KR101723272B1 - 보스웰릭산을 포함하는 메디컬 디바이스 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 보스웰리아속에서 획득한 추출물, 합성으로 제조된 유사한 화합물, 및 특히 트리테르펜의 유도체의 전달을 위한 조성물로 제조된 메디컬 조성물 및 디바이스를 개시한다. 상기 메디컬 디바이스는 이식가능하고, 또는 대안적으로 포유류 신체 내에서 접촉하는 디바이스일 수 있다. 상기 메디컬 디바이스는 보스웰리아 유도체를 함유하는 흡수성 성분(absorbable component), 또는 용출 성분(eluting component)을 제공하거나 또는 포함될 수 있다. 특정 신체 부위 내로 투여될 때, 상기 보스웰리아 성분은 신체 내로 실질적이고 즉각적으로 방출되고, 천천히 방출되거나 또는 방출되지 않을 수 있고, 상기 메디컬 디바이스의 표면 상에 능동적(actively)으로 존재할 수 있다.

Description

보스웰릭산을 포함하는 메디컬 디바이스{Medical Device Comprising Boswellic Acid}
상호 관련 출원
본 출원은, "보스웰릭산을 포함하는 메디컬 디바이스"라는 명칭으로, 2011, 8월 10일자에 출원된 U.S. 가출원 No. 61/522,169(Att. Docket MB8562PR2) 및 "보스웰릭산을 포함하는 메디컬 디바이스"라는 명칭으로, 2011년 6월 21일자에 출원된 U.S. 가출원 No. 61/499,642(Att. Docket MB8562PR)의 이익을 청구하고, "폴리올 변성 천연 보스웰릭산 복합체"를 명칭으로, 2011년 6월 13일에 출원된, U.S. 가출원 No. 61/496,435(Att. Docket MB8560PR)에 관련되며, 이들 모두의 전체 구성은 본 발명에 참조로서 협력 된다.
1. 본 발명의 기술분야
본 발명은 식물에서 유래한 약학적으로(pharmacologically) 신규한 조성물, 특히, 보스웰릭산 복합체(boswellic acid complex) 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은, 성분의 생체 작용성(biological functionality) 및 조직 침투성(tissue penetration)이 개선되는, 폴리올 변성된 천연 보스웰릭산 복합체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 하나 이상의 이용가능한 하이드록시기(available hydroxyl groups)를 함유한 생물학적으로 유용한 식물 추출물(plant extract)의 폴리올 변성(polyol modification)에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 보스웰리아속(Boswellia genus)의 식물학적으로 유래된 추출물, 또한 합성 트리테르펜(triterpenes)의 조절된 방출(controlled release)을 위한 생분해성 재료(biodegradable materials)로 이루어진 이식가능하고(implantable) 또는 삽입하는(indwelling) 메디컬 디바이스(medical device)이다. 트리테르펜 전달을 위한 생분해성 매트릭스는, 비분해성 트리테르펜 분리된 디바이스에서 제거할 필요성이 없다는 점에서 유용하다. 조절된 물질 내에서 트리테르펜을 전달하기 위한 이상적인 폴리머 제형(formulation)은, 트리테르펜 또는 변성(modified) 트리테르펜에 생분해성 폴리머 캐리어(biodegradable polymer carrier)의 소수성/친수성 특징을 매칭(matching)하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 폴리머 캐리어는 엔캡슐화(encapsulates)하거나 또는 내부에서 혼합되는, 결합된 트리테르펜을 갖는다. 제조된 임플란트 디바이스(implant device)는 통상적인 저장 조건에서 안정적일 수 있고, 예측가능한 조절된 분해 프로파일(predictable controlled degradation profile)을 가지며, 다용도의 분해 및 친수성(hydrophilic) 또는 소수성제(hydrophobic agents)를 위한 트리테르펜 방출 프로파일을 갖고, 상기 캐리어로부터 이탈된 이후에, 신속하게 신체 및 이식 부위로부터 안전하게 제거되며, 급성 또는 만성독성의 발생 없이 신체로부터 제거되고 분해하는 생체 적합성 성분(biocompatible components)으로 제조되며, 저비용으로 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명은 친수성으로 변성된 트리테르펜 또는 트리테르펜의 지속적 전달(sustained delivery)을 위한 메디컬 디바이스 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 트리테르펜의 지속적 전달로, 연조직 보강(strengthening soft tissue), 창상 부위 치유(repairing a wound site), 유착(adhesion)을 방지하는 임플란트에 관한 것으로, 상기 임플란트는: i) 폴리락트산(polylactic acid), 폴리락트산 폴리우레탄 공중합체 또는 흡수성(absorbable) 폴리우레탄 캐리어; 및 ii) 트리테르펜 또는 친수성으로 변성된 트리테르펜의 치료성(therapeutic); 를 포함하고, 상기 캐리어는 흡수하고, 엔캡슐화를 위한 폴리머 미셀(polymeric micelles)을 함유하고, 또는 상기 치료성 층 아래에서 트랩(traps)한다.
2. 관련 기술 분야
식물성 화학물질, 특히, 보스웰리아속 및 다른 약학적으로 유용한 약물에서 추출된, 테르펜(terpenes)은 수많은 통증 및 질병의 치료에 활성적인 것으로 알려져 있다. 특히, 보스웰리아속의 생체 활성도는 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase) 및 백혈구 엘라스타제(leukocyte elastase)의 저해를 나타낸다. 5-리폭시게나제가 루코트리엔 합성(leukotriene synthesis)에서 건효소(key enzyme)이고, 루코트리엔이 염증 과정에서 활성제이므로, 트리테르펜 산은 비스테로이드성 항염증제으로 작용한다.
트리테르펜의 변성에 관한 수많은 연구 및 트리테르펜 전달 시스템이 다양한 트리테르펜 및 트리테르펜의 효과 및 효율을 최대화하고, 투여수단 및 트리테르펜 방출 속도의 조절에 의해 트리테르펜의 부작용을 최소화하는 방법과 함께 실시되었다. 생체 적합성, 생분해성 폴리머는 약물전달시스템, 상처 치료를 위한 보호막, 조직 재생 유도막 및 외과적 봉합과 같은 메디컬 분야에서 널리 이용되고 있다.
생분해성 폴리머(biodegradable polymers), 폴리락티드(polylactide), 폴리글리콜리드(polyglycolide), 및 락티드 및 글리코리드(glycolide)의 공중합체는 통상적으로 사용가능하다. 이들은, 이산화탄소 및 물과 같은 무해한 재료(harmless materials)로 신체에서 분해되고, 우수한 생체적합성을 갖는다.
트리테르펜은 구강 또는 국소적으로 투여되고, 원하는 약리 작용을 제공하기 위해서 고농도로 전달되어야한다. 특히, 짧은 반감기의 트리테르펜은 효과적인 농축 플라즈마를 획득하도록 자주 투여되어야 한다.
가장 중요한 보스웰리아 추출물은 소수성이고, 물에서 제한된 용해도를 갖는다. 이와 같은 추출물로부터 예상된 치료 효과(therapeutic effect)를 획득하기 위해서, 상기 추출물의 친수성 형태로 환자에게 투여되는 것이 일반적으로 요구된다. 많은 보스웰리아 추출물은 낮은 생물학적 효능으로 인하여 높은 투여량으로 투여되어야 한다. 이러한 추출물의 효능은 다중 분지된 폴리머 스캐펄드 상에 여러 개의 치료적 분자를 배열하여 개선될 수 있다. 그러므로, 이의 의도되는 조직 부위와 트리테르펜의 친수성의 대응은 경구적 또는 국소적 이용을 위한 제형의 제조에서 중요한 고려대상이다.
다음으로, 본 발명에 관련된 등록된 특허 및 출원을 제시하였다. U.S. 특허 제5,064,823호는, 토포이소머라아제 I 및 토포이소머라아제 II에 대한 저해 효과를 갖는, .알파. 보스웰릭산 및 이의 아세테이트, .베타.-보스웰릭산 및 이의 아세테이트와 같은 펜타사이클릭트리테르페노이드 화합물을 기술한다. U.S. 특허 제5,624,909호는, 이들의 유도체가 내피 루커사이트 부착 분자-1(ELAM-1) 및 루커사이트/내피 세포 부착 분자-1(LECAM-1)를 포함하는 천연 셀렉틴 수용체에 결합되는 정도로 천연 리간드와 유사한 트리테르페노이드 산 유도체를 기술한다. U.S. 특허 제5,629,351호는, 항염증체 및 항궤양성 활성(anti-ulcerogenic activities)인 보스웰릭산의 혼합물을 기술한다.
U.S. 특허 제5,679,644 및 제5,837,690호는, 이중 약물 특이활성(dual pharmacophobic activities), 특히, 셀렉틴 리간드 및 류코트리엔 생합성 억제 활성을 저해하는, 트리테르페노이드산 유도체를 기술한다.
U.S. 특허 제5,691,386호는, 살라키아 속으로부터 정제된 형태로 분리된 저혈당 활성 트리테르페노이드 화합물, 신규한 트리테르페노이드 화합물을 획득하는 공정, 및 트리테르페노이드 화합물을 포함하는 조성물 및 당뇨병 치료를 위한 저혈당제를 이용하는 방법을 기술한다. 상기 U.S. 특허 제5,691,386호의 트리테르페노이드 화합물은 살라키아 프리노이드(Salacia prinoides)로부터 획득된다.
U.S. 특허 제5,720,975호는, 알츠하이머병을 치료 또는 예방을 위한 올리바늄(olibanum, 보스웰리아 추출물)의 용도를 기술한다.
U.S. 특허 제5,882,660호는, 제1 화합물, a)두 개의 화합물의 액체 조성물, 첫째 화합물은 하나의 긴 탄화수소 사슬 및 친수성 헤드기를 갖는 분자이고, 두 번째 화합물은 3.베타.-스테롤; 스쿠알란; 스쿠알란; 식물 스테로이드 또는 트리테르페노이드의 사포닌 또는 사포게닌으로부터 선택된 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 물질; 제2 화합물, b) 양이온성, 비이온성, 음이온성, 쌍성 이온성, 양쪽성 활성제로부터 선택된 표면 활성제; 및, 제3 화합물 c) 분해제;를 포함하는 수성 액체의 형태의 조성물을 기술한다.
U.S. 특허 제5,888,514호는, 연골 및 보스웰리아 추출물을 포함하는 관절 염증(inflammation)의 치료를 위한 조성물을 기술한다.
U.S. 특허 제5,919,821호 및 제6,174,876호는 뇌종양 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 보스웰릭산을 포함하는 야채 제조물을 기술한다.
U.S. 특허 제6,207,711호는, 트리테르페노이드 유도체 및 이의 염에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 광피부노화 억제제를 기술하고, 여기서, 트리테르페노이드 유도체는, 28-위치에서 카르복실기의 수소원자 및/또는, 우르솔릭, 올레아놀릭 또는 베툴산(betulic acid)의 3-위치에서 탄소원자에 결합되는 하이드록시기의 수소원자에 대한 작용기 치환에 의해 유도된다. 상기 적어도 하나의 작용기는 방향 고리를 갖는 작용기이다.
U.S. 특허 제6,323,183호는, 트리테르페노이드 산의 치료적 유도체를 이용하는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 및 에프스타인 바르바이러스(Epstein Barr virus)를 치료하는 방법 및 조성물을 기술한다.
U.S. 특허 제6,492,429호는, 커큐민 및 보스웰리아 추출물과 같은 유도성 산화질소 합성효소의 억제제 및 아포시닌(apocynin)을 포함하는 조성물을 이용한 퇴행성 관절염 치료를 기술한다.
U.S. 특허 제6,534,086호 및 제6,949,260호는, 보스웰릭산, 커큐미노이드, 진저롤, 캡사이신, 바이오플라보노이드 및 비타민 C 원료를 포함하는 포유류의 통증 및 염증을 치료하는 조성물을 기술한다.
U.S. 특허 제6,589,516호는, a) 보스웰리아 식물 또는 적어도 하나의 보스웰릭산의 적어도 하나의 추출물; 및 b) 8 내지 32 탄소원자의 분지화된 지방 알콜, 8 내지 32 탄소원자를 포함하는 분지화된 지방산, 12 내지 24 탄소원자를 포함하는 불포화된 지방 알콜, 12 내지 24 탄소원자를 포함하는 불포화지방산 및 분지화된 지방알콜의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 캐리어를 포함하는 헤어 및 피부에 적용하는데 적합한 조성물을 기술한다.
U.S. 특허 제6,777,004호는, 맹그로브 식물 에지세라스 코르니쿨라툼(mangrove plant Aegiceras corniculatum)에서 유래한 항진균성 올레아네인 트리테르페노이드 올리코글리코사이드 화합물을 기술한다.
U.S. 특허 제6,974,801호는, 2-시아노-3, 12-디옥소올레나-1, 9(11)-디엔-28-오익산의 C-17 위치에 다양한 치환기를 갖는 트리테르페노이드유도체류를 기술한다. 특히, 마우스 대식세포에서 인터페론-.감마.에 의해 발생하는 산화질소 생성에 대한 높은 저해활성을 나타내는, 2-시아노-3,12-디옥소올레나-1,9(11)-디엔-28-온니트릴, 1-(2-시아노-3,12-디옥소올레나-1,9(11)-디엔-28-오일) 이미다졸, 1-(2-시아노-3,12-디옥소올레나-1,9(11)-디엔-28-오일)-2-메틸이미다졸, 1-(2-시아노-3,12-디옥소올레나-1,9(11)-디엔-28-오일)-4-메틸이미다졸이다. 상기 화합물은, 암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 다른 염증성 질환과 같은 병을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 청구된다.
U.S. 특허 제7,112,573호는, 대두 식물성 화학물질 농축물에서 분리된 이소플라노이드 및 트리테르페노이드 화합물을 기술한다. 화합물은 선택된 종양세포라인에 대한 세포독성을 억제한다.
U.S. 특허 제7,195,790호는, 선택적으로 COX-2 활성을 저해하고, 또는 COX-1 활성을 증진하는데 효과적인, 잇꽃과 같은 아스테리아스과의 식물의 추출물에서 유도된 조성물을 기술한다. 아스테리아스과 추출물은 보스웰릭산과 조합될 때, 이러한 조합은, 두 개의 COX-2 상에 상승적 억제효과를 나타낸다.
U.S. 특허 제7,582,314호는, 건선과 같은 과증식성 피부 질환의 관리 방법 및 조성물을 기술한다. 바람직한 조성물은, 생물학적으로 이용할 수 있는 유기 셀레늄 영양분과 조합하여, 보스웰리아 세라타 검수지(Boswellia serrata gum resin), 이의 추출물, 분리 또는 유도체에서 선택된 천연 류코트리엔 저해제를 포함한다,
U.S. 특허 제7,645,461호는 및 출원 제20060177467호는, 뇌 빈혈, 두개골/뇌종양 및/또는 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료 처리를 위한 올리바움의 수소화 생성물의 혼합물을 기술한다. 상기 조성물은, 순수 보스웰릭산, 티루칼릭산 또는 다른 트리테르펜, 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염(physiologically acceptable salts)을 포함한다.
U.S. 특허 제7,811,997호는, 대나무에서 추출된 트리테르페노이드 사포게닌을 포함하는 조성물을 기술한다. 이러한 조성물은 항-프리 라디컬, 항-산환, 항-종양 및 항-고혈압 작용성을 갖는다. 상기 조성물은 심혈관계 및 뇌혈관계 질환 및 종양을 예방하고 또는 치료하는데 이용된다.
U.S. 출원 제20020010168호, 제20050209169호 및 20070129317호는, 백혈구 엘라스타아제 또는 플라스민 활성의 증가에 의해 발생하는 질병의 예방 및 방지를 위한 보스웰릭산 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20030195182호는, 히패틱 장애의 치료에 유용한 트리테르펜 유도체를 기술한다. 상기 기술된 화합물은, 옥소, 하이드록시이미노, 또는 알킬리덴을 형성하도록, 서로 조합된, 하이드록시기, 아릴메틸옥시, 낮은 알콕시 또는 낮은 알칸노일옥시 및 낮은 알킬, 낮은 알케닐 또는 포르밀을 포함하는 트리테르펜 유도체, 활성 성분으로 포함한다.
U.S. 출원 제20030195367호는, 트리테르펜 알콜 및 이들의 수소화된 동족체와 함께 적어도 하나의 지방질과 에스테르화 반응이 발생하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 지방질을 제조하는 방법을 기술한다.
U.S. 출원 제20030199581호는, 3-.베타.-아세틸-11-케토-.베타.-보스웰릭산 대 .베타.-보스웰릭산, 3-.베타.-아세틸-.베타.-보스웰릭산 및 11-케토-.베타.-보스웰릭산의 비율을 증가시키도록, 완만한 산화 및 퍼아세틸화(peracetylation) 또는 퍼아세틸화에 의한 보스웰릭산 강화를 기술한다.
U.S. 출원 제20040073060호는, 조성물의 3-O-아세틸-11-케토-.베타.-보스웰릭산을 강화하는 공정을 기술한다.
U.S. 출원 제20040151792호는, COX-2의 발현을 저해하고, 염증을 조절하는 화합물의 천연 제형을 기술한다. 상기 제형은 표적 세포에 선택적으로 프로스타그란딘의 합성을 저해하고, 표적 세포에 선택적으로 염증 반응을 저해한다. 상기 조성물은, 로즈마리, 트리테르펜종, 또는 디프리펜락톤으로부터 유도된 화합물, 추출물 또는 콘주게이트 및 트립탄트린을 포함하는, 홉(hops)의 분리물을 포함한다.
U.S. 출원 제20040166182호는, 보스웰리아의 추출물 및 아스테리아과의 추출물의 조합을 기술한다.
U.S. 출원 제20050192251호는, 아라비노스, 갈락토오스 및 D-글루쿠론산 단위로 이루어진 다당류의 포타슘 및 칼슘염의 혼합물, 및 보스웰리아 세레이트의 삼출액 검 수지에서 획득한 수용성 대생물작용 프락션을 기술한다. 상기 조성물은 항-염증 및 항-관절염 활성을 포함한다.
U.S. 출원 제20060073222호는, 아라비카 빅토리아에서 분리된 사포닌 혼합물 및 화합물을 기술한다. 이러한 화합물은 올리고당 및 모노테르페노이드 모이어티가 부착된 트리테르펜 모이어티를 포함할 수 있다. 상기 혼합물 및 화합물은, 세포의 세포독성 및 아토포시스의 조절에 관련된 특성을 가지며, 다양한 종양 세포에 대한 강한 항종양 효과를 나타낸다.
U.S. 출원 제20060234990호는, .베타.-보스웰릭산, 3-O-아세틸-.베타.-보스웰릭산, 11-케토-.베타.-보스웰릭산, 및 3-O-아세틸-11-케토-.베타.-보스웰릭산을 포함하는 4가지 보스웰릭산의 조성물로, 자기면역 및 림프증식성장애의 치료하는 방법을 기술한다.
U.S. 출원 제20060280811호는, 특히, 살리제니그, 보스웰릭산, 프로시아니딘, N-아세틸-글루코사민 및 류마티스 관절염의 치료를 위한 글루코로놀락톤 또는 글루쿠론산 중 어느 하나를 포함하는 연골-재생제, 면역 조절제 및 진통제/항염증제의 조합을 기술한다.
U.S. 출원 제20070231345호는, 약학적 캐리어에 분산된 생물학적으로 이용할 수 있는 셀레늄 영양제와 조합된 아세틸-11-케토-베타-보스웰릭산의 경구용 제형; 및 약학적 캐리어에 단독으로 분산된 아세틸-11-케토-베타-보스웰릭산의 국소용 제형을 기술한다.
U.S. 출원 제20070231418호는, 식물로부터 트리테르펜 및/또는 이의 성분을 획득하는 연속 공정을 기술한다.
U.S. 출원 제20070249711호는, 뇌기능을 개선하는 천연 트리테르펜 화합물을 기술한다.
U.S. 출원 제20070253943호는, 많은 경우에, 긴 치료기간을 제공하는 피부질환의 고통 증상을 경감하도록, 포유류 피부의 국소적 치료를 위한 조성물을 기술한다. 상기 조성물은, 혼합으로, 적어도 18 탄소원자의 사슬길이를 갖고, 항박테리아계를 기반으로 하는 효소와 함께 적어도 두 개의 불포화 연결을 포함하는, 하나 이상의 보스웰릭산 및/또는 지방산을 포함한다.
U.S. 출원 제20070281047호는, 아르가니아 스피노사의 과육의 펄프 추출물 및 적어도 하나의 피부약제 또는 화장료 보조제 및/또는 활성제를 포함하는 조성물을 기술한다. 아르가니아 스피노사의 과육의 추출물 및 아르가니아 스피노사의 과육 펄프 추출물의 트리테르펜 프락션을 이용하는 조성물은, 루페올, .알파.-아미린, .베타.-아미린, 타락스테롤, 및 psi-타락스테롤을 포함한다.
U.S. 출원 제20070299285호는, 적어도 하나의 고분산된 트리테르펜으로 이루어진 올레오겔-형성제를 기술한다.
U.S. 출원 제20080003639호는, 트리테르펜을 위해 사용하고, 올레아네인형 트리테르펜의 24-위치를 수소화하도록 효소 단백질을 암호화하는 대두-유래된 시토크롬 P-450 유전자에 관련된 시퀀스를 기술한다.
U.S. 출원 제20080020998호는, 글루코사민, 커큐미노이드, 보스웰릭산 및 피페린의 유효량을 포함하는 지속적-방출 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제2008011942호는, 아일렉스 파브센스의 뿌리에서 분리된 트리테르펜 사포닌 및 이의 화학 구조를 기술하고, 트리테르펜사포닌 프락션의 특징은, 항-염증성 및 진통성 활성을 나타낸다.
