DE60026513T2

DE60026513T2 - Lokale arzneistoffabgabe

Info

Publication number: DE60026513T2
Application number: DE60026513T
Authority: DE
Inventors: Serendib Lee Nuneaton ROWAN; Biocompatibles Limited Peter William Farnham STRATFORD; Biocompatibles Limited Alistair Stewart Farnham TAYLOR; Biocompatibles Limited Terrence Albert Farnham VICK
Original assignee: Biocompatibles UK Ltd
Current assignee: Biocompatibles UK Ltd
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2006-10-05
Anticipated expiration: 2020-05-31
Also published as: US7754272B2; JP5140220B2; US20040208985A1; WO2001001957A1; AU4941400A; ATE319421T1; JP2003503157A; DE60026513D1; EP1180013B1; US6872225B1; EP1180013A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Abgabe von pharmazeutisch aktiven Verbindungen durch eine implantierte Vorrichtung an eine Läsion innerhalb des Körpers. Die Vorrichtung ist bevorzugt in einem Körperlumen implantiert, häufig effektiv dauerhaft implantiert. Die Vorrichtung ist bevorzugt ein Stent.
Eine führende Ursache der Sterblichkeit in der entwickelten Welt ist kardiovaskuläre Krankheit. Koronarerkrankung ist von höchster Bedeutung. Patienten mit einer derartigen Erkrankung weisen gewöhnlich eine Verengung in einer oder mehreren Koronararterien auf. Eine Behandlung besteht in der Verwendung eines Koronarstents, was die Anordnung eines Stents an dem Ort des akuten Arterienverschlusses beinhaltet. Diese Art von Chirurgie hat sich als wirksam bei der Wiederherstellung der Gefäßdurchgängigkeit und Verringerung von Myokardischämie erwiesen. Jedoch kann die Einwirkung von derzeit verwendeten metallischen Stents auf fließendes Blut eine Thrombusbildung, Proliferation der glatten Muskelzellen und akute thrombotische Okklusion des Stents zur Folge haben.
Nicht-thrombogene und antithrombogene Beschichtungen von Stents sind entwickelt worden. Eine Art von Ballon-expandierbarem Stent ist mit Polymeren mit seitenständigen zwitterionischen Gruppen, speziell Phosphorylcholin (PC)-Gruppen, beschichtet worden, die allgemein in der WO-A-93/01221 beschrieben sind. Eine besonders erfolgreiche Ausführungsform jener Polymere, die zur Verwendung auf Ballon-expandierbaren Stents geeignet sind, ist in der WO-A-98/30615 beschrieben worden. Die Polymere, die auf den Stent aufgetragen werden, weisen seitenständige vernetzbare Gruppen auf, die anschließend durch Einwirkung von geeigneten Bedingungen, im Allgemeinen Wärme und/oder Feuchtigkeit, vernetzt werden. Speziell reagiert eine Trialkoxysilylalkyl-Gruppe mit seitenständigen Gruppen derselben Art und/oder mit Hydroxyalkyl-Gruppen, um intermolekulare Vernetzungen zu erzeugen. Die Beschichtungen führen zu einer verringerten Thrombusbildung.
Fischell, T.A. beschreibt in Circulation (1996) 94: 1494-1495 Tests, die bei verschiedenen Polymer-beschichteten Stents durchgeführt wurden. Es wurde beobachtet, dass eine dünnere gleichförmige Polyurethan-Beschichtung mit einer Dicke von 23 μm ein besseres Verhalten aufweist als eine relativ ungleichförmige dickere Schicht mit einer Dicke im Bereich von 75 bis 125 μm. Die dickeren Beschichtungen werden weiter von Vander Giessen, W.J. et al. in Circulation: 1996: 94: 1690-1697 beschrieben.
Es wurde vorgeschlagen, Beschichtungen auf Stents als Reservoire für zur lokalen Zufuhr gewünschte pharmazeutisch aktive Mittel zu verwenden. Die WO-A-95/03036 beschreibt Stents mit einer Beschichtung aus einer antiangiogenetischen Verbindung in einem polymeren Träger. Beispiele für Polymere sind vernetzte Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polycaprolacton und Mischungen. In den Arbeitsbeispielen wird ein Stent mit einer Lösung beschichtet, die sowohl Polymer als auch pharmazeutisch aktive Verbindung enthält.
In der US-A-5380299 wird ein Stent mit einer Beschichtung mit einer thrombolytischen Verbindung und gegebenenfalls einer Außenschicht mit einer antithrombotischen Verbindung bereitgestellt. Der Stent kann mit einem "Grundiermittel", wie einem Celluloseester oder -nitrat, vorbeschichtet sein.
Andere Arzneistoff-haltige Stents und Stentbeschichtungen werden von Topol und Serruys in Circulation (1998): 98: 1802–1820 beschrieben.
McNair et al. beschreiben in Proceedings of the International Symposium on Controlled Release Bioactive Materials (1995), 338–339, in-vitro-Untersuchungen der Freisetzung von drei Modellarzneistoffen, Koffein, Dicloxacillin und Vitamin B12, aus Hydrogel-Polymeren mit seitenständigen Phosphorylcholin-Gruppen. Die Änderung des hydrophil/hydrophoben Verhältnisses des (hydrophilen) Phosphorylcholin-Monomers 2-Methacryloyloxyethylphosphorylcholin (HEMA-PC) und eines hydrophoben Comonomers und die Vernetzung des Polymers ermöglichen die Herstellung von Polymeren mit Wassergehalten im gequollenen Zustand im Bereich von 45 bis 70 Gew.-%. Die Vernetzung wird durch Einverleibung eines reaktiven Monomers, 3-Chlor-2-hydroxypropylmethacrylat, erzielt. Die Tests werden bei Membranen durchgeführt, die in wässrigen Arzneistoff-Lösungen bei 37°C gequollen wurden. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten der Modellarzneistoffe werden durch die Molekülgröße, die Verteilung des gelösten Stoffs und den Quellungsgrad des Polymers beeinflusst. Es wird gefunden, dass Dicloxacillin eine höhere Halbwertszeit für die Freisetzung aufweist, als es seine Molekülgröße anzeigen würde, und das Freisetzungsprofil schien kein Fick'sches zu sein.
McNair et al. beschreiben in Medical Device Technology, Dezember 1996, 16–22, drei Reihen von Experimenten. In einer werden Polymere, die aus HEMA-PC und Laurylmethacrylat gebildet sind und nach dem Auftragen durch nicht angegebene Mittel vernetzt wurden, zusammen mit Arzneistoffen auf Stents aufgetragen. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Dexamethason aus dem Stent, offensichtlich in einer wässrigen Umgebung, wurde bestimmt. Die Arzneistofffreisetzung aus gegossenen Membranen als Modellbeschichtungen zeigte, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit bei hydrophilen gelösten Stoffen Fick'schen Diffusionsprinzipien folgte. In der dritten Testreihe wies eine nicht vernetzte Polymerbeschichtung ohne Arzneistoff, die auf einem Stent aufgetragen war, eine signifikante Verringerung der Blutplättchenadhäsion auf, wenn sie auf einem Stent aufgetragen war, der in einem arteriovenösen ex-vivo-Shunt-Experiment verwendet wurde. Die Stent-Beschichtungsmethode wurde nicht in Einzelheiten beschrieben.
Stratford et al. beschreiben in "Novel phosphorylcholine based hydrogel polymers: developments in medical device coatings" Polymere, die aus 2-Methacryloyloxyethylphosphorylcholin, einem höheren Alkylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat und einem Methacrylatester-Comonomer mit einer reaktiven seitenständigen Gruppe gebildet sind. Diese PC-Polymere wurden untersucht, um die Durchführbarkeit der Abgabe von Arzneistoffen und Modellarzneistoffen zu bestimmen. Ergebnisse sind für Koffein, Dicloxacillin, Vitamin B12, Rhodamin und Dipyridamol gezeigt. Die Vorrichtung, auf welcher der Arzneistoff aufgetragen ist, ist ein Führungsdraht, das heißt, sie ist kein Implantat.
In unserer früheren Anmeldung WO-A-0004999, die nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde, beschreiben wir eine Vorrichtung, die für eine Beschichtung von rohrförmigen Vorrichtungen, wie Stents, geeignet ist und die Steuerung der relativen Dicken der Beschichtungen auf der Innen- und Außenoberfläche des rohrförmigen Substrats ermöglicht. Es wird vorgeschlagen, dass die Innenwand eines Stents mit einer Beschichtung mit einer Dicke im Bereich von 5 bis 200 nm versehen werden kann, während die Außenoberfläche eine dickere Beschichtung im Bereich von 500 bis 1500 nm aufweisen kann. Es sind keine speziellen Beispiele für Beschichtungspolymere erwähnt.
In der EP-A-0623354 wurden Lösungen von Arzneistoff und Polymer in einem Lösungsmittel verwendet, um Tantaldraht-Stents vom Wiktor-Typ, die auf einem angioplastischen 3,5 mm-Ballon expandiert werden, zu beschichten. Die Beschichtungsgewichte pro Stent lagen im Bereich von 0,6 bis 1,5 mg. Die Beschichtung wurde entweder durch Eintauchen des Stents in die Lösung oder durch Besprühen des Stents aus einer Luftbürste vorgenommen. In jedem Fall beinhaltete die Beschichtung mehrere Beschichtungsschritte. Der Arzneistoff war zur Abgabe an die Gefäßwand bestimmt.
In der WO-A-92/11896 wird ein Verfahren zur Abgabe von Arzneistoff an die Wand eines Blutgefäßes aus einem Hydrogel-Polymer auf der Außenseite eines Ballon-Katheters beschrieben. Der Arzneistoff ist dem Hydrogel einverleibt, welches bei Ausdehnung in dem Zielgefäß gegen die Wand des Lumens gedrückt wird. In der WO-A-98/11828 wird ein Stent mit einer Beschichtung aus einem Hydrogel, das einen Arzneistoff enthalten kann, durch Übertragung von der Außenoberfläche des Zufuhrballons während des Zufuhrverfahrens versehen. In diesem Fall wird der Arzneistoff aus dem Hydrogel auf der Innenwand des Stents in den Blutkreislauf abgegeben. Ein weiteres rohrförmiges Implantat für die Abgabe von Arzneistoff in den Blutkreislauf, das in ein Blutgefäß zu implantieren ist, wird in der US-A-5735897 beschrieben. In dieser Vorrichtung soll der Arzneistoff in das Lumen und nicht durch die Außenwand des Stents permeieren.
In der WO-A-9421308 wird auf einem Stent aufgetragenes Polyurethan als Arzneistoffzufuhr-Matrix verwendet. Der Stent wird mit Polyurethan vorbeschichtet und anschließend in eine Lösung von Arzneistoff in einem Lösungsmittel eingetaucht, welches das Polyurethan aufquillt. Die Polyurethan-Beschichtung ist mindestens 20 μm dick, zum Beispiel im Bereich von 25 bis 5000 μm. Nach der Stent-Zufuhr zeigte die Arzneistoffkonzentration in Gewebe, das an den Stent angrenzte, im Vergleich zu Arzneistoff in dem System bei lipophilen Arzneistoffen, Forskolin und Etretinat, höhere Konzentrationen in angrenzendem Gewebe als im Blutkreislauf an. Das Verfahren, durch welches der Stent mit Polyurethan beschichtet wird, ist nicht in Einzelheiten beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Stent für eine dauerhafte oder vorübergehende Implantation in ein Körperlumen, umfassend einen allgemein rohrförmigen Körper, der aus einem undurchlässigen Material gebildet ist, mit einer Innenwand und einer Außenwand, wobei das undurchlässige Material des Körpers im Wesentlichen vollständig mit einer biokompatiblen Beschichtung beschichtet ist, wobei die Dicke der Beschichtung auf der Außenwandoberfläche mehr als 20 nm und weniger als 5 μm beträgt und das Verhältnis der Dicke der Beschichtung auf der Innenwandoberfläche zu jener der Beschichtung auf der Außenwandoberfläche 1:(1,5–50) beträgt und wobei die Beschichtung sowohl auf der Innen- als auch auf der Außenoberfläche eine Polymermatrix und einen eluierbaren pharmazeutischen Wirkstoff umfasst.
Der pharmazeutische Wirkstoff ist eine Verbindung, die an die Gefäßwand abgegeben werden muss, in welcher der Stent zu implantieren ist, aber es wird bevorzugt, dass er mit sehr niedrigen Raten in den Blutkreislauf freigesetzt wird. Das Material des Stents, das Metall ist, ist für pharmazeutische Wirkstoffe undurchlässig. Demgemäß wird durch Bereitstellen einer dickeren Polymermatrix, aus der Arzneistoff aus der Außenwand abgegeben wird, im Vergleich zur Dicke der Beschichtung auf der Innenwand die Abgabe des Arzneistoffs aus der Außenwand in das Gefäß nach Implantation optimiert, während das Ausmaß der Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs in den Blutkreislauf minimiert wird.
In diesem Aspekt der Erfindung ist das Polymer ein Material, das, wenn es in Kontakt mit wässrigen Fluiden steht, für den pharmazeutischen Wirkstoff durchlässig ist. Das Polymer sollte bevorzugt ein in Wasser quellbares Material sein.
Bei dem Polymer kann es sich um irgendein biokompatibles Polymer handeln, das verwendet wird, um biokompatible Beschichtungen auf Stents oder anderen Implantaten bereitzustellen. Bevorzugt ist das Polymer biostabil und daher in Wasser unlöslich, zum Beispiel bioabbaubare oder bioerodierbare Polymere. Bevorzugt ist das Polymer in Wasser quellbar, da die Diffusionen von Lösungsmitteln durch Hydrogele steuerbar ist und derartige Materialien für Zufuhrsysteme mit gesteuerter Freisetzung sorgen. Bei dem Polymer kann es sich zum Beispiel um ein Silicon-Hydrogel, ein Polyurethan oder einen Polyether, wie Polyethylenglycol, ein Polyamid, einen Polyester, wie Hydroxybuttersäure-Polymere und -Copolymere, Poly(lactide) oder Polyacryl-Polymere handeln. Bevorzugt ist das Polymer ein vernetztes zwitterionisches Polymer.
In dem Verfahren ist der Stent zu Beginn des Quellschrittes steril. Das Quellen wird bevorzugt bei einer Temperatur und über eine Zeit durchgeführt, um das Quellen zu einem Ausmaß im Bereich von 25 bis 95 % der Gleichgewichtsquellung bei 37°C in der Lösung zu ermöglichen, und der beschichtete Stent wird durch Lösungsmittelverdampfung getrocknet, um 10 bis 100 % des gesamten Lösungsmittels zu entfernen, um einen mit pharmazeutischem Wirkstoff beladenen Stent zu erzeugen, bei dem das Polymer der Matrix seitenständige zwitterionische Gruppen aufweist.
