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Die Erfindung betrifft ein Implantat, das mit wenigstens einer Deckschicht versehen ist und die Deckschicht auf der Außenseite eine Beschichtung aus Titan und darüber eine Polymer Drug Beschichtung aufweist sowie auf der Innnenseite eine Titan Beschichtung mit einer Kovalenten Ankopplung von Aptameren. Das Implantat ist in erster Linie für das vaskuläre System bestimmt und insbesondere ein Stent, beispielweise ein Koronarystent, kann aber auch anderweitig Implantiert werden.
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Stents werden mit Hilfe von endovaskulären Techniken in Blutgefäße eingesetzt, um Engpässe dauerhaft zu beseigtigen, gegebenenfalls auch, um Fisteln order Aneurysmen zu verschließen. In jedem fall soll sie das gefäß, in das sie Eingesetzt werden, durchgängig halten.
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Andere Implantate, insbesondere im koronaren Bereich, dienen der Beseitigung von Defekten, beispielweise Gefäßprothesen, Knochenersatz und Herzklappen, Verschlüsse für den duktus botalli, wie auch Spezialimplantate zum Verschluss von Fisteln und zur Beseitigung von arteriovenösen Fehlbildungen. Im folgenden wir die Erfindung vorwiegend anhand von Stents beschreiben.
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Eine häufige Komplikation bei Stents ist die sogenannte Restenose, d. h. der Wiederverschluss des Gefäßes nach implantation eines Stents, Die Restenose Beruht auf der Proliferation von Zellen, insbesondere glatten Muskelzellen, die sich auf der Innenwand des Stents ansiedeln und dazu führen, dass sich das freie Lumen des Gefäßes in Stentbereich erneuert verengt.
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Bei Übermäßiger Zellenlagerung kann das an und für sich erwünschte Einwaschen des Stents dazu führen, dass es zu erneuerten starken Gefäßverengungungen im Stentbereich kommt, die insbesondere im Koronarebereich zu lebensbedrohlichen Situation führen können.
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Ein Grund für die Restenose ist die bei der Implantation eines Stents häüfig auftretende Verletzung des Endotheliums mit entsprechenden Entzündungsreaktion und einer Aussüttung von Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation fördern. Die Verletzung der Gefäßwanderung führen Vor allem daher, dass der Stent bei den herkömmlichen Balloon-Implantationstechnik mit Erheblichen Drücken an und in die Gefäßband gepresst wird, nicht nur um das Gefäß auf diese Weise auf ein zuträgliches Lumen aufzuweisen, sondern auch um den Stent in der gefäßwand zu Verankern und ihn so an seinem Implantationsorte zu fixieren.
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Derzeit wird davon ausgegangen, dass die Restenose maßgeblich durch die Umstände in den Ersten Wochen nach der Implantation bestimmt wird. Mit der Abheilung der Implatationsbedingten Wunden in der Gefäßwand klingen die entzündlichen Erscheinung und die Ausschütungen der Wachstumsfaktoren ab. Die Zellproliferation kommt zum Stillstand. Allerdings sind die zu diesem Zeitpunkt bereits gebildeten Zellschichten auf der Innenwanderung des Stents weiterhin Ansatzpunkt für erneurte An- und Anlagerungen, die zu einem langfristigen Restenoseprocess führen können.
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Für die durch den Stent verursachte Restenose gibt es zwei verschiedene Ursachen. Die ist zum einen die Tatsache, dass in der nun vorhandenen Fremdoberfläche des Stent dem Blut direkt ausgesetzt ist und es aufgrund der nun vorhandenen Fremdoberfläche zu einer akuten Thrombose kommmen kann. die das Blutgefäß wieder verschließt. Zum anderen sind dies die Implatationsbedingten Gefäßverengungungen und die damit verbundenen entzündliche Erscheinungen. Die hierbei ablaufenden prozesse und die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren Führen zu einer verstärkten Prolieferation der Glatt Muskelzellen und damit schon kurzfristig zu Einem erneurten Verschluss des Gerfäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums.
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Nach einiegen Wochen beginnt der Stent in das Gewebe des Blutgrfäßes einzuwachsen. In der Regel führt dies dazu, dass der Stent vollständig von glatt Muskelzellen umhüllt wird und kein. Kontakt mehr zum Blut hat. Das Einwachsen ist an und für sich erwünscht, die Verletzung kann Dabei aber zu stark ausgeprägt, sein und dazu führen, dass nicht nur die Stentoberfläche bedeckt wird sondern der gesammte Inneraum des Stentd zuwächst (Neointimahypephlasia).