U.S. 출원 제20080206169호는, 아세틸 글루타민산, 아세틸글루타민, 아세틸메티오닌, 아세틸트리부틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸티로신, 애딕산, 알라닌, 아르기닌, 아르기닌글루타메이트, 벤조페논-3, 캄퍼, 글로코락톤, 글루코스, 글리신, 히스티딘 하이드로클로라이드, 하이드록시프로린, 말틸톨, 페닐알라닌, 숙신산, 버퍼화된 락틱산, 트리(터트메틸하이드록시피레리딘)시트레이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 피부 케어 활성제를 포함하는 보스웰리아 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20080275117호는, 알파.- 및/또는 .베타.-보스웰릭산 및/또는 이들의 C-아세테이트의 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20080280839호는, 흰괭이밥을 기술한다. 항암 활성을 갖는 흰괭이밥 추출물 및 트리테르펜 사포닌 화합물 분리물을 기술한다. 특히, 암 세포의 아토포시스를 유도하고, 암 세포의 성장을 억제하는 삭시프라지폴린 B 및 삭시프라지폴린 D의 분리물은, 암의 예방 및 치료용 조성물에 유용하다.
U.S. 출원 제20080317885호는, 커큐미노이드, 폴리메톡시화된 플라본, 카테킨 및 보스웰릭산을 포함하는 조성물을 기술한다. 이러한 조성물은, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 동맥 경화증, 퇴행성 관절염 및 다른 퇴행성 관절 질환, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 시신경위축, 망막색소변성증, 황반변성, 근육성이영양증, 노화-관련 퇴행과정, 천식, 피부염, 제엽염, 유천포창, 천포창, 반응성 기도 질환, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 치주 질환, 전신성 루푸스, 유육종증, 건선, 일형당뇨병, 허혈재관류 손상, 만성 염증성 질환, 노인 소모성 질환(geriatric wasting), 암악액질, 만성 염증 관련 악액질, 식빌딩증후군 및 인간 및 다른 포유류의 다른 염증성 및/또는 퇴행성 질병, 장애, 질환 및 과정의 치료에 유용하다.
U.S. 출원 제20080317886호는, 추가적으로, 임의의 또는 고당슈거 및/또는 다당류(예를 들어, 수크로오스, 글루코스, 말토덱스트린), 모든 필수 아미노산 및 베타-하이드록시-베타-메틸부틸레이트를 포함하는 보스웰리아 추출물의 조성물을 기술한다. 다른 아미노산 원료(예를 들어, 단백질일 때,), 작용증진제(예를 들어, 카페인, L-글루타메이트), 항염증제(예를 들어, 진저, 보스웰리아, 쿠르쿠민(curcumen)), 산화 방지제(비타민 C, 비타민 E, 셀레늄 폴리페놀), 인슐린-모방제(시나몬, 바나바), 및 진통제(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜) 등을 포함할 수 있다. U.S. 출원 제20090042832호는, 보스웰릭산 또는 선택적으로 강화된 3-O-아세틸-11-케토-.베타.-보스웰릭산(AKBA) 또는 11-케토-.베타.-보스웰릭산(KBA)와 유기 아민, 더 바람직하게는 글루코사민과 반응에 의해 획득된 이온쌍 컴플렉스 및 염을 기술한다.
U.S. 출원 제20090136566호는 자작나무껍질로부터 분리된 트리테르펜의 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20090169651은, 가르니시아 캄보지아, 가르니시아 인디카 및 가르니시아 만고스타나의 과일 껍질 추출물, 테마린드의 씨추출물, 아라비카 커피빈의 클로로겐산추출물, 연꽃종의 씨추출물, 카레나무의 잎추출물, 및 올레아놀릭산 및 우르솔릭산의 트리테르펜펜타 펩티드를 포함하는, 적도 하나 이상의 활성물질과 함께, 기본 성분으로 코코넛 오일의 액체 내배유의 추출물을 포함하는 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20090186837호는, 트리테르펜 글리코사이드를 포함하는 조성물을 기술하고, U.S. 출원 제20090263512호는, 안젤로일 기와 같은 탄소 21 및 22에서 적어도 하나의 곁사슬 및 사포게닌과 같은 트리테르펜 및 슈거의 적어도 하나를 기술한다.
U.S. 출원 제20090264377호는 트리테르펜글리코사이드를 포함하는 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20090298938호는, 트리터페노익산의 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20100098676호는, 강화된 3-O-아세틸-11-케토-.베타.-보스웰릭산 및 강화된 탈 메틸산염 커큐미노이드를 포함하는 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20100098786호는, 에이코사펜타엔산 또는 이의 에스테르, 및 트리테르펜 또는 이의 에스테르를 포함하는 제형 및 상기 제형의 용도를 기술한다.
U.S. 출원 제20100099763호는, 다양한 트리테르펜 화합물을 기술한다.
U.S. 출원 제20100166670호는, 보스웰릭산의 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20100189824호는, 올리고당 및 모노테르페노이드 모이어티가 부착되는 트리테르펜 모이어티의 조합을 기술한다.
U.S. 출원 제20100190968호는, 학습능력 및 기억력 개선하는데 효과적인 올레아네인-형 트리테르펜 사포닌 화합물을 기술한다.
U.S. 출원 제20100209388호는, 보스웰릭산을 포함하는 기능식품조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20100267983호는, 항종양 활성을 갖는 수용성의 트리테르펜페놀 화합물을 기술한다.
U.S. 출원 제20110015196호는, 루페올-형 트리테르펜 유도체 및 관련 화합물, 및 바이러스 질병, 특히 HIV성 질병의 치료적 처리에 유용한 약학 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20110054025호는, 올레아놀릭 산(3.베타.-하이드록시올레안-12-엔-28-오익 산), 펜타사이클릭 트리테르펜의 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20110077227호 및 제20110077228호는, 21-케토 트리테르펜 화합물을 기술한다.
U.S. 특허 제5,268,178호는, 외과적 보이드(surgical void) 내에 배치되고, 주변 조직으로 적어도 하나의 항생물질은 연속적으로, 지속적으로 공급하는 생분해성 항생 물질 임플란트의 용도를 포함하는 방법을 기술한다. 상기 생분해성 임플란트는 폴리락트산의 적어도 하나의 생분해성 재료 및 적어도 하나의 항생제를 포함한다.
U.S. 특허 제5,411,737호는, 다변의 낮은 수용액 흡수능력을 갖는 폴리머 매트릭스와 안정환 오르가노겔 내로 형성되는 국소적 활성 약물이 용해되고, 물에 용해되는 담체로 이루어지고, 국소적 활성 제약의 장기적인 투여를 위한 점진적 방출(slow release) 약물 전달을 기술한다.
U.S. 특허 제5,571,080호는, 접착성을 갖는 불수용성 접착 물질, 태키에 의해 코팅된 표면을 갖는 필라멘트와 같은 유연하고, 불수용성, 폴리머 필라멘트의 랜덤하게 배열된 네트워크, 오픈형-메쉬, 3차원 간극을 통하여 분산된 수분-흡수 및 수분-팽창 가능한 친수콜로이드 물질로 코팅된 약물 형태를 취하는 조성물로 이루어진 외과적 드레싱을 기술한다.
U.S. 특허 제5,869,079호는, 조정가능한 방출 속도를 갖는 생분해성 지속 방출 임플란트 내에 친수성 및 소수성 독립체 조성물을 포함하는 약물 방출 디바이스를 기술한다.
U.S. 특허 제5,947,893호는, 적어도 하나의 다공성 조직-접합면을 갖는 메디컬 디바이스를 기술한다. 상기 디바이스의 조직 접합면은 칼슘 포스페이트와 같은 생분해성 세라믹, 또는 폴리머와 같은 생분해성 캐리어 내에 약학적 활성 물질을 포함한다.
U.S. 특허 제6,022,554호는, 지속적 방출 약물 임플란트 코팅용 코팅 제형을 기술한다. 상기 코팅 제형은, 연장된 기간 이상으로 일정한 속도(constant rate)로 활성제 방출이 가능하도록, 생물학적 활성제 위로 다공성 필름 코팅을 형성한다.
U.S. 특허 제6,703,047호는, 거의 건조된 전구체를 이용하는 약물을 포함하는 조직-유착 하이드로겔을 형성하는 방법 및 조성물을 기술한다.
U.S. 특허 제5,676,967호는, 신체에 상처를 회복하고, 올리고당 및 콜라겐 단백질의 조합의 점진적 방출을 제공하고, 상처로부터 수분 투과를 증대하고, 낮은 모이스처 상태로 건조되고, 메쉬 표면상에 코팅된 콜라겐 및 올리고당의 수용액 혼합으로 천천히 치유의 개선을 제공하는 상처 드레싱을 기술한다.
U.S. 특허 제6,872,225호는, 약학적 활성 화합물이 폴리머 매트릭스 내로 흡수되는, 약학적 용액 내에서 부풀어 오른 폴리머를 포함하는 코팅제를 갖는 임플란트를 기술한다. 제조물이 이식될 때, 상기 코팅으로부터 약학적 활성 화합물의 방출이 이루어진다. 바람직하게는 폴리머는, 쌍온 이온 모노머, 가장 바람직하게는 2-메타아크릴로일옥시에틸-2'-트리메틸암모늄에틸포스페이트 내염을 포함하는 에틸렌성 불포화 모노머로부터 형성된다. U.S. 특허 제7,153,520호는, 양쪽 친매성 디블럭 공중합체; 약수용성 약물; 생분해성폴리머; 및 액체 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 이들의 작용화 유도체를 포함하는 약물의 지속적 전달을 위한 조성물 및 상기 조성물의 제조방법을 기술한다.
U.S. 특허 제7,438,925호는, 변성된, 생물학적 활성 바인더 내에 분산된 적어도 하나의 치료제로 이루어진 약물 용출 코팅 조성물을 기술한다. 상기 코팅 조성물 내에 포함된 치료제는, 파클리탁셀, 시롤리무스, 타크로리무스, 에버로리무스, 악티노마이신-D, 덱사메타손, 마이코페놀산, 사이클로스포린, 에스트라디올 및 이의 유도체 및 이들의 유사체(analogs)이다.
U.S. 특허 제7,741,273호는, 본질적으로 급성 또는 만성 통증을 일으키는 염증성 반응을 저해하기 위한, 하나 이상의 치료제의 전달을 표적화하여 염증, 신경 또는 뼈손상에 관려된 통증을 완화하는 방법을 기술한다.
U.S. 특허 제7,749,539호는, 양이온 지질 또는 폴리머, 또는 생활성제로 로드된 마이크로입자와 컴플렉스된 DNA 및 DNA, 펩티드 및 단백질, 소약물 분자를 포함하는, 리시놀레산 및 천연 지방 2산으로 형성된 폴리(에스테르-무수물) 또는 폴리에스테르 및 이들의 제조방법 및 생활성제 전달을 위한 이의 용도를 기술한다.
U.S. 특허 제7,754,272호는, 약학적으로 활성 화합물이 폴리머 매트릭스 내로 흡수되는, 폴리머 매트릭스가 약학적 용액 내에서 팽창하는 것을 포함하는 코팅제를 갖는 임플란트를 기술한다.
U.S. 특허 제7,842,303호 및 제7,858,110호는, 제조 방법 및 연장된 주기 동안에 일정한 속도로 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위한 약물 전달 디바이스로의 폴리우레탄 베이스 폴리머에 대한 용도를 기술한다.
U.S. 특허 제7,919,112호는, 조직, 고정된 사용 폴리머 및/또는 다양한 길이의 가교 결합(crosslink) 및 디-또는 폴리머르캅토 화합물의 조성물 및 방법을 기술한다. 또한, 조직은, 막유사 이식가능한 조직을 형성하는 생분해성 가교제(crosslinke)를 사용하여 고정되고, 이식 가능한 약물 전달 패치를 형성하는 방법 및 조성물에 대한 기술한다. U.S. 출원 제20050281860호는, 물질의 시트 또는 메쉬 내에 또는 상에 배치된 라파마이신 또는 탁솔과 같은 항증식성 약물을 기술한다. 상기 약물이 배치된 내로 또는 상에 스트랜드는 영구적 임플란트 또는 생분해성 중 어느 하나일 수 있다.
U.S. 출원 제20060251702호는, 환자 내에 이식되는 세포 주변 및/또는 메쉬에 유착 조직의 형성을 억제하는, 비스테로이드성의 항염증성 약물(NSAID)와 같은 항염증성 화합물의 유효량을 포함하고, 조직 내성장을 촉진하는 리모델링 물질로 이루어진, 특히 메쉬 및 인공 기관 조직 지지 메쉬를 기술한다.
U.S. 출원 제20070155906호는, 전폴리머 A 및 B에서 유래된 적어도 두 개의 가수분해 가능한 세그먼트를 포함하는 생분해성 다중-블럭 공중합체를 기술하고, 상기 세그먼트는 다중 작용성 사슬-연장제에 의해 연결되고, A 및 B의 전폴리머(pre-polymers), 및 트리블럭 공중합체 ABA 및 BAB에서 선택된다. 상기 다중-블럭 공중합체는 생리학적(신체) 상태에서 무정형이다.
U.S. 출원 제20070299285호는, 적어도 하나의 고분산된 트리테르펜을 포함하는 올레오겔 형성제를 기술한다. 또한, 상기 발명은, 고분산된 트리테르펜을 포함하는 올레오겔 및 올레오겔 형성제의 전체 중량에 대해 80 % 내지 99 %(중량)의 범위 내의 함량 내에 비극성 액체를 포함하는 올레오겔에 관한 것이다.
U.S. 출원 제20080118550호는, 환자에 이식용 항염증, 비염증 및 항유착 기능성을 제공하는 코팅제로 이루어진 생체 적합성 메쉬 구조체의 외과용 메쉬 형태를 기술한다. 상기 코팅제는 일반적으로 피쉬 오일로 형성되고, 비타민 E를 포함 가능하고, 적어도 부분적으로 경화될 수 있다.
U.S. 출원 제20090018559호는, 메쉬의 강성 증가에 의해, 및/또는 이의 필라멘트 또는 섬유의 접촉점을 일시적으로 고정하기 위해, 메쉬의 필라멘트 또는 섬유를 코팅하여, 경화제로 작용할 수 있는 하나 이상의 생분해성 폴리머가 코팅된 외과용 메쉬를 기술한다.
U.S. 출원 제20090099600호는, 약물 전달 코팅을 제공하는 폴리우레탄 또는 폴리우레탄/우레아 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20090263460호는, 바람직하게는 폴리(락티드-코-글리코라이드) 또는 폴리락트산/폴리락티드와 같은 생분해성 폴리머, 약물 로드된 폴리머 디바이스(a drug loaded polymer device)로서 고안된 임플란트를 기술한다.
U.S. 출원 제20090281558호는, 적어도 부분적으로 덮여진 수술용 메쉬를 포함하는 이식가능한 메디컬 제품을 기술한다.
U.S. 출원 제20090292013호는, 인체의 완효성 약물-전달 임플란트로서 유용한 생물학적 활성제, 속도 변형제(rate modifying agent) 및 열가소성 폴리머를 포함하는 조성물을 기술한다.
U.S. 출원 제20100098786호는, 에이코사펜타엔산, 또는 이의 에스테르, 또는 트리테르펜 또는 이의 에스테르를 포함하는 제형 및 상기 제형의 제조방법을 기술한다.
U.S. 출원 제20110135703호는, 항균성 코팅을 포함하는, 합성 메쉬, 이형이식 또는 이종이식을 기술한다. 상기 코팅 물질은 흡수 또는 공유결합 중 어느 하나에 의해서 수행된다.
상기 종래 기술을 고려하여, 식물 물질 및 이의 합성 유사물의 생체 활성도를 개선시키고, 증가시키고, 가능하게 하는 방법 및 이로부터 제조된 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 다음에 따라, 보스웰리아 추출물에서 유래된 조성물이 언급되지만, 기술된 방법은, 하이드록시기를 갖는 임의의 생물학적 활성 물질, 및 특히 이용가능한 하이드록시기(available hydroxyl group)를 갖는 식물 물질에 적용가능한 것으로 이해된다.
본 발명의 하나의 목적은, 신체 내에 존재하는 물질과 더 좋은 적합성(compatible)을 갖도록 보스웰릭산 프락션의 친수성을 변형하는 것이다. 바람직하게는, 보스웰릭산을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 피부를 통하여 보스웰릭산을 전달하는데 적절한 상황(situation)에 사용하기 위해서, 더 소수성으로 제조되어 지질과의 적합성을 더 좋게 할 수 있다. 다른 상황으로, 더 친수성이 되도록 보스웰릭산 프락션(fractions)을 변성하는 것이 적절할 수 있으며, 이에 이들이 친수성 환경 내에서 순조롭게 확산될 수 있다. 다른 면에서, 피부에 적용될 때, 어떤 것은 표면 작용(surface acting)하고, 다른 어떤 것은 피부 침투 작용하는 것과 같이, 소수성 변성된 보스웰릭산 및 친수성으로 변성된 보스웰릭산의 혼합물을 이용하는 것이 적절할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은, 이들의 친수성을 증가시키도록 보스웰릭산 프락션 및 이의 염에 친수성 폴리에틸렌글리콜을 부착시키(attach)는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 이들의 소수성을 증가시키도록 보스웰릭산 프락션 및 이의 염에 소수성 폴리프로필렌글리콜(hydrophobic polypropylene glycol)을 부착시키는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 보스웰릭산 프락션 및 이의 염들에 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide) 및 폴리프로필렌 옥사이드의 블럭 단위를 포함하는 양친매성 폴리올(amphiphilic polyol)을 부착하여 치료적 분자 소수성(therapeutic molecule hydrophobic)의 특정 영역 및 동일한 분자 소수성의 다른 영역을 형성하는 것이다. 예를 들어, 피부 건조와 노화의 요인 중에 하나는 각질층(stratum corneum)의 세포간 지질 라멜라(intercellular lipid lamella) 내에 포함되는 지질의 양을 감소이다. 미셀(micelles), 이중층(bilayers), 베시클(vesicles) 및 더 일반적인 생물학적 막(biological membranes) 내로 양친매성 분자의 응집은, 조직 내에 이중층을 형성하는데 적절한 양친매성 분자를 형성한다. 이와 같은 분자들은 극성 헤드기(polar head group) 및 적어도 두 개의 탄화수소 사슬(hydrocarbon chains)을 보유(possess)하고, 이에, 상기 탄화수소 사슬에 의해 채워진 볼륨(volume) 및 상기 극성 헤드기에 의해 채워진 최적 영역(optimum area) 간의 명확하게 정의된 관련성이 있다.
본 발명의 다른 목적은, 트리테르펜글리시레틴산(triterpene glycyrrhetinic acid)에 폴리올을 부착하여 이의 항궤양성(anti-ulcer), 항염증성(anti-inflammatory), 항알레르기성(anti-allergic), 간염억제성(anti-hepatitis) 및 항바이러스성 작용(antiviral actions)을 개선하는 것이다. 특히, 카르베녹솔론(carbenoxolone), 3'위치에서 치환체를 갖는 글리시레틴산에스테르(glycyrrhetinic acid ester)유도체, 글리시레틴산의 아미노산염(amino acid salts), 글리시레틴산의 아미드 유도체(amide derivatives) 및 11-디옥소글리시레틴산(11-deoxoglycyrrhetinic acid)의 아미드 유도체의 변성이다.
본 발명의 다른 목적은, 베툴린산(betulinic acid), 펜타사이클릭 트리테르펜에 폴리올을 부착하여, 인체 흑생종 종양 성장(human melanoma tumor growth)의 저해제로서 이를 개선한 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 박과 집단(Cucurbitaceae family)의 중국 약용 식품(Chinese medicinal plant)에 따른 트리테르펜 사포닌(triterpene saponins)에 폴리올을 부착하여, 이의 항암활성(anti-tumor activity)을 개선하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 트리테르펜의 모노글리코사이드(monoglycosides)에 폴리올을 부착하여 MOLT-4 인체 혈구암 세포(human leukemia cells)에 대항하는 선택적 세포독성(cytotoxicity)을 개선하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 일반적으로 알려진 B-보스웰릭산(3a-하이드록시 우르스-12 엔-24-오익산, 3a-hydroxy urs-12 ene-24-oic acid); 아세틸 B-보스웰릭산(3a-아세토옥시 우르스-12-엔-24-오익산, 3a-acetoxy urs-12-ene-24-oic acid)I; 11-케토-B-보스웰릭산(3a-하이드록시 우르스-12-엔-11-케토-24-오익산, 3a-hydroxy urs-12-ene-11-keto-24-oic acid)); 아세틸 11-케토-B-보스웰릭산(3a-아세토옥시 우르스-12-엔-11-케토-B-보스웰릭산, 3a-acetoxy urs-12-ene-11-keto-B-boswellic acid), 3a-하이드록시 우르스-9, 12-디엔-24-오익 산(3a-hydroxy urs-9, 12-diene-24-oic acid), 2a, 3a 디하이드록시 우르스-12-엔-24-오익 산(2a, 3a dihydroxy urs-12-ene-24-oic acid), 다른 미확인 물질과 함께, 6 트리테르페노익산(six triterpenoic acids)에 폴리올을 부착하는 것이다
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본 발명의 다른 목적은, 트리테르페노이드의 3 위치에 직접적 또는 간접적으로 바인딩한 폴리올로 이루어진 트리테르페노이드 화합물의 이중 약리단 활성(dual pharmacophoric activity)을 개선시키는 방법이다.