Der Polymer-beschichtete Stent, der im Quellschritt verwendet wird, sollte steril sein, wie er allgemein gebrauchsfertig zur Verwendung durch einen Chirurgen bereitgestellt wird. Der Quellschritt kann unmittelbar vor einer Operation durchgeführt werden, in der das Produktimplantat einem Patienten implantiert wird, bei dem eine lokale Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs gewünscht wird. Der in dem Quellschritt verwendete sterile Stent kann in einem vorangehenden Verfahren erzeugt werden, das einen Schritt der Beschichtung des biostabilen Implantats mit einer Beschichtungszusammensetzung, die das Polymer oder eine Vorstufe desselben enthält, das Härten der Beschichtung, um die Polymermatrix zu bilden, und dann das Sterilisieren des Polymerbeschichteten Stents beinhaltet.
Die Polymermatrix auf dem Stent muss in der Quelllösung unlöslich sein. Bevorzugt ist sie auch in Wasser unlöslich. Das Polymer ist im allgemeinen im Wesentlichen in einer Umgebung, der Stents ausgesetzt werden, das heißt im Körper, nicht bioabbaubar (nicht resorbierbar). Die Polymermatrix sollte zum Beispiel in dieser Umgebung stabil sein, sollte sich über eine Zeitspanne von mindestens 2 Tagen, bevorzugt mindestens 2 Wochen, zum Beispiel einem Monat oder mehr, nicht signifikant abbauen. Obwohl das Polymer im Wesentlichen nicht-vernetzt sein kann, wie jene, die aus Monomeren gebildet werden, die Oberflächen-haftende Gruppen für eine stabile Oberflächenbindung an das Implantat einschließen, wird eine optimale Stabilität erzielt, wenn die Polymermatrix kovalent vernetzt und/oder kovalent an die Stent-Oberfläche gebunden wird. Bevorzugt ist das Polymer kovalent vernetzt.
Eine vernetzte Polymermatrix-Beschichtung kann auf einem Stent durch in-situ-Polymerisation von Monomeren bereitgestellt werden, die eine vernetzendes Monomer einschließen, das bei der Polymerisationsreaktion Vernetzungen bildet. Wenn die Polymerisation ein Kondensationsprozess ist, werden tri- und höher funktionelle Monomere verwendet, um die Verzweigung und Vernetzung zu erzielen. Wenn, wie es bevorzugt wird, die Monomere ethylenisch ungesättigt und durch Radikal-initiierte Polymerisation polymerisierbar sind, ist ein vernetzendes Monomer ein di-, tri- oder höher funktionelles ethylenisch ungesättigtes Monomer. Die Beschichtung wird so durch Auftragen einer flüssigen Polymerisationsmischung auf die Implantatoberfläche, gefolgt von der Initiierung der Polymerisation unter geeigneten radikalerzeugenden Bedingungen, gebildet.
Für die optimale Steuerung des Polymerprodukts wird es jedoch bevorzugt, dass ein vernetzbares Polymer vorsynthetisiert wird, das verwendet wird, um den Stent zu beschichten, und nach der Beschichtung Bedingungen unterzogen wird, unter denen eine Vernetzung stattfindet. Die vernetzbaren Polymere sind im Allgemeinen aus Monomeren gebildet, welche seitenständige reaktive Gruppen einschließen, die unter den Polymerisationsbedingungen nicht reagieren, sondern lediglich später unter den anschließenden Vernetzungsbedingungen. Derartige Bedingungen können die Anwendung von Wärme, zum Beispiel Erhöhen der Beschichtung auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 70°C in Anwesenheit von Feuchtigkeit, zum Beispiel mindestens 50 % relativer Feuchtigkeit, beinhalten.
Am bevorzugtesten wird das Polymer aus ethylenisch ungesättigten Monomeren gebildet, die ein zwitterionisches Monomer einschließen. Bevorzugt schließen die ethylenisch ungesättigten Monomere ein Oberflächen-bindendes Monomer, gewöhnlich ein hydrophobes Comonomer, ein. Zur Bildung eines vernetzbaren Polymers schließen die ethylenisch ungesättigten Monomere bevorzugt ein oder mehrere reaktive Monomere mit (einer) seitenständigen reaktiven Gruppe(n) ein, die intermolekulare Vernetzungen bilden können.
Bevorzugt weist der zwitterionische Monomer die allgemeine Formel I auf: YBX Iin der
B eine gerade oder verzweigte Alkylen- (Alkandiyl-), Alkylenoxaalkylen- oder Alkylenoligooxaalkylen-Kette ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere Fluoratome bis zu und einschließlich perfluorierter Ketten enthält, oder, falls X oder Y ein an B gebundenes endständiges Kohlenstoffatom enthält, eine Valenzbindung ist;
X eine zwitterionische Gruppe ist; und
Y eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe ist, die ausgewählt ist aus
CH₂=C(R)CH₂O-, CH₂=C(R)CH₂OC(O)-, CH₂=C(R)OC(O)-, CH₂=C(R)O-, CH₂=C(R)CH₂OC(O)N(R¹)-, R²OOCCR=CRC(O)O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR²)CH₂C(O)O-,
worin:
R Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe ist;
R¹ Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe ist oder R¹ für -B-X steht,
worin B und X wie oben definiert sind; und
R² Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe ist;
A für -O- oder -NR¹- steht;
K eine Gruppe -(CH₂)_pOC(O)-, -(CH₂)_pC(O)O-, -(CH₂)_pOC(O)O-, -(CH₂)_pNR³-, -(CH₂)_pNR³C(O)-, -(CH₂)_pC(O)NR³-, -(CH₂)_pNR³C(O)O-, -(CH₂)_pOC(O)NR³-, -(CH₂)_pNR³C(O)NR³- (worin die Gruppen R³ gleich oder verschieden sind), -(CH₂)_pO-, -(CH₂)_pSO₃- oder, gegebenenfalls in Kombination mit B, eine Valenzbindung ist;
p für 1 bis 12 steht; und
R³ Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe ist.
In der Gruppe X sind das Atom, das die kationische Ladung trägt, und das Atom, das die anionische Ladung trägt, im Allgemeinen durch 2 bis 12 Atome, bevorzugt 2 bis 8 Atome, bevorzugter 3 bis 6 Atome getrennt, die im Allgemeinen mindestens 2 Kohlenstoffatome einschließen.
Bevorzugt ist die kationische Gruppe in der zwitterionischen Gruppe X eine Amingruppe, bevorzugt ein tertiäres Amin oder bevorzugter eine quartäre Ammoniumgruppe. Die anionische Gruppe in X kann eine Carboxylat-, Sulfat-, Sulfonat-, Phosphonat- oder bevorzugter Phosphatgruppe sein. Bevorzugt weist die zwitterionische Gruppe eine einzige einfach geladene anionische Einheit und eine einzige einfach geladene kationische Einheit auf. Eine Phosphatgruppe liegt bevorzugt in Form eines Diesters vor.
Bevorzugt liegt in der seitenständigen Gruppe X das Anion näher an der Polymer-Hauptkette als das Kation.
Alternativ kann die Gruppe X eine Betain-Gruppe sein (d.h. in der das Kation näher an der Hauptkette liegt), zum Beispiel ein Sulfo-, Carboxy- oder Phosphobetain. Eine Betain-Gruppe sollte keine Gesamtladung tragen und ist deshalb bevorzugt ein Carboxy- oder Sulfobetain. Wenn sie ein Phosphobetain ist, muss die endständige Phosphatgruppe ein Diester sein, d.h. mit einem Alkohol verestert sein. Derartige Gruppen können durch die allgemeine Formel II dargestellt werden -X¹-R⁴-N⁺(R⁵)₂-R⁶-V IIin der X¹ eine Valenzbindung, -O-, -S- oder -NH-, bevorzugt -O- ist;
V ein Carboxylat-, Sulfonat- oder Phosphat(diester – einfach geladenes)-Anion ist;
R⁴ eine Valenzbindung (zusammen mit X¹) oder Alkylen, -C(O)alkylen- oder -C(O)NHalkylen, bevorzugt Alkylen, ist und bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylenkette enthält;
die Gruppen R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen sind oder die Gruppen R⁵ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Atomen bilden; und
R⁶ ein Alkylen mit 1 bis 20, bevorzugt 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Ein bevorzugtes Sulfobetain-Monomer weist die Formel II auf
in der die Gruppen R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind und d für 2 bis 4 steht.
Bevorzugt sind die Gruppen R⁷ die gleichen. Es wird auch bevorzugt, dass mindestens eine der Gruppen R⁷ Methyl ist, und mehr bevorzugt, dass die Gruppen R⁷ beide Methyl sind.
Bevorzugt steht d für 2 oder 3, bevorzugter 3.
Alternativ kann die Gruppe X eine Aminosäure-Einheit sein, in der das alpha-Kohlenstoffatom (an welches eine Amingruppe und die Carbonsäuregruppe geknüpft ist) durch eine Verknüpfungsgruppe an die Hauptkette des Polymers A gebunden ist. Derartige Gruppen können durch die allgemeine Formel IV dargestellt werden
in der X² eine Valenzbindung, -O-, -S- oder -NH-, bevorzugt -O- ist,
R⁹ eine Valenzbindung (gegebenenfalls zusammen mit X²) oder Alkylen, -C(O)alkylen- oder -C(O)NHalkylen, bevorzugt Alkylen ist und bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; und
die Gruppen R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl sind oder zwei der Gruppen R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Atomen bilden oder die drei Gruppen R⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine kondensierte Ringstruktur bilden, die 5 bis 7 Atome in jedem Ring enthält.
X weist bevorzugt die Formel V auf
in der die Einheiten X³ und X⁴, die gleich oder verschieden sind, -O-, -S-, -NH- oder eine Valenzbindung, bevorzugt -O- sind und W⁺ eine Gruppe ist, die eine kationische Ammonium-, Phosphonium- oder Sulfoniumgruppe und eine Gruppe umfasst, welche die anionische und kationische Einhefte verknüpft, bei der es sich bevorzugt um eine C_1-12-Alkandiylgruppe handelt.
Bevorzugt enthält W als kationische Gruppe eine Ammoniumgruppe, bevorzugter eine quartäre Ammoniumgruppe.
Die Gruppe W⁺ kann zum Beispiel eine Gruppe der Formel -W¹-N⁺R¹⁰ ₃, -W¹-P⁺R¹¹ ₃, -W¹-S⁺R¹¹ ₂ oder -W¹-Het⁺ sein, worin:
W¹ ein Alkandiyl mit 1 oder mehr, bevorzugt 2–6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, disubstituiertes Aryl, Alkylenaryl, Arylalkylen oder Alkylenarylalkylen, disubstituiertes Cycloalkyl, Alkylencycloalkyl, Cycloalkylalkylen oder Alkylencycloalkylalkylen ist, wobei die Gruppe W¹ gegebenenfalls einen oder mehrere Fluor-Substituenten und/oder eine oder mehrere funktionelle Gruppen enthält; und
entweder die Gruppen R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder Aryl, wie Phenyl, sind oder zwei der Gruppen R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der 5 bis 7 Atome enthält, oder die drei Gruppen R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine kondensierte Ringstruktur bilden, die 5 bis 7 Atome in jedem Ring enthält, und gegebenenfalls eine oder mehrere der Gruppen R¹⁰ mit einer hydrophilen funktionellen Gruppe substituiert sind, und
die Gruppen R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils R¹⁰ oder eine Gruppe OR¹⁰ sind, worin R¹⁰ wie oben definiert ist; oder
Het ein aromatischer Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-, bevorzugt Stickstoffhaltiger Ring, zum Beispiel Pyridin, ist.
Bevorzugt ist W¹ eine geradkettige Alkandiylgruppe, am bevorzugtesten Ethan-1,2-diyl.
Bevorzugte Gruppen X der Formel V sind Gruppen der Formel VI:
in der die Gruppen R¹² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind und e für 1 bis 4 steht.
Bevorzugt sind die Gruppen R¹² die gleichen. Es wird auch bevorzugt, dass mindestens eine der Gruppen R¹² Methyl ist und mehr bevorzugt, dass die Gruppen R¹² alle Methyl sind.
Bevorzugt steht e für 2 oder 3, bevorzugter 2.
Alternativ kann die Ammoniumphosphatester-Gruppe VIII durch ein Glycerol-Derivat der Formel VB, VC oder VD ersetzt sein, welche in unserer früheren Veröffentlichung Nr. WO-A-93/01221 definiert wurden.
Bevorzugt weist das Oberflächen-bindende Comonomer die allgemeine Formel VII auf Y¹R¹³ VIIin der Y¹ ausgewählt ist aus
CH₂=C(R¹⁴)CH₂O-, CH₂=C(R¹⁴)CH₂OC(O)-, CH₂=C(R¹⁴)OC(O)-, CH₂=C(R¹⁴)O-, CH₂=C(R¹⁴)CH₂OC(O)N(R¹⁵)-, R¹⁶OOCCR¹⁴=CR¹⁴C(O)O-, R¹⁴CH=CHC(O)O-, R¹⁴CH=C(COOR¹⁶)CH₂C(O)O-,
worin:
R¹⁴ Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe ist;
R¹⁵ Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe ist oder R¹⁵ für R¹³ steht;
R¹⁶ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe ist;
A¹ für -O- oder -NR¹⁵- steht; und
K¹ eine Gruppe -(CH₂)_qOC(O)-, -(CH₂)_qC(O)O-, -(CH₂)_qOC(O)O-, -(CH₂)_qNR¹⁷-, -(CH₂)_qNR¹⁷C(O)-, -(CH₂)_qC(O)NR¹⁷-, -(CH₂)_qNR¹⁷C(O)O-, -(CH₂)_qOC(O)NR¹⁷-, -(CH₂)_qNR¹⁷C(O)NR¹⁷- (worin die Gruppen R¹⁷ gleich oder verschieden sind), -(CH₂)_qO-, -(CH₂)_qSO₃- oder eine Valenzbindung ist;
p für 1 bis 12 steht;
und R¹⁷ Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe ist;
und R¹³ eine oberflächenbindende Gruppe ist, die aus hydrophoben Gruppen und ionischen Gruppen ausgewählt ist.
In dem Comonomer der allgemeinen Formel VII ist die Gruppe R¹³ bevorzugt eine hydrophobe Gruppe, bevorzugt:

a) eine gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Oligoalkoxyalkyl-Kette, die 6 oder mehr, bevorzugt 6 bis 24 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist und gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthält; oder
b) eine Siloxangruppe -(CR¹⁸ ₂)_qq(SiR¹⁹ ₂)(OSiR¹⁹ ₂)_ppR¹⁹, worin jede Gruppe R¹⁸ gleich oder verschieden ist und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl, zum Beispiel Benzyl oder Phenethyl, ist, jede Gruppe R¹⁹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, qq 1 bis 6 beträgt und pp 0 bis 49 beträgt.

