへと加圧成形した。 ２） ａ）乳香の様々な抽出物 ｂ）微粉砕薬 ０.５−１.０ ｇ／タブレット または ｃ）活性成分 ボスウェリン酸 １５−３０ ｍｇ／タブレット ステアリン酸マグネシウムＢＰ ０.７ ｍｇ／タブレット 微結晶セルロース ＮＦ １００ ｍｇ／タブレット 活性成分はふるいにかけられ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシ ウムと混合された。得られる混合物をタブレット成形機によってタブレットへと 加圧成形した。 Ｂ.湿式粒剤 ａ）乳香の様々な抽出物 ｂ）微粉砕薬 ０.５−１.０ ｇ／タブレット または ｃ）活性成分 ボスウェリン酸 １５−３０ ｍｇ／タブレット ラクトースＢＰ １５０.０ ｍｇ／タブレット スターチＢＰ ３０ ｍｇ／タブレット 予めゼラチン化された コーンスターチＢＰ １５.０ ｍｇ／タブレット ステアリン酸マグネシウムＢＰ １.５ ｍｇ／タブレット 活性成分は適切なふるいによってふるいにかけられ、ラクトース、スターチお よび予めゼラチン化されたコーンスターチと混合された。適切な容量で精製水が 加えられて、粉末が粒状化された。乾燥後、粒状物質がふるいにかけられ、ステ アリン酸マグネシウムと混合された。粒状物質は、適切な直径の打抜プレスによ ってタブレットへと加圧成形される。 異なる組成物のタブレットが、ラクトースに対する活性成分の比率を変更する ことによって、あるいは圧縮重量を変更し適切な打抜プレスを使用することによ って製造される。 実施例３ カプセル剤 ａ）乳香の様々な抽出物 ｂ）微粉砕薬 ０.５−１.０ ｇ／タブレット または ｃ）活性成分 ボスウェリン酸 １５−３０ ｍｇ／タブレット 易流動性スターチ １５０.００ ｍｇ／カプセル ステアリン酸マグネシウムＢＰ １.００ ｍｇ／カプセル 活性成分はふるいにかけられ、他の成分と混合された。混合物は適切な装置に よって硬質ゼラチンカプセルＮｏ.２中に導入された。異なるカプセルが正味重 量を変化させることによって、さらに必要であれば、カプセルの大きさを適切に 変化させることによって調製される。 実施例４ シロップ剤 サッカロースを含まない調合剤 ｍｇ／５ ｍｌ 投与量 ａ）乳香の様々な抽出物 ｂ）粒状化薬、または ｃ）活性成分 : ボスウェリン酸 １５−３０ ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロースＵＳＰ （粘性型４０００） ２２.５ 緩衝剤 ） 調香料 ） 染料 ） 必要に応じて 防腐剤 ） 甘味料 ） 精製水 ５.０ ｍｌになる量 ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロースが熱湯中に分散させられ、冷却さ れ、次いで活性成分と調合剤の他の成分を含有する水性懸濁液と混合される。得 られた溶液は体積を調節され混合される。 実施例５ 懸濁剤 ｍｇ／５ ｍｌ 投与量 ａ）乳香の乾燥薬剤抽出物 ｂ）粒状化薬 ０.５−１.０ または ｃ）活性成分 : ボスウェリン酸 １５−３０ モノステアリン酸アルミニウム ７５.００ 甘味料 ） 調香料 ） 必要に応じて 染料 ） 精留されたココナッツオイル ５.００になる量 モノステアリン酸アルミニウムが約９０％の精留されたココナッツオイル中に 分散された。得られた懸濁液は撹拌しつつ１１５℃まで加熱され、次いで冷却さ れた。その後甘味料、調香料および染料が加えられ、そして活性成分が分散され た。懸濁液は精留されたコ コナッツオイルの残りを用いて体積を調節され、混合された。 実施例６ 舌下錠 ａ）乳香の薬剤抽出物 ０.