본 발명의 다른 목적은, 효소 절단성 링커(enzymatically cleavable linker)에 의해 폴리올 및 트리테르페노이드 화합물을 링크(link)하는 것이다. 이와 같은 링크는 신체 내에서 분해되고, 트리테르페노이드의 비변성된 형태(unmodified form of the triterpenoid)를 방출한다. 상기 링크는 우레탄 또는 우레아 연결 링크일 수 있다. 바람직한 이러한 종류의 링커는 질병 부위에서 유의 수준(significant levels) 내로 존재하는 효소에 의해서 절단될 수 있다. 예를 들어, 약물 및 본 발명의 화합물을 염증 부위로 표적화하는데 적절하다면, 효소 절단성 링커는, 염증세포(inflammatory cells)에 의해서 생성되고 분비된 효소에 의해서 절단되는 것으로 선택되고, 이로써, 염증 부위로 상기 화합물 및 약물(drug)을 방출하게 할 수 있다. 특히, 활성 산소종(reactive oxygen species)은 전형적으로 염증에 관련되고, 이러한 링커 및 다른 링커가 이러한 환경에서 감수성(susceptible)일 수 있다.
본 발명의 다른 목적은, 보스웰리아에서 유래된 세포독성 물질(cytotoxic substance)에 긴 폴리에틸렌글리콜(long polyethylene glycol)을 연결(connecting)하는 효소 절단성 링커에 의해서 세포독성 물질을 전달하는 것이다. 긴 폴리에틸렌글리콜 사슬은, 부착될 때 많은 물질의 독성 효과(toxicity)를 감소시킨다. 이러한 보스웰릭산의 전달 수단이, 프리 형태뿐만 아니라 콘주게이트(conjugate) 부분으로 투여될 때, 독성 효과를 나타내는 화합물에 관련된 전신 작용(systemic effects)을 월등하게 감소시킬 수 있다.
본 발명의 다른 목적은, 예를 들어, 이에 제한하지 않으며, 사이클로덱스트린(cyclodextrins), 헤파린(heparin) 또는 이의 유도체, 펩티드(peptides) 등을 포함하는, 단순 폴리머(simple polymers), 고분자 탄수화물(polymeric carbohydrates)과 같이, 보스웰릭산(boswellic acid)에 이롭게 관련된 다른 약물을 부착하는 수단으로서, 폴리올 첨가(addition)를 활용하는 것이다.
셀렉틴 수용체(selectin receptor)에 대한 보스웰릭산 프락션의 친화성(affinity)은, 바람직하게는 폴리올 모이어티(polyol moiety)에 의해 제공된 다중-분지된 구조체(multi-armed structure)를 이용하여, 근접 범위(close proximity) 내에서 원하는 프락션의 복수의 카피(multiple copies)를 제공하여 개선될 수 있다. 상기 보스웰릭산들 사이에 최적 간격(optimal spacing)과 함께, 보스웰릭산으로 캡핑(capped)된 이와 같은 다중 분지 구조체의 말단은, 수용체(receptor)와의 바인딩을 월등하게 개선시킬 수 있다. 다가성(multivalency) 및 간격(spacing)은, 적절한 OH 수(OH number)를 갖는 적절한 분자량의 폴리올을 선택으로 조절될 수 있다. 상기 모이어티는, 디이소시아네이트기, 또는 다른 작용기(functional groups)와 작용화될 수 있고, 상기 폴리올의 하이드록시기와 링크가능하고, 보스웰리아에서 추출된 화합물에 관련된 하이드록시기와 반응될 수 있는 다수(multiplicity)의 NCO 작용기(functional NCO groups)를 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 임의의 가능한 조합을 갖는, 하나 이상의 본 발명에 의해 제조된 화합물을 포함하는 국소용 조성물(topilogical compositions)을 제공하는 것이다. 이와 같은 국소용 조성물은, 예를 들어, 완충제, 용매, 희석제, 불활성 캐리어(inert carrier), 오일, 또는 크림과 같은 화장용으로 허용가능한 매질(cosmetically acceptable medium)을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은, 본 발명의 조성물의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)으로 상기 세포와 접촉(contacting)하는 단계를 포함하는 세포 내에 아토포시스(apoptosis)를 감소시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예는, 상기 세포는 포유류 세포(mammalian cell), 및/또는 악성 세포(malignant cell)일 수 있고, 인체 내에 더 분포될 수 있다. 상기 방법에서, 접촉하는 단계는 인간에게 상기 조성물 투여(administering)하는 단계를 포함할 수 있다. 이와 같은 투여(administration)는 에어로졸 흡입(inhaling)에 따르고, 종양내 주사(intratumoral injection)에 의한 정맥(intravenous), 경구(oral) 및 국소(topical)를 통하는 임의의 방법에 의해서 이루어질 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 상기 세포는 피부세포, 결장세포(colon cell), 자궁 세포(uterine cell), 난소 세포(ovarian cell), 췌장 세포(pancreatic cell), 전립선 세포(prostate cell), 신장 세포, 폐 세포(lung cell), 방광 세포( bladder cell) 또는 유방 세포(breast cell)일 수 있다. 상기 방법은 적어도 하나의 제2 약학 조성물(pharmaceutical composition)을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있고, 또는 예를 들어, X-선 방사, UV-방사선(UV-radiation), 감마-방사선(.gamma.-radiation), 또는 마이크로웨이브 방사선(microwave radiation)로 상기 세포를 조사(irradiating)하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 발명자는, 종양 세포 성장(tumor cell growth)의 저해 외의 적용 분야에서 본 발명의 화합물의 추가 이용을 특별히 고려한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 특정 양상으로, 항진균성 및 항바이러스제(anti-fungal and anti-viral agents), 살어제(piscicides) 또는 연체동물 구충제(molluscicides), 피임약(contraceptives), 구충제(antihelmintics), UV-보호제(UV-protectants), 거담제(expectorants), 이뇨제(diuretics), 항염증제, 콜레스테롤 대사 조절기(regulators of cholesterol metabolism), 심혈관 반응기(cardiovascular effectors), 항궤양성제, 진통제(analgesics), 진정제(sedatives), 면역조절제(immunomodulators) 및 해열제(antipyretics)로의 용도를 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 신생혈관생성(angiogenesis)의 조절 분야로의 이용을 더 확인할 수 있다. 신생혈관생성 또는 신혈관 형성(neovascularization)은 신혈관(new blood vessels)의 성장으로 정의된다. 종양 및 암은 번성하기 위해서 종양을 위한 영양분 및 산소에 대한 생명선(life-line)을 제공하도록 신생혈관생성을 유도한다. 또한, 신혈관의 발달은 악성 암세포(malignant cancer cells)의 출구를 제공하여 신체의 다른 부분으로 확산된다. 그러므로, 신생혈관생성 억제(inhibition)는 암 환자에서 이로운 것이다. 또한, 신생혈관생성은 때때로, 상처 치유와 같은 경우에 요구된다. 이러한 상처는 사고, 화상, 부상 및 수술로 인한 외상(external wounds) 또는 장기 내상(internal organ wounds)일 수 있다. 이에, 신생혈관생성을 촉진하는 약제는 상처 치유를 위한 치료로서 이용하는데 많은 잠재력을 가진다.
또한, 콜레스테롤대사의 변조(modulation)를 위한 본 발명의 화합물의 적용이 고려된다. 예를 들어, 특정 사포닌(saponins)은 인간 환자의 혈청콜레스테롤의 수치를 낮추는데 효과가 있다는 것이 알려져 있다. 그러므로, 정맥내, 또는 경구를 통한 트리테르펜 사포닌에 따른 환자 치료에 의해서, 고콜레스테롤과 관련된 이병률(morbidity) 및 관련 심혈관계 질병(cardiovascular diseases)이 감소될 수 있다. 더욱이, 심혈관 질환(cardiovascular conditions)의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물이 부정맥 증상(arrhythmic action)의 치료에 이용될 수 있고, 항고혈압 활성(antihypertensive activity)을 유도하는, 혈관 이완제(vascular relaxant)로서 더 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 잠재적 적용은 항염증제로의 적용이다. 특히, 최근의 증거는, 발암 현상에서 염증 반응의 관여를 제시한다. 그러므로, 본 발명의 화합물에 대한 환자의 치료는, 종양 형성(tumorigenesis) 및 조직 손상을 포함하는, 광범위한 염증 관련 질병을 상당히 완화할 수 있다. 영향을 받을 있는 이러한 염증의 단계들은, 세포침윤(cellular infiltration) 및 신결합(conjunctive) 조직의 형성뿐만 아니라, 충혈(hyperaemia) 및 부종 형성(oedema formation)을 동반하는, 염기성(basic) 폴리펩티드 및 단백질, 세로토닌(serotonin) 및 히스타인(histamine)의 방출(심출(exudation)), 및 증가된 혈관 투과성(blood vessel permeability)을 포함한다.
다른 용도는, 예를 들어, 내부적 또는 외부적 요인이 원인일 수 있는, 피부 노화 및/또는 발암 현상(carcinogenesis)으로부터 보호하기 위한 물질(agent)로서, 국소제의 성분으로 확인될 수 있다. 예를 들어, 적절한 적용은 선블럭의 성분 또는 인간 피부에 적용하기 위한 다른 유사한 로션으로서 본 발명의 화합물의 용도를 포함할 수 있다. 이와 같은 조성물의 가능한 이익은, 본 발명의 특정 화합물에 대해 본 발명에서 확인된 항종양 활성(anti-tumor activities)으로 인식된다. 그러므로, 상기 본 발명의 화합물을 포함하는 로션 및 선블럭은, 특히, 하얀 피부를 갖는, 피부 손상 또는 암 형태의 다양한 특징으로의 경향을 갖는 것, 또는 피부암에 대한 유전적 경향(genetic predisposition)을 갖는 것에 맞추어질 수 있다.
상기 화합물의 다른 가능한 적용은, 세포 내에서 아산화질소의 생성의 조절, 손상에 대한 중추신경계(central nervous system)의 보호, 및 고혈압(hypertension) 또는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 치료를 위한 산화방지제로서의 이용을 포함한다. 추가로, 본 발명의 발명자들은, 특별히, 개선된 음경 기능(penile function)을 위한 본 발명의 화합물의 국소적 적용을 예상한다(envision).
디바이스에 대한 관련 기술을 고려하여, 체내 조직들 간에 배치될 수 있는 재료의 시트를 갖는 것이 본 발명의 목적이며, 상기 물질은 인간 조직의 인접한 층들 간의 중증 염증, 및 감염 발생을 줄이기 위해서 부착된 트리테르펜 조성물을 갖는다.
본 발명의 다른 목적은, 수술후 유착(post-surgical adhesions)에 관련된 세포증식을 방지하는 부착된 트리테르펜 조성물을 포함하는 인체 조직들 사이로 배치하는데 적합한 메시(mesh) 또는 물질의 생분해성 시트를 갖는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피험자의 신체 부위 상에 또는 내부로 배치된 디바이스를 사용하고, 상기 디바이스는 부착된 트리페르텐 조성물(tripertene composition)을 갖고, 추가로, 수술 절차 이전의 시간에서 수술 절차 이후의 시간까지 피험자에 전신적(systemically)으로 적용되는 약(medication)으로서 동일하거나 상이한 트리테르펜 조성물을 이용한다.
본 발명의 요약
개선된 생체 활성도를 갖는 식물 추출물의 조성물은 수분 프리한 질소 함유 분위기 내에서 하이드록시기를 함유한 식물 프락션(plant fraction)과 폴리올을 중합하여 제공된다. 특히, 보스웰릭산 프락션(Boswellia acidic fractions)은 조직 내로 수송하고, 생체 활성도를 개선하도록 다기능적 폴리올(multifunctional polyol)과 중합된다.
바람직하게는, 보스웰릭산에서 획득한 본 발명의 조성물은, 피부를 통하여 보스웰릭산을 전달하는데 적절한 상황(situations)에서 이용하기 위해서, 지질과 더 친화적으로 제조될 수 있다. 다른 상황에서, 친수성 환경 내에서 더 순조롭게 확산하도록 변성된 보스웰릭산을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 보스웰릭산의 본 발명에 따른 변성은, 상기 변성 보스웰릭산의 용해도가 충분히 높다면, 특히, 식물성 화학물질의 유효한 농도를 제공하는데 유용할 수 있다. 추가로, 변성 보스웰릭산 제조물(preparations)의 용해도는, 폴리프로필렌 카보네이트(propylene carbonate)와 같이, 용해도 개선제(solubility enhancing agent)를 이용하여 증가시킬 수 있다.
보스웰릭산에서 유래한 본 발명의 조성물은, 주단위체 단위가 프로필렌 옥사이드인 폴리올을 부착하여 더 친수성으로 제조될 수 있다. 상기 폴리올은 우레아 링크 또는 우레탄 링크에 의해서 상기 보스웰릭산의 하이드록시기에 연결될 수 있다. 일반적으로, 디이소시아네이트는 폴리올 및 보스웰릭산 프락션을 연결하는데 이용된다.
디이소시아네이트는 상기 디이소시아네이트 및 상기 보스웰릭산 사이에 우레탄 링크를 형성하도록, 상기 보스웰릭산의 하이드록시기에 중합될 수 있다. 이어서, 생성된 보스웰릭산에 작용화된 이소시아네이트는 추가 우레탄 링크를 형성하는 상기 폴리올의 하이드록시기와 중합할 수 있다. 또한, 상기 폴리올은 이소시아네이트-작용화될 수 있고, 다음으로, 상기 보스웰릭산의 하이드록시기와 반응될 수 있다. 또한, 폴리올 및 보스웰릭산 둘 다는 이소시아네이트 작용화될 수 있고, 이들은, 상기 보스웰릭산 및 폴리올 간에 우레아 링크를 형성하도록 화학량론적 함량의 물과 혼합될 수 있다.
디이소시아네이트는 일반적으로 소수성이고, 그러나 이의 소수성은 친수성 폴리올의 부착에 의해서 줄어들 수 있다(counteracted). 그러나, 소수성 조성물(hydrophobic composition)을 원하는 경우에, 일부 디이소시아네이트(diisocyanates)는 다른 것보다 더 소수성일 수 있고, 이러한 사실은 생성물의 소수성을 감소하거나 또는 증가시키는데 이용될 수 있다.
보스웰릭산에 유래된 본 발명의 조성물은, 주단위체 단위(predominant monomeric unit)가 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide)인 폴리올을 부착하여 더 친수성으로 제조될 수 있다. 상기 폴리올은 우레아 링크 또는 우레탄 링크에 의한 상기 보스웰릭산의 하이드록시기에 링크될 수 있다. 일반적으로, 디이소시아네이트는 소수성 생성물에 대해 상기 언급된 다양한 방법으로, 상기 폴리올 및 보스웰릭산 프락션을 링크하는데 이용된다.
특정 신체 부위 내로 투여될 때, 치료성을 방출 또는 제공하는(releasing or presenting the therapeutic)것이 가능한, 트리테르펜 또는 변성 트리테르펜의 지속적 전달을 위한 이식형 또는 삽입형 디바이스를 개발하는데 유리할 수 있다.
본 발명은, 특정 신체 부위 내로 투여될 때, 이러한 트리테르펜의 지속적 전달을 위한 조성물을 제공하고, 상기 트리테르펜 및 상기 트리테르펜을 포함하는 폴리머 매트릭스(polymeric matrix)는 임플란트로부터 생체 내에서, 천천히 방출된다.
본 발명의 제1 구현예에서, 수술 후의 유착 형성을 방지하도록 외과적으로 분리되어진, 체내 조직 사이로 배치되도록 고안된 재료 시트 또는 메쉬 상에 배치되거나, 코팅되고 또는 내부로 침윤된 약물로 이루어진다. 부착, 본딩 및/또는 흡수로 재료와 접합되거나 또는 재료의 스무드한 시트 내로 침윤되거나 또는 상기 재료 상으로 코팅된 트리테르펜은, 본 발명에서 외과적 배리어(berrier surgical)에 "부착된(attached)" 트리테르펜으로 정의된다. 이러한 시트 상으로 부착된 영구적 임플란트(permanent implant) 또는 바람직하게는 생분해성일 수 있다.
상기 트리테르펜은 "MAST Biosurgery SurgiWrap ™의 흡수성 외과적 배리어" 와 같이 기존 제품에 부착될 수 있다. 트리테르펜은 항균활성(anti-microbial activity), 상처 치유 증진 및 항염증 효과를 포함하는, 이로운 특성을 가질 수 있다. 만성 염증은 조직 치유(tissue repair) 및 주변 조직 간의 조직 유착(tissue adhesion)에 관련된다. 트리테르펜 및 이의 유도체를 갖는 외과적 배리어와 같이, 의학적 임플란트와 결합하는데 이점이 있다.
상기 시트 상으로 부착된 트리테르펜은 유기 에스테르 또는 에테르를 포함할 수 있는 생분해성 폴리머 조성물로 이루어질 수 있고, 상기 모노머를 포함하는, 생리학적으로 허용가능한 분해 산물로 분해된다.
다른 모노머와 조합되거나 또는 그 자체로서, 무수물(Anhydrides), 아미드(amides), 오르소에스테르(orthoesters), 등이 이용될 수 있다. 바람직하게는 상기 폴리머는 축합 중합체(condensation polymer)일 수 있다. 상기 폴리머는 가교된(cross-linked) 또는 비가교될(non-cross-linked) 수 있고, 일반적으로 15 % 미만, 보통 5 % 미만으로 보통 낮게 가교된 것을 초과하지 않는다. 대부분, 탄소 및 수소를 제외하고, 상기 폴리머는 산소 및 질소를 포함할 수 있고, 특히, 폴리에테르에서 산소 또는 폴리우레탄에서 질소를 포함할 수 있다. 상기 산소는 프로필렌 옥사이드로 나타낼 수 있고, 중합된 형태이다. 상기 질소는 우레아, 우레탄, 아미드, 시아노 및 일반적으로 아미노로 나타낼 수 있다.
상기 생분해성 외과적 배리어는 감염 및 염증의 발생을 낮추고, 이러한 이유에서 유착 형성의 억제물(deterrent to the formation of adhesions)일 수 있다. 이와 유사하게, 또한, 붕대에 부착된 트리테르펜 조성물은 감염 및 반흔 조직(scar tissue)형성을 낮추기 위해서 피부의 절단 상으로 배치될 수 있음을 예측할 수 있다. 상기 조직 손상은 사고 또는 외과적 절개의 결과일 수 있다.
또한, 트리테르펜 조성물은, 봉합이 인체 조직을 통하여 관통하는 부위에서 세포 증식(cellular proliferation)의 감소를 유도하는 부착된 트리테르펜을 갖는, 예를 들어, 문합(anastomosis)과 같이, 두 개의 혈액 전도성 원통형 공동(cylindrical cavities)을 서로 결합하는데 이용되는(예를 들어) 외과용 봉합 재료(surgical suture material)에 부착될 수 있음을 예측할 수 있다. 상기 봉합 재료는 용해성 또는 비용해성일 수 있고, 봉합이 이용되는 임의의 적용에 이용될 수 있음을 이해될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 외과적 스테이플(surgical staple) 상으로 코팅된 트리테르펜 조성물이고, 이에 상기 스테이플 주위의 반흔 조직을 감소시킨다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 헤르니아(hernia)의 치료용으로 이용될 수 있는 연조직 재건 메쉬(reconstructive mesh)와 같은 디바이스에 트리테르펜 조성물을 부착하는 것이다. 반흔 조직 형성이 헤르니아 치유의 주합병증 중의 하나이므로, 조직 손상 위로 배치되는 메쉬에 트리테르펜 조성물을 부착하여, 중증의 유착(adhesion severity) 및 유착 발생을 어느 정도 감소할 수 있다.
또한, 수술 절차 이후에 반흔 조직 형성 및 감염을 낮추기 위해서, 일반적인 인체의 원통형 공동 내에 배치되는 원통형 튜브(cylindrical tube)의 외부에, 부착된 트리테르펜 조성물을 부착하는 것을 예측할 수 있다. 이와 같은 일반적인 원통형 공동은 비중격 만곡(deviated septum), 나팔관(fallopian tube), 담관(billiary duct), 요도(예를 들어, 전립선 수술 이후에), 요관, 기관지 등에 대한 수술 이후의 콧구멍일 수 있다. 상기와 같은 적용에 관련해서, 부착된 트리테르펜 조성물이 있는 튜브는 생분해성일 수 있고, 이식된 상태로 남아 있을 수 있고, 또는 몇 일 또는 몇 주 이후에 제거될 수 있다.
본 발명의 하나의 양상은, 메디컬 디바이스에 트리테르펜 조성물을 결합(joining)하는 것이다. 본 발명에 따라, 폴리락트산 폴리머 또는 폴리락트산 폴리우레탄 공중합체는 폴리에테르 변성 트리테르펜의 용액과 혼합될 때, 유기 용매에 용해된 액상 폴리머 내에 폴리머 미셀을 형성한다. 상기 용매를 제거함으로써, 스무드한 고체 폴리머시트(smooth solid polymer sheet)가 형성되고, 상기 트리테르펜 조성물은 상기 폴리머 미셀 내에 트랩된다. 추가로, 신체 내로 투여될 때, 상기 폴리머의 생분해성 양상은, 상기 트리테르펜 조성물이 지속되는 기간 이상으로 상기 임플란트 매트릭스로부터 생체 내에서 천천히 방출하게 하고, 다음으로, 상기 폴리머는 인체(human body)에 무해한 물질로 분해된다.
바람직하게는, 본 발명에서 폴리락트산 폴리우레탄 공중합체는, 확산된 친수성 폴리(알킬렌 글리콜)(poly(alkylene glycol))블럭 및 소수성 폴리락트산 블럭의 균일하게 분포된(well distributed) 랜덤 블럭 공중합체이며, 상기 폴리머 말단(polymeric ends)이 임의적으로 친수성 및 친유성이 된다. 더욱이, 상기 블럭의 분포는, 상기 임플란트가 분해될 때, 실질적으로 소수성 폴리머의 미세한 파편(macroscopic fragment)을 형성하지 않는다.
또한, 본 발명에서 사용된, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 PEG 용어는, 특별히 언급되지 않는 한, PEG의 유도체를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 유도체는 분자 당 2개의 하이드록시기 이상을 포함하는 다작용화(multi-functional) PEG를 포함한다. 이와 같은 유도체는 다음에 따른 상세한 설명에서 보다 더 구체적으로 기술될 것이다.