Am bevorzugesten ist R¹³ ein gerades Alkyl mit 8 bis 18, bevorzugt 12 bis 16 Kohlenstoffatomen.
Das reaktive Monomer, das für die Vernetzbarkeit sorgt, weist bevorzugt die allgemeine Formel VIII Y²B²R²⁰ VIIIauf, in der
B² eine gerade oder verzweigte Alkylen-, Oxaalkylen- oder Oligooxaalkylen-Kette ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere Fluoratome bis zu und einschließlich perfluorierter Ketten enthält, oder B² eine Valenzbindung ist;
Y² eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe ist, die ausgewählt ist aus
CH₂=C(R²¹)CH₂O-, CH₂=C(R²¹)CH₂OC(O)-, CH₂=C(R²¹)OC(O)-, CH₂=C(R²¹)O-, CH₂=C(R²¹)CH₂OC(O)N(R²²)-, R²³OOCCR²¹=CR²¹C(O)O-, R²¹CH=CHC(O)O-, R²¹CH=C(COOR²³)CH₂C(O)O-,
worin:
R²¹ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl ist;
R²³ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe ist;
A² für -O- oder -NR²²- steht;
R²² Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe ist oder R²² eine Gruppe B²R²⁰ ist;
K² eine Gruppe -(CH₂)_kOC(O)-, -(CH₂)_kC(O)O-, -(CH₂)_kOC(O)O-, -(CH₂)_kNR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)-, -(CH₂)_kOC(O)O-, -(CH₂)_kNR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)-, -(CH₂)_kC(O)NR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)O-, -(CH₂)_kOC(O)NR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)NR²²- (worin die Gruppen R²² gleich oder verschieden sind), -(CH₂)_kO-, -(CH₂)_kSO₃-, eine Valenzbindung ist und k für 1 bis 12 steht; und
R²⁰ eine vernetzbare Gruppe ist.
Die Gruppe R²⁰ ist so ausgewählt, dass sie mit sich selbst oder mit einer funktionellen Gruppe in dem Polymer (z.B. mit der Gruppe R¹³) oder mit einer zu beschichtenden Oberfläche reagiert. Die Gruppe R²⁰ ist bevorzugt eine reaktive Gruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus eine ethylenisch oder acetylenisch ungesättigte Gruppe enthaltenden Resten; Aldehydgruppen; Silan- und Siloxangruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten, die aus Halogenatomen und C_1-4-Alkoxygruppen ausgewählt sind; Hydroxyl; Amino; Carboxyl; Epoxy; -CHOHCH₂Hal (worin Hal aus Chlor-, Brom- und Iodatomen ausgewählt ist); Succinimido; Tosylat; Triflat; Imidazolcarbonylamino; gegebenenfalls substituierten Triazingruppen; Acetoxy; Mesylat; Carbonyldi(cyclo)alkylcarbodümidoyl; Isocyanat; Acetacetoxy und Oximino. Am bevorzugtesten umfasst R²⁰ eine Silangruppe, die mindestens einen, bevorzugt drei Substituenten enthält, die aus Halogenatomen und C_1-4-Alkoxygruppen ausgewählt sind und bevorzugt drei Methoxygruppen enthält.
Bevorzugt wird jede der Gruppen Y bis Y² durch die gleiche Art von Gruppe dargestellt, wobei sie jeweils am bevorzugtesten eine Gruppe vom Acryl-Typ der Formel H₂C=C(R)C(O)-A, H₂C=C(R¹⁴)C(O)A¹ bzw. H₂C=C(R²¹)C(O)-A² sind. Bevorzugt sind die Gruppen R, R¹⁴ und R²¹ alle die gleichen und sind bevorzugt H oder bevorzugter CH₃. Bevorzugt sind A, A¹ und A² die gleichen und am bevorzugtesten -O-. B und B² sind bevorzugt geradkettiges C_2-6-Alkandiyl.
Bevorzugt umfassen die ethylenisch ungesättigten Comonomere verdünnende Comonomere, die verwendet werden können, um dem Polymer die gewünschten physikalischen und mechanischen Eigenschaften zu verleihen. Spezielle Beispiele für verdünnende Comonomere umfassen Alkyl(alk)acrylat, das bevorzugt 1 bis 24 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe der Ester-Einheit enthält, wie Methyl(alk)acrylat oder Dodecylmethacrylat; ein Dialkylaminoalkyl(alk)acrylat, das bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome in jeder Alkyl-Einheit des Amins und 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylenkette enthält, z.B. 2-(Dimethylamino)ethyl(alk)acrylat; ein Alkyl(alk)acrylamid, das bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe der Amid-Einheit enthält; ein Hydroxyalkyl(alk)acrylat, das bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Hydroxyalkyleinheit enthält, z.B. ein 2-Hydroxyethyl(alk)acrylatglycerylmonomethacrylat oder Polyethylenglycolmonomethacrylat; oder ein Vinyl-Monomer, wie N-Vinyllactam, das bevorzugt 5 bis 7 Atome im Lactamring enthält, z.B. Vinylpyrrolidon; Styrol oder ein Styrol-Derivat, das zum Beispiel am Phenylring mit einer oder mehreren Alkylgruppen, die 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluoratomen, substituiert ist, z.B. (Pentafluorphenyl)styrol.
Andere geeignete verdünnende Monomere umfassen Polyhydroxyl, zum Beispiel Zucker(alk)acrylate und -(alk)acrylamide, in denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Zuckeracrylate, -methacrylate, -ethacrylate, -acrylamide, -methacrylamide und -ethylacrylamide. Geeignete Zucker umfassen Glucose und Sorbit. Verdünnende Comonomere umfassen Methacryoylglucose und Sorbitmethacrcylat.
Weitere Verdünnungsmittel, die erwähnt werden können, umfassen speziell polymerisierbare Alkene, bevorzugt mit 2–4 Kohlenstoffatomen, z.B. Ethylen, Diene, wie Butadien, ethylenisch ungesättigte zweibasige Säureanhydride, wie Maleinsäureanhydrid, und Cyano-substituierte Alkene, wie Acrylnitril.
Besonders bevorzugte verdünnende Monomere sind nichtionische Monomere, am bevorzugtesten Alkyl(alk)acrylate oder Hydroxyalkyl(alk)acrylate.
Es ist besonders wünschenswert, Hydroxyalkyl(alk)acrylate in Kombination mit reaktiven Comonomeren einzuschließen, die reaktive Silyl-Einheiten enthalten, welche einen oder mehrere Halogen- oder Alkoxy-Substituenten einschließen. Das eine Hydroxyalkylgruppe enthaltende Monomer kann als reaktives Monomer angesehen werden, obwohl es auch als Verdünnungsmittel wirkt. Derartige reaktive Silylgruppen reagieren mit Hydroxygruppen, was zum Beispiel nach der Auftragung des Polymers für eine Vernetzung sorgt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird auch ein neues Verfahren bereitgestellt, in dem ein Stent mit einer Polymermatrix-Beschichtung auf seiner Innen- und Außenoberfläche, bei der die Dicke der Beschichtung auf der Außenwandoberfläche mehr als 20 nm und weniger als 5 μm beträgt und bei der das Verhältnis der Dicke der Polymermatrix auf der äußere zu der inneren Oberfläche (mindestens 1,5):1 beträgt, mit einem pharmazeutischen Wirkstoff durch Quellen der Polymermatrix in einer Lösung des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel, das die Beschichtung aufquillt, beladen wird, und das weiter dadurch gekennzeichnet ist, dass das Polymer der Matrix ein vernetztes Polymer ist, das aus ethylenisch ungesättigtem Monomer gebildet ist, welches einschließt

a) ein zwitterionisches Monomer der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert,
b) ein Oberflächen-bindendes Monomer der allgemeinen Formel VII, wie vorstehend definiert, und
c) ein reaktives Monomer der allgemeinen Formel VIII, wie vorstehend definiert, in dem die Gruppe R²⁰ eineSilylgruppe mit 3 Alkoxy-Substituenten ist. In diesem Aspekt weist das Polymer bevorzugt die bevorzugten Merkmale auf, die oben mit Bezug auf das neue Produkt definiert wurden.

Eine besonders bevorzugte Kombination von reaktiven Monomeren ist ω-(Trialkyoxysilyl)alkyl(meth)acrylat und ein ω-Hydroxyalkyl(meth)acrylat.
Bevorzugt wird das zwitterionische Monomer in der Monomer-Mischung mit einem Molanteil von mindestens 1 %, bevorzugt weniger als 75 %, bevorzugter im Bereich von 5 bis 50 %, am bevorzugtesten 10–33 % verwendet. Das Oberflächenbindende Comonomer wird im Allgemeinen mit einem Molanteil von mindestens 2 %, bevorzugt mindestens 5 % oder mindestens 10 %, bevorzugter im Bereich von 15 bis 99 % verwendet. Wenn das Oberflächen-bindende Monomer hydrophobe, physisorbierbare Gruppen umfasst, liegt es bevorzugt in einer Molmenge im Bereich von 30 bis 99 % vor. Wenn das Polymer nicht kovalent an das Substrat gebunden oder vernetzt wird, liegt die Menge an hydrophobem Oberflächen-bindendem Monomer bevorzugt im Bereich von 50 bis 95 %, bevorzugter 60 bis 90 % vor. Das vernetzbare Monomer wird bevorzugt in einer Molmenge im Bereich von 2 bis 33 Molprozent, bevorzugt 3 bis 20 Molprozent, bevorzugter 5 bis 10 Molprozent verwendet.
Das zwitterionische Polymer kann durch die allgemeine Formel IX dargestellt werden:
in der l für 1 bis 75 steht, m für 0 bis 99 steht, n für 0 bis 33 steht und m + n für 25 bis 99 steht, Y³ bis Y⁵ die Gruppen sind, die von der Radikal-initiierten Additionspolymerisation der ethylenischen Gruppe in Y bis Y² abgeleitet sind, und
B und X wie in der allgemeinen Formel I definiert sind,
R¹³ wie in der allgemeinen Formel VII definiert ist und
B² und R²⁰ wie in der allgemeinen Formel VIII definiert sind.
In dem bevorzugten zwitterionischen Polymer, in dem Y, Y¹ und Y² jeweils Acryl-Gruppen sind, weist das Polymer die allgemeine Formel X auf
in der B, X, R und A wie für die Verbindung der allgemeinen Formel I definiert sind, R¹⁴, A¹ und R¹³ wie für die allgemeine Formel VII definiert sind, R²¹, D², B² und R²⁰ wie für die allgemeine Formel VIII definiert sind und l, m und n wie für die allgemeine Formel IX definiert sind.
Die Polymerisation wird unter Verwendung geeigneter Bedingungen durchgeführt, wie es in der Technik bekannt ist. So beinhaltet die Polymerisation eine Radikal-Initiierung unter Verwendung von thermischen oder Redox-Initiatoren, die freie Radikale erzeugen, und/oder aktinischer (z.B. UV- oder Gamma-) Strahlung, gegebenenfalls in Kombination mit Photoinitiatoren und/oder Katalysatoren. Der Initiator wird bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,05 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Monomers, bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 3 %, am bevorzugtesten im Bereich von 0,5 bis 2 % verwendet. Die Konzentration des Initiators ist im Allgemeinen höher, wenn das Monomer reaktives Monomer einschließt und das Polymer vernetzbar ist, z.B. 1 bis 20 %.
Das Molekulargewicht des Polymers (wie beschichtet, wenn das Polymer vernetzbar ist) liegt im Bereich von 1 × 10⁴ bis 10⁶, bevorzugt im Bereich von 5 × 10⁴ bis 5 × 10⁵ D.
Die Monomer-Mischung kann ein nicht-polymerisierbares Verdünnungsmittel, zum Beispiel ein Polymerisationslösungsmittel, einschließen. Ein derartiges Lösungsmittel kann für die Löslichkeit und Mischbarkeit der Monomere sorgen. Das Lösungsmittel kann wässrig oder nicht-wässrig sein. Das Polymer kann durch Fällung aus der Polymerisationsmischung unter Verwendung eines Fällungslösungsmittels gewonnen werden, oder die Gewinnung kann die Entfernung von jeglichem nicht-polymerisierbaren Verdünnungsmittel beispielsweise durch Verdampfen beinhalten.
Der in der Erfindung verwendete Stent ist im Allgemeinen für eine im Wesentlichen dauerhafte Implantation bestimmt. Er kann aus einem polymeren, zum Beispiel einem synthetischen polymeren Material gebildet sein oder ist bevorzugt aus Metall gebildet. Der Stent ist im Allgemeinen ein permanenter Stent. Der Stent ist für die Verwendung zur Insertion in irgendein Körperlumen, wie den Harntrakt oder GI-Trakt, geeignet. Bevorzugt ist er für eine Implantation in ein Blutgefäß, insbesondere ein Koronar-Blutgefäß, geeignet.
Bevorzugt umfasst das Polymer auch ein weiteres reaktives Monomer der Formel VIII, in der R²⁰ eine Hydroxylgruppe ist.
Die Polymere, die aus den ethylenisch ungesättigten Monomeren der Formeln I, VII und VIII gebildet sind, werden durch Erwärmen vernetzt.
Die Polymermatrix-Beschichtungen sind gegenüber Bedingungen stabil, die bei Sterilisationstechniken verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Sterilisation mittels Ethylenoxid oder Gammabestrahlung durchgeführt werden. Nach der Sterilisation wird die Produktvorrichtung gewöhnlich für die Lagerung, den Transport zu einem Krankenhaus oder eine Operation usw. abgepackt. Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass ein mit einer Polymermatrix-Beschichtung versehener Stent zur Verwendung als Abgabevorrichtung für einen Bereich von pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet ist. Die Wahl des pharmazeutischen Wirkstoffs kann so beim Arzt liegen, bestimmt auf der Grundlage seiner Diagnose.
Der Schritt des Quellens der Beschichtung wird durch Eintauchen der Polymermatrix-beschichteten Vorrichtung in die Lösung, durch Besprühen der Vorrichtung mit der Lösung oder durch eine Kombination von Eintauchen und Besprühen durchgeführt. Das Eintauchen und Besprühen kann intermittierend durchgeführt werden, zum Beispiel mit Trocknungsphasen zwischen den Eintauch- oder Besprühungsphasen.