５−１.０ｇ／タブレット ｂ）活性成分 ボスウェリン酸 １５−３０ ｍｇ／タブレット または ｃ）微粉砕薬 圧縮可能糖ＮＦ ５０.５ ｍｇ／タブレット ステアリン酸マグネシウムＢＰ ０.５ ｍｇ／タブレット 活性成分が適切なふるいを通してふるいにかけられ、他の成分と混合され、適 切な打抜プレスによって加熱成形される。異なる効力のタブレットは、担体に対 する活性成分の比率を変更することによって、または圧縮重量を変更することに よって調製される。 実施例７ 直腸投与用の座剤 ａ）乳香の抽出物 ｂ）活性成分 ボスウェリン酸 １５−３０ ｍｇ または ｃ）ワイテプゾル Ｈ １５ １.０ｇになる量 −アデプス ソリダス Ｐｈ.Ｅｕｒ.からの適切な品質 溶融したワイテプゾル中に活性成分の懸濁液が調合され、適切な器具によって １グラムの座剤の鋳型へと投入される。 実施例８ 静脈投与用の注射薬 ａ）乳香の抽出物または ｂ）活性成分 ボスウェリン酸 １５−３０ ｍｇ／ｌ 塩化ナトリウム静脈注射用注入液ＢＰ、 ０.９ｗｔ.／ｖｏｌ. １ｍｌになる量 バッチの容積 ２５００ ｍｌ 活性成分が塩化ナトリウム静脈注射用注入液の一部に溶解させられ、その溶液 は塩化ナトリウム静脈注射用注入液を用いて容積を調節され、そして得られた溶 液は十分に混合された。その溶液は透明な、１型の１０ｍｌのガラス製アンプル に投入され、上部空間に窒素を充填し、ガラスを溶融することによって密封され る。アンプルはオートクレーブ内で１２０℃で２０分間以上加熱することによっ て滅菌される。 実施例９ 吸引用のカートリッジ ａ）乳香の抽出物 または ｂ）活性成分（超微粉砕） ボスウェリン酸 １５−３０ ｍｇ／カートリッジ ラクトースＢＰ ２５.００ 活性成分がジェットミル中で微粒子のサイズの範囲まで超微粉砕され、その後 ラクトースと混合された。粉末化された混合物は硬質ゼラチンカプセルＮｏ.３ 中に導入された。 実施例１０ 鼻スプレー ａ）乳香の抽出物、または ｂ）活性成分ボスウェリン酸 １.５−３.０ ％／容積 防腐剤 ） 必要に応じて 塩化ナトリウムＢＰ） 精製水ＢＰ １００になる量 放出量 １００ｍｇ（７ｍｇの活性成分に相当） 活性成分、防腐剤および塩化ナトリウムが上記水の１部分に溶解された。溶液 は水で容積を調整され、そして得られた溶液は十分に混合された。 事例 治療目的として、上記のフィトファルマコン Ｈ １５がタブレットの形態で好 ましく投与される。最大投与量は１日当たり３ｘ２タブレットであり、そして一 般に患者は長期間に渡って１日当たり３ｘ１タブレットづつを食後に服用する。 ３週間から６週間後、治療中の患者の臨床像全般において、はっきりとした進 歩が記録された。 予防的使用として、長期間の予防のために数ヶ月に渡って１日当たり２ｘ１タ ブレットから３ｘ１タブレットが食後に投与される。 治療の効果が以下の事例によって説明される。 事例１ アルツハイマー病の症状（記憶の喪失、単語検索能力の低下、認識能力の低下 、攻撃性）を２年間に渡って示している８３歳の女性の患者が、１ヶ月間１日当 たり３ｘ１タブレットのフィトファルマコン Ｈ １５を服用した。治療開始後４ 週間後に、患者に初期の上機嫌、さらに「混乱」の確実な低下が見られた。数ヶ 月に渡って継続される長期間治療（１日当たり２ｘ１タブレットのＨ １５）は 臨床データ全般における明確で継続的な進歩という結果となり、それは患者を取 り囲む家族によっても確認されている。 事例２ アルツハイマー病に悩む８１歳の男性の患者が、１日当たり３ｘ２タブレット の投与量のＨ １５を用いて３週間に渡って処置された。その後投与量は半分に 減らされた（１日３ｘ１タブレット）。