상기 공중합체의 친수성 성분 블럭 뿐만 아니라, 소수성 성분 블럭(hydrophobic component block)이 조직에 대한 친화성 및 유인성(attraction)을 갖기 때문에, 상기 블럭 공중합체는, 상기 비교적 더 소수성의 트리테르펜 조성물이 내부 코어를 채우고, 상기 공중합체 분자가 액상으로 배향하는 코어-쉘 구조(core-shell structure)를 형성한다. 이는, 상기 임플란트 표면 및 조직을 향해 배향된 상기 친수성 폴리(에틸렌 글리콜) 블럭과 함께, 상기 소수성 폴리락트산 블럭이 상기 공중합체 매질에서 외부 쉘을 형성한다. 추가로, 본 발명에서 이용된 생분해성 공중합체는 상기 소수성 트리테르펜 및 폴리머 미셀을 포함하는 트리테르펜의 방출 속도의 조절가능한 네트워트를 형성하는 다작용성(multi-functional)일 수 있다.
또한, 상기 폴리머 캐리어는 폴리락트산으로 이루어진 것과 같이, 전체적으로 소수성일 수 있고, 상기 트리테르펜 조성물은 상기 폴리머 캐리어 내에서 용해된다. 상기 트리테르펜 조성물은, 폴리머 캐리어가 고체 시트로 형성된 이후에 용해될 수 있고, 또는 용매 상(solvent phase)에서 상기 폴리머 캐리어 내로 확산되고 추후에 용매는 제거된다.
상기 트리테르펜의 함량은 조성물의 전체 중량을 기준으로, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량% 범위 내에 있고, 더 바람직하게는 1 내지 10 중량% 범위 내에 있다. 상기 생분해성 폴리머의 분자량은 500 내지 5,000,000(Daltons)의 범위 내에 있고, 바람직하게는 1,000 내지 50,000(Daltons)일 수 있다. 상기 생분해성 폴리머의 다분산성은 바람직하게는 가능한 낮고, 특히, 10,000(Daltons) 미만의 가우시안 분포(Gaussian)이다.
상기 임플란트는, 예를 들어, 활성제(active agent)의 저장부(reservoir)가 폴리머 매트릭스로 엔캡슐화되는, 폴리머 매트릭스를 통하여 균일하게 분산되고, 또는 엔캡슐화된 활성제를 갖는, 모놀리식(monolithic)일 수 있다. 제조의 용이성으로 인하여, 모놀리식 임플란트는 일반적으로 엔캡슐화된 형태로 더 선호된다. 그러나, 엔캡슐화에 의해서 제공된 더 좋은 조절, 저장부형(reservoir-type)은, 약물의 치료 수준(therapeutic level)이 좁은창(narrow window) 내로 떨어지는, 일부 상황에서 이로울 수 있다. 이용하기 위한 폴리머 조성물의 선택은, 투여 부위, 원하는 치료기간, 환자 내성(patient tolerance), 치료하기 위한 질환의 특성 등으로 다양화될 수 있다. 상기 폴리머의 특징은, 이식 부위에서 생분해성(biodegradability), 관심 약제(agent of interest)와의 적합성(compatibility), 엔캡슐화의 용이성, 적어도 7일, 바람직하게는 1달 이상의 생리적 환경에서 반감기, 불수용성(water insoluble), 등을 갖는다. 상기 트리테르펜은 일반적으로 상기 임플란트의 적어도 약 0.1 중량%, 더 일반적으로 적어도 약 10 중량%까지 포함한다.
본 발명의 조성물은, 특정 신체 부위 내로 투여되기 위해 임플란트로 형성되고, 상기 트리테르펜 및 이를 포함하는 폴리머 미셀이 이들로부터 천천히 방출된다. 그러므로, 상기 트리테르펜의 일정한 농도(constant concentration)는 투여 부위와 더불어, 순환 내에서 유지되고, 따라서, 우수한 약리 작용(pharmacological effects)를 달성한다. 또한, 인체에 유해하지 않은 유기용매는 상기 메디컬 디바이스 내에 함유된다. 더욱기, 본 발명에서 이용되는 상기 폴리머는 인체에 무해한 생성물로 안전하게 분해되고, 다음으로, 배출된다.
본 발명의 추가적인 특징 및 이점은, 본 발명의 특징을 실시예의 방식으로 기술하고, 첨부된 도면과 함께 이루어진, 다음에 따른 상세한 설명으로 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 친수성 및 소수성 구조체의 조성물을 도식화하였다.
도 2는 조직 치유 부위에서 생분해할 때, 마이셀을 포함하는 조직 임플란트로부터 트리테르펜의 방출을 도식화하여 나타내었다.
도 3은 조직 치유 부위에서 생분해할 때, 트리테르펜이 캐리어 폴리머 매트릭스 내에 균일하게 확산되는 조직임플란트로부터 트리테르펜 방출을 도식화하여 나타내었다.
도 4는 조직 치유(tissue repair) 부위에서 생분해될 때, 트리테르펜이 캐리어 폴리머 매트릭스의 층들 사이에 샌드위치적으로 끼워져 있는 조직 임플란트로부터 트리테르펜 방출을 도식화하여 나타내었다.
도 5는 공중합체 분자(copolymer molecules) 및 트리테르펜 분자(molecules)의 액체 조성물을 도식화하여 나타내었다. 이러한 경우에, 상기 트리테르펜 분자는 트리테르펜기 및 폴리프로필렌기로 이루어진 소수성 폴리에테르로 변성된다.
도 6은 공중합체 분자 및 트리테르펜 분자의 액체 조성물을 도식화하여 나타내었다. 이러한 경우에, 상기 트리테르펜 분자는 트리테르펜기 및 폴리에테르기로 이루어진 친수성 폴리에테르(polyether)로 변성된다.
정제 및 추출 방법
기술된 추출 방법은 보스웰리아 추출물을 이용하는 실시예이며, 본 발명에서 기술된 변성 방법(modification methods)을 사용으로 다른 식물성 화학물질 추출물의 제조를 제한하는 것은 아니다.
제1 단계에서, 상기 추출물은 통상적인 극성 용매, 예를 들어, 아세톤으로 실시하고, 착색된 물질(colored materials) 및 흡착물질(adsorbing materials)은 제거된 추출물 내에 존재한다. 다양한 통상적인 흡수제는 활성탄, 규조토(diatomaceous earths) 등으로 이용될 수 있다. 적절하게 15 내지 35 ℃와 같은 온화한 조건이 이용된다. 이어서, 상기 흡수제는 예를 들어, 여과로 제거되고, 상기 용액은 염기성 수용액, 특히, pH 약 9 이하의 약염기로 추출되고, 상기 수용액층은 실질적으로 물과 혼합되지 않는(immiscible) 극성 유기 용매의 존재 하에서 산성화되고 분리된다. 진공감압증발에 의한 유기용매 제거 이후에, 상기 추출물은 실리카 컬럼을 통과하여 더 정제될 수 있다.
다양한 다른 용매가 이용될 수 있고, 예를 들어, 에테르이고, 더 구체적으로, 사이클릭 에테르(cyclic ether), 디에틸 에테르과 같은 알킬 에테르(alkyl ether) 또는 메틸 tert-부틸에테르(methyl tert-butyl ether)와 같은 알킬 tert-부틸에테르이다. 다수의 유기용매가 이용될 수 있으나, 일부 경우에는, 예를 들어, 디메틸 에테르(dimethyl ether)와 비교하여 상대적으로 낮은 휘발성(volatility)을 갖는 용매를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 예를 들어, 폴리프로필렌 카보네이트, 상기 용매는 추출물로부터 제거되지 않는다. 더 바람직하게는, 휘발성 용매는 예를 들어, 프로필렌카보네이트 및 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)과 함께 비휘발성용매와 조합되어 이용될 수 있다.
전형적인 추출 공정은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 보스웰리아 고무 수지(gum resin)의 덩어리를 분쇄하고, 상기 분쇄된 덩어리는 극성 용매로 추출하여 추출물을 제공하는 단계;
(b) 상기 추출물에서 불용성 물질을 제거하는 단계;
(c) 상기 추출물을 농축하는 단계;
(d) 알칼리(alkali) 수용액으로 상기 추출물을 염기성화하여 9 내지 10 범위의 pH를 갖는 용액을 제공하는 단계;
(e) 염소 처리되거나 또는 비극성 용액로 상기 용액을 추출하여 수용액층을 제공하고, 무기산(mineral acid)으로 상기 수용액층을 3-5의 pH로 산성화하여 보스웰릭산을 포함하는 침전물을 제공하는 단계;
(f) 물을 이용하여 상기 침전물을 세척하여, 리트머스에서 중성인 프락션(fraction)을 제공하는 단계;
(g) 상기 프락션을 건조하여 건조 프락션을 제공하는 단계; 및 선택적으로 캐리어 내에 이러한 건조 프락션을 용해하는 단계.
바람직한 추출 방법으로, 상기 언급한 단계(c)의 생성물은, 상온에서, 무수 테트라하이드로푸란(30 mL) 내의 소듐 하이드라이드(sodium hydride, 611 mg, 25.2 mmole, 6.00 mmole equiv)의 20 mmolar 용액 내에 용해되었다. 요오드화 나트륨(Sodium iodide, 25 mmole) 용액 및 테트라부틸암모늄 요오드화물(tetrabutylammonium iodide, 0.5 mmole)이 첨가되고, 상기 반응 성분은 60 분 동안 약한 환류로 따뜻해졌다. 상기 반응은 톨루엔 내에 50 % 메탄올을 조심히 첨가함으로써 종결되고, 이어서 1M 염산 이 pH 1-2가 될때까지 첨가되고, 다음으로, 클로로폼으로 묽혀졌다. 혼합층(heterogeneous layer)은 분리되고, 유기상은 1M 염산 및 소듐바이카보네이트 용액(sodium bicarbonate solution)으로 두 번 세척되었다. 상기 조생성물은 무수 소듐설페이트(anhydrous sodium sulfate)로 건조되고 여과된다. 상기 용매는, 오일을 생성하도록 진공 하에서 제거되었다.
추출물의 변성 방법
기술된 변성 방법은 보스웰리아 추출물을 이용하는 실시예이고, 본 발명에서 기술된 변성 방법을 이용하여 다른 식물성 화합물질의 제조를 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 트리테르페노이드 유도체 및 이의 염에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 의학적 제제(medical preparation)를 제공한다. 상기 트리테르페노이드 유도체는, B-보스웰릭산(3a-하이드록시 우르스-12 엔-24-오익산); 11-케토-B-보스웰릭산(3a-하이드록시 우르스-12-엔-11-케토-24-오익 산); 3a-하이드록시 우르스-9,12-디엔-24-오익산; 및 2a, 3a 디하이드록시 우르스-12-엔-24-오익산 하이드록시기에서 수소원자에 대한 이소시아네이트(isocyanate)작용기의 치환에 의해 유도된다. 여기서, 적어도 하나의 작용기는 방향 고리(aromatic ring)를 갖는 작용기이다. 상기 방향 고리를 갖는 작용기의 구체적인 예는, 톨루엔 디이소시아네이트이다.
식물로부터 획득한 추출물 외에, 상기 트리테르페노이드는 화학적 합성으로 제조될 수 있고, 합성적으로 획득된 트리테르페노이드의 이용에 제한하지 않는다. 그러므로, 임의의 적절한 방법은 출발물질로 이용되는 트리테르페노이드를 제조하는 제조방법으로 선택될 수 있다.
하나의 예로서, 폴리올 디이소시아네이트(polyol diisocyanate)는, 사슬연장 없이 이소시아네이트기(isocyanate groups)와 폴리올 상에 모든 하이드록시기를 앤드캡(endcap)하는, 톨루엔 디이소시아네이트와, 25 % 프로필렌 옥사이드(propylene oxide) 및 75 % 에틸렌 옥사이드 비율로 이루어진 디올의 반응에 의해서 합성된다. 사슬 연장을 피하기 위해서, 상기 폴리올은 60 ℃, 24 시간 동안 진공하에서 건조하는 것이 중요하다. 상기 반응은 건조 아르곤, 또는 다른 불활성 가스(inert gas) 분위기 하에서 실시된다. 생성된 폴리올 디이소시아네이트는 트리메틸올프로판(trimethylolpropane)과 같은, 낮은 분자량 트리올(triol)과 반응하여 폴리올 트리이소시아네이트(polyol triisocyanate)를 생성한다. 따라서, 모든 폴리올 디이소시아네이트이 트리올과 반응할 필요는 없고, 따라서, 반응 생성물은 폴리올 디이소시아네이트 및 폴리올 트리이소시아네이트의 혼합물일 수 있다. 또한, 폴리올 4-이소시아네이트(polyol 4-isocyanate) 및 더 높은, 고차원구조(higher order structures)를 회피할 필요는 없다.
이러한 화합물은, 질소 함유 분위기(nitrogen containing atmosphere) 하에서 상기 트리테르페노이드에 첨가된다. 예를 들어, 상기 분위기는 90 % 질소 및 10 % 산화질소(nitric oxide)일 수 있다. 상기 반응은 발열이 중단될 때까지 상온에서 시작된다. 다음으로, 상기 반응 온도는 양호하게 5 ℃ 증가율로 상승되고, 발열이 시작되는 임의의 포인트에서 상기 온도를 유지한다. 상기 혼합물은 최종적으로, 모든 이소시아네이트 작용기(isocyanate functionality)가 소비될 때까지 60 ℃에서 반응될 수 있다.
대체적으로, 상기 기술된 트리이소시아네이트(triisocyanate) 제조물은, 트리테르페노이드가 도입되기 이전에 프로필렌카보네이트의 50 %(부피)로 묽혀지거나 또는 프로필렌카보네이트는 적절한 반응 점성이 획득되는 임의의 비율로 이용될 수 있다. 프로필렌카보네이트(폴리프로필렌 카보네이트)의 함량은 폴리올 디올의 분자량(molecular weight) 정도의 일부 및 합성된 트리이소시아네이트 생성물(triisocyanate product)에서 삼작용성(trifunctionality)의 정도에 의존할 수 있다.
대체적으로, 삼량체 폴리올 디올 보다, 다음에 디이소시아네이트(diisocyanate)로 엔캡핑될 수 있는 커머셜 트리올(commercial triols)을 획득하는 것일 수 있다.
변성된 식물성 화학물질( Phytochemicals )의 형태
의학적 용도를 위해서, 대상 조성물은, 투여 방식 및 치료적 목적에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. 상기 조성물은, 암모늄, 아민, 아미노당, 나트륨(sodium), 포타슘(potassium), 칼슘(calcium) 등과 같은 생리학적으로 허용가능한 염 또는 산으로 이용될 수 있다. 경구 투여를 위한 약제학적 제제(pharmaceutical preparation)에 관련해서, 상기 생성물은 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule)로 제형화될 수 있다. 다양한 약학적 허용가능한 첨가제(pharmaceutically acceptable additives)는, 상기 생성물의 특정한 특징을 획득하도록 이용될 수 있다. 결착제(Binding agents)는, 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethycellulose), 메틸셀룰로오스 등을 포함할 수 있다. 필러(fillers)는 락토오스(lactose), 수크레이스(saccharose), 만니톨(mannitol) 등을 포함할 수 있다. 컴팩션제(compaction agents)는 미정질(microcrystalline)의 셀룰로스 및 칼슘 모노산 포스페이트(calcium monoacid phosphate)를 포함할 수 있다. 윤활유(lubricants)는 스테아르산(stearic acid), 폴리에틸렌글리콜, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 탈크(talc), 이산화규소(silicon dioxide) 등을 포함할 수 있다. 분해 유도제(disintegration aiding agents)는 감자전분, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 등을 포함할 수 있다. 습윤제(wetting agents)는 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate) 등을 포함할 수 있다. 상기 정제(tablet)는 통상적인 방법에 따라 제조된다.
다른 제형은, 국소적 용도(topical use)을 위해서, 오일 제형(oil formulations), 시럽, 엘릭시르제(elixirs), 에멀젼, 서스펜션(suspensions) 등과 같은 액체 제형을 포함하고, 또는 약물 제형(drug formulation)은 비수용성 또는 적절한 액체 캐리어 매질(liquid carrier medium) 내의 분산용 파우더로 제공될 수 있다. 서스펜션을 위한 액체 매질에서 첨가제는, 소비톨(sorbitol), 셀룰로스 유도체, 글루코스(glucose), 젤라틴(gelatin), 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 경화된 식용 지방(hydrogenated edible fats) 등; 레시틴, 아라비아검, 소르비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate) 등과 같은 유화제(emulsifiers)를 포함하고; 다른 첨가제는 에탄올, 아몬드 오일, 지방산 에스테르(fatty esters), 분별화 식물오일(fractionated plant oils)을 포함한다. 산화 방지제(antioxidants) 및 안정제(stabilizers)로서, 메틸 또는 프로필 파라벤(propyl paraben), 소르빈산(sorbic acid) 등이 이용될 수 있다. 다른 첨가제는 착색제, 향료, 감미료 등을 포함할 수 있다. 또한, 통상적인 방법 등에 따른 좌약(suppositories), 흡입제(inhalants), 국소용 제형(topical formulations), 근육 내 또는 혈관 내 주입액(intramuscular or intravascular injection solutions) 또는 서스펜션 등으로 목적 조성물이 제형화될 수 있다.
다른 제조물(preparations)은 지질을 포함한다. 예를 들어, 보스웰릭산은 무극성 용매 또는 지질을 사용하는 수지로부터 추출될 수 있다. 지질 내의 이와 같은 제조물은 변성 이전 또는 이후에 적용될 수 있고, 변성 합성과는 상호작용하지 않는다. 이와 같은 조성물은 세로막으로 투여하는데 유용할 수 있다. 특히, 지질을 포함하는 제조물은 피부를 통하여 전달하는데 유용할 수 있다. 이러한 경우는, 살브(salves), 크림, 및 연고가 이용될 수 있다. 다른 경우에, 치료되는 조직에 의한 변성된 화합물 및/또는 다른 식물성 화학물질의 흡수를 조절하는 것이 바람직할 수 있다.
리포솜 내에 조성물의 엔캡슐화 또는 완효성(slow-release) 제형의 사용은 원하는 약제(desired agent)의 보다 더 안정적인 전달을 제공할 수 있다. 이와 같은 시스템은 본 발명의 기술 분야에서 많이 알려져 있다.
본 발명의 예로서 기술된 변성 보스웰릭산 조성물의 복용량(dosage)은 일반적으로, 내용(internal use)으로 약 0.001 내지 약 1 mg/kg 범위, 외용(external use)으로 약 1 내지 약 100 mg/kg 범위 내에 일 수 있다. 일반적으로 내용에 관련해서, 약 0.1 내지 1 g 범위의 복용량이 유용하고, 대부분의 외용으로, 복용 당 약 1 내지 약 10(g per dose)이며, 이는 치료의 목적, 복용의 특정 및 투여 방식에 의존한다. 많은 경우에, 상기 대상 조성물은 개선된 효과를 제공하도록 복합 치료요법으로 다른 조성물과 함께 이용될 수 있다. 식물성 화학물질의 완효성이 적절하거나 또는 변성된 조성물의 분해가 예상되는 경우에, 더 큰 복용량이 이용될 수 있고, 이에, 연장 시간으로, 상기 기술된 범위 내의 적절한 치료량의 전달이 획득될 수 있다.
대상 조성물은 기관 또는 기관계의 전신성 또는 국부적 염증성 질환(systemic or local inflammatory diseases), 또는 다양한 신생물(neoplasias) 또는 주요 염증 성분(substantial inflammatory component)을 갖는 질환과 같은 다수의 증상에 치료 효과를 갖는다. 다양한 식이 요법이 이용될 수 있고, 주당 약 1 내지 14 투여(administrations per week)의 하루 복용량을 제공한다. 비록, 동물 실험에서 대상 조성물이, 적절하게 이용될 때, 매우 미약한 부작용을 갖는 것을 보여주지만, 환자의 반응을 모니터하여, 유효 복용량을 결정할 수 있다.
다음에 따른 실시예는 예로서 제공되고, 이에 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 내지 5에서, 추출물은 상기에서 기술된 방법에 따른 통상적으로 구입가능한 "Boswellia Frereana gum"으로 제조되었다. 크루드 검(crude gum)의 유기 추출(organic extraction)은, 알칼리 수용액상으로 옮겨지고, 다음으로 재산성화(re-acidification)되고, 유기상 내로의 역추출은 약간 정제된 물질을 획득하고, 보스웰릭산의 퓨어한 형태(pure form)를 이용한 조성물이, 폴리올 변성 보스웰릭산의 더 퓨어한 형태를 획득하는 것으로 예상된다. 하기의 실시예에 구체적으로 기술된 모든 합성은 온도 조절 재킷(temperature controlled jacket) 및 교반 로드(stir rod)를 장착한 용봉된 유리 반응기(hermetically sealed glass reactor) 내에서 수행된다. 반응기의 헤드 부분은 달리 언급되지 않는 한, 건조 질소를 지속적으로 플러시(flushed)된다
실시예 1: 폴리에스테르 디이소시아네이트( polyester diisocyanate )의 제조
본 실시예에서, 캐스터-유도된 하이드록시-말단화된 리시놀리에이트 유도체(castor-derived hydroxyl-terminated ricinoleate derivative)는 디올로 이용된다. 폴리신 D-265(212 g)의 1 당량은 상온(22 ℃)에서 톨루엔 디이소시아네이트(174 g)의 2 당량으로 조합된다. 상기 혼합물은 분당 100 회전(revolutions)으로 교반되고, 온도는 모니터된다. 상기 혼합물은 발열 반응에 의해 가열될 수 있고, 반응기 온도가 상승하는 것이 중단될 때까지, 열은 반응기에 적용되지 않는다. 다음으로, 혼합물 온도는, 상기 혼합물이 60 ℃까지 도달할 때까지, 시간 당 5 ℃ 증가비율로 상승될 수 있다. 상기 반응은 % NCO = 10.9 %일 때까지 유지될 수 있다. 상기 표적 % NCO은 상기 혼합물에서 모든 하이드록시기가 NCO 기와 반응될 때 달성된다. 이상적으로, 결과물은 두 개의 디이소시아네이트로 엔캡핑된 단일 디올이다. 이러한 결과는 상기 디이소시아네이트에 디올의 느린 첨가(slow addition)에 의해서 증대될 수 있다. 상기 첨가는 10 g 증가분 내에 있을 수 있고, 이전 첨가에 따른 발열이 중지될 때 첨가된다. 그러나, 상기 언급된 이상적 결과물의 사슬연장된 변형이 유용하고, 이들의 주된 단점은 생성물이 약간 더 높은 점성이라는 점이다. 이상적인 %NCO는, 생성물 분자(424 Dalton + 2X174 Dalton)의 전체 중량에 의해 생성물 분자당 작용화 이소시아네이트기(2 X 42 Dalton)의 중량을 나누어 계산되고, 대략 10.9 %으로 획득한다.