Es wird besonders bevorzugt, dass die Polymermatrix, die auf der Außenoberfläche des Stents aufgetragen ist, eine Beschichtungsdicke des 1,5- bis 50-fachen derjenigen der Polymermatrix auf der Innenwandoberfläche, bevorzugt mindestens das 2-fache der Dicke der Beschichtung auf der Innenwandoberfläche, aufweist.
Eine Beschichtung auf einem Stent kann für die Zwecke der Berechnung der Freisetzung eines Arzneistoffs als Monolith angesehen werden. Die Freisetzung wird durch Gleichung 1 (Baker, R.W. et al. in "Controlled Release of Biologically Active Agents", 15, Tanquary A.C. und Lacey R.E. (Hsg.) Plenum Press, NY (1973)) geregelt:
wobei 0 ≤ Mt/Mŏ < 0.worin M_t die Masse des nach der Zeit t freigesetzten Arzneistoffs ist, m die Gesamtmenge an Arzneistoff ist, die freigesetzt werden kann, l die Dicke der Beschichtung ist und D der Diffusionskoeffizient des Arzneistoffs in der Polymermatrix ist.
Es ist ersichtlich, dass die Halbwertszeit mit dem Quadrat der Dicke variiert. In der vorliegenden Erfindung liegt die gequollene Dicke der Polymermatrix/pharmazeutischer Wirkstoff-Beschichtung in der Produktvorrichtung im Bereich von 100 nm bis 1000 μm, am bevorzugtesten im Bereich von 200 nm bis 100 μm. Die Dicke der Polymermatrix zumindest auf der Außenoberfläche vor dem Quellen liegt im Bereich von 20 nm bis 1 mm, bevorzugt 50 nm bis 500 μm, zum Beispiel mehr als 500 nm und weniger als 5 μm.
Die Polymer/pharmazeutischer Wirkstoff-Kombination wird so gewählt, dass sie geeignete Freisetzungsgeschwindigkeiten ergibt, wie gewünscht. Weiter können die Freisetzungshalbwertszeit und dementsprechend die Zeitspanne, über welche der pharmazeutische Wirkstoff freigesetzt wird, durch Wahl einer geeigneten Beschichtungsdicke gesteuert werden. Der Diffusionskoeffizient kann mittels Experiment, beispielsweise gemäß den in den nachstehenden Beispielen verwendeten Techniken, berechnet werden. Die geeignete Dicke kann aus den gewünschten Gesamt-Beladungsmengen und der erforderlichen Abgabegeschwindigkeit aus der vorstehenden Gleichung 1 berechnet werden.
Das Lösungsmittel in der den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltenden Lösung, die verwendet wird, um die Polymermatrix-Beschichtung zu beladen, wird im Hinblick auf seine Kompatibilität mit dem Polymer und mit dem pharmazeutischen Wirkstoff gewählt. Demgemäß muss es ein Lösungsmittel für den pharmazeutischen Wirkstoff sein, und die Lösung muss die Polymermatrix mit einer zweckmäßigen Geschwindigkeit quellen.
Die Zeitspanne, über welche die Polymermatrix-Beschichtung in der den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltenden Lösung gequollen wird, beträgt bevorzugt nicht mehr als 24 Stunden, am bevorzugtesten weniger als 12 Stunden, zum Beispiel weniger als 3 Stunden, am bevorzugtesten weniger als 30 Minuten. Die Zeitspanne beträgt gewöhnlich mehr als 30 s, gewöhnlich mehr als 1 Minute, zum Beispiel 5 Minuten oder mehr.
Das Quellen wird bei Umgebungstemperatur, zum Beispiel bei etwa 20 bis 25°C, oder bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel Körpertemperatur, 37°C, durchgeführt. Die Polymere quellen im Allgemeinen bei höheren Temperaturen, zum Beispiel bei 37°C, schneller. Die Quellungsgeschwindigkeit der Polymermatrix hängt auch vom Diffusionskoeffizienten des Lösungsmittels in dem Polymer ab, welcher wiederum von der Natur des Polymers, einschließlich seiner Vernetzungsdichte, abhängt. Die Dicke der Beschichtung beeinflusst ebenfalls die Zeitspanne, über welche der Quellschritt stattfinden sollte. Der pharmazeutische Wirkstoff, der gelöste Stoff in der Lösung, kann ebenfalls die Quellungsgeschwindigkeit des Polymers in der Lösung beeinflussen. Diese Parameter können empirisch bestimmt und optimiert werden.
In der Erfindung wird es bevorzugt, dass die mit Pharmazeutikum beladene Beschichtung kontinuierlich auf der beschichteten Oberfläche vorliegt. Vorzugsweise sollte sie von im Wesentlichen gleichförmiger Dicke auf der oder jeder beschichteten Oberfläche vorliegen. Wenn das Produkt ein Stent oder ein Transplantat ist, wird es besonders bevorzugt, dass die Beschichtung auf beiden Seiten der Vorrichtung vorliegt, dass sie aber auf der Innenseite eine andere Dicke aufweist als auf der Außenseite der Vorrichtung. Es wird bevorzugt, dass ein größeres Reservoir an Arzneistoff auf der Außenoberfläche bereitgestellt wird, wo dieser direkt in das Gewebe freigesetzt wird, mit dem er während der Verwendung in Kontakt steht. Da eine systemische Zufuhr im Allgemeinen zu minimieren ist, zumindest langfristig, ist die Beschichtung auf der Innenoberfläche vorzugsweise dünn.
Das Verhältnis von Dicke zwischen der Außen- und Innenwandoberflächen eines Stents beträgt (mindestens 1,5):1, bevorzugt (mindestens 2):1 und häufig mehr als dies, zum Beispiel (bis zu 10):1 oder mehr, zum Beispiel (bis zu 50):1. Es ist wünschenswert, dass die Innenwandoberfläche mit einer Beschichtung der Polymermatrix versehen wird, um für Biokompatibilität, insbesondere Nicht-Thrombogenizität, zu sorgen.
Eine dickere Beschichtung aus der Polymermatrix auf der Außenoberfläche eines Stents kann durch Auswahl einer geeigneten Beschichtungstechnik bereitgestellt werden. Bei einem Stent, der Öffnungen in seiner rohrförmigen Wand aufweist, wird eine Beschichtung mit optimaler Gleichförmigkeit durch ein Tauchverfahren erzielt. Um eine niedrigere Beschichtungsdicke auf der Innenoberfläche in dem Produkt zu erzielen, kann vor dem Trocknen flüssige Beschichtung von der Innenoberfläche entfernt werden, zum Beispiel durch Leiten eines Fluidstroms durch das innere Lumen, im Allgemeinen von Gas, zum Beispiel Luft. Eine bevorzugte Beschichtung wird durchgeführt, wie es in der WO-A-0004999 beschrieben ist, um eine dünnere Beschichtung auf der Innenwand im Vergleich zur Außenwand bereitzustellen.
Die Wahl des Lösungsmittels wird von der Quellungsgeschwindigkeit der Polymermatrix, den Löslichkeitsmerkmalen des pharmazeutischen Wirkstoffs sowie der pharmazeutischen Annehmbarkeit gesteuert. Das Lösungsmittel ist zum Beispiel geeignet ein Alkohol, einschließlich eines Glycols, Wasser oder deren Mischungen. Ein Alkohol ist bevorzugt ein Niederalkanol, zum Beispiel Ethanol oder Isopropanol. Am bevorzugtesten ist das Lösungsmittel wässrig.
Die Lösung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff kann Bestandteile wie Salze, Puffer, pH-modifizierende Mittel, Farbstoffe usw. enthalten.
Die Gleichgewichtsquellung des Polymermatrix-beschichteten Stent kann durch Überwachen der Geschwindigkeit des Quellungsfortschrittes nach Kontakt des Implantats mit der Lösung mit pharmazeutischem Wirkstoff bestimmt werden, zum Beispiel durch Entfernung der partiell gequollenen Vorrichtung, Wegtrocknen des rückständigen Lösungsmittels und Überprüfen der Gewichtszunahme. Die Gleichgewichtsquellung kann alternativ aus der Kenntnis der Quellbarkeit der Polymermatrix selbst in der betreffenden Lösung bei 37°C und der Dicke der Beschichtung auf dem Stent unter Verwendung der vorstehenden Formel 1 berechnet werden. Obwohl die Gleichgewichtsquellung durch die Natur des pharmazeutischen Wirkstoffs beeinflusst werden kann, ist sie im Allgemeinen im Wesentlichen die gleiche wie die Gleichgewichtsquellung in dem Lösungsmittel ohne Arzneistoff, insbesondere wenn der Arzneistoff ungeladen ist. Die Gleichgewichtsquellung kann so aus der Quellung in dem Lösungsmittel selbst, im Allgemeinen einschließlich jeglichen Salzes oder Puffers, bestimmt oder berechnet werden.
Der Stent ist bevorzugt aus Metall gebildet und kann aus Draht gebildet sein, zum Beispiel durch Flechten oder andere Formungsmittel zu einer Rohrform. Bevorzugt wird der Stent aus einem Rohr durch Schneiden oder Ätzen durch die Dicke des Rohrs zur Bildung von Öffnungen gebildet.
Der Stent kann mit pharmazeutischem Wirkstoff versehen sein, der zuvor in die Polymermatrix geladen wurde, anstatt dass er unmittelbar vor Verwendung durch einen Chirurgen beladen wird. Das Polymer kann mit dem Arzneistoff vor der Auftragung auf den Stent gemischt werden. Wenn das Polymer in dem Produkt vernetzt ist, enthält die Beschichtungszusammensetzung vorzugsweise ein vernetzbares Polymer, das nach der Auftragung vernetzt wird, das heißt in Anwesenheit des Arzneistoffs. Wir haben gefunden, dass Wirkstoffe mit niedrigem Molekulargewicht, zum Beispiel mit einem Molekulargewicht bis zu etwa 1200 D, aus derartigen Beschichtungen mit etwa der gleichen Geschwindigkeit freigesetzt werden wie der Arzneistoff, der in die vorgebildete Beschichtung geladen wird.
Die Polymer/pharmazeutische Wirkstoff-Beschichtung liegt vorzugsweise in ungequollenem Zustand vor, wenn sie gebrauchsfertig geliefert wird. Der Stent kann auf einem Zufuhrkatheter vorbefestigt sein, oder er kann vom Chirurgen unmittelbar vor der Verwendung an einem solchen Katheter befestigt werden. In jedem Fall kann der Stent trocken in die Körperpassage eines Patienten eingeführt werden oder kann alternativ mit Kochsalzlösung oder einer wässrigen Lösung eines weiteren pharmazeutischen Wirkstoffs benetzt werden.
Alternativ kann der Stent mit darauf geladenem pharmazeutischem Wirkstoff und unterschiedlicher Polymermatrix-Dicke unmittelbar vor Verwendung durch Eintauchen eines geeigneten Polymer-beschichteten Stents in eine Beladungslösung eines pharmazeutischen Wirkstoffs hergestellt werden. In diesem Fall kann der Polymer-beschichtete Stent auf einem Zufuhrkatheter vorbefestigt sein oder kann nach Beladen mit dem pharmazeutischen Wirkstoff an einer derartigen Vorrichtung befestigt werden. Bevorzugt wird das Beladen wie oben beschrieben durch Quellen des Polymer-beschichteten Stents in einer wässrigen Lösung des pharmazeutischen Wirkstoffs, um die Polymerbeschichtung zumindest teilweise zu quellen, gefolgt von einem fakultativen Trocknen vor der Zufuhr in einen Patienten, durchgeführt.
Der pharmazeutische Wirkstoff, der in allen Aspekten der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist bevorzugt aus den folgenden Arzneistoffklassen ausgewählt: antiproliferativen Mitteln, wie Wachstumsfaktor-Antagonisten, Migrationsinhibitoren, Somastostatin-Analoga, ACE-Inhibitoren und Lipid-erniedrigenden Arzneistoffen; Antikoagulantien, wie direkten Antikoagulantien, welche die Gerinnungskaskade inhibieren, indirekten Antikoagulantien, welche die Synthese von Gerinnungsfaktoren unterdrücken, Antiblutplättchen (-aggregations)-Arzneistoffen, wie Thromboxan A2-Inhibitoren oder -Antagonisten, Adenosin-Inhibitoren, Glycoprotein-Rezeptor IIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin-Inhibitoren; Vasodilatatoren, einschließlich Vasokonstriktionsantagonisten, wie ACE-Hemmern, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Serotonin-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxan A2-Synthetaseinhibitoren und anderen Vasodilatatoren; entzündungshemmenden Mitteln; zytotoxischen Mitteln, wie antineoplastischen Mitteln, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Mitose-Inhibitoren und antibiotischen antineoplastischen Mitteln; und radioaktiven Mitteln oder Targets derselben für die lokale Strahlungstherapie. Der Wirkstoff ist am bevorzugtesten eine antiangiogenetische Verbindung, zum Beispiel eine antithrombotische Verbindung und/oder ein antiproliferatives Mittel. Geeignete Beispiele für pharmazeutische Wirkstoffe umfassen Dipyridamol, Angiopeptin, Rapamycin, Roxithromycin, Etoposid, Aspirin und Dexamethason.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1 (Bezug)
HEMA-PC-co-LM-1:2-Copolymer
Ein Polymer wurde synthetisiert, indem man 1 Teil (Mol) 2-Methacryloyloxyethyl-2'-trimethylammoniumethylphosphat, inneres Salz, mit 2 Teilen Dodecylmethacrylat gemäß der Technik von Beispiel 1 der WO-A-93/01221 copolymerisierte. Das Copolymer wird anschließend in den nachstehenden Beispielen verwendet.
Beispiel 2 (Bezug)
Arzneistoffabgabe aus HEMA-PC-co-LM-1:2-Copolymer
Die getesteten Implantate waren Im Handel von Johnson & Johnson erhältliche Palmaz-Schatz-Stents. Diese wurden durch Eintauchen in Lösungen beschichtet, die 100 mg/ml des in Beispiel 1 hergestellten HEMA-PC-co-LM 1:2 enthielten.
Koffein-Beladung
Die anfängliche Stent-Beladung wurde durch Quellen der beschichteten Stents in wässrigen Koffein-Lösungen (10 mg/ml) durchgeführt.
Die Arzneistofffreisetzung in ein wässriges Medium wurde spektrophotometrisch unter Verwendung eines temperaturgesteuerten Caleva Dissolution Tester und eines Cecil 9620 Durchfluss-UV-Spektrophotometers verfolgt. Die Ergebnisse zeigten die Anwesenheit von geringen Arzneistoffmengen an, etwa 0,025 mg pro Stent. Die Freisetzungszeiten waren vernachlässigbar, was einen "Burst-Effekt von Koffein aus der Beschichtung" anzeigte.