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In allen Fällen verbleiben implantierte Stents als Fremdkörper im Gewebe ohne dauerhaft darin Integriert zu werden.
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Es gibt eine Reihe von Ansätzen, um das Problem der Restenose zu lösen.
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Auf der rein mechanischen Seiten wird der Stent allseitig mit einer sehr sorgfälltig Politur geglättet, um die Anlagerung von Tellmaterial und die Verletzung des Endotheliums durch Rauhigkeiten und Grate zu unterbinden. Diese Methode bringt einigen Erfolg, wobei jedoch eine gewisse Restenoserate im Bereich von etwa 15% bislang nur schwer unterschritten werden kann.
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Man hat vergeblich versucht, das Problem der Thrombosebedingten Restenose durch die Ausstattung der Stents mit Heparin zu lösen. siehe. J. Whöne et al., European Heart Journal 2001, 22, 1808–1816. Heparin adressiert als Antikoagulanz nur die thrombosebedingte Restenose und kann darüber hinaus nur die Lösung seien volle Wirkung entfalten. Hier hat sich eine medikamenttöse behandlung durchgesetzt.
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Erste Versuch die neointimale proliferation durch Beschchiten der Stents zu verhindern, bleiben zumeist ohne durchschlagenden Erfolg. Weder eine Beschichtung mit Gold noch eine Siliciumcarbid-order Carbonbeschichtung gab bislang eindeutige Ergebnisse.
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Es wurde auch versucht, Stents mit Proliferationshemmenden Medikamenten auszurüsten, um der Zellproliferation entgegenzuwirken. Bekannte Mittel hierfür sind Paclitaxel und Rapamysin. Damit ausgerüstete Stents haben derzeitig eine günstigers Restenoserate als polierte Stents. Nichts desto weniger ist auch hier die Restenoserate verbesserungsbedürftig.
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USA-5,891,108 offenbart einen Hohl ausgeformten Stent, welcher in seinem Innern Pharmazeutische Wirkstoffe enthält, welche durch eine Vielzahl von öffnungen im Stent freigesetzt werden,
EP-A-1 127 582 beschreibt eine anderes Variante eines Stents, der zur Aufnahme eines Wirkstoffses geeignet ist. 5 Medikamentebhaltige Stentbeschichtungen sind beispielweise aus
WO95/03036 A bekannt, wo insbesondere Paclitaxel enthaltende Beschichtungen beschrieben sind.
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Derartig ausgerüstete Stents sind konstuktionsbedingt Wirkstoffreservoire, die den pharmazeutischen Wirkstoff punktuell in hoher Konzentration und über einen relativ langen Zeitraum freisetzen.
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Während nicht proliferationshehmend ausgerüstete Stents innerhalb weiniger Monate mit einer Beispielweise Paclitaxel und Rapamysin., diesem Heilmechanismus entgegen. Dies führt dazu, dass die glatten Muskelzellen nicht mehr order nur sehr verzögert in der lage sind, den Stent zu umhüllen. Daher ist der Stent viel länger dem Blut ausgesetzt, was wieder vermehrt zu Gefäßverschlüssen durch Thrombosen führt, siehe F. Liestro, A. Colombo „Late Acute Thrombosis After Paclitaxel Elluting Stent Implantation", Heart 2001, 86, 262–264. Die dadurch künstlich verlängert Einheilungszeit stellt eine mehr order weniger offene Wunde in der Gefäßwand dar, die leicht zu Gerinnseln und Thrombosen führen kann. So sind Thrombosen noch ein Jahr nach dem erfolgreichen und komplikationslosen Einsatz von medikamentbeschichteten Stents beobachtet worden, E. Mcfadden et, al., Lancet 2004, 364, 1519–1521. Ferner scheinen nach jüngsten Erkenntnissen mit profilationshemmenden Medikamenten beschichtete Implatate das Risiko von Herzanfällen deutlich zu erhöhen.
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Hinzu kommt bei mit Medikamenten beschichteten Stents eine Tendenz zur ungleichmäßigen Abgabe des Wirkstoffs, die einer kontrollierten Einfüllung des Stents entgegensteht.