또한, 더 낮은 분자량 디올은 폴리신 D-290의 1 당량이 193 g인 폴리신 D-290로 이용될 수 있고 표적(target) %NCO는 84/(386 + 348) = 11.4%이다.
또한, 더 놓은 분자량 디올은 폴리신 D-140의 1 당량은 400 g이고, 표적 %NCO은 84/(800 + 348) = 7.3 %인 폴리신 D-140으로 이용될 수 있다.
모든 폴리신디올은 "Performance Materials(Greensboro, NC)"에서 구입가능하고, 및 톨루엔 디이소시아네이트는 "Sigma-Aldrich(Milwaukee, WI)"에서 구입가능하다.
실시예 2: 폴리에테르 디이소시아네이트의 제조
본 실시예에서, 75 % 에틸렌 옥사이드 및 35 % 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르 하이드록시-말단화 공중합체는 디올로서 이용된다. 상온(22 ℃)에서 1 당량의 UCON 75-H-450(490 g)은, 2 당량의 톨루엔 디이소시아네이트(174 g)은 혼합된다. 상기 혼합물은 분당 100 회전으로 교반되고 상기 온도는 모니터된다. 상기 혼합물이 발열 반응(exothermic reaction)에 의해서 가열이 시작될 수 있고, 반응기 온도가 상승하는 것이 중단될 때까지, 열은 반응기에 적용되지 않는다. 다음으로, 상기 혼합물 온도는, 상기 혼합물이 60 ℃로 도달될 때까지 시간당 5 ℃ 증가분으로 상승될 수 있다. 상기 반응은 %NCO = 10.9 %일 때까지 지속될 수 있다. 상기 혼합물에서 모든 하이드록시기가 NCO 기와 반응될 때 상기 표적 % NCO은 달성된다. 이상적으로, 결과물은 두 개의 디이소시아네이트로 엔캡핑된 단일 디올이다. 이러한 결과는 상기 디이소시아네이트에 디올의 느린 첨가에 의해서 증대될 수 있다. 상기 첨가는 10 g 증가분(increments) 내에 있을 수 있고, 이전 첨가에 따른 발열이 중지될 때 첨가된다. 그러나, 상기 언급된 이상적 결과물의 사슬 연장된 변형이 유용하고, 이들의 주된 단점은 생성물이 약간 더 높은 점성이라는 것이다. 상기 이상적 %NCO는, 생성물 분자(980 Dalton + 2X174 Dalton)의 전체 중량에 의해 생성물 분자당 작용화 이소시아네이트기(2 X 42 Dalton)의 중량을 나누어 계산되고, 대략 6.3 %를 획득한다.
에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드 디올의 폴리에테르 공중합체는 "Dow Chemical(Midland, MI)"에서 구입가능하다.
실시예 3: 폴리에스테르 트리이소시아네이트( polyester triisocyanate )의 제조
본 실시예에서, 캐스토르-유도된 하이드록시-말단화된 리시놀리에이트유도체(castor-derived hydroxyl-terminated ricinoleate derivative)가 트리올(triol)로 이용된다. 1 당량의 폴리신 T-400(141 g)은 상온(22 ℃ )에서 2 당량의 톨루엔 디이소시아네이트(174 g)와 혼합된다. 상기 혼합물은 분당 100 회전으로 교반되고 상기 온도는 모니터된다. 상기 혼합물 발열반응에 의해서 가열이 시작될 수 있고, 반응기 온도가 상승되는 것이 중단될 때까지, 반응기에 가열이 적용되지 않는다. 다음으로, 상기 혼합물 온도는, 상기 혼합물이 60 ℃로 도달될 때까지, 시간당 5 ℃ 증가분으로 상승될 수 있다. 상기 %NCO = 13.3 %일 때까지 상기 반응은 지속된다. 이상적으로, 상기 혼합물에서 모든 하이드록시기가 NCO기와 반응될 때, 상기 표적 % NCO은 달성된다. 이상적인 결과는 두 개의 디이소시아네이트로 엔캡핑된 단일 디올이다. 이러한 결과는 상기 디이소시아네이트에 디올의 느린 첨가에 의해서 증대될 수 있다. 상기 첨가는 10 g 증가분 내에 있을 수 있고, 이전 첨가에 따른 발열이 중지될 때 첨가된다. 그러나, 상기 언급된 이상적 결과물의 사슬 연장된 변형이 유용하고, 이들의 주된 단점은 생성물이 약간 더 높은 점성이라는 것이다. 상기 이상적 %NCO는, 생성물 분자(282 Dalton + 2X174 Dalton)의 전체 중량에 의해 생성물 분자당 작용화 이소시아네이트기(2 X 42 Dalton)의 중량을 나누어 계산되고, 대략 13.3%로 획득한다.
상기 언급된 반응은 점성의 생성물(viscous product)을 획득한다. 낮은 점성 생성물은 초기 혼합물에 프로필렌카보네이트를 첨가하여 획득될 수 있다. 프로필렌카보네이트의 100 중량%까지의 첨가가 유용하다. 상기 혼합물의 표적 NCO의 조정은 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있고, 프로필렌카보네이트는 표적 %NCO에 도달한 이후에 첨가될 수 있다.
프로필렌카보네이트는 "Sigma-Aldrich(Milwaukee, WI)"로부터 구입가능하다.
실시예 4: 폴리에테르 트리이소시아네이트의 제조
본 실시예에서, 75 % 에틸렌 옥사이드 및 35 % 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르 하이드록시-말단화 공중합체가 트리올로 이용된다. 상온(22 ℃)에서, 1 당량의 "Multranol 9199(3066 g)"은 3 당량의 톨루엔 디이소시아네이트(261 g)와 혼합된다. 상기 혼합물은 분당 100 회전으로 교반되고 상기 온도는 모니터된다. 상기 혼합물 발열반응에 의해서 가열이 시작될 수 있고, 반응기 온도가 상승되는 것이 중단될 때까지, 가열은 반응기에 적용되지 않는다. 다음으로, 상기 혼합물 온도는, 상기 혼합물이 60 ℃로 도달될 때까지, 시간당 5 ℃ 증가분으로 상승될 수 있다. 상기 %NCO = 1.3 %일 때까지, 상기 반응은 지속 된다. 상기 혼합물에서 모든 하이드록시기가 NCO기와 반응될 때, 상기 표적 % NCO은 달성된다. 이상적 결과는 두 개의 디이소시아네이트로 엔캡팅된 단일 디올이다. 이러한 결과는 상기 디이소시아네이트에 디올의 느린 첨가에 의해서 증대될 수 있다. 상기 첨가는 10 g 증가분 내에 있을 수 있고, 이전 첨가에 따른 발열이 중지될 때 첨가된다. 그러나, 상기 언급된 이상적 결과물의 사슬 연장된 변형이 유용하고, 이들의 주된 단점은 생성물이 약간 더 높은 점성이라는 것이다. 상기 이상적 %NCO는 생성물 분자(9199 Dalton + 3 x 174 Dalton)의 전체 중량에 의해 생성물 분자당 작용화 이소시아네이트기(3 x 42 Dalton)의 중량을 나누어 계산되고, 대략 1.3%를 획득한다.
"Multranol 9199"은, "Bayer(Pittsburg, PA)"로부터 구입가능하다.
실시예 5: 폴리올 디올로부터 폴리올트리이소시아네이트의 제조
실시예 1 및 2에서 제조된 임의의 디이소시아네이트는 폴리신 T-400 또는 트리메틸올프로판(TMP)과 같은, 낮은 분자량 트리올의 첨가에 의해서 삼량체화된다. 본 실시예에서, TMP이 이용되고, 그러나, 상기 방법은 임의의 트리올에 적합하다. 실시예 1 및 2의 디이소시아네이트의 완결된 삼량체화는 점성이 있는 생성물(viscous product)이다. 더 낮은 점성 생성물을 획득하기 위해서, 프로필렌카보네이트가 이용되거나 또는 약간의 트리올이 이용될 수 있다. 후자의 경우에, 디이소시아네이트 및 트리이소시아네이트의 혼합물이 획득된다.
본 실시예에서, 실시예 2의 생성물은 폴리에테르 디이소시아네이트로 이용된다. 상온(22 ℃)에서 1 당량의 실시예 2(682 g)는 0.1 당량의 TMP(44.7 g)와 혼합된다. 상기 혼합물은 분당 100 회전으로 교반되고, 상기 온도는 모니터된다. 상기 혼합물은 발열반응에 의해서 가열이 시작될 수 있고, 반응기 온도가 상승되는 것이 중단될 때까지, 반응기에 가열이 적용되지 않는다. 다음으로, 상기 혼합물 온도는, 상기 혼합물이 60 ℃로 도달될 때까지, 시간당 5 ℃ 증량분으로 상승될 수 있다. 상기 %NCO = 5.8 %일 때까지 상기 반응은 지속된다. 상기 혼합물에서 모든 하이드록시기가 NCO 기와 반응될 때, 상기 표적 % NCO은 달성된다. 상기 이상적 %NCO는, 생성물 분자의 전제 중량 부분(3X1364 Dalton + 134 Dalton) + 1364으로 생성물 분자당 작용화 이소시아네이트기 10 %(3 X 42 Dalton) 및 90 %(2X42)의 중량 부분을 나누어 계산되고, 대략 0.3 % + 5.5% = 5.8%이다.
TMP는 "Sigma-Aldrich(Milwaukee, WI)"에서 구입가능하다.
실시예 6: 실시예 4의 트리이소시아네이트를 이용한 변성된 보스웰리아 추출물의 제조
보스웰리아 추출물의 하이드록실가(hydroxyl number)는 추출 방법, 추출된 보스웰리아의 종(species) 및 종 내에 다양한 변형에 의존하여 다양화될 수 있다. 최종 목적은 NCO 작용기(functionality)가 없는 생성물을 획득하는 것이고, 이에, 반응 혼합물은 최종적으로 %NCO = 0이 될 때까지, 반응될 수 있다.
본 실시예에서, 실시예 4의 생성물은 폴리에테르 트리이소시아네이트 혼합물로 이용된다. 실시예 4의 100 그램이, 90 % 질소 및 10 % 산화질소 분위기 및 상온(22 ℃)에서 1 g의 보스웰리아 추출물와 혼합된다. 상기 혼합물은 분당 100 회전으로 교반되고 상기 온도는 모니터된다. 상기 혼합물은 발열반응에 의해서 가열이 시작될 수 있고, 상기 온도 상승이 중단될 때, %NCO 측정이 시작된다. 만약, %NCO > 0이며, 추가 1 g의 보스웰리아 추출물이 첨가된다. 일련의 보스웰리아 첨가에 의해서, 보스웰리아 추출물의 1 g의 작용으로, %NCO 변화를 계산하고, 선형 플롯(linear plot)은 %NCO를 제로 값으로 유도하는데 필요한 보스웰리아 추출물 첨가의 전체 함량으로부터 획득된다. 이러한 보스웰리아 추출의 함량은, 상기 혼합물에 첨가되고, 상기 혼합물은 반응하여 %NCO = 0 이 획득된다.
실시예 7: 실시예 5의 트리이소시아네이트 / 디이소시아네이트를 이용한 변성된 보스웰리아 추출물의 제조
보스웰리아 추출물의 하이드록실가는 추출 방법, 추출된 보스웰리아의 종(species) 및 종 내에 다양한 변형에 의존하여 다양화될 수 있다. 최종 목적은 NCO 작용기가 없는 생성물을 획득하는 것이고, 이에, 모든 반응 혼합물은 최종적으로 %NCO = 0이 될 때까지, 반응될 수 있다. 본 실시예에서, 실시예 5의 생성물은 폴리에테르 디이소시아네이트/트리이소시아네이트 혼합물로 사용된다. 실시예 5의 100 그램은, 90 % 질소 및 10 % 산화질소 분위기 및 상온(22 ℃)에서 1 g의 보스웰리아 추출물과 혼합된다. 상기 혼합물은 분당 100 회전으로 교반되고 상기 온도는 모니터된다. 상기 혼합물 발열반응에 의해서 가열이 시작될 수 있다. 상기 온도 상승이 중단될 때, %NCO 측정이 시작된다. 만약, %NCO > 0이며, 추가 1 g의 보스웰리아 추출물이 첨가된다. 일련의 보스웰리아 첨가에 의해서, 보스웰리아 추출물의 1 g의 작용으로, %NCO 변화를 계산하고, 선형 플롯(linear plot)은 %NCO를 제로 값으로 유도하는데 필요한 보스웰리아 추출물 첨가의 전체 함량으로부터 획득된다. 이러한 보스웰리아 추출의 함량은, 상기 혼합물에 첨가되고, 상기 혼합물은 %NCO = 0이 획득될 때까지 반응된다.
실시예 8: 흡수성 링크로 고분지화된 변성(highly-branched modified)보스웰 리아 추출물의 제조
디올 및 트리디올은 다중 분지화 폴리머의 형태(multi-branch polymer)로 조합될 수 있다. 이 경우에, "Multranol 9199" 트리올은 폴리신 D-265 디올로 연장된 사슬이다. 실시예 4의 트리이소시아네이트 형태를 사슬 연장하는데, 실시예 2의 이소시아네이트 형태가 유용한다. 이에, 5 분지된 이소시아네이트(armed isocyanate)를 형성하는, 모든 3 트리이소시아네이트에 대해 평균 2 디이소시아네이트를 갖는 것을 원한다.
본 실시예에서, 0.09 당량(292 g)의 실시예 4는 실시예 2의 0.04 당량(26.6 g)과 혼합되고, 실시예 4의 트리이소시아네이트 및 실시예 2의 디이소시아네이트는 5 분지된 이소시아네이트를 형성하도록 0.08 당량 리신 디아민(Lysine diamine)으로 사슬연장된다. 100 그램의 상기 반응 생성물은, 상온(22 ℃) 및 90 % 질소 및 10 % 산화질소 분위기 하에서 1 g의 보스웰리아 추출물과 조합된다. 상기 혼합물은 분당 100 회전으로 교반되고, 상기 온도는 모니터된다. 상기 혼합물 발열반응에 의해서 가열이 시작될 수 있고. 상기 온도 상승이 중단될 때, %NCO이 측정된다. 만약, %NCO > 0이며, 추가 1g의 보스웰리아 추출물이 첨가된다. 일련의 보스웰리아 첨가에 의해서, 보스웰리아 추출물의 1 g의 작용으로, %NCO 변화를 계산하고, 선형 플롯(linear plot)은 %NCO를 제로 값으로 유도하는데 필요한 보스웰리아 추출물 첨가의 전체 함량으로부터 획득된다. 이러한 보스웰리아 추출의 함량은 상기 혼합물에 첨가되고, 상기 혼합물은 반응되어 %NCO = 0이 획득된다.
리신 디아민은 "Sigma-Aldrich(Milwaukee, WI)"로부터 구입가능하다.
실시예 9: 변형 보스웰리아 추출물의 국소치료( topical therapeutic )
임의의 실시예 6-8은, 보스웰릭산-함유 채소 추출물, 보스웰릭산, 보스웰릭산의 생리학적으로 허용가능한 염, 보스웰릭산의 유도체, 이러한 유도체의 생리학적으로 허용가능한 염, 보스웰릭산-함유 채소 조리물(vegetable preparation), 또는 케토-보스웰릭산-함유 채소 추출물의 수소화 생성물과 혼합될 수 있다. 또한, 티루칼릭산(tirucallic acid) 또는 다른 트리테르페노이드 화합물, 이의 염 또는 유도체 및 이러한 화합물을 포함하는 야채 추출물과 같은, 보스웰리아 추출물의 다른 성분의 수소화 생성물은 국소 치료(therapeutic topical)에 유용한다.
실시예 10: 변성 보스웰리아 추출물의 고체 섭취( solid ingestible )
정제(tablets) 또는 과립(granules) 또는 펠렛 형태의 약은 통상적인 방법으로 형성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 과립 또는 펠렛은 통상적인 캡슐의 형태일 수 있다. 과립 또는 정제(tablet)의 활성 물질 추출물 또는 활성 물질과 함께, 통상적 약학적 허용가능한 첨가제를 포함하고, 예를 들어, 전호화 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 바인더, 락토오스, 수크레이스, 만니톨, 옥수수전분, 미정질 셀룰로스 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트(calcium hydrogen phosphate)와 같은 필러, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 이산화규소와 같은 윤활유, 감자전분, 전분글리콘산나트륨 또는 소듐카르복시메틸셀룰로스와 같은 블라스팅제(blasting agents) 및 특히, 초분해제(superdisintegrating agent) 및 선택적으로, 소듐라우릴설페이트와 같은 습윤제이다. 정제(tablet), 펠렛 또는 캡슐은 알려진 방법으로 코팅될 수 있다(예를 들어, 수용성 또는 장용성 제피(enteric coating)를 이용하여) 또는 이들은, 코팅 없이 이용가능할 수 있다.
실시예 11: 변성 보스웰리아 추출물의 섭취 액체
본 실시예에서, 상기 변성 보스웰리아 추출물은 경구 투여용 액체 제조물(Liquid preparation)이다. 경구 투여용 액체 제조물은, 예를 들어, 수용액 또는 오일성 용액, 시럽, 엘릭시르제(elixiers), 에멀젼 또는 서스펜션으로 제시될 수 있다. 또한, 제형은 적절한 용매로 재형성(reconstitution)을 위한 건조 생성물로서 이용될 수 있다. 이와 같은 액제 제조물의 제조는 또한, 알려져 있고, 적절하게는, 통상적인 첨가제가 제시될 수 있다. 예를 들어, 소비톨, 셀룰로스 유도체, 글루코스, 슈거시럽, 젤라틴, 알루미늄 스테아레이트겔 또는 수소화된 조리지방(hydrogenated cooking fats)와 같은 분산제, 레시틴, 아라비아검 또는 소르비탄 모노올레이트와 같은 유화제, 아몬드 오일, 유상(oily esters), 에틸알콜 또는 분별 야채 오일(fractionated vegetable oils)와 같은 비수용성 캐리어, 메틸 또는 프로필-파라-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산과 같은 방부제, 버퍼, 조미료(gustatory substances) 및 착향료, 착색재료, 및 감미료이다.
실시예 12: 변성 보스웰리아 추출물의 주사제
주사용 제조물은, 앰플, 또는 다중-용량 용기와 같은 단위 용량 형태로 적절하게 이용가능한, 정맥 내, 근육 내의, 피하의, 척추 강 내의 또는 두개 내의(intracranial) 주사용을 포함한다. 선택적으로 제형은 통상적인 방부제를 포함하고, 통상적인 보조제를 더 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 주입 가능 의약품은, 본 발명의 기술 분야에서 알려진 방식으로 유상 또는 수용액상 캐리어 내에서 서스펜션, 용액 또는 에멀젼으로 준비될 수 있다. 예를 들어, 상기 제조물은, 유상 또는 수용액상 캐리어 내에서 서스펜션, 용액 또는 에멀젼으로 이용가능할 수 있고, 통상적인 현탁제와 같은 보조제, 안정화제 및/또는 분산제 및/또는 긴장성을 조정하는 성분을 포함한다. 본 발명에서, 상기 언급한 성분은 적절한 캐리어 내에서 재형성용 건조 파우더로 존재할 수 있다.
이러한 예들은 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
참조는, 도면에서 나타낸 디바이스의 구현예로 이루어질 수 있고, 특정 언어가 이를 설명하는데 이용될 수 있다. 이에, 본 발명의 범위 제한을 의도하는 것을 아님을 이해될 수 있다. 특히, 폴리머 캐리어, 다층 구조(multi-layer architectures), 기계적으로 유창된 폴리머 시트(fenestrated polymeric sheets), 등 내에서 마이크로스피어(microsphere) 엔캡슐화 및 분산을 포함하는, 이식가능한 비특이성 치료적 전달(therapeutic delivery)을 제공하는 본 발명의 기술 분야에서 알려진 수많은 조성물이 있다. 더욱이, 이러한 예들은, 본 발명에서 제시한 발명의 특징의 개조 및 추가 변형을 제한하지 않고, 본 발명의 개시 내용의 소유권을 갖는, 관련된 기술 분야의 당업자에 의해 발생하는, 본 발명에 기술된 발명의 원리의 추가 적용은, 본 발명의 범위 내로 고려된다.