Ein zusätzliches Experiment wurde unter Verwendung von Koffein in höherer Konzentration in der Quellungslösung, nämlich 10 % Gew./Gew., durchgeführt. Keine signifikante Erhöhung der Beladungsmengen oder Freisetzungshalbwertszeit.
Koffein als kleines (Molekulargewicht 194D), relativ hydrophiles (löslich zu 1 g in 46 ml Wasser bei Raumtemperatur) Molekül setzt mindestens 80 % seiner Beladung in den ersten 60 Sekunden frei. Es wird angenommen, dass derartige Arzneistoffe aus diesem Grund für das Laden in zwitterionische Polymere ungeeignet sind.
Beispiel 3 (Bezug)
Vernetzbare Quaterpolymere wurden aus 2-Methacryloyloxyethyl-2'-trimethylammoniumethylphosphat, innerem Salz, Dodecylmethacrylat, 3-Hydroxypropylmethacrylat und 3-(Trimethoxysilyl)propylmethacrylat 27:55:15:3 (Molverhältnisse) hergestellt, wobei sie gemäß Beispiel 1 – 005 der WO-A-98/30615 erzeugt wurden. Weitere Polymere wurden wie folgt gebildet:
HEMA-PC:2-Hydroxyethylmethacrylat:Methylmethacrylat:Methylenbisacrylamid (MBA) 12,5:67,22:20:0,28.
HEMA-PC:LM (Laurylmethacrylat):Methylenbisacrylamid (MBA) 1:2 oder 1:1 HEMA-PC:LM mit verschiedenen Mengen an MBA im Bereich zwischen 0,28 und 5,0 Molprozent.
HEMA-PC:LM:3-Chlor-2-hydroxypropylmethacrylat (20:75:5).
Die MBA einschließenden Polymere wurden in situ polymerisiert, um vernetzte Membranen zu bilden. Die Polymere mit vernetzbaren Gruppen (Trimethoxysilylpropyl oder 3-Chlor-2-hydroxypropyl) wurden aufgetragen, um eine Membran zu bilden, und anschließend vernetzt.
Die vernetzten Polymere wurden verwendet, um Membranen des Typs "unendliche Platten" zu bilden, um die Beschichtung auf einem Stent zu simulieren.
In einer ersten Reihe von Experimenten wurde das HEMA-PC:HEMA:MMA:MBA-Copolymer in wässrigen Lösungen von Koffein, Dicloxacillin, Vitamin B12, Rhodamin und Dipyridamol über Nacht bei Raumtemperatur in Wasser gequollen.
Es wurde festgestellt, dass die Beladungsmengen die folgenden waren:
Tabelle 1
Das Profil des Bruchteils der Freisetzung gegen die Quadratwurzel der Zeit für die Freisetzung in Wasser (unter Verwendung derselben Ausrüstung wie in Beispiel 2) ist in 1 angegeben. Diese Profile zeigen, dass es eine Fick'sche Beziehung zwischen dem Bruchteil der Freisetzung und der Quadratwurzel der Zeit bei den Arzneistoffen gibt. Koffein wird jedoch in einem anfänglichen Burst freigesetzt, mit im Wesentlichen vollständiger Freisetzung nach etwa einer Stunde. Die hydrophoberen Arzneistoffe werden langsamer freigesetzt.
Beispiel 4 (Bezug)
Wirksame Polymer-Zusammensetzung bei der Freisetzung von Dicloxacillin
Die Membran, die auf der Basis eines 1:4-Copolymers von HEMA-PC und Dodecylmethacrylat (LM) mit 2 Mol-% reaktivem Monomer, bei dem es sich um 3-Chlor-2-hydroxypropylmethacrylat handelte, gebildet wurde, wurde mit dem Polymer verglichen, das durch das im obigen Beispiel 3 verwendete diethylenisch ungesättigte Monomer MBA vernetzt war, um die Freisetzungsgeschwindigkeiten für Dicloxacillin, einem Modellarzneistoff mit mittlerem Molekulargewicht, zu vergleichen. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten sind in 2 gezeigt, welche den Bruchteil der Freisetzung gegen die Quadratwurzel der Zeit zeigt.
Die Ergebnisse zeigen, dass bei dem Polymer mit hydrophoben Gruppen die Halbwertszeit viel höher ist, selbst wenn die Quellungszahlen und Beladungen vergleichbar waren.
Beispiel 5 (Bezug)
Experimente über die Freisetzung von Koffein aus Membranen verschiedener Dicke
Die in diesen Experimenten verwendete Membran war jene, die im obigen Beispiel 3 verwendet wurde, basierend auf 0,28 Molprozent MBA. Die getesteten Membrandicken waren 0,57 und 0,87 mm. Die Membranen wurden in einer wässrigen Koffein-Lösung gequollen. Die Freisetzungsprofile sind in 3 gezeigt.
Beispiel 6 (Bezug)
Variierende Vernetzermenge
Polymere auf der Basis von HEMA-PC:LM 1:2 mit variierenden Mengen an MBA-Vernetzer wurden getestet, um die Auswirkung des Vernetzers auf die Freisetzung von Vitamin B12 zu bestimmen. Die Polymere wurden auch bezüglich ihres Wassergehalts getestet, als sie in Wasser bei 37°C bis zum Gleichgewicht gequollen wurden. Die Beladungsmengen mit Vitamin B12 sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt.
Ebenfalls in Tabelle 2 sind ähnliche Ergebnisse für mit MBA vernetzte Copolymere auf der Basis von 1:1-Copolymeren von HEMA-PC und LM aufgeführt.
TABELLE 2
Die Freisetzungsprofile der 1:1-Copolymerreihe sind in 4 gezeigt.
Beispiel 7 (Bezug)
Das Quaterpolymer, das wie oben beschrieben synthetisiert wurde, wird zu einer Membran gebildet, die Koffein und Dipyridamol ausgesetzt und damit beladen wird, jeweils aus wässriger bzw. 1:1 Ethanol:Wasser-Lösung. Die Freisetzungsprofile sind in der begleitenden 5 gezeigt.
Die Halbwertszeiten können aus 5 berechnet werden, welche zeigt, dass die Halbwertszeit für die Koffein-Freisetzung 3 Minuten beträgt, während diejenige für Dipyridamol 5 Stunden beträgt. Der Wassergehalt der Membran beträgt 56 %, wenn sie vollständig in Wasser bei 37°C gequollen ist. Die Gesamt-Beladungsraten der zwei Modellarzneistoffe sind 28 mg/g Polymer bei Koffein und 18 mg/g Polymer bei Dipyridamol.
Beispiel 8 (Erfindung)
HEMA-PC:LM-1:2-Copolymer, hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, das HEMA-PC:LM:Hydroxypropylmethacrylat:Trimethoxysilylpropylmethacrylat-Quaterpolymer, hergestellt wie in Beispiel 3, und eine Umarbeitung des letztgenannten Polymers, jedoch bei Molverhältnissen 27:27:35:12, wurden verwendet, um Stents zu beschichten. Die Stents waren biodivYsio-Stents und wurden unter Verwendung eines Tauchbeschichtungsgeräts beschichtet, welches den Stent mit einer Geschwindigkeit von 5 mm/Sekunde eintaucht und aus der Beschichtungslösung entfernt und nach jedem Eintauchschritt den Stent durch etwa einminütiges Saugen von Luft durch das Lumen trocknet. Unter Verwendung von Polymerlösungen mit verschiedenen Konzentrationen wurden mehrere Beschichtungen gebildet, wie in der folgenden Tabelle gezeigt. Das Saugen von Luft durch das zentrale Lumen hat eine geringere Beschichtungsdicke auf der Innenseite des Stents zur Folge, wie in Tabelle 3 gezeigt. Die Beschichtungslösungen waren in jedem Fall Ethanol. Nach dem Beschichten wurden die Stents 16 Stunden bei 70°C getrocknet, während dessen eine Vernetzung stattfindet, und anschließend durch Gammastrahlung sterilisiert.
TABELLE 3
Radiomarkiertes Angiopeptin wurde speziell bei Amersham International hergestellt und in einer isotonen 0,05 M Essigsäurelösung bei einer Konzentration von 1 mg/ml geliefert. Die Lösung wurde unter Verwendung von isotoner 0,05 M Essigsäure auf 500 μg/ml verdünnt. Die beschichteten Stents wurden in die Lösung gegeben und 30 Minuten bei 37°C darin gelassen. Die Stents wurden dann entfernt und vor Gamma-Zählung zum Erhalt der Gesamt-Beladung 30 Minuten bei 40°C trocknen gelassen.
Es wurde beurteilt, dass die Wasseraufnahme über 50 % der Gesamt-Wasseraufnahme bei Gleichgewicht war.
Unsere Ergebnisse zeigten, dass, wenn die Zeitspanne erhöht wird, über welche eine Vernetzung stattfindet, die Quellungsrate verringert wird.
Die Quaterpolymere, die in der Angiopeptin-Beladungsreihe verwendet wurden, wurden in der nachstehenden Tabelle 4 angegeben. Die Angiopeptin-Beladungen sind in 6 gezeigt.
TABELLE 4
Beispiel 9 (Bezug)
Beladen von vernetzten Polymeren mit Taxol
Polymere der gleichen Zusammensetzungen, wie sie in Beispiel 8 verwendet wurden, werden bezüglich der Taxol (Paclitaxel)-Beladung getestet. Zwanzig Scheiben wurden aus jeder Membran aus Polymer ausgeschnitten, auf PTFE-Stücke in Petri-Schalen gegeben und eine Stunde bei 60°C in einem Ofen getrocknet. Als sie abgekühlt waren, wurden die Scheiben in eine Taxol-Lösung gegeben und eine halbe Stunde in einem Wasserbad bei 37°C quellen gelassen. Die Taxol-Lösung wurde abdekantiert, die Scheiben wurden markiert und auf das PTFE gegeben und an Luft trocknen gelassen. Die Scheiben wurden dann für die Bestimmung der Gesamt-Beladungen getestet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 5 gezeigt.
TABELLE 5
Beispiel 10 (Erfindung)
Beladen von mit vernetztem Polymer vorbeschichteten Stents mit Rapamycin
Rapamycin ist ein Makrolid mit immunsuppressiven Eigenschaften. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass es durch Hemmung der T-Zell-Aktivierung eine wirksame immunsuppressive Wirkung in einem Tiermodell der Allotransplantat-Abstoßung aufweist. Es wurde auch gezeigt, dass es die CD28-abhängige Stimulierung blockiert. Es wurde auch gezeigt, dass es die Apoptose von Zellen durch Binden an intrazelluläres SK506-bindendes Protein... Es weist ein Molekulargewicht von 913 und eine geringe Löslichkeit in Wasser (5 mg/l) auf, was Ethanol in der Quellungslösung erfordert, um die Löslichmachung zu unterstützen.
In den Beladungsexperimenten wurde Rapamycin in 100 % Ethanol bei Konzentrationen von 20, 50 und 55 g/l gelöst. Stents, die mit den in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Beschichtungen versehen waren, wurden mit Rapamycin beladen, indem sie über Zeitspannen von entweder 5 Minuten oder 30 Minuten in die jeweiligen Lösungen eingetaucht wurden. Die Stents wurden anschließend aus dem Rapamycin entfernt und auf einem absorbierenden Tissue-Papier durch Aufsaugen getrocknet. Die Stents wurden anschließend 30 Minuten oder mehr bei Raumtemperatur trocknen gelassen. Zusätzlich wurde der auf einem Ballon-Katheter vorbefestigte Stent getrennt 5 Minuten in die 55 g/l-Lösung eingetaucht und 30 Minuten bei Raumtemperatur trocknen gelassen.
Die beladenen Stents wurden bei 25°C und 37°C Elutionsstudien unterzogen. Die Tests, die bei 25°C durchgeführt wurden, beinhalteten das einzelne Anordnen der Stents in Fläschchen, die 5 ml PBS enthielten, und das sanfte Bewegen der Fläschchen über eine Zeitspanne von bis zu 2 Stunden. In Zeitabständen wurden Proben des Puffers unter Verwendung von HPLC bezüglich ihres Rapamycin-Gehalts getestet.
Die Tests bei 37°C beinhalteten einen Durchflusssystem mit einem Durchfluss von Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung, die durch Kanäle geleitet wurde, von denen jeder einen Stent enthielt, wobei das System bei 37°C aufrechterhalten wurde. In jedem Kanal wurden 2 Stents angeordnet, und 500 ml PBS wurden mit einer Geschwindigkeit von 100 ml/min durch den Kanal im Kreislauf geleitet, um die Zirkulation zu minimieren. Die Höhe der Konzentration an Rapamycin in der Lösung und jene, die auf dem Stent verblieb, wurden bestimmt.
Für den vormontierten Stent wurden keine Elutionsstudien durchgeführt, aber der Stent wurde auf dem Ballon expandiert, von dem Katheter entfernt und einem Test unterzogen, um die Menge der Rapamycin-Aufnahme zu bestimmen.
Die Auswirkungen der Arzneistoff-Beladungszeit und -Konzentration sind in der folgenden Tabelle 6 gezeigt:
TABELLE 6 – Nicht befestigte Stents
Die Zahlen zeigen an, dass Stents, die aus Lösungen mit höherer Arzneistoffkonzentration beladen wurden, mit höheren Arzneistoffmengen beladen wurden.
Sie zeigen auch an, dass lange Beladungszeiten nicht erforderlich sind und dass 5 Minuten ausreichen.
Die Ergebnisse der Elutionstests unter Verwendung von bewegter PBS bei 20°C sind in der nachstehenden Tabelle 7 gezeigt.
TABELLE 7 – Nicht befestigte Stents
Die Ergebnisse zeigen an, dass eine langsame Freisetzung von Rapamycin über eine Zeitspanne von 1 bis 2 Stunden stattfindet. Bei den Stents mit der höheren anfänglichen Beladung (erzeugt durch Beladen über 30 Minuten in einer 55 g/l-Lösung), gibt es selbst nach zwei Stunden immer noch einen hohen Rapamycin-Anteil, der auf dem Stent verbleibt. Beide Sätze von Ergebnissen zeigen, dass Rapamycin über die anfängliche zweistündige Zeitspanne mit linearer Geschwindigkeit eluiert wird.
Die Durchfluss-Elutionstests zeigen an, dass bei 37°C über 7 Stunden eine fortwährende Freisetzung von Rapamycin stattfindet. Nach 24 Stunden waren mehr als 99 % des gesamten Arzneistoffs aus dem Stent eluiert worden.
Die Tests, die durchgeführt wurden, um die Beladung der vorbefestigten Stents zu bestimmen, zeigten an, dass bei der Expansion des Stents Arzneistoff von der Stent-Oberfläche abzublättern schien. Trotzdem sind die erzielten Beladungsmengen im Wesentlichen die gleichen wie die Mengen, die durch Beladen von nicht befestigten Stents des gleichen Typs erzielt werden.