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Unter den jeweils herrschenden physiologischen Bedingungen kommt es häufig zu einer schubweisen oder verzögerten Freisetzung, Die verzögerten Freisetzung ist für den erwünschten Nachteilig, da es insbesondere in den ersten tagen nach der Implantation auf eine gleichmäßig Freisetzung des Wirkstoffs ankommt. Die schubweise Freisetzung ist unerwünscht, da es sich bei den eingesetzten Medikamenten um hochwirksame System handelt, die in höheren konzentrationen Schäden verursachen können.
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Aus
WO 2004-055153 A ist die Verwendung von Aaptamer zur beschictung von Oberflächen zur Förderung der Adhäsion von biologischem material bekannt. Bei den beschichteten Gegenständen Kann es sich um Implantate handeln, darunter auch solche die für das vaskuläre System bestimmt Sind. Bei dem biologischem Material kann es sichbeispielsweise um Stammzellen, Epithelzellen und dergleichen sowie deren Vorläuferzellen handeln. Die Aptamere sind an die Implantatoberfläche gebunden.
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Die Oberfläche, d. h. das Implantat kann dabei aus einem kunststoffmaterial bestehen. Die einen Anbindung erfolgt auf photochemische Art und Weise.
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Insbesondere bei Stents ist das Aufbringen von Kunststoffschichten problematisch, dadurch das Aufkrimpen eines Stents auf einen üblichen Implantationsballoon und die anschließende Expansion die Beschichtung einer erheblichen Belastung ausgesetzt wird. Insoweiter sind zahlreiche Kunststoffmaterialien für solche Beschichtungszwecke nicht Kunststoffmaterialien für solche Beschichtungszwecke nicht geeignet. Beispielhaft sei auf Acrylmaterialien verweisen. Zudem ist die Einigung von Kunststoffen für Beschichtungen im vaskulären System zumeist nur unzureichend untersucht. Wünschenswert wären hier Kunststoffmaterialien, die geeignet sind, die Anwendung von Epithelzellen auf der Oberfläche zu begünstigen.
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Ein weitere Ansatz stellt auf die Phosphorycholinbeschichtung von Stent ab, siehe
WO 01/01957 A . Hierbei wird Phosphorycholin, eine Zellmembrankomponente der Erythozyten, als Bestandteil einer nicht bioabbaubaren Polymerschicht auf dem Stent dazu verwandt, eine nicht-thrombogene Oberfläche zu erzeugen. Der Wirkstoff wird abhängig vom Molekulargewicht von der Beschichtung absorbiert order an der Oberfläche festhalten.
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Bekannt geworden sind ferner spezielle Mukoproteine mit bis zu 40 Aminosäuren die in der lage sind, konformationell stabile dreidimensionale Strukturen einzunehmen, was sie zu vielseitig einsetzbaren Bindemolekühle macht. Beispiele für solche Mikroproteine sind Cystin-Knotenproteine (Krause et 5 al., FEBS 2007, 274, 86–95).
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Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Implantaten, insbesondere Stents, die die Nachteile der bekannten medikamententöse Beschichtung auf der Innenseite des Stents Vermeiden und eine zuverlässige und kontrollierte Einheilung gewährleisten, insbesondere aber die Ansiedlung von Ephithezellen auf der Oberfläche der linnenseite des Stents begünstiegen.
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Dieses ziel wird mit einem Implantat, insbesondere Stent der eingangs genannten Art erreicht, das eine Umhüllung mit einem Deckmaterial aus z. B. ePTFE Aufgebracht wird. Die Umhüllung/Deckmaterial auf der Außenseitee und Innnenseite mit titan beschichtet wird, an der Außenseite zusätzlich ein Oligonukleid und/order Oligopeptid aufweist, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD 34-positiv Zellen haben.
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In der Regel handelt es sich dabei um eine Affinität für humane CD 34-positive Zellen.