본 발명은, 생명체(living subject)의 신체 내로 점진적으로 용해될 수 있고, 트리테르펜 조성물로 침윤될 수 있는, 생분해성 재료의 용도를 제공하고, 따라서, 대상 체내의 조직 주변으로 트리테르펜의 점진적 방출(gradual release)을 일으킨다. 적절한 생분해성 재료는 생체 내에서 점진적으로 용해될 수 있고, 강한 독성 또는 대상에 다른 유해 효과를 소유하지 않는다. 적절한 생분해성 재료의 예로는, 폴리락트산, 폴리글리코산(polyglycolic acid), 디락틴산(dilactic acid), 및 락틱산-글리콜릭산 공중합체(lactic acid-glycolic acid copolymers)이고, 바람직하게는 상기 폴리글리코산은 분자량 1000 내지 50,000 daltons를 갖는다. 75/25 및 85/15(중량)의 디락틴산/폴리글리코산 비율은 상업적으로 이용가능하고, 본 발명에서 유용한다. 이와 같은 생분해성 재료는 "Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI"로부터 구입가능할 수 있다. 또한, 적절한 물질은, 신체 내에서 브레이크다운(breakdown)하도록 변성되어진 우수한 기계적 특성을 갖는 것이다. 예를 들어, 이소시아네이트기들 사이에 화학적 분해 가능한 링크로 디이소시아네이트와 합성된 폴리우레탄 또는 폴리우레탄 및 이전에 언급된 물질의 공중합체이다.
두께, 분자량, 교차밀도(crosslink density), 각 생분해성 재료의 친수성 및 이들의 상대적 특성과 같이, 폴리머 캐리어 조성에서 변화는, 트리테르펜의 방출 지속 기간 및 방출속도에 영향을 주고, 이에, 상이한 치료 상황의 요구를 만족하도록 기간 및 비율을 변형한다. 일반적으로, 생분해성 재료의 더 낮은 분자량, 트리테르펜을 더 빨리 분리하고, 방출할 수 있다. 이와 관련해서, 적절한 캐리어 구조체는, 다양한 분리 속도(rates of disassociation)을 갖는 분해가능한 폴리머의 다중층을 포함한다. 분리 속도의 변화는 단순하게, 디락틴산 및 폴리글리코산의 비율 수치를 예를 들어, 공중합체의 구성 비율를 변화시켜 획득될 수 있다. 다른 방출속도를 갖는 폴리머층을 포함하는 디바이스는, 수술 전에(peri-operatively), 트리테르펜을 방출하는 제1 높은 방출 속도층을 이용할 수 있고, 제2 층은 연장된 기간 동안 트리테르펜의 지속적인 용제(steady flux)를 제공하도록 고안될 수 있다.
본 발명의 임플란트의 폴리머 캐리어는, 만약, 트리테르펜 조성물이 용액으로 제조된다면, 트리테르펜 내로 불용성일 수 있다. 바람직하게는, 상기 폴리머 캐리어는, 또한, 불수용성일 수 있다. 상기 폴리머 매트릭스는 살균기간, 저장 기간 동안 안정되어야하고, 중요하게는, 적어도 2일 이상, 바람직하게는 한 달 이상인 경우에, 적어도 2주 이상, 신체 내에서 분해되지 말아야 한다. 상기 폴리머 캐리어는, 임플란트에 바인딩하는 안정적 표면을 위해 표면-결합기(surface-bonding group)를 추가적으로 포함할 수 있는, 선형 폴리머 사슬로 형성된 바와 같이, 실질적으로 비-가교결합될 수 있다. 상기 폴리머 캐리어가 임플란트 표면에 공유결합적으로 가교 결합 및/또는 공유결합될 때, 최적 안정성이 성취된다.
가교결합 폴리머(crosslinked polymer)캐리어 시트는 중합 반응 동안에 가교결합을 형성하는 가교 결합 모노머를 포함하는 모노머의 중합에 의해서 생성될 수 있다. 상기 중합은 축합 공정(condensation process)이고, 3-관능성 및 고-관능성 모노머가 분지화 및 가교결합을 성취하도록 이용될 수 있다.
또한, 폴리머 캐리어의 폴리머 단위가 가교 결합되지 않고, 오히려 용매가 제거되거나 또는 냉각될 때, 뒤엉킴(entanglement)을 발생하는 적절한 길이 또는 기하학적 구조일 수 있다. 시트가, 유기 용매 내에 부유된 폴리머의 캐스팅 또는 열압출에 의해 용이하게 구성될 수 있으므로, 이러한 접근은 여러 가지 제조 이점을 갖는다. 폴리머 캐리어의 제조 및 최적 안전성은, 전구체 폴리머 용액이 열 또는 빛 에너지의 적용에 의해서 가교결합이 가능한 것이 바람직하다. 이와 같은 바람직한 전구체는 추가적으로 고체일 수 있고, 용매 내에서 분해가능하므로, 시트는 용액 코팅에 의해서 형성될 수 있고, 다음으로, 중합의 개시 및 에너지 적용에 의해서 안정화될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 트리테르펜 방출 메디컬 디바이스는 파이널 흡수성 코팅(final absorbable coating)을 포함한다. 파이널 코팅은 약물 방출 폴리머 위에 적용될 수 있고, 상기 파이널 코팅은 메디컬 임플란트(medical implant)의 표면에서 트리테르펜 화합물(compound)의 조절 가능한 방출이 되도록, 배리어로서 작용할 수 있다. 하나의 구현예에 따라, 파이널 코팅(final coating)은 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체(ethylene vinyl acetate copolymers)로 구성될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 파이널 코팅은 에틸렌 및 알킬 아크릴레이트(alkyl acrylate) 또는 폴리알킬메타크릴레이트(polyalkylmethacrylate)의 공중합체로 구성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 파이널 코팅은, 분해 가능한 링크로 이루어진 우레탄 결합에 의해 링크된 에틸렌 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 이루어진, 흡수성 폴리우레탄으로 구성될 수 있다. 본 발명의 기술 분야의 당업자가 이해할 수 있는 것과 같이, 상기 디바이스의 다양한 층은, 신체 내에 배치될 때, 유사한 팽창 특징(swell characteristics)을 가져야하고, 그 결과, 임플란트의 찌그러짐 또는 갈라짐이 실질적으로 일어나지 않는다. 유연성이 요구조건이 아닌 임플란트에 관련해서, 딱딱한 파이널 코팅은, 예를 들어, 폴리카프로락톤으로 적용될 수 있다.
다른 양상으로, 추가 구현예는 트리테르펜 방출 구성성분 및 친수성인 파이널 코팅을 갖는 메디컬 디바이스에 관련된다. 치수성 표면은 염증을 거의 일으키지 않고, 단백질 침착에 대해 저항성이 있고, 거의 유착을 형성하지 않는다.
본 발명의 트리테르펜을 방출하는 메디컬 디바이스는, 평평한 임플란트 이상을 포함하며, 예를 들어, 풍선(balloons), 확장 스텐트(expandable stents) 및 자가확장 스텐트(self-expanding stents), 스탠트 이식편(stent grafts), 혈관 이식편(vascular grafts), 판막(heart valves), 판막 봉합링(heart valve sewing rings), 판륜성형 고리(annuloplasty rings), 정맥판막(venous valves), 봉합선(sutures), 무교합 관상동맥 문합 디바이스 커넥터(sutureless coronary anastomosis devices connectors), 이식가능 카테터 및 션트(shunts) 및 다른 접금 디바이스이다. 다양한 경우에, 트리테르펜 화합물과 로드된 폴리머 캐리어의 단일 코팅이 충분하고, 바람직하게는 상기 디바이스의 벌크 조성물에 공유결합적으로 결합된다(covalently bonded). 또한, 상기 본 발명에서 개시된 트리테르펜 조성물은, 또한, 인공 기관이 구성되는 벌크 재료 내로 결합될 수 있다. 이러한 경우에, 상기 트리테르펜 화합물은 캐리어 폴리머의 분리(disassociation)에 의한 방출보다는 용출된다.
본 발명의 다른 양상은, 유착-억제 메디컬 조직 지지 메쉬(adhesion-inhibited medical tissue support mesh) 또는 외과적 배리어 재료를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 이러한 방법은 조직 지지 메쉬 재료의 제공 단계 및 조직 유착 형성을 억제하기 위해서 특정 항염증성 특성을 갖는 트리테르펜 화합물의 유효량을 상기 재료 상에 결합하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 트리테르펜은 소수성이고, 폴리에테르 사슬, 특히 폴리에틸렌 옥사이드의 첨가에 의해서 더 약해질 수 있다. 친수성의 변화는 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드의 비율의 다양화하는 것을 포함하는 트리테르펜 폴리에테르 사슬 상에 그라트프 가공으로 성취될 수 있다. 공중합체 폴리에테르에서 프로필렌 옥사이드 대 에틸렌 옥사이드의 더 큰 비율은, 폴리에테르 사슬 및 트리테르펜의 최종 조성물의 더 높은 소수성이다.
도 1은, 친수성 베이스층(106)에 관련해서 소수성 트리테르펜말단(102) 및 친수성 폴리에테르 말단(104)의 배열을 포함하는 구조체(100)에 대해 기술하였다. 상기 친수성 말단(104)은 본질적으로 친수성 베이스층(106)에 결합하고, 따라서, 조직 접촉면(108)에 가장 근접한 치료적 트리테르펜(102)의 농축을 일으킨다. 이러한 구성의 유익함은, 트리테르펜의 유익한 항균성 양상이, 방출의 요구 없이 임플란트 표면 상에 즉각적으로 존재할 수 있다. 변성 트리테르펜(100)이 비변성 트리테르펜에 비하여 상대적으로 더 친수성이므로, 변성 트리테르펜(100)의 폴리에테르면(104)은, 인체 조직 주위 내로 변성 트리테르펜(100)의 통과를 돕는다.
이에, 방출되고 즉시, 상기 변성 트리테르펜은 염증 및 이물 반응을 줄이거나 또는 제거하는데 작용할 수 있다. 또한, 트리테르펜은, 예를 들어, 건강하고, 안정된 조직 리모델링의 중요한 양상인 신생혈관생성을 촉진하고, 치유를 돕는 것으로 이해된다. 세포가 없는 재생된 조직은 본직적으로 불안정하고, 통증과 관련된, 리모델링 연속 공정을 겪는 것으로 이해된다. 신생혈관생성을 촉진하고, 이에 혈액 흐름을 촉진하는 임플란트는, 세포에서 충분하고, 리모델링하는데 매우 적은 조직 회복을 야기할 수 있다.
도 2는 트리테르펜방출 임플란트(200)에 미셀 구조를 기술하였다. 미셀(202)은 다양한 구성성분 사이에서 다른 극성이 있는 용액 내에서 형성된다. 고체예(solid example, 200)에서, 상기 미셀(202)은 폴리머 캐리어 및 트리테르펜을 포함하는 용액에서 용매 증발에 의해서 특정 위치에 고정된다(frozen in plac). 상기 미셀 구조(micelles structure, 202)는 폴리머 캐리어 프락션(206)의 친수성에 대해서 트리테르펜 프락션(204)의 친수성을 조정하여 크게 변성될 수 있다. 일반적으로, 더 큰 미셀 구조의 직경(diameter, 208), 더 큰 친수성 차이. 상기 폴리머 캐리어(206)가 분리됨으로써, 상기 폴리머 캐리어(206)는 용출율을 조절하는 트리테르펜 프락션(204)의 주위 셀로서 작용하는 것으로 이해될 수 있다. 상기 폴리머 캐리어 블럭이 전체적으로 용출되는 경우에, 트리테르펜(204)은, 상기 미셀이 폴리머 캐리어(206)의 분리에 의해서 오픈(210)될 때, 방출된다.
도 3은, 트리테르펜 프락션이 균일하게 분산된, 트리테르펜 임플란트(300)을 기술한다. 상기 확대된(magnified out take, 302)은, 분자 치수의 크기에서 균일하게 분산된 폴리머 캐리어 분자(304) 및 트리테르펜 분자(306)를 보여준다. 상기 폴리머 캐리어 분자(304)가 소수성 물(hydrophobic water, 308)일 때, 임플란트(300)의 볼륨(volume)을 관통하지 않는다. 이런 경우에, 트리테르펜 분자(310)의 방출은, 폴리머 캐리어 분자가 가수분해된(hydrolyzed, 312)일 때, 발생하고, 더 작은 폴리머 캐리어 단편(pieces, 314)은 용해될 수 있고, 트리테르펜 분자(316)는 방출된다. 상기 폴리머 분자(304)가 친수성 물(318)일 때, 상기 임플란트(300)의 볼륨을 관통하지 않는다.
이러한 경우에 있어서, 트리테르펜 분자(320)는 물 분자(322)와 조합되고(associates with), 임플란트 벌크(300) 및 트리테르펜 분자(326)를 통하는 확산(diffuses, 324)은 방출된다. 명확하게, 이러한 확산 메카니즘은 또한, 이러한 친수성 상태가 만족될 때, 도 2에서 기술된 미셀 구조에 적용가능하다.
도 4는, 트리테르펜 프락션(402)이 트리테르펜보유체층(406)을 포함하는 제1 폴리머 캐리어(404) 내에 균일하게 분산되는, 트리테르펜 임플란트(400)를 기술하였다. 트리테르펜보유체층(406)은, 마감층(final layers, 410)을 포함하는 제2 폴리머 캐리어(408)들 사이에 샌드위치적으로 끼워져 있다. 바람직하게는, 트리테르펜보유체층(406)은 친수성 폴리머 캐리어(404)로 이루어진다. 마감층(410)이 소수성 물(412)일 때, 상기 임플란트(400)의 볼륨을 관통하지 않는다.
이러한 경우에, 제2 폴리머 캐리어 분자가 가수분해된(416) 일 때, 트리테르펜 분자(414)의 방출이 발생하고, 더 작은 제2 폴리머 캐리어 조각(418)은, 용해될 수 있고, 트리테르펜 분자(420)는 방출된다. 마감층(410)이 친수성 물(422)일 때,임플란트(400)의 볼륨을 관통한다. 이러한 경우에, 트리테르펜 분자(424)는 물 분자(426) 및 임플란트 벌크(400)를 통하는 확산(428)과 조합하고, 트리테르펜 분자(430)는 방출된다.
본 발명의 소수성 생분해성 폴리머 캐리어 분자는, 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 락티드 및 글리코리드의 공중합체, 락티드 및 카프로락톤(caprolactone)의 공중합체, 락티드 및 1,4-디옥산-2-온(1,4-dioxan-2-one)의 공중합체, 폴리오르소에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리포스파진(polyphosphazines), 폴리(아미노산)(poly(amino acid)) 및 폴리카보네이트(polycarbonates)으로 이루어진 군에서 선택된 성분일 수 있다.
대체로, 본 발명의 소수성 생분해성 폴리머 캐리어 분자는 상기 언급된 랜덤 블럭 공중합체 및 폴리에테르로 이루어진 군에서 선택된 구성성분일 수 있으며, 상기 폴리에테르는 우레탄 또는 우레아 링크를 통하여 중합되거나 또는 상기 언급된 것에 직접적으로 중합되며, 또는 상기 폴리에테르 자체가 폴리우레탄/폴리우레아(urethane)의 거대 중합체(macropolymer)일 수 있다.
상기 기술된 랜덤 블럭 공중합체는, 80 내지 130 ℃ 온도에서, 촉매로 스태너스 옥토에이트(stannous octoate, Sigma Aldrich, Milwaukee, WI) 사용하여, 락톤형 헤테로사이클릭 에스테르(lactone type heterocyclic esters) 및 폴리에테르 글리콜을 중합하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 이들은, 약 80 ℃ 내지 약 130 ℃에서, 촉매로서 스태너스 옥토에이트의 존재 하에서 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리(프로필렌 글리콜)(poly(propylene glycol))과, 락티드, 글리코리드, 또는 1,4-디옥산-2-온과 같은 하나의 사이클릭 에스테르 모노머를 고리 열린 벌크 중합으로 제조될 수 있다. 상기 1,4-디옥산-2-온이 모노머로 이용될 때, 바람직한 반응 온도는 80 ℃ 내지 약 110 ℃이다. 1,4-디옥산-2-온 및 락티드의 코폴리머가 이용될 때, 상기 1,4-디옥산-2-온 모노머는, 100 ℃ 내지 약 130 ℃에서 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리(프로필렌 글리콜)와 먼저 반응된다. 다음으로, 상기 락티드 모노머는 1,4-디옥산-2-온의 중합도를 증가시키도록 천천히 첨가된다. 이러한 랜덤 블럭 공중합체의 증가에서, 상기 락톤형 모노머가 폴리에테르 모노머 사이로 균일하게 분산되는 것이 바람직하다.
따라서, 이러한 모노머는 100 내지 2000 Dalton의 낮은 분자량이 바람직하다. 상기 합성은 락톤형 및 폴리에테르 블럭을 교체하여 사슬 연장된 공중합체를 의도하여 단계별로 수행된다. 이러한 다단계 첨가를 가능하게 하기 위해서, 상기 반응은, 바람직하게는 유기 용매 내에서 수행될 수 있다. 상기 블럭 공중합체 생성물은 디클로로메탄 또는 아세톤 내에서 용해되고, 디에틸 에테르(diethyl ether), 헥산, 펜탄, 또는 헵탄에서 침전되고, 이후에 건조된다.
상기 기술된 공중합체는 소수성 및 친수성 블럭의 교차(alternating)로 이루어진다. 이러한 공중합체 캐리어 분자는, 트리테르펜 프락션 및 캐리어 분자 프락션이 유기 용매 내에서 용해될 때, 상기 트리테르펜 분자와 관련되는, 공간 구조물(spacing architecture)로 작용할 수 있다.
도 5는, 공중합체 분자(502) 및 트리테르펜 분자(504)의 액체 조성물(500)을 나타내었다. 이러한 경우에, 상기 트리테르펜 분자(502)는 변성되지 않고, 소수성이다. 상기 공중합체 분자(502)는 소수성 블럭(506) 및 친수성 블럭(508)으로 이루어진다.(510)에서 나타낸 바와 같이, 공중합체 분자(502)의 소수성 블럭(hydrophobic blocks, 506)과 결합된 상기 소수성 트리테르펜(502).
도 6은 공중합체 분자(602) 및 트리테르펜 분자(604)의 액체 조성물(600)을 나타내었다. 이러한 경우에, 상기 트리테르펜 분자(602)는, 트리테르펜기(606) 및 폴리에테르기(608)로 이루어진 친수성 폴리에테르로 변성된다. 상기 공중합체 분자(602)는 소수성 블럭(610) 및 친수성 블럭(612)으로 이루어진다. 변성 트리테르펜 분자(604)의 상기 트리테르펜기(606)는 공중합체 분자(602)의 소수성 블럭(610)과 결합하고,(614)에서 나타낸 바와 같이, 변성 트리테르펜 분자(604)의 폴리에테르기(608)는 공중합체(602)의 친수성 블럭(612)과 결합한다.
또한, 폴리머 캐리어 분자 및 트리테르펜 분자의 결합(association)은, 폴리머 캐리어 분자 및 트리테르펜 분자의 용융점이 폴리머 캐리어 분자 또는 트리테르펜 분자 중 하나의 분해하는 온도보다 더 낮은 때, 용매 없이 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 상기 공중합체 및 트리테르펜 분자는 약 80 ℃ 이하 및 40 ℃ 이상의 용융 온도를 갖는다. 공중합체 캐리어 및 트리테르펜의 조합은 인체 온도에서 고체상인 것이 좋다.
도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 캐리어 폴리머 및 트리테르펜 화합물을 포함하는 본 발명의 생분해성 임플란트는, 트리테르펜 및 폴리머 프락션의 방출 속도를 조절하는 캐리어 분자 및 트리테르펜 분자의 네트워크를 형성한다. 본 발명에서 이용되는 생분해성 임플란트는, 신체 내에 이식될 때, 낮은 속도로 균일하게 분리(disassociated)되고, 생체 내의 주어진 시간 이후에, 인체에 무해한 생성물로 분해가능하고, 생체 적합성이어야 한다. 상기 분해는, 용매화, 임플란트의 벌크 볼륨 내에서 확산, 가수분해, 효소에 의한 용해 및 기계적 분리(mechanical disassociation)일 수 있다.
신체 내로 도입될 때, 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 조직 유착 배리어, 조직 손상 회복 디바이스 등으로 작용하는 다른 기능적면을 추가하여, 트리테르펜 방출 디바이스로 작용한다. 상기 약한 수용성 트리테르펜은 분해 가능하고 또는 용출하는 폴리머 구조체 내에 엔트랩(entrapped)된다. 그러므로, 미셀 또는 벌크 폴리머 구조체에서 분산된 트리테르펜 또는 변성 트리테르펜은, 임플란트로부터 천천히 방출되고, 따라서, 연장된 기간 동안 일정한 트리테르펜 순환농도(circulation concentration)를 제공한다. 이에, 본 발명의 조성물은, 특히, 상온에서 1 mg/mL 미만의 용해도를 갖는 약한 수용성 트리테르펜의 지속적 전달을 위해, 유용한다.
또한, 상기 기술된 임플란트 구조는 고용해도를 갖도록 변성한 변성 트리테르펜의 일정한 속도로 방출하는데 이용될 수 있다.
또한, 상기 트리테르펜은, 다중 분지된 폴리에테르 상에 다수의 트리테르펜을 작용기화하는 방식으로 변성될 수 있다(groups multiple triterpenes on a multi-armed polyether).