Beispiel 11 (Erfindung)
Beladen von mit vernetztem Polymer vorbeschichteten Stents mit Etoposid
Die gemäß Bezugsbeispiel 1 erzeugten Stents wurden mit Etoposid, einem antiproliferativen und antineoplastischen Mittel mit einem Molekulargewicht von 589 D, beladen. Es ist nur etwas in Wasser löslich, während es in ausreichenden Mengen für die Stent-Beladung in einer 50:50 (Volumen) Mischung von Ethanol und Wasser löslich ist. In diesem Beispiel wird es in einem derartigen gemischten Lösungsmittelsystem bei einer Konzentration von 15 oder 5 g/l gelöst und auf den im Bezugsbeispiel 1 hergestellten Stent geladen. Bei einem biodivYsio-Stent von 18 mm Länge (ansonsten beschichtet, wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben) erzeugte die 15 g/l-Lösung etwa 40 mg pro Stent (beladen aus einer 2 ml-Lösung). Die volle Beladung schien nach 15 Minuten erzielt zu sein, und es erwies sich als unnötig, die Temperatur zu erhöhen. Arzneistoff-Elutionstests zeigen an, dass ein sehr hoher Anteil des Etoposids nach 15 Minuten in PBS eluiert worden ist.
Beispiel 12 (Erfindung)
Beladung von mit vernetztem Polymer vorbeschichteten Stents mit Dexamethason und Dexamethasonphosphat
Dexamethason ist ein Corticosteroid, eine Klasse von Verbindungen, die dafür bekannt ist, dass sie potente Modulatoren eines Bereichs von zellulären Aktivitäten sind, welche die Wirkung einer Restenose-Hemmung aufweisen können. So wurde gezeigt, dass Dexamethason die reaktive Intimahyperplasie in Tiermodellen von Arterienverletzung verringert. Die systemische Zufuhr von Corticosteroiden hat keine Verringerung der Restenose beim Menschen gezeigt, und Corticosteroide, die systemisch über ausgedehnte Zeitspannen verabreicht werden, können potentielle schädliche Nebenwirkungen aufweisen. Man nimmt an, dass die Abgabe von Dexamethason aus einem Stent direkt an eine Gefäßwand potentielle Vorteile bezüglich einer wirksamen Leistung aufweisen kann. Dexamethasonphosphat weist ein Molekulargewicht von 515 auf.
BiodivYsio-Stents, die unter Verwendung der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Technik beschichtet wurden, um eine Beschichtung auf der Innenwand von etwa 350 nm Dicke und auf der Außenwand von etwa 1400 nm Dicke bereitzustellen, wurden mit Dexamethasonphosphat aus Lösungen in Wasser von 1,0 g/l, 2,0 g/l und 5,0 g/l beladen, was zu Beladungen von 9 μg, 14 μg bzw. 20 μg Dexamethasonphosphat pro Stent führte, wobei die Beladung bei 20°C über 30 Minuten durchgeführt wurde. Durchgeführte Elutionstests zeigen an, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs hoch ist, wobei effektiv der ganze Arzneistoff innerhalb 1 Stunde freigesetzt wird, und die Halbwertszeit der Arzneistoff-Freisetzung etwa 5 Minuten beträgt.
Ähnliche Tests, die mit Dexamethason selbst durchgeführt wurden, das ein Molekulargewicht von 390 D aufweist und weniger wasserlöslich ist als Dexamethasonphosphat, zeigen etwa die gleiche Beladungmenge unter ähnlichen Bedingungen an, mit einer langsameren Freisetzungsgeschwindigkeit in wässriges Medium. So beträgt die Halbwertszeit etwa 10 Minuten. Etwa 90 % des Dexamethasons sind nach etwa 3 Stunden freigesetzt worden.
BEISPIEL 13 (Erfindung)
Beladen von mit vernetztem Polymer vorbeschichteten Stents mit Roxithromycin
Roxithromycin ist ein Macrolid-Antibiotikum mit einem Molekulargewicht von 840 D. Es wird zur Behandlung einer Vielfalt von mikrobiellen Infektionen beim Menschen, einschließlich Chlamydien, verschrieben. Die jüngste Forschung hat eine mögliche Verbindung zwischen Chlamydien-Infektionen und koronarer Arterienerkrankung bei Menschen gezeigt. Roxithromycin ist im Wesentlichen in Wasser unlöslich, jedoch in Ethanol vollständig löslich. In Ethanol/Wasser-Mischungen, zum Beispiel 50:50-Mischungen, wird eine trübe Lösung gebildet, die jedoch für die Beladung von Stents geeignet ist.
Stents, die mit Polymer gemäß Bezugsbeispiel 1 beschichtet waren (15 mm), wurden mit Roxithromycin aus 5 g/l- und 10 g/l-Lösungen in Ethanol oder in 50:50 Ethanol:Wasser-Mischung beladen. Die Beladungsmenge des Arzneistoffs auf dem Stent wurde durch Elution aus dem Stent in Ethanol bestimmt. Es wurde gefunden, dass die Lösungen mit höherer Konzentration höhere Roxithromycin-Beladungen zur Folge hatten, während die Wahl von Ethanol oder Ethanol:Wasser für die Beladungsmenge wenig Unterschied machte. Die durchschnittliche Beladung bei der 5 g/l-Lösung betrug 58 μg pro Stent, während die 10 g/l-Lösungen bei beiden Lösungsmittelsystemen zu Beladungen von etwa 70 μg führten.
Stents, die aus den ethanolischen 10 g/l-Lösungen beladen wurden, wurden anschließend unter sanftem Bewegen mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung in Kontakt gebracht, und die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde bestimmt. Das Freisetzungsprofil zeigte, dass die Verbindung sehr langsam freigesetzt wurde, wobei etwa die Hälfte der Verbindung nach 24 Stunden freigesetzt war. Der Test wurde bis zu 48 Stunden fortgesetzt, wonach 5 bis 10 % Roxithromycin in der Beschichtung verbleiben.
BEISPIEL 14 (Erfindung)
Beladung von mit vernetztem Polymer vorbeschichteten Stents mit Aspirin
Aspirin hat eine Antiblutplättchen-Aktivität, die nützlich lokal aus einem Stent zugeführt werden kann. Aspirin weist ein Molekulargewicht von 180 D auf. Aspirin wurde zu 10 g/l oder 40 g/l in Ethanol gelöst (da es nur teilweise in Wasser löslich ist). Die Lösungen wurden verwendet, um 15 mm-Stents mit Beschichtungen, die gemäß Bezugsbeispiel 1 erzeugt wurden (Innenwand-Beschichtungsdicke etwa 350 Nanometer, Außenwand-Beschichtungsdicke etwa 1400 Nanometer), zu beladen. Die Stents wurden über eine Zeitspanne von einer Stunde bei Raumtemperatur in die Aspirin-Lösungen eingetaucht. Der Stent wurde aus der Lösung entfernt, überschüssige Lösung wurde durch sanftes Abtupfen mit absorbierendem Tissue-Papier entfernt. Die Aspirin-Beladungsmengen wurden durch Extrahieren des Aspirins mit 3 ml Ethanol bestimmt. Die Ergebnisse zeigten an, dass etwa 10 μg Aspirin aus der 10 g/l-Konzentration geladen werden, während etwa 40 μg Aspirin aus der 40 g/l-Lösung geladen werden.
Die Freisetzung von Aspirin aus dem Stent in Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung zeigte an, dass etwa 90 % des Arzneistoffes nach etwa 1 Stunde eluiert worden waren.
BEISPIEL 15 (Erfindung)
Beladen von mit vernetztem Polymer vorbeschichteten Stents mit Tetradecylthioessigsäure
Tetradecylthioessigsäure (TTA) ist eine Verbindung mit einem Molekulargewicht von 288 D. Es wurde festgestellt, dass sie entzündungshemmende Eigenschaften aufweist. Sie ist im Wesentlichen in Wasser unlöslich. TTA wurde in Ethanol bei Konzentrationen von 10, 25 und 50 g/l gelöst, und die Lösungen wurden mit biodivYsio-Stents (18 mm) durchgeführt, welche gemäß der im nachstehenden Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Technik so beschichtet waren, dass sie eine Beschichtungsdicke auf der Innenwand von etwa 350 nm und eine Dicke von 1400 nm auf der Außenwand aufwiesen. Die Stents wurden 30 Minuten in die alkoholischen TTA-Lösungen eingetaucht, entfernt und 5 Minuten bei Umgebungstemperatur an Luft trocknen gelassen. Die Beladungsmengen wurden bestimmt, und man fand, dass sie etwa 90 μg pro Stent bei der 50 g/l-Konzentration, 30 μg pro Stent bei 25 g/l bzw. 20 μg pro Stent bei der 10 g/l-Lösung waren.
Mehrere aus der 50 g/l-Lösung beladene Stents wurden bezüglich ihrer Elutionsgeschwindigkeit in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung bei 37°C in einem Durchflusssystem, wie oben in Beispiel 10 beschrieben, getestet. Das Ausmaß der Freisetzung wurde in den Elutionstests nach Zeitspannen im Bereich von 1 bis 48 Stunden durch Extraktion von rückständigem TTA aus dem Stent mit Chloroform bestimmt. Die Ergebnisse des Elutionstests sind in der nachstehenden Tabelle 8 gezeigt.
Tabelle 8
Die Beladungsmengen bei verschiedenen Konzentrationen wurden bei 15 mm-Stents vorgenommen, während die Elutionsgeschwindigkeiten bei 18 mm-Stents vorgenommen werden.
Die in 7 gezeigten Ergebnisse der Elutionstests zeigen, dass die anfängliche Freisetzung von TTA rasch ist, wobei die Freisetzung über die Zeitspanne von bis zu 48 Stunden anhält. Mehr als 90 % des Arzneistoffs scheinen nach 8 Stunden freigesetzt worden zu sein.
BEISPIEL 16 (Erfindung)
Ex-vivo- und in-vivo-Tests mit Angiopeptin
a) Ex-vivo-Tests
Umfangreichere Arbeiten wurden mit Angiopeptin-beladenen Stents durchgeführt, um die in-vivo-Umgebung nachzuahmen. Die weiteren Beispiele verwenden ein menschliches ex-vivo-Vena saphena-Modell (wie von Armstrong, J. et al., 1998, "A perfused Organ culture model to investigate drug release from coronary stents", Northern General Hospital, Sheffield (im Druck) beschrieben). Die Stents (wie im nachstehenden Bezugsbeispiel 1 hergestellt) wurden unter Verwendung von wässrigen Lösungen von durch das Chloramin T-Verfahren mit ¹²⁵I markiertem Angiopeptin beladen, in welche der Stent eine halbe Stunde bei 37°C eingetaucht wurde. Die beladenen Stents wurden dann eine Stunde an Luft trocknen gelassen. Stents wurden in die Vene eingeführt, durch den Ballon-Katheter expandiert, 10 s in 10 ml Kulturmedium gewaschen, dann in die für diesen Zweck gebaute Organkultur-Kammer gegeben, die in 30 ml Kulturmedium gebadet war. Die Kammer wurde dann an einen Kreislauf und 100 ml Kulturmedium (HEPES-gepuffertes RPMI 1640-Kulturmedium (LIFE), ergänzt mit Penicillin (100 μl/l), Streptomycin (100 Einheiten/ml) und Glutamin (2 mM)) mit 70 ml/min angeschlossen, dann nach 1 Stunde oder 24 Stunden entfernt. Der Stent wurde anschließend überprüft, um den Anteil von Angiopeptin zu bestimmen, der eluiert worden war, während das Gefäß, das den Stent unmittelbar umgab, untersucht wurde, um den Anteil des eluierten Arzneistoffs zu bestimmen, der in dem Gefäß gefunden wird. Das Kulturmedium wurde ebenso wie der explantierte Stent bezüglich Radioaktivität analysiert.
Nach 1 Stunde waren 93 % des Angiopeptins eluiert worden, von denen 13,9 % in dem umgebenden Gefäß an dem mit dem Stent versehenen Bereich konzentriert waren. Nach 24 Stunden waren 97 % des Arzneistoffs eluiert worden, von denen 7,4 % in dem Gefäß verblieben, die um den mit dem Stent versehenen Bereich herum konzentriert waren. Zu beiden Zeitpunkten war die Angiopeptin-Konzentration in dem stromabwärtigen Teil des Gefäßes höher als in dem stromaufwärtigen Teil. Die Ergebnisse zeigen an, dass das Angiopeptin menschlichem vaskulärem Gewebe zugeführt werden kann. Das freigesetzte Angiopeptin tritt effizient in das Gefäß ein, welches den Stent umgibt. Eluiertes Angiopeptin wird in dem Kulturmedium gefunden, aber etwas kann auf der Apparatur adsorbiert werden.
b) In-vivo-Tests
Weitere Arbeiten wurden durchgeführt, um die Fähigkeit der Angiopeptinbeladenen Stents zu untersuchen, Angiopeptin Gewebe in einem in-vivo-Schweine-Koronararterien-Modell zuzuführen. Stents, die wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben hergestellt waren, wurden in eine wässrige Lösung von ¹²⁵I-Angiopeptin eingetaucht, dann wurden die Stents in der Koronararterie entfaltet und dann nach 1 Stunde, 24 Stunden, 7 Tagen oder 28 Tagen entfernt. Die Angiopeptinmenge, die in der den Stent unmittelbar umgebenden Arterienwand verblieb, sowie die in Blut und Urin zurückgewonnene Menge wurden bestimmt.
Nach 1 Stunde war die Konzentration an Angiopeptin in Gewebe etwa ... pg/ml Gewebe. Nach 24 Stunden war die Konzentration an Angiopeptin etwa 400 pg/ml, während nach 7 Tagen die Konzentration auf etwa 360 pg/ml verringert war. Nach 28 Tagen betrug die Konzentration etwa 200 pg/ml. Nach 5 min konnte Angiopeptin in Blut identifiziert werden (zu 0,08 μg/ml), wobei die Konzentration nach 1 Stunde etwa die gleiche war und sich nach 24 Stunden auf etwa 0,01 μg/ml verringerte. Nach 7 oder 28 Tagen konnte kein Angiopeptin im Blut gefunden werden. Angiopeptin erschien nach 1 Stunde zu 0,29 μg/ml im Urin, wobei nach 28 Tagen immer noch niedrige Konzentrationen (0,01 μg/ml) im Urin nachweisbar waren.