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Schicht bzw. Beschichtung im Sinne der Eröffnung ist jede Art von Beschichtung, die auf das Implantat oberflächlich aufgebracht wird. insbesondere sind Beschichtungen im Sinne der Erfindung die Titan Beschichtung, in Zusammenhang mit auf der Außenseite aufgebrauchten Drug polymer Beschichtung und der Inneseite mit Aptamere. Als Schichten im Sinne der Erfindung die Titan Beschichtung, in Zusammenhang mit auf der Außenseite aufgebrauchten Drug polymer Beschichtung und der Innenseite mit Aptamere- Als Schichten im Sinne der Erfindung gelten auch modifizierte Oberflächen, wie Oxidschichten, hydroxylierte, aminierte order modifizierte Oberflächen, ebenso Schichten aus Kunststoffen order anderen Materialien. Die erfindungsgemäßen Implantate weisen in jedem Fall eine Titanschichten order eine Oligonukleotidschicht order eine Oligopeptideschicht auf, wobei Kombination aus Titan und daran gebundem Oligonukleotid bevorzugt sind, und auf der Außenseite Drug Polymilchsäure solche Beschichtungszwecke nicht geeignet. Beispielhaft sei auf Acrylmaterialien verweisen. Bevorzugt ist.
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Endothelprogenitorzellen (EPC) sind CD 34-positive zellen. Dies bedeutet, dass sie mit Oligonukleotiden order Aptamere, die eine spezifische Bindungskapazität für CD 34-positive Zellen aufweisen, wechsel wirken und eine Bindung enthalten, sind also in der Lage, Endothelprogenitorzellen aus dem Blutkreislauf zu binden und an der Oberfläche festzuhalten. Diese Endothelrzellen können somit eine Endotheischicht auf der Implantatoberfläche generierren, die der Einwachsung des stent in die Gefäßwand dienlich ist.
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Erfindungsgemäß kommen vor allem Oligonukleotide, die wenigher als 100basen aufweisen und Vielfach auch als Aptamere bezeichnet werden zum Einsatz. Es handelt aich dabei um RNA-order DNS-Oligonukleiotide mit hoher Affinität für bestimmte Zielstrukturen. Solche Aptamere können mit einer sehr hohen und spezifischen Bindungsaffinität zu den unterschiedlichsten Targets gehören beispielsweise Aminosäure, Antikörper, Ptotein, aber auch Zellen, insbesondere CD 34-positive Zellen.
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Geeignete Nukleotid-Aptamer sind in der
WO 2004/055153 A genannten, die hier ausdrücklich inbezogen werden.
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Die Implantate werden auf üblichen Art und Weise mit den in Frage kommemden Materialien beschichtet, insbesondere wird die TITAN Beschichtung durch CVD-Niederdruck-Plasmaverfahren durchgeführt.
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Erfindungsgemäß kommen die Oligonukleotide bzw. Aptamer auch an eine weitere Schicht gebunden sein, beispielsweise an eine DLC-Schicht (Diamon-Like-Carbon) order eine andere Kunststoffschichte. DLC-schichten können beispielweise durch Sputtern in eine Vakuumkammer mit Graphit als Substrat und dem Implantat als Target erzeugt werden Soweit eine. Funktionalisierung zum Binden der Oligonukleotide bzw. Aptamere erforderlich ist, kann diese auf an und für sich bekannte Art und weise vorgenommen werden.
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Die Erfindungsgemäß Implantate können zusätzlich eine hämokommpatible schichte aufweisen, die insbesondere als Grund-order Basisschicht unmittelbar auf der Implantatoberfläche aufsitzt. Sie besitzen dannggf. eine order mehrere weitere Schichten, darunter mindestens eine weitere Schicht, an die die vorstehend beschreibenen Oligonukleotide bzw. Aptamer gebunden sind.
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Als hämokompatible Schichten kommen insbesondere auch oberflächlich auf gebrachte Oxidschichten des Implantates in Frage, die beispielweise durch oberflächliche Oxidation eines Metallstents aus Nitinol erhalten werden können. Die Implantatoberflächen können auch durch Hydroxilierung order Aminierung so modifiziert werden, dass sie erfindungsmäßig Oligonukleotide, Oligopeptide order deren Aptamere binden können.
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Die hämokompatible Beschichtung, beispielweise eines Stents, sorgt für eine weitere Verbesserung der Blutverträglichgkeit, während die Aptamere für das schnelle Andocken von Endothelzellen und damit das schnelle Einwachsen des Stents in die Gefäßwand stehen. Die Gleichmäßige Verteilung der Oligonukleotide über die Gesamtenoberfläche der Umhüllung des Stens bewirkt das gleichmäßige und kontrollierte Anwachsen der Zellen, neben Endothelzellen Auch von glatten Muskelzellen. Es findet somit eine rasche Besiedlung der Stentinnenfläche mit Zellen statt, was eine Verhinderung der Restenose mit sich bringt und das Risiko von Thrombosen, insbesondere nach einer kurzen Einheilungszeit stark vermindert. Tatsächlich findet das Andocken des EPCs innerhalb weniger Stunden statt, wie versuch gezeigt haben.