이러한 트리테르펜 및 변성 트리테르펜의 예들은, 항암제, 항염증제, 항진균성제, 구토방지제(anti-emetics), 및 혈압강화제(anti-hypertensive agents)를 포함한다. 본 발명의 임플란트는, 방출되는 약물이 트리테르펜기와 거의 동일한 소수성인, 일반적 약물 방출 디바이스로 작용할 수 있음을 인식된다. 이에, 상기 트리테르펜 프락션은 다른 약물에 의해 증가(augmented)될 수 있고, 파클리탁셀(paclitaxel), 베로탁셀(docetaxel), 캠토테신(camptothecin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 시스플라틴(cisplatin), 5-플루오로우라실(fluorouracil), 미토마이신(mitomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 및 에토포시드(etoposide)와 같은 항암제; 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜, 케토프로펜(ketoprofen), 플로빈프로펜(flubiprofen), 디클로로페낙(dichlofenac), 피록시캔(piroxicam), 테녹시칸(tenoxicam), 나프록센, 아스피린, 및 아세트아미노펜과 같은 항염증제; 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole) 및 암포테신(amphotericin)과 항진균제; 테스토스테론(testosterone), 에스토르겐(estrogen), 프로게스테론(progesterone), 및 에스트라디올과 같은 성호르몬; 덱사메타손, 프레드니설론(prednisolone), 베타메타손(betamethasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 아세토나이드(acetonide) 및 히드로코르티손(hydrocortisone)과 같은 스테로이드; 캅토프릴(captopril), 라미프릴(ramipril), 테라조신(terazosin), 미녹시딜(minoxidil), 및 파라조신(parazosin)과 같은 강하제(antihypertensive agent); 온단세트론(ondansetron) 및 그라니세트론(granisetron)과 같은 구토 방지제(antiemetics); 메트로니다졸(metronidazole), 및 푸리딘산(fusidic acid)과 같은 항생제(antibiotics); 시클로스포린(cyclosporines); 프로스타그란딘(prostaglandins); 및 비페닐 디메틸 디카르복실산(biphenyl dimethyl dicarboxylic acid)으로 예를 들 수 있다.
방출 촉진제(Release accelerator)가 본 발명의 임플란트에 이용될 수 있다. 생리적 비활성, 불수용성 폴리머는, 낮은 분자량 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(PMC)와 같은 폴리머 캐리어; 슈거, 예를 들어, 프록토오스 및 글루코스와 같은 단당류, 락토오스, 수크로오스와 같은 이당류, 또는 셀룰로스, 아밀로스, 덱스트란, 등과 같은 단당류과 조합될 수 있다. 또한, 상기 촉진제는 조합된 치료적 제형을 감안하여, 생리적 활성제일 수 있다. 상기 경우에서 촉진제의 선택은 원하는 치료적 활동 조합에 의해서 결정될 수 있다.
또한, 방출지연제(release retardants)가 본 발명의 임플란트 내에 이용될 수 있다. 바람직한 지연제는, 불수용성 폴리머, 예를 들어, 고분자메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로서 등이고, 낮은 수용성 유기 화합물, 약학적 활성 수소성제이다.
정상적으로, 상기 임플란트는 적어도 약 7일, 더 일반적으로 적어도 약 1달 및 일반적으로 약 1년을 넘지 않는 기간 이상으로 활성제를 방출하도록 제조될 수 있다. 7일은, 수술후 유착이 7일 이내에 발달 되는 것으로 알려져 있으므로, 유착 형성을 줄이는 것을 고려하면, 임플란트의 적용에 중요하다. 치료적 활성제는 적어도 약 7일 기간 동안 약 30 % 이상까지 변화되지 않는 치료 복용량 내에 방출된다. 대부분, 임플란트의 벌크는, 원하는 투여 기간과 적어도 동일한, 바람직하게는 원하는 투여 기간의 적어도 두 배로 이식 부위에서 생리학적 수명을 가질 수 있고, 원하는 투여 기간의 5 내지 10배의 수명을 가질 수 있다. 원하는 방출 기간은 치료되는 상태에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 헤르니아 치유을 위해 고안된 임플란트는, 약 3 달 내지 1년; 2주의 방출 기간으로 항균성 트리테르펜을 포함할 수 있고; 반면에, 치유가 이전에 수행되고, 후에 감염되어진 부위에 연조직 치유 메쉬의 이식은 약 1년 내지 3년의 방출 기간을 요구할 수 있다.
방출속도를 변화시키는 다른 구조체는 동일하고 또는 상이한 조성물의 하나 이상의 층으로 포함하는 임플란트에 관한 것으로, 상기 층은 다른 분자량, 다른 밀도 또는 공극률 등으로 가교결합될 수 있다. 예를 들어, 외과적 배리어 적용에서, 중심층은 트리테르펜 화합물과 혼합된 폴리아세테이트를 포함할 수 있고, 이러한 층은 트리테르펜의 두 가지 방출 속도를 생성하도록, 트리테르펜 화합물과 더 조합된 폴리아세테이트폴리글리콜레이트 공중합체(polylactate polyglycolate copolymer)로 코팅될 수 있다. 이용되는 락테이트(lactate) 대 글리코에이트(glycolate)의 주비율이 약 1:0.1 내지 1:1의 범위 내에 있을 수 있다. 또한, 중심은 폴리아세테이트로 코팅된 폴리비닐 알콜일 수 있고, 상기 폴리아세테이트 분해에서, 상기 중심은 용해하고, 이식 가능한 부위로 신속하게 없어진다.
이러한 구조의 목적은, 임플란트의 기계적 프랙처어링(mechanical fracturing) 및 임플란트 파편으로 뭉쳐진 단단한 섬유성 덩어리의 후속 형성을 방해하는 것이다. 본 발명에서 조작적 발상은, 상기 임플란트가 분해 과정 동안에 최소 인장 강도에 도달할 때, 상기 임플란트는 미세한 파편보다는 분자 크기의 구성성분으로 용해되는 것이다.
방출 속도를 변화시키는 다른 구조체는 포어를 포함하는 임플란트에 관련된다. 고체 임플란트가 형성될 때, 포어 형성가능한 코팅 및 벌크 폴리머 캐리어 제형은 포어 형성 동안 또는 포어 형성 이후에 트리테르펜 화합물과 함께 로드될 수 있다. 액체 상태에서 트리테르펜 화합물과 혼합되고 고체화될 때, 포어를 형성할 수 있는 일부 액체 조성물은, 폴리머 캐리어의 친수성은 트리테르펜 화합물의 친수성과 상당히 상이할 때, 포어 내로 트리테르펜 화합물을 분리하는 경향이 있을 수 있다. 대체로, 벌크 고체 캐리어 폴리머의 공극률은, 이후에 형성된 고체 폴리머를 용해하는 수용해제(ater soluble agent)를 이용하여 포스트 고체화를 달성할 수 있다. 포어형성제는 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 또는 마이크로-과립된 슈거와 같은 액제 또는 고체일 수 있고, 불수용성 폴리머와 혼합될 수 있다.
다른 수용성 포어형성제는, 예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), 다양한 당(락토오스, 수크로오스, 덱스트로오스 등), 염, 폴로사머(poloxamers), 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 및 다른 수용성 식품등급(food grade) 및 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
PEG가 본 발명의 포어형성제로 이용될 때, PEG의 분자량은, 약 200 Dalton 내지 약 20,000 Dalton, 바람직하게는 약 1,000 Dalton 내지 약 10,000 Dalton 범위 내에 있다. 가장 바람직하게는, 약 8,000 Dalton의 분자량을 갖는 PEG가 이용된다.
포어형성제는 원하는 속도로 생물학적 활성 화합물의 방출을 조절하도록 유효량으로 본 발명의 제형 내에 이용될 수 있다. 바람직하게는, 포어형성제의 유효량은 활성제의 장기간 전달을 제공하고, 이에, 서방성-방출(sustained-release) 트리테르펜 임플란트의 유효 수명(useful life)을 증가시킨다. 포어형성제(pore forming agent)의 유효량은, 캐스팅 공정 동안 연속적 미세다공성 필름을 형성하는 능력, 및 원하는 방출 기간 및 속도에 의존할 수 있다.
벌크 캐리어 폴리머에서 공극율을 생성하는 추가 방법은, 가스상에서 반응 부산물을 발생시키는, 중합반응이다. 이러한 중합 반응은 사슬 연장 또는 가교 결합 및 화합(combination)일 수 있다. 축합 반응인 중합, 3-관능화 및 더 높은 관능화가 분지화 및 가교결합에 이용될 수 있다. 유용한 중합은, 예를 들어, 고체화(solidification) 이전에 폴리머 용액이 소량의 물을 포함할 때, 이소시아네이트 캡핑된 폴리에티르 간의 우레아 형성이다. 또한, 상기 폴리머 용액은, 폴리에테르 이소시아네이트 및 폴리에테르아민을 느린 반응(slow reacting)한 혼합물을 포함할 수 있다.
물과 폴리에테르 이소시아네이트를 갖는 폴리머 용액 내에서 형성될 때, 형성하고, 공극율을 함유하는 바람직한 반응 속도는, 1 분 내지 1 시간, 더 바람직하게는 3 분 내지 10 분이다. 적절한 이소시아네이트기는 일반적으로 방향족 이소시아네이트, 및 바람직하게는, 예를 들어, 톨루엔 디이소시아네이트와 같은 낮은 분자량의 디이소시아네이트이다. 이러한 이소시아네이트는 디이소시아네이트의 이소시아네이트기 및 폴리에테르 상의 하이드록시기들 간의 우레탄 링크의 형성에 의한 폴리에테르 이소시아네이트의 합성에 이용될 수 있다.
폴리에테르 이소시아네이트 및 폴리에테르 아민를 갖는 폴리머 용액에서 형성될 때, 공극율을 갖고 형성하는 바람직한 반응 속도는, 1 분 내지 1 시간, 더 바람직하게는 3 분 내지 10 시간이다.
적절한 이소시아네이트 및 아민기는 일반적으로 지방족 이소시아네이트 및 아민류이고, 바람직하게는 예를 들어, 이소포론 디이소시아네이트(isophorone diisocyanate) 및 이소포르온디아민(isophoronediamine)와 같은 낮은 분자량 디이소시아네이트이다. 이러한 이소시아네이트는, 디이소시아네이트의 이소시아네이트기 및 폴리에테르 상의 하이드록시기들 간의 우레탄 링크의 형성에 의한 폴리에테르 이소시아네이트의 합성에 이용될 수 있다. 이러한 아민은 폴리에테르와 부착 없이 직접적으로 이용될 수 있다. 액상 폴리머 용액의 고체화는, 물의 존재 하에서 폴리에테르 이소시아네이트들 간에 형성된 우레아뿐만 아니라, 아민 및 폴리에테르 이소시아네이트들 간의 우레아 형성에 의해 발생한다는 것을 이해될 수 있다.
고체화된 캐리어 폴리머에서 포어를 형성하는 방법으로, 트리테르펜 방출 반감기는 상기 고체화된 캐리어 폴리머의 두께의 제곱(square of the thickness)으로 변화한다. 본 발명에서, 외과적 배리어의 적용에서, 임플란트의 두께는, 100 마이크론(microns) 내지 5 밀리미터(millimeters), 가장 바람직하게는 200 마이크론 내지 500 마이크론의 범위 내에 있다. 일반적으로, 포어(pores)를 이용하는 방출 구조체는, 특히, 더 친수성이 되도록 트리테르펜이 변성될 때, 더 빠르게 트리테르펜을 방출한다. 원하는 방출 속도를 맞추기 위한 트리테르펜의 변형은, 트리테르펜이 신체 내로 방출 되는 즉시, 효험에 대한 최적일 수 없다. 일반적으로, 트리테르펜의 소수성 특징에서 방출 속도의 디커플링(Decoupling)이 좋다. 방출 반감기, 결과적으로 트리테르펜이 방출될 수 있는 기간 이상은, 적절한 코팅 두께의 선택으로 조절될 수 있다. 확산율은 실험으로 계산될 수 있다.
비-트리테르펜 코팅은 스텐트 또는 다른 임플란트 상에 생체 적합성 코팅을 제공하는데 이용되는 임의의 생체 적합성 폴리머일 수 있다. 바람직하게는, 상기 폴리머는 생체에 안전하면서, 불수용성일 뿐 아니라, 생분해성 또는 생체 부식성이다. 상기 폴리머 코팅은 폴리머 캐리어가 주구조 구성성분인, 폴리머 캐리어를 포함한 트리테르펜에 하이드로겔이 느슨하게 부착될 수 있다. 하이드로겔을 통한 치료 분자의 확산은, 충분한 연구가 이루어졌고, 조절가능하고, 특히, 조절된 방출 전달 능력을 제공한다. 상기 코팅은, 폴리머일 수 있고, 예를 들어, 실리콘하이드로겔(silicone hydrogel), 폴리에틸렌글리콜와 같은 폴리우레탄, 또는 폴리에테르, 폴리아미드, 하이드록시-부티릭산 폴리머(hydroxy-butyric acid polymers) 및 공중합체와 같은 폴리에스테르, 폴리(락티드) 또는 폴리아크릴폴리머이다. 바람직하게는, 상기 코팅은, 우수한 확산 매질로서, 가교결합된 하이드로겔이며, 분자 구조는 바람직하게는 트리테르펜의 컨덕턴스(conductance)를 제공하도록 충분히 열려져 있고, 가교결합이 없으면 신체 내로 빠르게 용해될 수 있다.
긴 반감기가 바람직한 다른 적용은, 코팅이 하이드로겔일 필요는 없다. 유용한 폴리머 코팅은, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 및 알킬 아크릴레이트, 또는 폴리알킬메타크릴레이트의 공중합체, 에틸렌 및 프로필렌의 공중합체, 스티렌 부타디엔 고무(styrene butadiene rubber), 또는 실리콘 베이스 폴리머를 포함한다. 이러한 폴리머 코팅은, 트리테르펜 전달 디바이스가, 예를 들어, 풍선과 같은 확장가능하고, 유연한 메디컬 디바이스로 적용되는 적용 분야에 유용하다.
이러한 다양한 방출 구조의 제조에서, 용매가 전형적으로 이용된다. 캐리어 폴리머의 임플란트 환경에서 안정화하기 위해서 대체로 소수성이고, 이러한 물질은, 이에 제한하지 않으나, 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 에탄올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세톤 및 1,1,2 트리클로로에탄(trichloroethane)과 같은 방향족 및 지방족 탄화수소, 알콜, 사이클릭 에테르, 케톤 및 할로겐화된 탄화수소 와 같은 유기용매에서 용해된다.
용매의 소수성이 혼합되도록 트리테르펜 화합물의 것과 유사할 때, 폴리머 캐리어 내의 트리테르펜 화합물의 균일성은 월등하게 증가된다. 트리테르펜 프락션 및 캐리어 프락션 간의 개선된 적합성은, 용매-폴리머-트리테르펜 용액이 용매 제거에 의해서 고체화될 때, 매끄러운 표면(smoother surface)을 제공한다. 더욱이, 또한, 폴리머 캐리어 및 트리테르펜 화합물 간의 소수성의 밀접한 매칭은, 생리적 환경으로 임플란트의 노출에 따라 재생가능하고, 예측가능한 방출 속도를 제공한다.
일반적으로, 트리테르펜의 소수성 변성 보다 폴리머 캐리어의 소수성을 변성하는데 더 용이하다. 폴리머 캐리어의 소수성 변셩은 컨디셔닝 폴리머(onditioning polymer)의 첨가에 의해서 성취될 수 있다. 또한, 유용한 컨디셔닝 폴리머(conditioning polymer)는, 이에 제한하지 않으나, 폴리우레탄, 실리콘(silicones), 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머(ethylene-vinyl acetate copolymer), 알킬렌 옥사이드(alkylene oxide)의 공중합체 또는 호모폴리머, 아크릴(acrylic)의 공중합체 또는 호모-, 폴리아미드(polyamides), 폴리올레핀(polyolefins), 폴리에스테르(polyesters), 폴리디엔(polydienes), 셀룰로스(cellulose) 및 관련 폴리머와 같은 폴리에테르 등의 생체 적합성인 생체 안전한 폴리머를 포함할 수 있다. 생흡수성 폴리머가 이용될 수 있고, 다음을 포함한다: 폴리(L-락틱 애시드)(poly(L-lactic acid)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리(하이드록시부틸레이트)(poly(hydroxybutyrate)), 폴리(하이드록시부틸레이트-코-발러레이트)(poly(hydroxybutyrate-co-valerate)), 폴리디옥사논(polydioxanone), 폴리오르소에스테르(polyorthoester), 폴리언하이드라이드(polyanhydride), 폴리(글리콜릭 애시드)(glycolic acid)), 폴리(D,L-락틱 애시드)(poly(D,L-lactic acid)), 폴리(글리콜릭 애시드-코트리메틸렌 카보네이트)(poly(glycolic acid-cotrimethylene carbonate)), 폴리포스포에스테르(polyphosphoester), 폴리포스포에스테르 우레탄(polyphosphoester urethane), 폴리(아미노산)(poly(amino acids)), 사이아노아크릴레이트(cyanoacrylates), 폴리(프리메틸렌 카보네이트)(poly(trimethylene carbonate)), 폴리(이미노카보네이트)(poly(iminocarbonate)), 코폴리(에테르-에스테르)(copoly(ether-esters)), 폴리알킬렌 옥살레이트(polyalkylene oxalates), 폴리포스파젠(polyphosphazenes), 및 피브린(fibrin), 피브리노겐(fibrinogen), 셀룰로스, 전분, 콜라겐(collagen) 및 히알루론산(hyaluronic acid)와 같은 생체 분자. 이러한 고분자 및 다른 고분자계는 주폴리머 캐리어를 호스팅하는 용매계 내에서 분산 또는 용해될 수 있다면 이용될 수 있다.
전달율에 영향을 주는 공중합체 팩터의 전달 특징은 분자량, 분자의 형태학, 가교밀도(crosslink density) 및 개시 모노머의 프락션 함량을 포함한다. 공중합체 합성에서 참여하지 않는 모노머의 존재는, 만약, 전달 특징의 최적화가 요구된다면, 주요한 결점이다. 고리 열림에 대한 글리코리드, 락티드 및 카프로락톤의 반응성은 매우 상이하고, 이러한 모노머의 공중합체는 일반적으로 이러한 모노머의 잔류 함량을 포함한다. 모노머의 완전한 전환을 위해 일반적으로 요구되는 고온은, 특히 목적이 모노머 단위의 균일한 분포를 획득하는 것이라면, 이러한 형태의 공중합체에서 조절된 모노머 분포를 획득하는 것을 어렵게 한다. 더욱이, 어려운 것은 이러한 모노머의 랜덤하게 중합된 터폴리머(terpolymers)이다.
이에, 제품 표준화 관점에서, 고리-열림에 의존하는 공정에 의해서 합성되지 않는 폴리머 캐리어에 대한 필요성이 있다. 이런 면에서, 흡수성 폴리우레탄 및 흡수성 폴리우레아(우레탄)은 균일성을 생성하는데 중요한 이점을 제공한다.
특히, 흡수성 폴리우레탄은 두 개의 이소시아네이트기 사이에서 단일 글리코리드, 락티데오르카프로락톤(lactideorcaprolactone)을 그라프트 가공으로 합성될 수 있다. 더 구체적으로, 단일 이소시아네이트기는 방향성 또는 지방족 고리에 부착되고, 이러한 모노-이소시아네이트는, 글리코리드, 락티드, 카르포락톤(caprolactoneor) 또는 낮은 분자량 이들의 co- 또는 ter-폴리머에 가교된다(bridged). 다음으로, 폴리우레탄은 모노머의 존재 없이 이러한 분해가능한 디이소시아네이트와 폴리에테르의 반응에 의해서 합성될 수 있다. 상기 폴리에테르는 모노머적 오염이 없는, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드로 공중합체될 수 있다. 그러므로, 폴리머 캐리어의 원하는 소수성에서 획득할 수 있는 유용한 상기 공중합체 어스펙트(aspect)는, 캐리어 폴리머의 분해 어스펙트에서 분리된다(decoupled).
트리페르펜기를 변성하는데 이용될 수 있는 폴리에테르 단위를 이해하는 것이 중요하고, 따라서, 다른 폴리에테르 세그먼트는 다른 물리-화학 특성에 관련될 수 있다. 이러한, 폴리에테르로 변성된 트리테르펜 및 폴리에테르를 포함하는 캐리어 폴리머 간의 본질적 적합성은, 높은 팽창 정도, 증가된 투과성 또는 느린 분해 속도를 임플란트 내에 구성하는데 이용될 수 있다. 더욱이, 캐리어 폴리머(근본적으로, 폴리에테르)의 분해 생성물은 치료 효율을 증가시키기 위해서 변성 트리테르펜과 상승 작용하도록 고안될 수 있다. 예를 들어, 상기 트리테르펜은, 폴리에테르 첨가에 의해서 더 친수성이 될 수 있고, 다음으로, 상분리의 특정 정도를 유도하고, 결과적으로 2 상의 방출 패턴을 일으키는 캐리어 폴리머의 주요 분해 이전에, 캐리어 폴리머에서 이들을 용출하도록 한다. 이런 점에서, 상기 캐리어 폴리머는 용출 속도(elution rate)의 조정자(moderator)로서 작용하고, 제1 예로, 변성 트리테르펜은 용출에 의해서 단독으로 방출되고, 제2 예로, 변성 트리테르펜은 캐리어 폴리머의 분해의 결과로 폴리에테르 세그먼트와 함께 방출된다.
이미 언급된 바와 같이, 바람직하게는, 전형적으로 공중합체가, 블럭 A 및 B의 비율이 원하는 전체 친수성을 획득하는데 선택되는 경우에서, 구성된 블럭 A 및 B이 친수성 면에서 매우 상이한 캐리어 폴리머로서 사용될 때, 상기 블럭 A 및 B, 가장 바람직하게는 AB 반복 시퀀스를 가능한 균일하게 분산하는 것이 좋다.
이는 언급된 바와 같이, 강한 소수성인 단위의 거시적 임플란트 단편화를 피하기 위해 바람직하다. 소수성 블럭의 높은 비율이 원하는 전체적 친수성을 획득하는데 요구된다면, 비교적 수소성 블럭, 예를 들어, BBBBBB는 에스테르와 같은 분해 가능한 블럭 C와 함께 전 합성될 수 있다(pre-synthesized). 따라서, A 및 B 블럭의 공중합체 이전에, B 블럭은 BBBCBBB와 같은, 에스테르 블럭과 합성될 수 있다. 가수분해성 폴리에스테르 블럭은 또한, 캐리어 폴리머의 분해율을 설계하는데 이용될 수 있다.