Gewebeverteilungs-Untersuchungen zeigen an, dass nach 1 Stunde 84 % des freigesetzten Angiopeptins in der linksanterioren absteigenden Arterie lokalisiert sind. Zu den längeren Zeitpunkten, 1 bis 28 Tage, ist das Angiopeptin zu einem größeren Ausmaß im zentralen Abschnitt der LAD lokalisiert, welcher den Stent umgibt. Zu diesen Zeitpunkten ist weniger als 1 % des nachgewiesenen Angiopeptins in anderem Gewebe als dem Herzen lokalisiert. Nach 1 Stunde verblieben 9 % des Angiopeptins auf dem Stent, nach 24 Stunden verblieben 4 des Angiopeptins und nach 7 Tagen verblieben 1,5 % des Angiopeptins auf dem Stent.
Schlussfolgerung
Die Extrapolation dieser Ergebnisse für Angiopeptin auf andere Arzneistoffe unter Vergleich von in-vitro-Elutionsgeschwindigkeiten zu ex vivo und in vivo ermöglicht eine Vorhersage, dass die Freisetzung des Arzneistoffs außerordentlich auf umgebendes Gewebe und nicht im Kreislauf lokalisiert sein wird. Weiter wird der Arzneistoff über ausgedehnte Zeitspannen am Zufuhrort zurückgehalten. Es scheint, dass Angiopeptin anfänglich sehr schnell in das System eluiert wird, vermutlich durch Elution aus der Lumen (Innenwand)-Oberfläche des Stents.
BEISPIEL 17 (Erfindung)
Beschichten von Stents mit Etoposid/Polymer-Vormischungen
In diesem Beispiel wird anstelle der vorangehenden Auftragung des Polymers gemäß Bezugsbeispiel 1, gefolgt vom Laden des Arzneistoffs, eine Vormischung von Arzneistoff und vernetzbarem Polymer gebildet und auf einen Stent aufgebracht. Das vernetzbare Polymer ist identisch mit dem im Bezugsbeispiel 1 verwendeten, wobei 0,932 g Polymer in einer 1:1 (bezüglich Volumen) Ethanol:Wasser-Mischung (50 ml) gelöst werden. 0,06 g Etoposid wurden in der Lösung gelöst, und die gemischte Beschichtungslösung wurde unter Verwendung der gleichen Technik wie in Bezugsbeispiel 1 auf einen Stent aufgebracht, um eine dickere Beschichtung auf der Außenseite im Vergleich zur Innenseite zu erzeugen. Die beschichteten Stents wurden über Nacht bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 70°C gehärtet.
Die Menge an in die Stents geladenem Arzneistoff wurde durch Elution in eine 50:50 (Volumen) Ethanol:Wasser-Mischung bestimmt. Die Ergebnisse zeigten eine durchschnittliche Etoposid-Beladung von etwa 12 μg pro Stent an. Wenn man annimmt, dass das Gewicht der gemischten Beschichtung das gleiche ist wie das Gewicht, das durch die Technik von Bezugsbeispiel 1 erzielt wird, würde dies zu einer Vorhersage führen, dass man erwarten würde, dass etwa 9 bis 13 μg pro Stent abgeschieden sind. Die Menge an Etoposid, die in Ethanol:Wasser eluiert wird, liegt in diesem Bereich. Man nimmt an, dass dies anzeigt, dass die Vernetzung des Polymers in Anwesenheit von Arzneistoff den Arzneistoff weder chemisch verändert noch eine vollständige Elution verhindert.
Durch die obige Technik erzeugte Stents wurden auch getestet, um die Freisetzungsgeschwindigkeit von Etoposid in 5 ml Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung zu bestimmen, was anzeigte, dass die anfängliche Freisetzungsgeschwindigkeit schnell war und bei etwa 5 Minuten ein Plateau erreichte, wobei angenommen wird, dass dies im Wesentlichen eine vollständige Freisetzung darstellt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Ergebnissen für den Stent, der mit einem Polymer beschichtet ist, das in Anwesenheit von Arzneistoff vernetzt wird, zeigt an, dass die Arzneistofffreisetzung im Vergleich zu dem alternativen System, wo vorbeschichtete Stents mit einer Arzneistofflösung in Kontakt gebracht werden, nicht verlangsamt werden könnte.
BEISPIEL 18 (Erfindung)
Ex-vivo-Tests bei mit Polymer/Dipyridamol beschichteten Stents
Palmaz-Schatz-Stents (eingetragene Marke) wurden mit einer Lösung des gleichen Polymers beschichtet, wie es in Bezugsbeispiel 1 verwendet wird, das in Ethanol bei einer Konzentration von 50 g/l gelöst war, welches auch Dipyridamol bei einer Konzentration von 30 g/l enthielt. Die Stents wurden unter Verwendung mehrerer Beschichtungsschritte von Hand in die Lösung eingetaucht. Die Stents wurden dann über Nacht bei 70°C in feuchter Luft gehärtet.
Die beschichteten Stents wurden in den ex-vivo-Tests in einem ex-vivo-Modell unter Verwendung frischer menschlicher Vena saphena getestet, welche zuvor in dem gleichen wie in Beispiel 16 oben verwendeten Kulturmedium gewaschen wurde. Die Stents wurden in Venen eingeführt, welche anschließend in die in Beispiel 16 verwendete Apparatur eingeführt wurden. Die Zirkulationsflüssigkeit und die Gefäßwand wurden nach 1, 6 oder 24 Stunden analysiert, um die Lokalisation des Dipyridamols zu bestimmen. Dipyridamol kann im Zirkulationsmedium nach einer Stunde nachgewiesen werden, wobei die Menge über die 24-stündige Testzeitspanne zunimmt. Ähnlich nimmt die Menge an Dipyridamol, die auf dem Stent verbleibt, von 1 Stunde bis 24 Stunden ab. Unter Verwendung der Nachweistechniken konnte bis 24 Stunden nach der Stent-Entfaltung innerhalb der Gefäßwand kein Dipyridamol gesehen werden. Zu diesem Zeitpunkt ist Dipyridamol in dem Abschnitt der Vene konzentriert, der den Stent unmittelbar umgibt, mit geringeren Konzentrationen in dem Gefäß, das unmittelbar an diese Abschnitte angrenzt.
Diese Ergebnisse zeigen an, dass der Arzneistoff aus einer Beschichtung freigesetzt wird, die in Anwesenheit des Arzneistoffs vernetzt worden ist.
Bezugsbeispiel 1
Asymmetrische Beschichtung von Stents mit vernetzbarem zwitterionischem Polymer
In diesem Beispiel wird die Herstellung von Polymer-beschichteten Stents mit einer dickeren Beschichtung auf der Außenoberfläche beschrieben. 15 mm-(Länge) biodivYsio-Stents aus 317L-Edelstahl werden mit Lösungen eines vernetzbaren Polymers in Ethanol beschichtet, das aus 2-Methacryloyloxy-2'-trimethylammoniumethylphosphat, innerem Salz (23 Molteile), Dodecylmethacrylat (47 Molteile), 3-Hydroxypropylmethacrylat (25 Molteile) und 3-Trimethoxy silylpropylmethacrylat (5 Molteile) gebildet ist. Das Quaterpolymer wurde synthetisiert, wie es in der WO-A-9830615 beschrieben ist. Die Stents wurden unter Verwendung der Apparatur beschichtet, die in der WO-A-0004999 beschrieben ist, gefolgt vom Härten über Nacht durch Halten der Stents bei einer Temperatur im Bereich von 50–70°C. Die Dicke der Beschichtung auf den Verstrebungsteilen auf der Innen- und Außenoberfläche wurde unter Verwendung eines Atomkraftmikroskops bestimmt. Die Bedingungen wurden durch Abänderung eines oder mehrerer der folgenden Merkmale variiert: Polymerkonzentration (zwischen 10 und 50 g/l), Geschwindigkeit, mit welcher der Stent in die Beschichtungslösung eingetaucht und daraus entfernt wird, Druckunterschied zwischen der perforierten Nadel, die in dem Lumen des Stents und dem Raum außerhalb der Stentwand angeordnet ist, Zahl der Beschichtungsschritte und Zeitspanne, über welche die Beschichtung zwischen Beschichtungsschritten trocknen gelassen wird. Die Auswirkung der Abänderungen auf die Dicke der Beschichtung auf der Innen- und Außenoberfläche der Verstrebungselemente sowie das Vermeiden von Verbrückung oder Vernetzung zwischen den Verstrebungselementen wurde optimiert. Die Bedingungen wurden so gewählt, dass auf der Innenwand eine durchschnittliche Beschichtungsdicke von etwa 350 nm und auf der Außenwand eine durchschnittliche Dicke von etwa 1400 nm erzielt wurde.
In den Optimierungstests ermöglichten die getesteten Bedingungen, dass das Verhältnis der Dicke der Innen- und Außenwand im Bereich von 1:(1,5 bis 10) variiert wurde. Die Beschichtung auf der Innenwand wurde zwischen etwa 40 und etwa 900 nm variiert. Die Dicke auf der Außenwand wurde zwischen etwa 400 und etwa 1500 nm variiert.
Diese Stents wurden in den Arzneistoffabgabetests der obigen Beispiele verwendet.
Bezugsbeispiel 2
Asymmetrische Beschichtung von Stents mit anderen Polymeren
Unter Verwendung der gleichen allgemeinen Beschichtungstechnik, wie im Bezugsbeispiel 1 beschrieben, wurden biodivYsio-Stents unter Verwendung von Lösungen von verschiedenen Polymeren in geeigneten Lösungsmittelsystemen beschichtet. In jedem Fall betrug die Polymerkonzentration 2 % Gewicht/Volumen. Die folgenden Polymer-Lösungsmittel-Kombinationen wurden verwendet:
Polyethylenglycol (durchschnittliches Molekulargewicht 10000 D) in Ethanol: Wasser (1:1 Volumen)
Poly(DL-lactid-co-glycolid) in Chloroform
Nylon 6/6 (Poly(hexamethylenadipamid)) in Trifluorethanol
Tecoflex (eingetragene Marke) (Polyurethan) in Tetrahydrofuran
Poly(3-hydroxybuttersäure-co-3-hydroxyvaleriansäure) (5 % PHV) in Chloroform
Poly(acrylsäure) in Ethanol:Wasser (1:0,06 Volumen).
Die beschichteten Stents wurden auf geeignete Weise getrocknet. Nach der Beschichtung wurde die durchschnittliche Dicke auf der Innen- und Außenwandoberfläche unter Verwendung von Atomkraftmikroskopie bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass, während die tatsächlichen Dicken zwischen den verschiedenen Polymeren variierten, alle asymmetrische Beschichtungsdicken bildeten, mit dickeren Beschichtungen auf der Außenwandoberfläche. Das Verhältnis der Dicke zwischen der Innenseite und Außenseite betrug 1:(2 bis 6). Das Polyethylenglycol erzeugte die niedrigste Außenwanddicke mit 420 nm, während die Polyacrylsäure die dickste Außenoberfläche mit 2,3 μm bildete.
Die asymmetrisch beschichteten Stents könnten in dem neuen Verfahren verwendet werden, indem die Beschichtung durch In-Kontakt-Bringen mit einer Arzneistoff-haltigen Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Beschichten der Stents mit einer gemischten Lösung von Polymer und Arzneistoff gequollen werden.

Claims

Stent für eine dauerhafte oder vorübergehende Implantation in ein Körperlumen, umfassend einen allgemein rohrförmigen Körper, der aus einem undurchlässigen Material mit einer Innenwand und einer Außenwand gebildet ist, wobei das undurchlässige Material des Körpers im Wesentlichen vollständig mit einer biokompatiblen Beschichtung beschichtet ist, wobei die Dicke der Beschichtung auf der Außenwandoberfläche mehr als 20 nm und weniger als 5 μm beträgt und das Verhältnis der Dicke der Beschichtung auf der Innenwandoberfläche zu jener der Beschichtung auf der Außenwandoberfläche 1:(1,5–50) beträgt und wobei die Beschichtung sowohl auf der Innen- als auch auf der Außenoberfläche eine Polymermatrix und einen eluierbaren pharmazeutischen Wirkstoff umfasst.
Stent nach Anspruch 1, in dem der pharmazeutische Wirkstoff in der ganzen Dicke der Beschichtung vorzugsweise bei einer im Wesentlichen konstanten Konzentration in der Matrix dispergiert ist.
Stent nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in dem der pharmazeutische Wirkstoff ein Molekulargewicht von weniger als 1200 D aufweist.
Stent nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in dem das Polymer aus einem biostabilen Polymer gebildet ist.
Stent nach Anspruch 4, in dem das Polymer ein vernetztes Polymer ist.
Stent nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in dem das Polymer der Matrix seitenständige zwitterionische Gruppen aufweist.
Stent nach Anspruch 6, in dem das Polymer aus ethylenisch ungesättigten Monomeren gebildet ist, die ein zwitterionisches Monomer einschließen, bevorzugt auch ein oberflächenbindendes Monomer einschließen, das aus einem hydrophoben Comonomer, einem reaktiven Monomer, das eine oder mehrere seitenständige reaktive Gruppen aufweist, die intermolekulare Vernetzungen bilden können, und deren Mischungen ausgewählt ist.
Stent nach Anspruch 7, in dem das zwitterionische Monomer die allgemeine Formel I: YBX Iaufweist, in der B eine gerade oder verzweigte Alkylen- (Alkandiyl-), Alkylenoxaalkylen- oder Alkylenoligooxaalkylen-Kette ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere Fluoratome bis zu und einschließlich perfluorierter Ketten enthält, oder, falls X oder Y ein an B gebundenes endständiges Kohlenstoffatom enthält, eine Valenzbindung ist; X eine zwitterionische Gruppe ist; und Y eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe ist, die ausgewählt ist aus
CH₂=C(R)CH₂O-, CH₂=C(R)CH₂OC(O)-, CH₂=C(R)OC(O)-, CH₂=C(R)O-, CH₂=C(R)CH₂OC(O)N(R¹)-, R²OOCCR=CRC(O)O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR²)CH₂C(O)O-,
worin: R Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist; R¹ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist oder R¹ für -B-X steht, worin B und X wie oben definiert sind; und R² Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe ist; A für -O- oder -NR¹- steht; K eine Gruppe -(CH₂)_pOC(O)-, -(CH₂)_pC(O)O-, -(CH₂)_pOC(O)O-, -(CH₂)_pNR³-, -(CH₂)_pNR³C(O)-, -(CH₂)_pC(O)NR³-, -(CH₂)_pNR³C(O)O-, -(CH₂)_pOC(O)NR³-, -(CH₂)_pNR³C(O)NR³- (worin die Gruppen R³ gleich oder verschieden sind), -(CH₂)_pO-, -(CH₂)_pSO₃- oder, gegebenenfalls in Kombination mit B, eine Valenzbindung ist; p für 1 bis 12 steht; und R³ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist.