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Die hämokompatible Schichte kann auch adhäsiv order kovalent gebunden an eine Polymermatrix, beispieweise aus Polyacrylsäure, polyvinypyrolidon, polyerhylenglykol order anderen medizinische geeigneten Polymeren vorliegen. Sie bzw. diese können antithrombotisch order antiproliferativ wirkened Wirkstoffe enthalten.
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Zur Herstellung mehrfach beschichteter Implantate werden die einzelnen weitereen Schichten auf herkömliche Art und Weise aufgebracht, beispielweise mit Tauch-order Sprühverfahren.
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Es versteht sich, dass die erfindungsmäßen Implantate auch mehrere Schichten aus hämokompatiblen Materialien und/order Titan/Polymere und/order Aptamere enthalten können.
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Es sei schließlich noch auf die Möglichkeit hinfgewiesen, die erfindungsgemäßen Implantate Mit molekular geprägten Polymeren auszurüsten, d. h. mit einer Sicht, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD 34-positive Zellen aufweist und molekular geprägte Polymere enthält. Diesiese Polymere können in Form einer Beschichtung vorliegen, aber auch in Form von Nanopartikelin, die allein order zusätzlich auf die Inplantateoberfläche aufgebraucht werden.
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Als Implantate in Sinne der erfindungsgemäß Implantate gelten auch temporäre Implantate, beispielweise temporäre Stents, die sich nach einer gewissen verweildauer im Körper auflösen (Magnesiumstents) order wieder entfernt worden. Hierzu gehören auch Dilatationsballoone. Bei Diesen Implantaten beruht die Funktionsweise auf einem Imprägniereungseffekt, d. h. die Beschichtung des Implantats wird beispielsweise auf die Gefäßwand übertragen und entfältet dort Ihre Wirkung.
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Bezugszeichen Liste
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Zeichnung I
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- 1. Vorderansicht Schnitt A-B
B1: Drug Beschichtung
B2: Titan Beschichtung Aussen auf ePTFE
B3: Aptamer Beschichtung Innen auf ePTFE
- 2. ePTFE-Umhüllung/Deckschicht Seitenansicht für Stentgraft
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Zeichnung II
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- 3. Bild Ia: Stent ohne Umhüllung
- 4. Bild Ib: Stent mit Umhüllung
- 5, Bild Ic: Stent mit teilbedeckter Umhüllung
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Zeichnung III
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- 6. Bild IIa: Stent Draufsicht
- 7. Bild IIb: Stent mit Umhüllung
Nr. 1: Umhüllung aus ePTFE
Nr. 2: Stent
Nr. 3: Haltevorrichtung für Umhüllung aus ePTFE teil IIb
- 8. Bild IIc Stent8
Nr. 1: Stent
Nr. 2: Umhüllung aus ePTFE
Nr. 3: Haltevorrichtung für Umhüllung aus ePTFE teil IIc
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Zeichnung IV
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Stentsystem mit Balloon, Stent und Umhüllung aus ePTFE
Nr. 1: PTCA-Katheter
Nr. 2: Umhüllung aus ePTFE
Nr. 3: Stent
Nr. 4: Haltevorrichtung für Umhüllung mit Perforationen
Nr. 5: Balloon Spitze
Nr. 6: teil III haltelung für Umhüllubng mit Perforationen
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Zitierte Patentliteratur
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- US 5891108 A [0016]
- EP 1127582 A [0016]
- WO 95/03036 A [0016]
- WO 2004-055153 A [0021]
- WO 01/01957 A [0024]
- WO 2004/055153 A [0032]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- J. Whöne et al., European Heart Journal 2001, 22, 1808–1816 [0013]
- F. Liestro, A. Colombo „Late Acute Thrombosis After Paclitaxel Elluting Stent Implantation”, Heart 2001, 86, 262–264 [0018]
- E. Mcfadden et, al., Lancet 2004, 364, 1519–1521 [0018]
- Krause et 5 al., FEBS 2007, 274, 86–95 [0025]