근본적으로 블럭 A, B 및 C의 터폴리머(terpolymer)를 획득하는, 비결정질 에스테르 블럭의 결합은, 캐리어 폴리머의 고안에서 더 다양한 능력(versatility)을 제공한다. 예를 들어, ABABAB로 이루어진 폴리머의 전체 친수성은, 비록, 각 구성 블럭이 동일하지만, AAABBB로 이루어진 폴리머와는 상이하다. 에스테르 블럭 C의 이용은, 캐리어 폴리머의 거시적 분해 양상을 고려하지 않고, A 및 B 블럭의 상대적으로 응축된 영역을 갖는 캐리어 폴리머를 설계하도록 한다. 요약한다면, 플렉스 모듈(flex modulus), 투과성(permeability), 스웰링(swelling)특징, 분해 행동(degradation behaviour) 및 트리테르펜 방출 특징과 같은 특성은, 소수성 및 친수성 블럭의 블럭 비율 및 블럭 길이의 변화를 가능하게 하도록, 에스테르 블럭을 이용하는 더 좋은 방법으로 조정될 수 있다.
전 합성 공중합체 공정에서 에스테르 블럭 C를 이용하고, 다중-다위 블럭의 합성에서, 예를 들어, AACAA의 합성에서 전체적으로 에스테르 블럭이 소비되는 것이 중요하다. ABAB와 같은, 교차 공중합체 구조체(Alternating copolymer structure)는, 이들이 비활성 조건에서 상대적으로 고온(>100℃.)에서 제조되어야 하는 것이 요구된다. 이에, A 및 B 블럭에서 공중합체를 합성할 때, 에스테르 블럭은 이미, 하나의 블럭 구조체 내에 결합되어야 한다. 이러한 주의 이유는, 만약, 프리 에스테르기가 반응에 존재한다면, AAAA 합성 대 ABAB 합성에 요구되는 더 높은 온도가 에스테르교환반응(trans-esterification)에 손상을 줄 수 있다.
본 발명의 다중-블럭 공중합체는, 상당히 낮은 온도(<80℃.)에서 이전에 합성된 블럭 내의 에스테르 블럭과 결합하여 제조될 수 있으므로, 이러한 문제점에서 벗어날 수 있다. 이는, 원하지 않는 분해 및 다른 부반응물의 발생을 일으킬 수 있는, 에스테르교환반응 및 다른 부반응을 피할 수 있다. 또한, 유리하게는, 공중합체의 모노머 시퀀스 길이는, 반응 시간 및 온도보다는, 구성하는 성분의 선택에 의해서 결정된다. 알려진 교차(alternating)다중-블럭 공중합체 이상으로, 본 발명의 공중합체 합성에서 다중 블럭 결합 에스테르 단위를 이용하는 이점은, 이들이 다관능화 사슬-연장제를 사용하여 다중 블럭을 링크하여 제조될 수 있고, 이에, 3차원으로 공중합체에서 랜덤하게 분산된 다중 블럭 세그먼트를 갖는 공중합체를 획득하는 것이다. 본 발명의 경우에, 다중-블럭 세그먼트가 랜덤하게 공중합체 내에서 분산된 다중-블럭 공중합체가 바람직하다. 모든 가능한 다중-블럭 비율 및 세그먼트 길이가 이용될 수 있으므로, 특성을 조정하는 광범위한 가능성을 제공한다.
트리테르펜 방출 특성을 변형하기 위해 사용될 수 있는 파라미터는, 사슬-연장제(chain-extender)의 기능성 및 농도, 및 다중 블럭의 전체 분자량, 다른 블럭의 중량 백분율, 블럭의 분자량, 개시제의 종류, 블럭의 모노머의 형태 및 상대적 함량을 포함한다.
본 발명의 물질은, 용매계 내에서 또는 상대적으로 낮은 온도에서 용융 형태로 물질의 처리를 가능하게 하는 열적 물성(thermal properties)을 갖고, 이에, 다른 부산물 및 바람직하지 않은 분해의 발생을 일으키는 다른 부반응 및 에스테르교환반응(trans-esterification)을 피할 수 있다. 이와 동시에, 열적 물성은 상기 물질이 트리테르펜 전달 임플란트로 이용될 수 있게 한다.
디바이스 실시예
본 발명의 임플란트는 분해가능한 생체 적합 캐리어 폴리머(biocompatible carrier polymer)를 포함하고 있으므로, 인체에 무해한 생성물로 전환된 이후에, 신체로부터 배설된다. 상기 트리테르펜 방출 속도는 캐리어 폴리머 성분의 구성을 조정하여 조절될 수 있다. 트리테르펜 화합물의 방출은, 이식 부위뿐만 아니라, 연장된 기간 동안의 순환(circulation for an extended period of time)내에 일정한 농도의 트리테르펜을 충분하게 천천히 이루어진다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 우수한 약리 작용을 제공할 수 있다.
트리테르펜 방출 속도의 조정은 다음에 따른 실시예에서 기술된다. 이러한 실시예에서, 트리테르펜의 매우 소량의 함량이 24 시간에 수용액성 매질 내로 방출된다. 다른 실시예에서, 트리테르펜은 24 시간 이내에 수용액 매질 내로 완전하게 방출된다. 실시예에서 제시된 바와 같이, 본 발명은 각 성분의 농도 및 구조 조절에 의해서 트리테르펜의 방출을 조절할 수 있음을 보여준다.
다른의 제조 및 실시예는 본 발명의 특정 양상을 기술하는 목적으로 제공될 수 있으나, 이들은 첨부된 청구항의 범위를 한정하는 것으로 이해되지 않는다. 이러한 실시예에서 이용된 화합물은, 달리 언급되지 않는 한, "Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI"에서 구입될 수 있다.
실시예 D1 : 미셀을 갖는 본 발명의 임플란트
20% 용액의 폴리락트산 704(Beringer-Ingelheim) 및 아세톤이 준비된다. 50 ml의 폴리락트산 용액 내로 1 ml의 변성 보스웰릭산이 첨가되었다. 상기 혼합물이 점성 50,000 cps로 도달될 때까지, 완만한 교반으로 비이커 내에서 혼합된다. 다음으로, 상기 혼합물은 유리 페트리디쉬 내로 부어지고, 에어 플로우 하에서 증발되도록 한다. 고체 상태에서, 5 ml의 폴리락트산 용액이 적용되어 캡핑층(capping layer)이 형성된다. 증발 이후에, 시트는 페트리 디쉬에서 제거되고, 180도 회전되고, 상기 페트리 디쉬로 다시 재배치되며, 추가 5 ml의 폴리락트산 용액은 뒷면의 제2 캡층(caping layer)을 형성하도록 적용된다. 결과적으로, 변성 보스웰릭산의 구형 영역을 포함하는 고체 폴리락트산의 시트이다.
실시예 D2 : 다공성을 갖는 본 발명의 임플란트
20 % 용액의 폴리락트산 704(Boehinger-Ingelheim, Ridgefield, CT) 및 아세톤을 준비하였다. 50 ml의 폴리락트산 용액 내로 0.1 gram 과립형 산화(granulated oxidized) 셀루로스를 혼합하였다. 상기 혼합물은, 상기 혼합물이 50,000 cps의 점성으로 도달될 때까지, 완만한 교반으로 비이커에서 혼합된다. 실질적으로, 상기 혼합물은 유리 페트리 디쉬(glass petri dishes) 내에 붓고, 에어플로 상태에서 증발되도록 한다. 여기에, 1 ml의 변성 보스웰릭산을 붓는다. 상기 변성 보스웰릭산은, 산화 셀룰로스에 의해서 흡수되고, 상기 변성 보스웰릭산은 균일한 흡수를 획득할 때까지, 제조된 시트로 분사된다. 여분의 변성 보스웰릭산은 이소프로필알콜의 라이트 워시로 제거된다.
실시예 D3 : 폴리우레탄 공중합체를 이용한 본 발명의 임플란트
흡수성 폴리우레탄 프리폴리머(prepolymer)는 50 ml의 아세톤(acetone)에서 녹인다. 이 용액의 20 밀리리터는 유리 페트리디쉬에 넣고, 24 시간 동안 대기 조건에서 중합된다. 결과물은, 폴리우레탄의 비다공질 시트(non-porous sheet), 고체이다. 실시예 5의 1 ml의 변성 보스웰릭산을 여기에 붓고, 이러한 조합은 모든 변성 보스웰릭산이 폴리우레탄 내로 흡수될 때까지 이어진다. 결과물은 폴리우레탄의 벌크 볼륨 내에 용해된 변성 보스웰릭산을 갖는 흡수성 폴리우레탄 캐리어이다.
실시예 D4 : 폴리우레탄 공중합체를 활용한 다공성 임플란트
흡수성 폴리우레탄 프리폴리머(50 ml)는 1 ml 변성 보스웰릭산과 고셰어(high shear)에서 혼합된다. 결과물로, 균일한 혼합물은 10 ml의 물과 고셰어에서 혼합되고, 신속하게 유리 페트리디쉬 내로 부어 넣는다. 결과물은 다공성이 있는 엘라스틴 폼이고, 변성 보스웰릭산이 트랩(trapped)된다.

Claims (67)

  1. 질소 함유 구조체를 통해(via a nitrogen containing structure) 트리테르펜 산성 프락션 상에 존재하는 하이드록시기에의 폴리올의 부착(attachment):을 포함하는 방법에 의해 제조되고,
    상기 질소 함유 구조체는, 우레아기(urea), 우레탄기 또는 이 둘이고,
    상기 폴리올은, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드 블럭들의 공중합체, 두 개의 이용가능한(available) 하이드록시기를 함유한 것 또는 2개의 하이드록시기를 초과하는 하이드록시기를 함유한 것인,
    염증성 질환 또는 신생물 치료용 조성물(therapeutic composition).
  2. 삭제
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  6. 삭제
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  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 질소 함유 구조체를 통해 보스웰리아 추출물에서 유래한 펜타사이클릭 트리테르펜 산성 프락션 상에 존재하는 하이드록시기에의 폴리올의 부착을 포함하고,
    상기 질소 함유 구조체는, 우레아기, 우레탄기 또는 이 둘이며,
    상기 폴리올은, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 또는 이 둘로 이루어진,
    보스웰리아속에 따른 펜타사이클릭 산성 프락션(pentacyclic acidic fraction)의 치료적 활성도(therapeutic activity)를 개선시키는 방법.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서,
    상기 폴리올은 우레아 또는 우레탄 링크(link) 중 하나 이상에 의해서 상기 테르펜 산성 프락션에 부착되는 것인, 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 생성물은 분자당 다수(multiple)의 테르펜 산성 프락션을 포함한 것인, 방법.
  15. 전체 보스웰릭산의 20 중량%를 초과하는 함량의 AKBA(3-0-아세틸-11-케토-.베타.-보스웰릭산)를 갖는 제1항에 따라 변형된(altered) 보스웰릭산의 혼합물;
    용해제(solubilizing agent); 및
    생리학적으로 적합한 캐리어(physiologically compatible carrier);
    를 포함하는, 염증성 질환 또는 신생물 치료용 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 용해제는 폴리프로필렌 카보네이트인 것인, 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 생리학적으로 적합한 캐리어는 폴리프로필렌 카보네이트인 것인, 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    용해제 및 캐리어제(carrier agen)는 이용가능한 하이드록시기를 함유하지 않는 것인, 조성물.
  19. 제15항에 있어서,
    제1항에 따라 변형되지 않는 보스웰릭산 프락션을 더 포함하는 것인, 조성물.
  20. 제15항의 조성물을 포함하는, 국소제(topical agent).
  21. 제15항의 조성물을 포함하는, 캡슐.
  22. 제15항의 조성물을 포함하는, 이식가능한(implantable) 디바이스.
  23. 삭제
  24. 제15항의 조성물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염들 중 하나 이상을 치료적 유효량으로 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 인간 제외 포유류 내에서 아라키돈산(arachidonic acid)의 생성물의 생성을 감소시키는 방법.
  25. 제15항의 조성물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 인간 제외 포유류 내에 염증을 치료하는 방법.
  26. 삭제
  27. 전체 보스웰릭산의 40 중량% 미만의 함량의 변성 BA 및 20 중량% 초과의 함량의 변성 AKBA를 갖는 제1항에 따른 변성 보스웰릭산의 혼합물; 및
    생리학적으로 적합한 캐리어
    를 포함하는 염증성 질환 또는 신생물 치료용 조성물
  28. 전체 보스웰릭산의 25 중량% 미만의 함량의 변성 ABA 및 20 중량% 초과의 함량의 변성 AKBA를 갖는 제1항에 따른 변성 보스웰릭산의 혼합물; 및
    생리학적으로 적합한 캐리어
    를 포함하는 염증성 질환 또는 신생물 치료용 조성물.
  29. 전체 보스웰릭산의 15 중량% 미만의 함량의 변성 KBA 및 20 중량% 초과의 함량의 변성 AKBA 갖는 제1항에 따른 변성 보스웰릭산의 혼합물; 및
    생리학적으로 적합한 캐리어
    를 포함하는 염증성 질환 또는 신생물 치료용 조성물.
  30. 제1항에 따른 변성 보스웰릭산의 혼합물; 및
    레스베라트롤(resveratrol), 레스베라트롤오사이드(resveratrolosides), 제니스테인(genistein), 리코칼콘 A(licochalcone A) 및 바이칼린(baicalin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물; 을 포함하고,
    상기 화합물들의 조합은 개별적으로 각 화합물의 효과를 합한 것보다 더 좋은 효과를 생성하는 것인, 염증성 질환 또는 신생물 치료용 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 효과는 항균성 및 항염증성 둘 다인 것인, 조성물.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 제27항에 있어서,
    상기 변성 보스웰릭산은 폴리프로필렌 카보네이트에서 용해되는 적어도 하나의 염을 포함하는 것인, 조성물.
  42. 제30항에 있어서,
    상기 변성 보스웰릭산은, 폴리프로필렌 카보네이트에서 용해되는 적어도 하나의 염을 포함하는 것인, 조성물.
  43. (a) 유기 추출물을 형성하는 유기 용매 내에 보스웰리아속의 조추출물(crude extract)을 용해하는 단계;
    (b) 우레아기, 우레탄기 또는 이 둘인 질소 함유 작용기의 첨가에 의해서 변성된 폴리올로 상기 유기 추출물(organic extract)을 처리하는 단계;
    (c) 상기 폴리올의 이용가능한 질소기와 보스웰릭산의 하이드록시기를 반응시키는 단계;
    (d) 이용가능한 하이드록시기를 함유하지 않은 캐리어제를 첨가하는 단계; 및
    (e) 건조 질소; 또는 질소 및 산화질소로 혼합된 분위기 내에서 상기 단계 (c)를 수행하는 단계
    를 포함하고,
    상기 폴리올은, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드 블럭들의 공중합체, 두 개의 이용가능한(available) 하이드록시기를 함유한 것, 또는 2개의 하이드록시기를 초과하는 하이드록시기를 함유한 것이고,
    상기 유기 용매은, 에테르, 디메틸 에테르, 사이클릭 에테르, 디에틸 에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 프로필렌카보네이트, 테트라하이드로푸란 중 1종 이상이며,
    상기 캐리어제는, 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 락티드 및 글리코리드의 공중합체, 락티드 및 카프로락톤(caprolactone)의 공중합체, 락티드 및 1,4-디옥산-2-온(1,4-dioxan-2-one)의 공중합체, 폴리오르소에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리포스파진(polyphosphazines), 폴리(아미노산)(poly(amino acid)) 및 폴리카보네이트(polycarbonates) 중 1종 이상인,
    변성 보스웰릭산의 커머셜 제조(commercial production) 방법.
  44. 보스웰릭산의 추출물에 질소 변성된 폴리올을 첨가하여 변성 보스웰릭산 프락션을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 폴리올은, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드 블럭들의 공중합체, 두 개의 이용가능한(available) 하이드록시기를 함유한 것 또는 2개의 하이드록시기를 초과하는 하이드록시기를 함유한 것이고,
    상기 질소 변성된 폴리올은, 우레아기, 우레탄기 또는 이 둘인 질소 함유 작용기에 의해 변성된,
    보스웰릭산 추출물에 폴리올을 추가하는 방법.
  45. (a) 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체 디올과 디이소시아네이트를 반응시키는 단계;
    (b) 건조 질소; 또는 질소 및 산화질소로 혼합된 분위기 내에서 보스웰릭산을 첨가하고, 상기(a) 단계에서 획득된 제조물과 반응하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 조성물이 이소시아네이트기를 함유하지 않을 때까지 추가 보스웰릭산을 첨가하는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)에서 획득된 제조물을 조사(irradiating)하는 단계
    를 포함하는, 보스웰릭산에 폴리올(polyol)의 첨가 방법.
  46. (a) 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체 트리올(triol)과 디이소시아네이트를 반응시키는 단계;
    (b) 건조 질소; 또는 질소 및 산화질소로 혼합된 분위기 내에서, 보스웰릭산을 첨가하고, 상기(a) 단계에서 획득한 제조물과 반응하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 조성물이 이소시아네이트기를 함유하지 않을 때까지 추가 보스웰릭산을 첨가하는 단계; 및
    (d) 단계 (c)에서 획득한 상기 제조물을 조사하는 단계를 포함하는,
    변성 보스웰릭산을 형성하는 방법.
  47. (a) 테트라하이드로퓨란으로 보스웰리아속의 조추출물로부터 보스웰릭산 프락션을 추출하는 단계;
    (b) 폴리프로필렌 카보네이트에 상기(a)단계에서 획득한 혼합물을 용해시키는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 혼합물 내에 함유된 테트라하이드로퓨란을 제거하는 단계(driving off); 및
    (d) 이소시아네이트 작용기로 변성된 폴리올과 상기 단계 (c)의 혼합물을 반응시키는 단계,
    를 포함하고,
    상기 폴리올은, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드 블럭들의 공중합체, 두 개의 이용가능한(available) 하이드록시기를 함유한 것 또는 2개의 하이드록시기를 초과하는 하이드록시기를 함유한 것인,
    보스웰릭산의 조직 침투성을 개선시키는 단계.
  48. 보스웰릭산의 펜타사이클릭 테르펜 산성 프락션과 비교하여 AKBA로 강화된 제1항에 따른 변성된 보스웰릭산의 혼합물;
    레스베라트롤, 레스베라트롤오사이드, 제니스테인, 리코칼콘 A 및 바이칼린으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 제1항에 따른 다른 변성 식물성 화학물질; 및
    생리학적으로 적합한 친유성 캐리어(lipophilic carrier)
    를 포함하는, 염증성 질환 또는 신생물 치료용 조성물.
  49. a) 보스웰리아속으로부터 획득한 보스웰릭산, b) 트리테르펜, 및 c) 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체에 의해 변성된 변성 트리테르펜; 중 하나 이상을 포함하는 메디컬 디바이스.
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. a) 보스웰리아속에서 획득한 보스웰릭산, b)트리테르펜, 및 c) 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체에 의해 변성된 변성 트리테르펜; 중 적어도 하나의 지속 방출(sustained release) 또는 제공 (presentation)을 위한 폴리머 조성물을 함유하고,
    상기 폴리머 조성물은, 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리(락티드-코-글리코라이드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-p-디옥산온), 폴리오르소에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(아미노산), 폴리우레탄 및 폴리카보네이트 중 하나 이상으로 이루어진 흡수성 폴리머(absorbable polymer) 내에 또는 상에 방출 성분이 함유된 것인,
    메디컬 디바이스.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 제공 성분은 메디컬 디바이스에 결합(bond)된 것인, 메디컬 디바이스.
  56. 제54항에 있어서,
    상기 방출 성분은 상기 폴리머 조성물에 접착되고, 상기 폴리머 조성물은 흡수성인 것인, 메디컬 디바이스.
  57. 제54항에 있어서,
    상기 방출 성분은, 상기 폴리머 조성물로 엔캡슐화(encapsulated)되고, 상기 폴리머 조성물은 흡수성인 것인, 메디컬 디바이스.
  58. 제54항에 있어서,
    상기 방출 성분은 상기 폴리머 조성물로 혼합되는 것인, 메디컬 디바이스.
  59. 삭제
  60. 제54항에 있어서,
    상기 방출 성분은:
    a) 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리(락티드-코-글리코라이드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-p-디옥산온), 폴리오르소에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(아미노산) 및 폴리카보네이트; 및 b) 폴리우레탄으로 이루어진 흡수성 공중합체 내에 또는 상에 함유된 것인, 메디컬 디바이스.
  61. 제54항에 있어서,
    상기 방출 성분은 흡수성 폴리우레탄 내에 또는 상에 함유되는 것인, 메디컬 디바이스.
  62. 제54항에 있어서
    상기 메디컬 디바이스는 실질적으로 상기 방출 성분으로 구성되고, 이식가능한(implantable) 외과적 배리어로 형성되는 것인, 메디컬 디바이스.
  63. 제54항에 있어서,
    상기 메디컬 디바이스는 상기 방출 성분(release component)으로 코팅된 이식가능한 메쉬인 것인, 메디컬 디바이스.
  64. 제54항에 있어서,
    상기 메디컬 디바이스는 심낭 패치(pericardial patch)인 것인, 메디컬 디바이스.
  65. 제54항에 있어서,
    상기 메디컬 디바이스는 카테터(catheter)인 것인, 메디컬 디바이스.
  66. 폴리락트산; 및
    a) 보스웰릭산, b)트리테르펜, 및 c) 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체에 의해 변성된 변성 트리테르펜 중 하나 이상;
    을 포함하는, 외과적 배리어.
  67. 폴리락트산과 폴리우레탄의 공중합체; 및
    a) 보스웰리아속에서 획득한 보스웰릭산, b) 트리테르펜, 및 c) 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체에 의해 변성된 변성 트리테르펜 중 하나 이상
    을 포함하는, 외과적 배리어.

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