Stent nach Anspruch 8, in dem X eine Gruppe der allgemeinen Formel V
ist, in der die Einheiten X³ und X⁴, die gleich oder verschieden sind, -O-, -S-, -NH- oder eine Valenzbindung, bevorzugt -O- sind, und W⁺ eine Gruppe ist, die eine kationische Ammonium-, Phosphonium- oder Sulfoniumgruppe und eine die anionische und kationische Einheit verknüpfende Gruppe umfasst, die vorzugsweise eine C_1-12-Alkylengruppe ist.
Stent nach Anspruch 9, in dem W⁺ eine Gruppe der Formel -W¹-N⁺R¹⁰ ₃, -W¹-P⁺R¹¹ ₃, -W¹-S⁺R¹¹ ₂ oder -W¹-Het⁺ ist, worin: W¹ ein Alkandiyl mit 1 oder mehr, bevorzugt 2–6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, disubstituiertes Aryl, Alkylenaryl, Arylalkylen oder Alkylenarylalkylen, disubstituiertes Cycloalkyl, Alkylencycloalkyl, Cycloalkylalkylen oder Alkylencycloalkylalkylen ist, wobei die Gruppe W¹ gegebenenfalls einen oder mehrere Fluor-Substituenten und/oder eine oder mehrere funktionelle Gruppen enthält; und entweder die Gruppen R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder Aryl, wie Phenyl, sind oder zwei der Gruppen R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der 5 bis 7 Atome enthält, oder die drei Gruppen R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, eine kondensierte Ringstruktur bilden, die 5 bis 7 Atome in jedem Ring enthält, und gegebenenfalls eine oder mehrere der Gruppen R¹⁰ durch eine hydrophile funktionelle Gruppe substituiert sind, und die Gruppen R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils R¹⁰ oder eine Gruppe OR¹⁰ sind, worin R¹⁰ wie oben definiert ist; oder Het ein aromatischer Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-, bevorzugt Stickstoff-haltiger Ring, zum Beispiel Pyridin, ist.
Stent nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, in dem X eine Gruppe der Formel VI ist:
in der die Gruppen R¹² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind und e für 1 bis 4 steht.
Stent nach Anspruch 11, in dem jede Gruppe R¹² gleich ist und bevorzugt Methyl ist und in dem e 2 oder 3, bevorzugt 2 ist.
Stent nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 12, in dem die Monomere ein oberflächenbindendes Monomer der allgemeinen Formel VII Y¹R¹³ VIIeinschließen, in der Y¹ ausgewählt ist aus
CH₂=C(R¹⁴)CH₂O-, CH₂=C(R¹⁴)CH₂OC(O)-, CH₂=C(R¹⁴)OC(O)-, CH₂=C(R¹⁴)O-, CH₂=C(R¹⁴)CH₂OC(O)N(R¹⁵)-, R¹⁶OOCCR¹⁴=CR¹⁴C(O)O-, R¹⁴CH=CHC(O)O-, R¹⁴CH=C(COOR¹⁶)CH₂C(O)O-,
worin: R¹⁴ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist; R¹⁵ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist oder R¹⁵ für R¹³ steht; R¹⁶ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe ist; A¹ für -O- oder -NR¹⁵- steht; und K¹ eine Gruppe -(CH₂)_qOC(O)-, -(CH₂)_qC(O)O-, -(CH₂)_qOC(O)O-, -(CH₂)_qNR¹⁷-, -(CH₂)_qNR¹⁷C(O)-, -(CH₂)_qC(O)NR¹⁷-, -(CH₂)_qNR¹⁷C(O)O-, -(CH₂)_qOC(O)NR¹⁷-, -(CH₂)_qNR¹⁷C(O)NR¹⁷- (worin die Gruppen R¹⁷ gleich oder verschieden sind), -(CH₂)_qO-, -(CH₂)_qSO₃- oder eine Valenzbindung ist; p für 1 bis 12 steht; und R¹⁷ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist; und R¹³ eine oberflächenbindende Gruppe ist, die aus hydrophoben Gruppen und ionischen Gruppen ausgewählt ist.
Stent nach Anspruch 13, in dem R¹³ ein geradkettiges Alkyl mit 8 bis 18, bevorzugt 12 bis 16 Kohlenstoffatomen ist.
Stent nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 14, in dem die Monomere ein reaktives Monomer der allgemeinen Formel VIII Y²B²R²⁰ VIIIeinschließen, in der B² eine gerade oder verzweigte Alkylen-, Oxaalkylen- oder Oligooxaalkylen-Kette ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere Fluoratome bis zu und einschließlich perfluorierter Ketten enthält, oder B² eine Valenzbindung ist; Y² eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe ist, die ausgewählt ist aus
CH₂=C(R²¹)CH₂O-, CH₂=C(R²¹)CH₂OC(O)-, CH₂=C(R²¹)OC(O)-, CH₂=C(R²¹)O-, CH₂=C(R²¹)CH₂OC(O)N(R²²)-, R²³OOCCR²¹=CR²¹C(O)O-, R²¹CH=CHC(O)O-, R²¹CH=C(COOR²³)CH₂C(O)O-,
worin: R²¹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; R²³ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe ist; A² für -O- oder -NR²²- steht; R²² Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist oder R²² eine Gruppe B²R²⁰ ist; K² eine Gruppe -(CH₂)_kOC(O)-, -(CH₂)_kC(O)O-, -(CH₂)_kOC(O)O-, -(CH₂)_kNR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)-, -(CH₂)_kC(O)NR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)O-, -(CH₂)_kOC(O)NR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)NR²²- (worin die Gruppen R²² gleich oder verschieden sind), -(CH₂)_kO-, -(CH₂)_kSO₃-, eine Valenzbindung ist und k für 1 bis 12 steht; und R²⁰ eine vernetzbare Gruppe ist.
Stent nach Anspruch 15, in dem R²⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer eine ethylenisch oder acetylenisch ungesättigte Gruppe enthaltenden Resten; Aldehyd-Gruppen; Silan- und Siloxan-Gruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten, die aus Halogenatomen und C_1-4-Alkoxygruppen ausgewählt sind; Hydroxyl, Amino; Carboxyl; Epoxy; -CHOHCH₂Hal (worin Hal aus Chlor-, Brom- und Iodatomen ausgewählt ist); Succinimido; Tosylat; Triflat; Imidazolcarbonylamino; gegebenenfalls substituierten Triazin-Gruppen; Acetoxy; Mesylat; Carbonyldi(cyclo)alkylcarbodümidoyl; Isocyanat; Acetacetoxy und Oximino, am bevorzugtesten umfasst R²⁰ eine Silan-Gruppe, die mindestens einen, bevorzugt drei Substituenten enthält, die aus Halogenatomen und C_1-4-Alkoxygruppen ausgewählt sind, vorzugsweise drei Methoxygruppen enthält.
Stent nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, in dem zwei reaktive Monomere vorliegen, wobei in einem derselben R²⁰ eine Hydroxylgruppe ist und in dem anderen derselben R²⁰ eine Trialkoxysilylgruppe ist.
Stent nach Anspruch 1, in dem das Verhältnis der Dicke der Polymermatrix auf der Außen- zur Innenoberfläche im Bereich von (2–50):1, bevorzugt (2,5–10):1 liegt.
Stent nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in dem der pharmazeutische Wirkstoff aus Dipyridamol, Angiopeptin, Taxol, Roxithromycin, Rapamycin, Tetradecylthioessigsäure, Aspirin, Etoposid und Dexamethason ausgewählt ist.
Verfahren, in dem ein Stent, der eine Polymer-Matrixbeschichtung auf seiner Innen- und Außenfläche aufweist, wobei die Dicke der Beschichtung auf der Außenwandoberfläche mehr als 20 nm und weniger als 5 μm beträgt und wobei das Verhältnis der Dicke der Polymermatrix auf der Außen- zu der Innenoberfläche (mindestens 1,5):1 beträgt, mit einem pharmazeutischen Wirkstoff durch Quellen der Polymermatrix in einer Lösung des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel, welches die Beschichtung aufquillt, beladen wird, und welches weiter dadurch gekennzeichnet ist, dass das Polymer der Matrix ein vernetztes Polymer ist, das aus ethylenisch ungesättigtem Monomer gebildet wird, welches einschließt a) ein zwitterionisches Monomer der allgemeinen Formel I YBX Iworin B eine gerade oder verzweigte Alkylen- (Alkandiyl-), Alkylenoxaalkylen- oder Alkylenoligooxaalkylen-Kette ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere Fluoratome bis zu und einschließlich perfluorierter Ketten enthält, oder, falls X oder Y ein endständiges Kohlenstoffatom enthält, das an B gebunden ist, eine Valenzbindung ist; X eine zwitterionische Gruppe ist; und Y eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe ist, die ausgewählt ist aus
CH₂=C(R)CH₂O-, CH₂=C(R)CH₂OC(O)-, CH₂=C(R)OC(O)-, CH₂=C(R)O-, CH₂=C(R)CH₂OC(O)N(R¹)-, R²OOCCR=CRC(O)O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR²)CH₂C(O)O-,
worin: R Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist; R¹ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist oder R¹ für -B-X steht, worin B und X wie oben definiert sind; und R² Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist; A für -O- oder -NR¹- steht; K eine Gruppe -(CH₂)_pOC(O)-, -(CH₂)_pC(O)O-, -(CH₂)_pOC(O)O-, -(CH₂)_pNR³-, -(CH₂)_pNR³C(O)-, -(CH₂)_pC(O)NR³-, -(CH₂)_pNR³C(O)O-, -(CH₂)_pOC(O)NR³-, -(CH₂)_pNR³C(O)NR³- (worin die Gruppen R³ gleich oder verschieden sind), -(CH₂)_pO-, -(CH₂)_pSO₃- oder, gegebenenfalls in Kombination mit B, eine Valenzbindung ist; p für 1 bis 12 steht; und R³ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist; b) ein oberflächenbindendes Monomer der allgemeinen Formel VII Y¹R¹³ VIIworin Y¹ ausgewählt ist aus
CH₂=C(R¹⁴)CH₂O-, CH₂=C(R¹⁴)CH₂OC(O)-, CH₂=C(R¹⁴)OC(O)-, CH₂=C(R¹⁴)O-, CH₂=C(R¹⁴)CH₂OC(O)N(R¹⁵)-, R¹⁶OOCCR¹⁴=CR¹⁴C(O)O-, R¹⁴CH=CHC(O)O-, R¹⁴CH=C(COOR¹⁶)CH₂C(O)O-,
worin: R¹⁴ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist; R¹⁵ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist oder R¹⁵ für R¹³ steht; R¹⁶ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe ist; A¹ für -O- oder -NR¹⁵- steht; K¹ eine Gruppe -(CH₂)_qOC(O)-, -(CH₂)_qC(O)O-, -(CH₂)_qOC(O)O-, -(CH₂)_qNR¹⁷-, -(CH₂)_qNR¹⁷(O)-, -(CH₂)_qC(O)NR¹⁷-, -(CH₂)_qNR¹⁷C(O)O-, -(CH₂)_qOC(O)NR¹⁷-, -(CH₂)_qNR₁₇C(O)NR¹⁷- (worin die Gruppen R¹⁷ gleich oder verschieden sind), -(CH₂)_qO-, -(CH₂)_qSO₃- oder eine Valenzbindung ist; p für 1 bis 12 steht; und R¹⁷ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist; und R¹³ eine oberflächenbindende Gruppe ist, die aus hydrophoben Gruppen und ionischen Gruppen ausgewählt ist; und c) ein reaktives Monomer der allgemeinen Formel VIII Y²B²R²⁰ VIIIin der B² eine gerade oder verzweigte Alkylen-, Oxaalkylen- oder Oligooxaalkylen-Kette ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere Fluoratome bis zu und einschließlich perfluorierter Ketten enthält, oder B² eine Valenzbindung ist; Y² eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe ist, die ausgewählt ist aus
CH₂=C(R²¹)CH₂O-, CH₂=C(R²¹)CH₂OC(O)-, CH₂=C(R²¹)OC(O)-, CH₂=C(R²¹)O-, CH₂=C(R²¹)CH₂OC(O)N(R²²)-, R²³OOCCR²¹=CR²¹C(O)O-, R²¹CH=CHC(O)O-, R²¹CH=C(COOR²³)CH₂C(O)O-,
worin: R²¹ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist; R²³ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe ist; A² für -O- oder -NR²²- steht; R²² Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist oder R²² eine Gruppe B²R²⁰ ist; K² eine Gruppe -(CH₂)_kOC(O)-, -(CH₂)_kC(O)O-, -(CH₂)_kOC(O)O-, -(CH₂)_kNR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)-, -(CH₂)_kC(O)NR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)O-, -(CH₂)_kOC(O)NR²²-, -(CH₂)_kNR²²C(O)NR²²- (worin die Gruppen R²² gleich oder verschieden sind), -(CH₂)_kO-, -(CH₂)_kSO₃-, eine Valenzbindung ist und k für 1 bis 12 steht; und R²⁰ eine Silylgruppe mit drei Alkoxy-Substituenten ist.
Verfahren nach Anspruch 20, in dem die Dicke der Polymermatrix zu Beginn des Quellschrittes im Bereich von 500 nm bis 1000 μm, bevorzugt 10 bis 500 μm liegt.
Verfahren nach Anspruch 20 oder Anspruch 21, in dem der Quellschritt bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei etwa 37°C durchgeführt wird.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 22, in dem das Quellen über eine Zeitspanne im Bereich von 1 min bis 24 Stunden, bevorzugt im Bereich von 2 min bis 3 Stunden, am bevorzugtesten von 5 bis 30 min durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 20, in dem sowohl die Innen- als auch Außenoberfläche der rohrförmigen Vorrichtung mit Polymermatrix beschichtet sind und beide Polymer-beschichteten Oberflächen mit pharmazeutischem Wirkstoff gequollen werden.
Verfahren nach Anspruch 20, in dem der Stent zu Beginn des Quellens steril ist, wobei das Quellen bei einer Temperatur und über eine Zeitspanne durchgeführt wird, um das Quellen in einem Ausmaß im Bereich von 25 bis 95 % der Gleichgewichtsquellung bei 37°C in der Lösung zu ermöglichen, in dem das beschichtete Implantat durch Lösungsmittelverdampfung getrocknet wird, um 10 bis 100 % des gesamten Lösungsmittels zu entfernen, um den mit pharmazeutischem Wirkstoff beladenen Stent herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 20, das weiter die Merkmale aufweist, die in irgendeinem der Ansprüche 9 bis 14 und 17 bis 19 definiert sind.