単語検索能力の低下、見当識障害、認識 能力の欠乏などが、治療開始後４週間目にして確実に緩和された。投与量を３ｘ １タブレットに減らした時点で、初めに約４週間ほどの確実な停止が見られたが 、その後すべての欠陥のさらなる改善が見られた。 事例３ 変性症状（主に見当識の混乱、不十分な現実認識、攻撃性を伴なう強度の情緒 の変化）を示していたアルツハイマー病に悩む７９歳 の男性の患者が、１日当たり３ｘ１タブレットの投与量のＨ １５を服用した。 見当識の混乱は３週間後に著しく減少し、患者はより頻繁に周りの親類を正確に 識別できるようになった。患者の情緒は次第により安定化し、攻撃的な感情の激 発は減少し、さらに言動はより理路整然とし始めた。 事例４ すでにアルツハイマー病の進んだ段階にあった６３歳の女性の患者（その診断 は４年前に確認されており、患者は自分の子供をすでに識別できなくなっていて 、排便や栄養補給などのより高度な人間制御および調節機能に関しては完全に混 乱し平衡を失っていた。）は１日当たり３ｘ１タブレットの投与量のＨ １５を 服用した。患者の状態の全般における知覚機能の進歩は３週間後に始めて記録さ れ、そしてこの状態はゆっくりと、しかし着実に進歩していった。 事例５ ５年間アルツハイマー病に苦しみ、関連する症状を示していた５９歳の女性の 患者は見当識を失い、周囲の環境と親類をすでに識別できなくなっており、それ 故に治療が必要であった。１日当たり３ｘ１タブレットのＨ １５を用いた治療 は４週間後に患者の臨床像における進歩となった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．乳香、乳香の抽出物、乳香に含まれる物質、それらの生理学的に許容される 塩、それらの誘導体およびその生理学的に許容される塩の、純粋なボスウェリン 酸の、生理学的に許容される塩の、誘導体の、誘導体の塩の、アルツハイマー病 の予防および治療的処置のための薬剤を製造するための使用。 ２．純粋なボスウェリン酸、生理学的に許容される塩、誘導体、誘導体の塩、ボ スウェリン酸を含有する乳香の抽出物が薬剤の製造のために用いられることを特 徴とする、請求項１による使用。 ３．ボスウェリア鋸歯状葉の樹脂の抽出物が薬剤の製造のために用いられること を特徴とする、請求項１又は２の１つによる使用。 ４．該使用が腹膜組織内、口腔内、舌下、直腸内、筋肉内、局所、皮下、関節内 または静脈内投与のための薬剤の製造のために有効であることを特徴とする、請 求項１〜３の１つによる使用。 ５．該使用が錠剤、糖衣剤、カプセル剤、注射剤溶液、溶液剤、乳剤、軟膏剤、 クリーム剤、吸入剤、エアゾール剤または座剤の形態にある薬剤の製造のために 有効であることを特徴とする、請求項１〜３の１つによる使用。 ６．乳香、乳香の抽出物、乳香に含まれる物質、それらの生理学的に許容される 塩、それらの誘導体およびその生理学的に許容される塩の、純粋なボスウェリン 酸の、生理学的に許容される塩の、誘導体の、誘導体の塩の、アルツハイマー病 の予防および治療のための使用。 ７．純粋なボスウェリン酸、生理学的に許容される塩、誘導体、誘導体の塩、ボ スウェリン酸を含有する乳香の抽出物が上記処置のために用いられることを特徴 とする、請求項６による使用。 ８．ボスウェリア鋸歯状葉の樹脂の抽出物が上記処置のために用いられることを 特徴とする、請求項６又は７の１つによる使用。 ９．該使用が錠剤、糖衣剤、カプセル剤、注射剤溶液、溶液剤、乳剤、軟膏剤、 クリーム剤、吸入剤、エアゾール剤または座剤の形態において有効であることを 特徴とする、請求項６〜８の１つによる使用。